ABORDAREA EPIDEMIOLOGIC A CAUZALITII

Perspectiva istoric
John

Snow
A

stabilit metodele epidemiologice moderne

Epidemia de holer din Londra - 1854

desenat harta geografic - localizarea tuturor cazurilor i deceselor prin holera

Close-up of Dr. Snows map

Broad Street pump Deaths

Dr. John Snow

Teorie- holera prin ap Culegerea informaiei din u n u Pompa de ap din Broad Street suspectat ca surs Prezint concluziile sale autoritilor nchiderea pompei i ncetarea epidemiei Aplicaie practic a epidemiologiei utilizarea investigaiei epidemiologice pentru a soluiona o problem de sntate public

Cauza
Definiie:
Orice eveniment, caracteristic, fapt sau condiie, care: - Precede apariia bolii - Fr de care boala nu ar fi aprut - Sau ar fi aprut mai trziu n timp. Rothman & Greenland 1998 Cauza este factorul care crete incidena unei boli n populaie. Lilienfeld AM 5

FACTORUL DE RISC
Condiia, caracteristica fizic sau comportamental care crete probabilitatea ca un individ sntos n prezent s dezvolte o boal

Factori de risc versus factori cauzali

Indirect asociai efectului ndeprtai Genetici, de mediu, comportamentali, sociali

Direct asociai efectului Proximali Expuneri nete, ageni infecioi

RELAIA FR CU BOALA
Factorul de risc: factor cauzal marker pentru o probabilitate crescut de apariie a bolii Ex. mortalitatea neonatal: factor cauzal: absena asistenei prenatale factor de risc (marker): statutul socioeconomic
7

Cauza
Cauz suficient Prezena ei determin ntotdeauna efectul Set de condiii minime care produc inevitabil boala Toate condiiile sunt necesare pentru apariia bolii Cauz necesar Efectul nu apare n lipsa acestei cauze
8

1 2 3 4

X este necesar + + -

X este suficient + + -

Cauza necesar - absena bolii in absena acesteia Cauza suficient - declaneaz boala inevitabil
9

1. Cauz necesar i suficient

Virus rabic

Rabia

10

2. Cauz necesar dar nu suficient

Carcinogeneza Hepatita Delta

TBC

11

Cauz necesar, dar nu suficient

12

3. Cauz suficient, dar nu necesar

13

3.Cauz suficient, dar nu necesar - Leucemia

Factori necunoscui Infecii intrauterine

Substane chimice

Virusuri HTLV1

Factori de mediu

Radiaii ionizante

Factori genetici, ereditari

Fumat
Cmp electromagnetic

Chimioterapie - sn - ovar - limfom

14

4. Cauz nici suficient, nici necesar

15

Care este cauza infarctului miocardic ?

16

FACTORI IMPLICAI N CAUZALITATE

Factorii predispozani Factorii favorizani sau permisivi Factorii precipitani sau acceleratori Factorii complementari sau consolidani

17

1. Factorii predispozani

Pregtesc, sensibilizeaz sau creaz o stare de susceptibilitate fa de un agent cauzal Vrsta, sexul, status marital, nivel educaional, antecedente personale patologice, boli asociate, dependena, mrimea familiei, mediul profesional Sunt necesari, dar nu suficieni
18

2. Factorii favorizani, permisivi

Contribuie la instalarea i evolutivitatea bolii sau invaliditii sau dimpotriv, la meninerea i consolidarea sntii, la vindecare Favorabili: activitatea fizic Nefavorabili: starea de nutriie - TBC Asistena social, habitatul (climat, condiii de locuit), accesul la asistena medical (componenta preventiv, adresabilitatea) Sunt eventual necesari, dar nu suficieni

19

20

3. Factorii precipitani sau acceleratori

Expunerea la aceti factori este asociat cu debutul bolii Sunt deseori factori necesari i uor de recunoscut Expunerea la un agent infecios Concentraia sau nivelul de expunere al unui agent cauzal: microorganism, medicament, traumatism fizic, stimul ocupaional, agent duntor

