Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
În Romania, anual:
20.000 de cazuri severe de gripa (necesita spitalizare)
10% decese
majoritatea deceselor pacienti cu comorbiditati (NU au imunitate deficitara, dar au boli
preexistente, decompensate in cursul infectiilor gripale)
Amplificarea datelor:
3 pana la 5 ori in perioadele epidemice
și mai mult în pandemii (epidemii extinse pe mai multe continente)
Familia Paramyxoviridae:
virusul rujeolos: disemineaza sistemic eruptie maculo-papulara
virusul urlian: diseminează sistemic replicare la nivelul parotidei
virusul respirator sincitial
virusuri paragripale: boli localizate la nivelul tractului respirator inferior
Gripa – simptome
febra inalta (>39℃) care nu cedeaza la cefalee (in special retroorbitala),
primul antipiretic mialgii
frisoane artralgii
insotite de tuse neproductiva
Dupa 3-4 zile incep sa apara si:
faringita, rinita
semne oculare = conjunctivite, tusea productiva
! Se pot insoti eventual si de o simptomatologie digestiva nespecifica cu greata
Răceală – simptome:
simptomatologia sistemica lipseste
majoritatea simptomelor sunt la nivelul tractului respirator superior:
rinoree apoasa ochi care lacrimeaza
tuse productiva stare subfebrila
stranut neinsotita de frisoane
Complicații gripă:
1/3 din cei care fac infectii cu virusuri gripale dezvolta complicatii
cel mai frecvent = pneumonii, care se pot complica cu suprainfectii bacteriene (H. influenzae)
pot aparea si diseminari la nivelul tesutului muscular = miocardite.
cea mai de temut = diseminarea la nivelul SNC encefalită gripală (evolueaza sever chiar la
persoane imunocompetente)
1
! Sindromul Reye
apare in special la copiii intre 3 si 5 ani, tratati cu aspirina in timpul infectiei gripale
declansat de administrarea aspirinei
se manifesta ca o encefalopatie neinflamatorie asociata cu degenerescenta grasoasa acuta
la copii se da o doza mica de paracetamol 500 mg sau AINS tip ibuprofen in doze mari:
insuficienta hepatica
la varste mai mari doze mai mari de ibuprofen risc de infarct miocardic
! Sindromul Guillian-Barre:
demielinizare locala sau generala
autoAc pt gangliozidele de la niv. nodului Ranvier
pareze sau chiar paralizii la niv. facial/ membre sau chiar generalizat
polineuropatie acuta inflamatorie
AutoAc sunt generati de existenta unor secvente comune (mimetism molecular) intre virus și structura
self
evolutie: benignă (se vindeca in cateva zile) sau complicată (plasmafereză, lasa sechele
neurologice, forme severe mai frecvente la adulti)
CAUZAT NU doar de v. gripale, ci si la altele, dar cu frecventa mai mica
Transmiterea virusurilor:
aerogen:
prin picaturile Flugge (in special):
implica NU numai tusea sau stranutul fara a acoperi gura, ci si simpla respiratie sau vorbitul
normal in preajma unei persoane
este bine sa evitam colectivitatile
prin aerosolizarea virusului poate sa ajunga la distante mult mai mari (45 m)
si prin obiecte contaminate
virusul NU rezista foarte mult in mediul extern deoarece sunt virusuri anvelopate putin stabile
la variatii de temperatura
Exista 3 tipuri de virusuri gripale (A, B, C), subtipuri în functie de proteinele de pe suprafața virală
HA – hemaglutinină (16 tipuri) și NA - neuraminidază (9 tipuri)
2
Tipul A: pot infecta oamenii, pasarile, porcii
Tipuri B și C: infectează oamenii
HA 1, 2, 3: specifice omului
Replicarea virala:
incepe cu atasarea virusului la celula-tinta (are loc cu ajutorul hemaglutininei)
are forma de piramida rasturnata si contine situsul de legare la R celulari
R celulari ai virusurilor gripale: acidul sialic sau acidul N-acetil-neuraminida
Alte celule din corpul nostru care au si ele R pentru acid sialic, dar nu au proteaze care sa activeze
infectivitatea virala, sunt celule susceptibile, cu R, dar non-permisive, care NU permit replicarea
virusului gripal → atasarea virusurilor NU se produce cu replicarea propriu-zisa.
