HEPATITE ACUTE VIRALE

Reprezintă un grup heterogen de infecţii cu virusuri cu tropism hepatic, sunt

boli strict umane, foarte contagioase, produse în principal de virusurile hepatitice
A, B, C, delta, E.

Afectarea hapticǎ poate fi determinate și de o serie de alte virusuri, de

exemplu virusurile herpetice: virusul Epstein-Barr, virusul Herpes simplex, virusul
varicelo-zosterian.

Evoluția bolii, in functie de virusul incriminate, poate fi de la formǎ

asimptomaticǎ la formǎ fulminanta, precum și de la infecții autolimitante la infecții
cornice, acestea din urma pot determina aparitia cirozei hepatice și ȋn final
hepatocarcinom.

1
 Hepatita A este prima hepatitǎ ce a cǎpǎtat identitate clinica și
epidemiologicǎ prin transmitere digestive. Virusul hepatitei A este un virus mic și
sferic, cu structurǎ simplǎ, este lipsit de anvelopǎ protectoare, avȃnd o
nucleocapsidǎ cu 4 proteine distincte (VP1-VP4), acestea formeazǎ o capsulǎ
proteicǎ care conține ARN.

→ Are o periada de incubatie de 21-45 zile;

→ transaminazele se modifica inca de la debutul bolii;
→ icterul poate fi primul semn clinic aparent;
→ in perioada terminal adica in ultimele 10-14 zile virusul se gaseste in
materiile fecale;
→ perioada de convalescent, pana la aparitia vindecarii este de 1-3 luni.

A doua hepatitǎ identificatǎ pe date epidmeiologice, a fost hepatita cu

virusul B, mai ales ȋn urma accidentelor de inoculare semnalate ȋn armata
englezǎ și americanǎ ȋn Africa, și ulterior ȋn Coreea cu ocazia vaccinǎrii antiamaril
(febra galbenǎ), unde au apǎrut peste 22000 cazuri de hepatitǎ “de inoculare”.
Virusul hepatitei B are o structura complex, este format dintr-o anvelopa
glicoproteicǎ, aceasta ramane extracelular, gǎsindu-se liberǎ in circulatia sangvina,
limfǎ, saliva, lacrimi precum și ȋn laptele matern, lichid spermatic si secretie
vaginalǎ, find cunoscuta sub denumirea de Ag HBs.

Este cunoscut faptul ca 5% din populatia lumii este infectata cu virusul

hepatitei B, prevalenta cea mai mare fiind in Asia, China, Africa si unele parti din
Orientul Mijlociu. In anul 2020 pe teritoriul Tǎrii noastre au fost ȋnregistrate 21 de
cazuri de Hepatita B acuta

VHB este un virus cu genom de tip ADN, îşi integrează materialul genetic
în celula-gazdă prin intermediul formelor ADNccc (covalently closed circular
DNA) şi poate persista aici inclusiv după aparenta remisiune a infecţiei. Astfel
rezultand riscul de reactivare a infecţiei în caz de imunodepresie sau de tratament
imunosupresor, de exemplu în situaţia transplantului de organe. în astfel de cazuri
se poate recomanda administrarea unui tratament antiviral pentru prevenirea
reactivării infecţiei, pe durata imunosupresiei.

2
 Infecția cronică cu virusul hepatitei B (VHB) are anumite particularități la
copil, ca urmare a răspunsurilor imune specifice ale acestuia. Riscul de dezvoltare
a hepatitei cronice B după infecția acută crește invers proporțional cu vârsta la
impactul primar: astfel daca doar intre 5-15% dintre adulți se mențin infectați
cronic, in cazul sugarilor nascuti din mame infectate in stadiu viremic, procentul
este de peste 90%.

Pacientele diagnosticate cu infectie VHB și ȋnsǎrcinate, vor fi monitorizate

periodic și pe o perioadǎ de 6 luni post-partum, datoritǎ risculuimare de flare ȋn
trimestrul III și post-partum.