21

4. Factorii complementari sau consolidani

Explic evoluia nefavorabil a strii de sntate sau a bolii, contribuie la perpetuarea sau agravarea bolii sau invaliditii Agraveaz o boal deja constituit Expuneri repetate la agentul cauzal Factori de mediu Starea de satisfacie sau insatisfacie
22

4. Factorii complementari sau consolidani

23

INTERACIUNEA FACTORILOR CAUZALI

Mai muli factori cauzali care acioneaz simultan - efectul nu este aditiv = interaciune Elucidarea cauzei dificil n cazul factorilor cauzali multipli Efect interactiv: - adiional: 2+2=4 - antagonist: 2+2 = 3 - sinergic: 2+2 =7
24

INTERACIUNEA FACTORILOR CAUZALI

25

INTERACIUNEA FACTORILOR CAUZALI

Cnd factorii cauzali multipli interacioneaz, se obin efecte importante asupra sntii prin modificarea unuia sau a ctorva dintre ei

26

Prevention des maladies chroniques OMS 2006. http://www.who.int/chp/chronic_disease_report/en/

27

Cauzalitatea

Este investigat prin evidenierea unei asocieri ntre expunere i efect

e.g., fumatul i cancerul bronhopulmonar

Abordat prin studii pe indivizi

Ideal, cea mai bun dovad a cauzalitii studiul experimental

Abordat prin studii populaionale

28

Ierarhia studiilor epidemiologice n verificarea relaiei de cauzalitate

29

Asocierea observat, poate fi explicat prin:

Erori selecie, msurare Factor de confuzie Nu

Nu

Evaluarea relaiei ntre o posibil cauz i un rezultat

ntmplarea

Probabil Nu

Factor cauzal
30

ASOCIERE RELAIE CAUZAL

Asociere simpl Asociere cauzal

31

ISTORICUL TEORIEI CAUZALITII

Unicauzalitatea (teoria germenului unic):

Multicauzalitatea

1880 - 1900 un germen, o boal Identificarea, neutralizarea

Interaciunea agent/gazd/mediu

1960 Fiecare boal poate avea cteva cauze diferite interaciune complex Un FR mai multe boli web of causation Prevenire modificarea FR
1990 Pune accentul pe susceptibilitatea individual Grupuri sociale diferite Interaciune complex: mediu, comportament, stil de via

1930-1940- modelul ecologic Agentul singur are o putere limitat Boala-rezultatul interaciunii Evitarea bolii- modificarea expunerii, susceptibilitii

Era genomic

32

Teoria germenului unic

Microorganismul trebuie s: 1. Fie prezent la toate cazurile de boal 2. Poat fi izolat de la bolnav i cultivat n cultur pur 3. Produc boala specific la animalul de experien susceptibil la care se inoculeaz

4. Poat fi izolat de la acel animal i identificat

33

Modelul ecologic - Triunghiul epidemiologic

Modelul tradiional de cauzalitate n bolile infecioase

Bacterii Virusuri Parazii Fungi

Vrsta Rasa Sexul Status socioeconomic Comportamente

Agent

Gazd

Mediu

Factori: Fizici Biologici Socioeconomici

34

Modelul ecologic - Triunghiul epidemiologic

Modelul tradiional de cauzalitate n bolile infecioase Infecia cu HIV
Factori genetici Stadiul infeciei Terapia ARV Infecii tract genital Col uterin ectopic Circumcizia Contracepia Sarcina

Agent

Subtip HIV (A,B,C,D,E) Diferene fenotipice Diferene genotipice Rezistena la antiretrovirale

Norme sociale Numr parteneri sex Prevalena inf HIV Comportament sexual la risc influene socioeconomice