In cazul in care s-au gasit virusurile gripale la nivelul celulelor susceptibile si permisive, HA este
clivata si are loc internalizarea (penetrarea).
Decapsidarea = separarea acidului nucleic viral de invelisurile proteice
nu este realizata ca pentru toate virusurile, de catre proteaze celulare, ci de o enzima tipica virusului
gripal = proteina matrice M2
aceasta se activeaza in interiorul veziculei de endocitoza in conditii de pH acid
este capabila sa formeze un canal ionic care permite trecerea ac. nucleic viral in interiorul nucleului
celulei, care merge impreuna cu ARN polimeraza ARN-dependenta
Amantadina:
antiparkinsonian, care se administreaza la initierea tratamentului medicamentos, apoi ca adjuvant
impreuna cu alte medicamente mai eficiente
descoperita intamplator ca avand activitate antigripala, in cursul unor epidemii de gripa
intraspitalicesti
s-a observat ca pacientii care erau bolnavi de Parkinson si la care era administrat acest medicament,
NU faceau infectii respiratorii
initial s-a folosit ca mijloc de preventie al gripei, dupa care s-a studiat in vitro actiunea acesteia, s-a
constatat ca inhiba proteina M si s-a creat un derivat, Rimantadina
Rimantadina
efecte adverse mai limitate
NU este activ in Parkinson, dar are activitate antivirala foarte bune
medicamentele sunt active numai in primele 48 de ore de la replicarea virusurilor gripale ( = debutul
simptomatologiei)
o initiere tardiva
nu va asigura protectie impotriva diseminarii
nu va scurta durata simptomatologiei
3
La nivelul nucleului incepe sinteza catenei complementare de ARN:
functioneaza ca ARNm, sintetizat de PB1 utilizand niste secvente nucleotidice scurte derivate din
transcripte celulare (polimeraza deturneaza portiuni din ARNm celular pentru a-si forma primeri de
sinteza de ARNm progen mecanismul = cap-snatching)
NU serveste ca acid nucleic, ci pentru sinteza unor proteine virale nucleocapsidare aceste proteine
se ataseaza de acidul nucleic viral si alcatuiesc un fel de polimer
!! numai in aceasta forma matrita initiala ARN monocatenar cu polaritate negativa este accesibila
actiunii de replicare a ARN polimerazei ARN-dependente si este posibila sinteza de acizi virali care
vor intra in alcatuirea virionilor progeni acizii nucleici progeni se unesc cu nucleocapsidele
mai departe sunt exportati la nivelul ap. Golgi unde vor fi adaugate alte proteine virale
virionii nou-formati se asambleaza complet la nivelul membranei celulare eliberati din celula
infectata prin procesul clasic de inmugurire
PA (rol de endonuclează) clivează ARNm celular smuls de PB1
Baloxavir, marboxil = inhibitor selectiv al endonucleazei cap-dependente (XofluzaTM), primul
medicament activ din ultimii 30 de ani, foarte selectiv, inhibă o porțiune din polimeraza virală
Eliberare:
intervine ce-a de-a doua GP din structura anvelopei virale.
neuraminidaza cliveaza reziduurile de acid sialic de pe suprafata celulei din care se elibereaza
altfel, in procesul de eliberare, virionii s-ar agata cu HA de acizii sialici
medicamentele = inhibitori de NA si sunt foarte cunoscute sub numele lor comercial
Virusurile gripale sunt virusuri cu genom ARN fac multe greseli, atat in cursul replicarii acidului nucleic
viral, cat si in cursul transcrierii, pentru ca NU exista enzime de corectie a incorporarilor gresite de
nucleotide orice greseala care se face in timpul copierii acidului nucleic viral este perpetuata si preluata
in virionii progeni.