1. Trei proteine antigenice S, pre-S1 si pre-S2:

 acestea leagǎ VHB și faciliteazǎ intrarea virusului in hepatocite;

2. Antigenul Core (Ag HBc):

 Acesta este localizat la nivel hepatic, nu circulǎ in sange

3. polimeraza este indispensabilǎ ȋn primele etape ale replicǎrii virale;

4. proteina x are o activitate transcripționala și transactivatoare.

3
 Virusul hepatitei C este un virus cu genom de tip ARN monocatenar,
ce contine un singur cadru de citire, codificand proteine structurale si non-
structurale. Este incadrat in genul hepacivirus, fiind asemanator flavivirusurilor si
reprezinta cea mai obisnuita cauza a hepatitelor cronice non-alcoolice a ficatului.
Virusul are şapte genotipuri clasificate în mai multe zeci de subtipuri, cu
specificitate geografică, Genotipurile nu sunt corelate cu severitatea hepatitei, dar
determină durata terapiei şi pot fi mai sensibile la unele dintre antivirale.
Ciclul de viaţă al VHC
Genomul VHC este reprezentat de o catenă pozitivă de ARN, care codează:
 trei proteine structurale (miez = core, E1 şi E2);
 proteine p7 cu rol de canal ionic;
 şase proteine nestructurale: NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A şi NS5B.
NS3/4A joacă rol de proteaze; NS5A este o proteină implicată în replicarea
şi asamblarea particulelor virale; NS5B are rol de polimerază ARN
dependentă, implicată în procesele posttranslaţionale
VHC intră în hepatocit după legare de anumiţi receptori sau prin endocitoză,
apoi se decapsidează şi componentele virale care sunt eliberate în celula infectată.
Replicarea VHC are loc în citoplasma celulei-gazdă, prin translaţie directă a ARN-
ului viral la nivelul ribozomilor, cu sinteză de poliproteine virale (imature şi
nefuncţionale) care conţin proteine structurale şi nestructurale. Poliproteinele sunt
scindate sub acţiunea proteazelor virale şi ale gazdei la proteine virale funcţionale.
ARN-ul viral se multiplică şi este asamblat împreună cu proteinele virale, cu
formarea virionului, care ulterior este eliberat din celula-gazdă

Este responsabil de o infecţie acută, în majoritatea cazurilor evoluează spre

hepatită cronică, asociind în timp dezvoltarea unei fibroze hepatice si are evolutie
lent progresivă spre ciroză hepatică.

Perioada de incubatie este de 6-12 saptamani, uneori 6-9 luni, ARN VHC
poate fi determinat inca din perioada de incubatie; modificarile transaminazelor se
epuizeaza cu mult inaintea aparitiei Ac specifici; anti VHC apar cu mare intarziere
dupa boala.

4
 1. Epidemiologie

VHA si VHE
Sursa de transmitere a infectiei o reprezintǎ pacienții cu forma ictericǎ sau
anictericǎ, simptomatici sau asimptomatici.

Transmiterea are loc pe cale digestivǎ:

 ingestia de apǎ contaminatǎ;

 pe cale fecal-oralǎ prin vectori (pasiv: muște, gȃndaci, sobolani), contact
prin maini murdare sau alimente contaminate si prin sange, ȋn cazuri rare
ȋn perioada de viremie.
Receptivitatea este generalǎ, mai mare pentru forme inaparente la copii, și
imunitatea este de durata, peste 80% din persoanele peste 60 de ani au Ac anti
VHA