Gazd

Mediu
35

STABILIREA CAUZEI UNEI BOLI

Ghidul de cauzalitate 1965 Sir Austin Bradford Hill 9 criterii pentru a aprecia dac o asociere este cauzal Niciunul din aceste criterii nu aduce dovada incontestabil pro sau contra unei relaii de cauzalitate Deducia cauzal- termenul folosit pentru a preciza dac asocierile observate pot fi cauzale. 36

1.Relaia temporal
Cauza precede efectul, ntr-un interval de timp necesar pentru inducerea efectului (laten)

Cauza
Timp

Efectul

Verificat n studiile prospective cohort, TCR Nu se poate aprecia n studiile care evalueaz cauza i efectul simultan: -Studii de prevalen -Studii caz-martor 37

1. Relaia temporal

Faptul c o cauz precede o boal nu nseamn c exist o relaie de cauzalitate Sunt posibile explicaii alternative Intervalul dintre expunere i aparia efectului: - scurt boli infecioase acute, intoxicaii - ndelungat boli cronice, perioad de laten lung: azbest mezoteliom, traumatisme cancer de sn
38

2. Puterea asocierii

Valoarea riscului relativ, OR Sir Percival Pott hornarii RR=200 cancer scrotal Asocierea puternic - puin probabil s fie datorat erorilor sau factorilor de confuzie Asocierile slabe nu exclud relaia cauzal

39

Puterea asocierii se mai poate evalua si prin diferenta riscurilor (incidentelor) Riscul atribuibil = Frecventa bolii la expusi atribuibila expunerii = I exp Ineexp Indicator de efect

Riscul atribuibil proportional la expusi RA% care este proportia evenimentului intre expusii care prezinta evenimentul de interes (ex. intre fumatori care este proportia cancerelor pulmonare atribuibila fumatului ?

RAexp sau

I exp I ne exp Ie

RR (fumat cancer pulmonar) = 10 RAexp %= 10 -1/ 10 = 90%

RR 1 RA% e RR

Riscul atribuibil populational procentual RAP%

Reflecta impactul expunerii si efectului in populatie Permite evaluari de perspectiva in programele de sanatate ce vizeaza reducerea expunerii Scaderea prevalentei expunerii I total I ne exp reduce impactul populational RAPp al bolii Ip Daca prevalenta expunerii sau (fumatului in Romania) este 38% Pe ( RR 1) RAPp RAP% = 0,38x9 /1+0,38x9 = 77% 1 Pe ( RR 1) Daca ar scadea prevalenta expunerii la 20% RAP% = 0,2x9 / 1+0,2x9 = 51%

RR/OR

Puterea asocierii
HR HPV i cancerul de col uterin - Philippines, Costa Rica, Bangkok VHB i cancerul hepatocelular - Taiwan, Grecia VHC i cancerul hepatocelular - Italia, Spania Fumatul i cancerul bronhopulmonar Vaccinarea VHB la nn cancerul hepatocelular Taiwan Vaccinarea VHB aduli cancerul hepatocelular Korea 42

>500 50-100

20
10 0,1 0,6

3. Relaia doz - efect

Risc proporional cu durata expunerii Asocierea cu un RR mare eviden mai bun pentru relaia cauzal Creterea numrului de igri fumate pe zi (doza) crete riscul de cancer pulmonar (efectul) Inconvenient: Dificulti de msurare a expunerii Relaii non-liniare Nu exclude factorii de confuzie

43

Relaia doz - efect

44

4. Reversibilitatea efectului

Riscul de apariie a bolii scade dac se ndeprteaz cauza, sau se reduce nivelul expunerii Nu exclude factorii de confuzie Dezavantaje: modificri ireversibile antrenate de factorul cauzal

45

4. Reversibilitatea efectului
Age Standardized Death Rates per 100,000

Less than 1 Pack a Day

1 or more Packs a Day

Still smoking in 1952

Stopped smoking less than 1 year Stopped smoking 1-10 years Stopped smoking 10 or more years

57.6
56.1 35.5 8.3

157.1
198.0 77.6 60.5 46

From Hammond E.C., and Horn D.: Smoking and death rates-report on forty-four months of followup on 187.783 men. J.A.M.A., 166:1294, 1958.