4
pe partile laterale se gasesc determinantii antigenici principali, epitopii antigenici impotriva carora se
genereaza un raspuns imun (umoral – antidoturi hemaglutinoide principale si celular)
orice fel de modificare la nivelul genei care codifica HA duce la modificarea acestor determinanti
antigenici
nici o modificare nu altereaza situsul de legare al Ag, care ramane conservat
partile laterale se modifica modificari genereaza modificari in conformatia HA
din cauza acestor modificari, raspunsul imun NU mai recunoaste perfect si NU mai poate
neutraliza un virus pe care l-a mai intalnit
este un virus care NU se prezinta sub aceeasi forma, ci sub o forma usor diferita
aceasta schimbare NU permite recunoasterea rapida de catre RI
Consecinte:
repetam infectiile cu virusul gripal, desi ar trebui sa fim pregatiti impotriva lor
vaccinul antigripal NU este eficient pe toata durata vietii si trebuie reactualizat anual
Virusurile variaza continuu initial modificarile sunt minore in timp, adunand aceste modificari cu
totul alt virus
daca raspunsul nostru imun ramane complet in urma si retine imaginea unui virus care este diferit de
cel care circula la momentul actual, el NU mai este eficient
vor fi cazuri numeroase de gripa, care vor duce la aparitia epidemiilor, la internari mai numeroase,
complicatii mai severe si mortalitate mai ridicata
Daca facem in fiecare an vaccinul antigripal, in vaccin sunt incluse tulpinile care au circulat in sezonul
anterior, deci suntem intotdeauna cu un pas in urma virusului raspunsul nostru imun, chiar daca NU
este perfect, ne va proteja si va genera niste infectii usoare
Vaccinul antigripal este recomandat cu precadere categoriilor de varsta extreme; la persoanele tinere,
chiar daca infectia cu virusul gripal are manifestari mai severe, NU duce la deces.
Desi receptorul principal este receptorul pentru acid sialic, fiecare tip de virus gripal recunoaste o
alta conformatie a acidului sialic:
virusul uman: conformatie in care reziduurile de acid sialic de pe mb. celulara sunt legate de niste
reziduuri de beta-galactoza, in pozitiile 2, 7 (deci situate cumva la distanta)
virusurile aviare: conformație în care acidul sialic e situat in pozitiile 2, 3 (foarte apropiat) de
reziduul de beta-galactoza
Porcii:
au ambele tipuri de R
recunosc atat conformatia virusurilor umane gripale, cat si pe cea a virusurilor aviare
de aceea, sunt considerati ca un fel de „mixer”, in care minigenele virusurilor gripale se pot recombina,
se pot reasorta
se infecteaza atat cu virusurile gripale umane, pe care le preiau de la ingrijitorii lor, cat si cu virusurile
gripale aviare
au si propriile lor virusuri gripale → amestec de minigene care se pot reasorta.
Pasarile:
doar păsările domestice fac boala, restul sunt purtătoare
5
nu fac o gripa asemanatoare celei umane, sub forma unei viroze respiratorii, ci sub forma unei boli
diareice acute – forma minora
impact economic = afecteaza productia de oua din crescatorii
R de acid sialic cu conformatia 2, 3 se regasesc la suprafata epiteliului intestinal, acolo avand loc
replicarea virusurilor gripale, care se transmit prin materiile fecale
Pandemiile gripale sunt datorate asortarilor de minigene si traversarii barierelor dintre specii
Reasortarea:
cel mai frecvent in Asia Centrala, regiune foarte populata
intre 1968 si 2006 populatia umana aproape s-a dublat, iar cele porcina si aviara s-au inmultit de 100
de ori, dar suprafata terenului a ramas aceeasi
in China a inceput sa se practice un tip nou de agricultura = agricultura pe verticala
agricultura pe mai multe etaje care, in mod paradoxal, a facilitat contactul intre toate aceste specii si
intalnirea patogenilor specifici fiecarei specii
Virusurile gripale care infecteaza in mod normal pasarile, infecteaza din nou omul. Un astfel de transfer
este intotdeauna insotit de cresterea majora a virulentei. (!) Intotdeauna cand un virus este preluat de
la o alta specie, duce la o crestere a virulentei si la o expresie clinica foarte severa a bolii.