VHB si VHD
Sursa de transmitere este reprezentatǎ de alți pacienți infectați prin contact
sexual neprotejat, pe cale parenterala (droguri iv, transfuzii de sange, piercing-uri,
tatuaje) precum și pe cale verticalǎ de la mamǎ la fǎt prin contactul cu secreții și
sânge matern infectat în timpul nașterii, dar și prin transmitere in utero în
aproximativ 2% din cazuri.  Riscul transmiterii perinatale este mai mare (90%)
dacă mama se infectează în timpul sarcinii în special în trimestrele al II-lea și al
III-lea sau dacă mama este în fază de replicare virală

VHC
Sursa de infectie o reprezinta pacientii cu infectie VHC, transmiterea are loc
pe cale vertical de la mama la fat, cale parenterala (droguri cu adm iv sau
intranazala, tatuaje, piercing-uri, obiecte taietoare folosite in comun) si RAR pe
cale sexuala.

2. Tablou clinic:
Manifestarile clinice sunt similar in general, indifferent de agentul etiologic
incriminate, iar diagnosticul se pune pe baza datelor epidemiologice, clinice si
paraclinice.

5
 → In majoritatea cazurilor infectia este asimptomatica;
→ Are un debut clinic cu: Sd. Pseudogripal, astenie, eruptive urticariana,
tulburari gastrointestinale, Sd. Dyspeptic, greata, varsaturi, inapetenta, urini
hipercrome si scaune acolice ce apar cu cateva zile anterior aparitiei icterului
sclera-tegumentar;
→ O data cu aparitia icterului simptomatologia dispare, dar contagiozitatea
continua ptr inca 2 saptamani = VIRAJ ICTERIC; (icter nepruriginos)
→ Pot avea si o evolutie fulminanta cu scadere rapida in dimensiuni a ficatului,
fatigabilitate pronuntata si sangerari precum epistaxis, gingivoragii si
menstre abundente.

3. Dg. Labolator:
Determinarea functiei hepatice

Transaminazele (TGO si TGP) au valori crescute cu peste 10x VN in

hepatita acuta, TGP fiind mai specific ptr tesutul hepatic. Hiperbilirubinemie.
Concentratia de protrombina (CP): valoarea protrombinei se modifica
inaintea aparitiei semnelor clinice de decompensare. Forma severa are o CP intre
25-50% si forma fulminanta cu o CP de <25%.
Gradul de fibroza hepatica poate fi evaluat prin test invaziv ( punctie biopsie
hepatica) si teste non-invazive (Fibromax si Fibroscan).

4. Dg. Etiologic:
Detectia markerilor virali prin ELISA:
HAV tip B:
→ Ag HBs - Pozitiv = Infectie
- Negativ = Exclude infectia
Exceptie facand cazurile rare de infectie cu tulpini cu mutatii preS.

→ Ac HBs (Ac impotriva Ag de suprafata) – Pozitivi = Clearance infectie sau

protectie post-vaccinare.

→ Ac HBc – Pozitivi = nu apar post-vaccinare; semnifica contact cu virusul,

iar prezenta Ac HBc de tip IgM semnifica infectie recenta;

→ Ag HBe si Ac HBe – virus replicativ = Ag HBe pozitiv si Ac HBe negativi

6
 -Virus nereplicativ = Ag HBe negativ si Ac HBe pozitiv
Exceptie facand cazurile rare de infectie cu tulpini virale cu mutatii pre-core.

Infectie acuta cu VHB: AgHBs pozitiv,

Ac HBs negativi,
Ac HBc de tip IgM pozitivi

Suprainfectie VHB+VHD: Ac VHD IgM pozitivi,

: Serologie infectie cronica VHB: Ag HBs pozitiv
Ac HBs negativi
Ac HBc totali pozitiv.
Coinfectie VHB+VHD: Ac VHD IgM pozitivi
: Serologie infectie acuta VHB: Ag HBs pozitiv,
Ac HBs negativi,
Ac HBc de tip IgM pozitivi
→ HAV tip A: IgM anti HAV; anti HAV;

→ HAV tip C: anti HCV

→ HAV tip D: Ag VHD sau Ac VHD.