5. Concordana

Studii diferite, populaii diferite rezultate similare susin relaia cauzal - cci este puin probabil ca aceeai factori de confuzie i erori sistematice s survin la fel Este necesar un mare numr de studii observaionale de bun calitate care raporteaz rezultate concordante pentru a concluziona c A este cauza lui B Dezavantaje: impactul variaz n spaiu i timp
47

5. Concordana

48

6. Plauzibilitatea biologic

Argument care susine relaia cauzal dac exist o interpretare cauzal plauzibil n lumina cunotinelor actuale despre fiziopatologia sau biologia bolii, istoria natural Absena ei cnd relaia cauzal pare evident poate reflecta limitele cunoaterii datele epidemiologice preced adeseori descoperirea mecanismului fiziopatologic responsabil de apariia efectului
49

Rspunsul inflamator HPV - carcinogenez

Boccardo E et al. Carcinogenesis 2010;31:1905-1912

50

7. Specificitatea

Tablou clinic specific pentru o cauz Valabil n bolile infecioase determinate de cert patogeni sau bolile metabolice Lipsit de semnificaie n relaia cauz unicefecte multiple i n cazul bolilor multifactoriale

cel mai bun exemplu este fumatul implicat n 25 de boli de la riduri la cancerul pulmonar.

Absena acestui criteriu nu infirm relaia cauzal

51

8. Analogia

Relaia cauz efect este susinut de asocieri cauzale clar definite, analoge cu cea luat n considerare. Ex. dac virusul rujeolic induce panencefalita sclerozant subacut i prionii pot induce boala Kreutzfeld-Jacob i alte encefalopatii degenerative. n esen, analogia permite elaborarea de ipoteze noi; absena analogiei reflect lipsa imaginaiei sau a experienei i nu falsitatea ipotezei.

9. Dovada experimental

Experimente la om, la animale Furnizeaz o puternic eviden pentru cauzalitate, dar majoritatea studiilor epidemiologice sunt observaionale. Apa de reea fluorinat caria dentar - 1978

53

Aplicarea Ghidului Hill la o problem specific Fumatul i cancerul bronhopulmonar

Decenii de cercetare observaional

Aceleai observaii ntr-o larg varietate de studii n zone diferite

Au fost necesare numeroase rezultate ale studiilor observaionale pentru a fi sugerat relaia cauzal! Studiile de cohort au demonstrat clar c fumatul precede cancerul bronhopulmonar
54

Fumatul & cancerul bronhopulmonar: Ghidul de cauzalitate

Asociere existent la ambele sexe, toate rasele, indiferent de statutul socio-economic. Arderea tutunului produce compui carcinogeni care vin n contact cu esutul pulmonar Puterea asocierii

RR = 5-20 n 98% dintre studii

55

Fumatul & cancerul bronhopulmonar: Ghidul de cauzalitate Concordana

Diferite metode- acelai rezultat (studii prospective i retrospective) Relaia - categorii diferite, ambele sexe Cel puin 29 studii retrospective i 7 prospective modele animale, creterea prevalenei este urmat de creterea mortalitii, contactul carcinogenilor cu plmnul
56

Plauzibilitatea

Fumatul & cancerul bronhopulmonar: Ghidul de cauzalitate

Relaia doz-efect

Datele arat o relaie liniar pozitiv

Dovada experimental

Gudronul animale de laborator Deci substanele carcinogene sunt prezente n gudron

Inducerea tumorilor la animale de laborator Mecanism similar la om 57

Analogia

VALIDITATEA SI ASOCIEREA CAUZALA

Validitate masura in care rezultatele studiului ajung la concluzii corecte. 1. Validitate interna - masura in care rezultatele studiului reflecta realitatea in grupul subiectilor din studiu 2. Validitate externa (i.e., generalizarea inferenta) - masura in care rezultatele studiului sunt aplicabile in alte populatii