Acest lucru s-a intamplat in timpul pandemiei de gripa spaniola din 1918, cand s-au produs intre 20 si
50 de milioane de decese, din cauza unui virus aviar, preluat direct de la pasare la om
virusul a fost izolat din cadavrul foarte bine conservat al unei femei dintr-un trib din Alaska, pastrat si
aproape mumificat, datorita temperaturilor scazute din aceasta regiune, si analizat in laborator
s-au recoltat plamanii, aproape tot tesutul pulmonar fiind tratat cu niste enzime proteolitice s-a
extras acidul nucleic total, atat cel celular cat si cel al unui potential agent infectios
AN a fost reverstranscris in laborator obtinerea unei biblioteci ce contine mai multe specii de
ADN complementar ARN-ului
6
ADNul complementar a fost suprapus, zonele de suprapunere au fost eliminate din secventa de
nucleotide, iar zonele corespunzatoare ADN-ului celular au fost excluse
s-a pastrat numai secventa de nucleotide corespunzatoare unui agent infectios
conform secventei nucleotidice, a fost un virus gripal aviar
ce s-a obtinut a fost transferat cu ajutorul unor plasmide in celule structurile au inceput sa produca
virioni, inoculati la soarece determinarea patogenitatii inalte a acestui virus:
soarecii au murit toti dupa administrarea unei doze minime foarte sensibili, ca si hamsterii, la
virusurile gripale, dar fac o forma banala de gripa , se vindeca in cateva zile
daca se inoculeaza 10 milioane de unitati infectante apartinand unui virus gripal obisnuit pierdere in
greutate care insoteste simptomatologia respiratorie (in mod normal)
in acest caz s-au inoculat doze mult mai mici, de sub 1.000 de unitati si toti soarecii au murit dupa
un interval foarte scurt, printr-o bronhoalveolita necrotica difuza virusul acesta cu o
patogenicitate foarte mare are o structura identica cu virusul aviar
Pandemii:
1918 – gripa spaniola: virus aviar H1N1 → 20-50 de milioane de decese; populatia neprotejata ↔
cazuri severe; a fost recreat in laborator cu ajutorul a 3 biopsii tisulare;
1957 – gripa asiatica: 1-2 milioane de decese inregistrate; virusul a fost un reasortant intre un virus
care a circulat si un virus care s-a transmis de la porc sau pasare H2N2, a fost un virus neadaptat,
a circulat putin, fiind inlocuit in 1968 (gripa Hong Kong) de virusul H3N2, care se afla si astazi in
populatia umana;
1977 – H1N1 a fost reintrodus in populatie prin gripa ruseasca, este deci o reemergenta a unui virus
care circulase pana in 1957; fost un numar mic de decese, pentru ca o buna parte din populatie avea
anticorpi impotriva acestui virus;
1996 – Guandong, China continentala, H5N1; initial, a fost izolat de la gastele salbatice, dupa aceea
transmitandu-se la pasarile domestice; in momentul in care a inceput transmiterea la pasarile
domestice, raspandirea in randul populatiei s-a facut foarte rapid: 1,5 mil. de decese la pasari si 18
cazuri umane, dintre care 6 fatale; (*) s-a raspandit foarte rapid, a inceput sa traverseze si bariera
dintre specii; a ajuns pana in estul Europei, in 2005 a ajuns si in Romania;
2013 – AH7N9 (contagiozitate mai mare decat H5N1) → un numar mai mic de decese;
2014 – H9N2 → cateva cazuri umane; NU au fost cazuri de transmitere interumana.
Datorita schimbarilor climatice, in ultimii 20 de ani, s-a schimbat si ruta pasarilor calatoare, acestea
incepand sa aduca tot felul de patogeni in regiuni in care pana atunci nu existau.
7
Vaccinul viu atenuat:
administrat intra-nazal sau PO, 5-49 ani si doar la persoanele fara comorbiditati
prezinta avantajele si dezavantajele specifice acestui tip de vaccin
poate fi recomandat, dar eficienta lui lasa de dorit (doar 65% din cei vaccinati corect sunt si protejati
impotriva infectiei)
nu se stimuleaza raspunsul antigenic
e mai putin imunogen
tulpini reci, cresc la 22o C, au mutații la niv. complexului polimerazic ↓ capacitatea replicativă
în fiecare lab. se menține o tulpina A H1N1 (matcă, prototip, nonpatogenă), inoculată într-un ou împreună
cu tulpina cu modificări, se mimează procesul natural de schimb de gene
durează cam 6 luni de la selectia tulpinilor pana la distribuirea vaccinului
poate fi trivalent (A – H1N1 pdm09-like, A – H3N2-like, B 2008-like Victoria lineage) sau tetravalent
(cele 3 + B 2013-like, Yamagata lineage)