Incarcatura virala – PCR:

→ ADN VHB;
→ ARN VHA;
→ ARN VHC;
→ ARN VHD;
→ ARN VHE;

Istoria naturală a infecţiei cu virusul hepatitei B (VHB) dobândită în copilărie. - -

--- Faza 1 Infecţie VHB cronică = AgHBe pozitiv: boala timpurie este
caracterizată de niveluri crescute ale viremiei cu AgHBe (forma secretată a
AgHBc) şi cu răspuns imun minim, care nu duce la alterare hepatică semnificativă.

-Faza 2 Infecţie cronică AgHBe pozitivă: niveluri fluctuante ale probelor

funcţionale hepatice (testele alanin aminotransferazei, ALT) şi leziuni hepatice în

7
desfăşurare care pot duce la ciroză. Tratamentul în această fază poate duce la
seroconversie.
-Faza 3: infecţia cronică HBeAg La mulţi pacienţi, faza imunoactivă este urmată de
o perioadă de control imun (faza de „purtător inactiv"), atunci când răspunsul imun
al gazdei deprimă replicarea virală, conducând la nivele scăzute de ADN-VHB
(<2.000 Ul/ML), cu AgHBe absent şi ALT normală.

- Faza 4: hepatita cronică B HBeAg (-); La unii pacienţi virusul este pînă la urmă
eliminat (clearance-ul viral), cu negativarea AgHBs; în multe cazuri, însă, survine
reactivarea virală însoţită de mutaţii virale, conducând la boala AgHBe negativă,
cu niveluri înalte de replicare virală (ADN VHB 105/106) şi de ALT, în absenţa
AgHBe. De notat că în această fază, nivelurile fluctuante de ALT pot conduce la
un diagnostic eronat şi, în consecinţă, ALT şi ADN VHB ar trebui testate de 4 ori
pe an la pacienţii care sunt AgHBe negativi. la nivelul ficatului sunt prezente
inflamaţia şi fibroza.

- Faza 5: faza HBsAg (-); sau infecţie ocultă cu VHB; imunosupresia poate duce la

reactivarea bolii

Evoluţia temporală a evenimentelor clinice şi a modificărilor serologice care

urmează infecţiei acute cu virusul hepatitei B (VHS).

Antigenele: AgHBs apare în sânge între aproximativ 6 săptămâni şi până la 3

luni după o infecţie acută şi apoi dispare. AgHBe creşte precoce şi de obicei
descreşte rapid.

Anticorpii: Anti-HBs apar tardiv şi indică imunitate. Anti-HBc sunt primii

anticorpi care apar, iar titruri crescute de lgM anti-HBc sugerează o replicare virală
acută şi continuuă. Persistă pentru mai multe luni. lgM anti-HBc pot fi unicul
indicator serologic a unei infecţii VHS recente în perioada în care AgHBs a
dispărut, iar anticorpii anti-HBs nu sunt detectabili în ser. Anti-HBe apar după
anti-HBc, iar apariţia lor este legată de scăderea infec- ţiozităţii: aceasta înseamnă
un risc scăzut. ALT, alaninaminotransferaza.

8
a) antigenul HBs:
 este un antigen de suprafațǎ;
 este primul Ag care apare dupǎ infecția cu VHB;
 este detectat cu 1-10 sǎptǎmȃni ȋnaintea debutului simptomatologiei ;
 este util pentru diagnosticul infecției cu virusul hepatitei B, precum și
pentru monitorizarea statusului persoanelor infectate;
 este baza vaccinului antihepatitic utilizat in prezent.

b) Anticorpii anti HBc IgM si IgG:

 IgM Anti HBc sunt detectati primii, ȋn cazul infecției acute și rǎmȃn
detectabili timp de aproximativ 6 luni;
 IgG Anti HBc apar imediat dupa rǎspunsul IgM, si pot persista o
perioada nedefinitǎ.

c) Anticorpii HBs:
 Apar dupa vindecarea hepatitei acute, imunoterapie pasivǎ sau dupa o
vaccinare eficienta;
 Apar in ser de obicei la 2-4 saptamani dupa disparitia Ag HBs;
 Sunt un marker al urmaririi eficientei vaccinarii.

d) Antigenul HBe
 Este un marker al replicarii virale;
 Momentul disparitiei acestuia semnifica seroconversia, adica aparitia Ac
anti HBe, acestia reprezentand incetarea replicarii virale, reprezentand un
indicator al eficacitatii tratamentului antiviral.

e) ADN-VHB:
 Este un test necesar pentru determinarea incarcaturii virale prin Real time
PCR, fiind util in urmarirea evolutiei hepatitei.

9
 5. Preventia:
→ Administrarea vaccinurilor anti VHA si anti HVB la noi in Tara, si anti HVE
in China (in Europa are indicatie limitata).
→ Vaccinul anti-VHA 2 doze; IG Umane Standard in unele cazuri din focare
de HVA
→ Imunizare concomitenta anti-VHA+anti-VHB;
→ Vaccinare anti-VHB a nn: 3 doze la 0-1-6 luni. Pacientii care nu au fost
imunizati in copilarie pot si vaccinati anti-VHB si la varsta adulta separate/
concomitent cu anti-VHA. Vaccinarea anti-VHB fiin utila si pentru
prevenirea infectiei cu VHD, ptr ca populatia receptive la VHD e cea cu
hepatita B.
→ NU exista vaccine anti-VHC si anti-VHD.

Pentru prevenirea transmiterii verticale este necesara monitorizarea viremiei

pe perioada sarcinii, iar in momentul viremiei de >2000UI/ml in trimestrul III, se
administreaza antiviral sau LAmivudina. Se recomanda nasterea prin operatie
cezariana, alaptare exclusive cu formula de lapte praf, administrarea nou nascutului
de Ig Umane specific anti-VHB in primele ore de la nastere,precum si schema
complete de vaccinare, cu prima doza administrata in primele ore de la nastere.

6. Dg. Diferential:
- Hepatite autoimmune;
- Hepatite medicamentoase;
- Boala Wilson;
- Icterul post-hepatic

7. Complicatii:
→ Hepatita virala acuta/ o reactivare/ un flare:
- Forme fulminante cu prognostic rezervat (CP < 25%);
- Coagulopatie;
- Sd. Hemoragipar;
- Encefalopatie hepatica.

→ Hepatita virala cronica – VHB/VHC:

- Daca in primele 6 luni de la momentul infectarii nu apare clearance
spontan al infectiei acute, are loc evolutia spre hepatita cronica B/C cu :

10
 fibroza hepatica lent progresiva catre ciroza si in final spre
hepatocarcinom;
- Virusul hepatitei B are un potential oncogene de aparitie a
hepatocarcinomului indiferent de gradul fibrozei, fara a fi necesara
existent cirozei hepatice.

8. Tratament:

VHA, VHE si VHB au o evolutie autolimitata si nu necesita tratament

antiviral. Se administreaza tratament simptomatic si hepatoprotector. Este necesara
profilaxia infectiei prin izolarea pacientului in perioada de contagiozitate si masuri
de igiena. Regimul alimentar se v-a aplica in cazul pacientilor cu intoleranta
digestive.

In VHB cronica se administreaza Interferon Pegylat timp de 48 de saptamani

sau analogi nucleozidici/nucleotidici (Tenofovir, Entecavir) pe termen lung.
Momentul inceperii terapiei antivirale este stabilit de nivelul transaminazelor, in
special TGP, nivelul incarcaturii virale, precum si de existenta fibrozei si a
activitatii necroinflamatorii. Terapia se intrerupe in momentul conversiei in
sistemul “S”: disparitia Ag HBs si aparitia Ac HBs.

In tratarea VHB+VHC se administreaza IFN Pegylat pe o perioada de

minimum 48 de saptamani, si NU se recomanda administrarea analogilor
nucleozidici/nucleotidici.

In tratarea Hepatita cu virusul Hepatitei C se initiaza trat cu IFN Pegylat in

monoterapie daca in primele 12 sapt nu apare clearance spontan. In cazul
pacientilor in care tratamentul nu este initiat in faza acuta, se administreaza
tratament combinat pe o durata variabila cu: IFN Pegylat + Ribavirina+ Agent
antiviral direct (DAA). Studiile recente ofera alternative antivirale fara IFN, cu rate
de raspuns inalte si cu reactii adverse minime.

11
 HVA SI HVE – ARN

- Hepatite Acute cu evoluţie autolimitata

- NU necesita tratament
- NU cronicizeaza EXCEPŢIE : Hepatita Cronica VHE la imunodeprimati
–rar
- VHA : perioada de contagiozitate incepe cu o saptamana inaintea
debutului simptomatologiei
- VHA : risc i de a dezvolta o forma fulminanta
- VHE : cazuri fulminante la :
- Pacienti tarati
- Femei in timpul sarcinii
- VHE : epidemii hidrice

Diagnostic etiologic :

- Ac VHE
- Ig M VHA - contact RECENT Ig G VHA - contact VECHI -
VACCINARE - Cicatrice Serologica

VHB – ADN

- Pt. prevenirea transmiterii verticale se MONITORIZEAZA VIREMIA

IN SARCINA : Daca viremia in sarcina e > 2000 UI/ ml in Trimestrul III :
- se adm. trat. antiviral sau Lamivudina
- Nastere prin cezariana
- NN nu va fi alaptat la san
- NN va primi Ig. Umane Specifice anti-VHB in primele ore de
la nastere
- schema completa de vaccinare anti-VHB cu prima doza 1 de
vaccin in primele ore de la nastere
- Pacientele cu infectie cronica VHB vor fi monitorizate periodic pt. ca au
risc mare de flare in trimestrul III si in primele 6 Luni postpartum.

- VHB : genom ADN Isi integreaza materialul genetic in celula gazda prin
formele ADNccc :

- persista si dupa aparenta remisiune a infectiei

12
 - risc de reactivare a infectiei in caz de imunosupresie sau de trat.
imunosupresor (de ex in transplant de organ)

- Se face trat. antiviral pe durata imunosupresiei pt. prevenirea reactivarii

infectiei .

- infectia VHB in copilarie evolueaza spre hepatita cronica cu evolutie

indelungata.

VHB+VHD = ARN defectiv

VHD - are aceeasi cale de transmitere ca VHB si poate da :

-SUPRAINFECTIE la cei care au deja hepatita VHB.

-COINFECTIE cand ambele infectii survin simultan.

VHD - ARN DEFECTIV

- NU are anvelopa proprie ^ utilizeaza Ag HBs al VHB pt. asamblarea de

noi virioni si infectarea de noi celule
- in caz de infectie cronica cu VHB se recomanda screening periodic pt.
suprainfectia VHD prin det. Ac VHD sau Ap VHD

Cronicizarea VHB+VHD apare mai frecvent in suprainfectie, decat in coinfectie.

Formele fulminante de boala sunt mai frecvente in suprainfectie, decat in

monoinfectie.

VHC - ARN

poate determina : infectie acuta care evolueaza spre hepatita cronica, cu fibroza
hepatica in timp si evolutie lent progresiva spre ciroza hepatica.

Diagnostic etiologic :

✓ AcVHC

✓ ARN VHC
13
 9. Evolutie:
Difera in functie de etiologia virusului incriminate. Pot evolua de la forme
asimptomatice la forme fulminante si de la infectii autolimitante la forme cornice
cu progresie spre ciroza hepatica si hepatocarcinom.

14