10

VIRUSURI GRIPALE
Din cauza gripei spaniole au murit mai multi oameni decat in urma celui de-al
doilea Razboi Mondial. Gripa este o boala potential severa, prin contagiozitate in
primul rand, si prin complicatiile pe care le poate produce in al doilea rand. Anual se
inregistreaza pe glob o serie de infectii gripale, pana la 15% din totalul populatiei
face o infectie cu virusul gripal, intre 3 si 5 milioane dintre aceste infectii sunt
infectii grave, care necesita spitalizare, si care prin acest lucru, impun un cost
enorm asupra sistemului de sanatate public. Dintre toate aceste cazuri spitalizate,
pana la jumatate de milion pot evolua extrem de grav si pot conduce la decesul
pacientilor.
Daca ne raportam la Romania, in fiecare an avem 20.000 de cazuri severe de
gripa, care necesita spitalizare. Dintre acestea, avem cam 10 % decese. Majoritatea
deceselor se inregistreaza la pacienti cu comorbiditati care nu au imunitate
deficitara, dar care au boli preexistente si care sunt decompensate in cursul
infectiilor gripale si care pot conduce la deces. Aceste sunt date normale, date ale
cazurilor care se produc in fiecare an. Aceste date se amplifica de 3 pana la 5 ori in
cursul perioadelor epidemice, si cu atat mai mult atunci cand avem pandemii, adica
epidemii extinse la mai multe continente.
Veriga slaba epidemiologica este reprezentata in general de copiii din
colectivitati, mai ales prescolarii sunt cei care disemineaza virusul, si care
sunt responsabili de existenta unor focare epidemice, care dupa aceea se pot
extinde la nivelul populatiei generale.
Important de retinut este ca transmiterea virusurilor se face atat aerogen
(implica nu numai tusea sau stranutul fara a acoperi gura, ci si simpla respiratie sau
vorbitul normal in preajma unei persoane), cat si prin ceea ce noi numim pomite?,
adica prin obiecte contaminate cu picaturi care se usuca si la care
infectivitatea virala se pastreaza pe o perioada suficienta pentru a
transmite boala (de aceea se spune ca una dintre cele mai simple metode de a
preveni o infectie cu virusul gripal este spalatul constiincios pe maini).
In imagine este reprezentat modul in care disemineaza virionii respiratori: la
distante diferite se pot propaga o serie de virioni gripali, aflati sub forma unor
particule, care pot fi mai largi, a caror diseminare este sa zicem limitata, ajunge
numai pana la nivelul de un metru (distanta normala pe care o pastram fata de o
persoana cu care vorbim), dar exista si picaturi mai mici, care supravietuiesc in
special in perioadele reci si uscate (cand nu exista precipitatii, ploi, umiditate in
atmosfera), si care disemineaza la distante mai mari, contaminand persoane care
nu au venit direct in contact cu cinea infectat, dar de la care au preluat aceste
particule virale.
In ceea ce priveste simptomatologia, gripa este in general o boala cu
manifestari severe, este o boala care se manifesta mai ales sistemic, cu stare
generala alterata, si mai putin respirator, asa cum se manifesta racelile, sau tot
ceea ce numim generic boli respiratorii (fie ca e vorba de un guturai, de o faringita,
de o faringo-amigdalita, de o laringo-traheita sau de o bronsita pneumonica ?).
In cazul gripei avem intotdeauna de-a face cu un debut febril, cu febra
mare, peste 38,5 de obicei, si care poate sa ajunga si pana la 40 de grade
Celsius, si care nu cedeaza usor, nu cedeaza la primul antipiretic pe care il
iei, de obicei necesita un tratament mai intensiv, pentru a putea obtine o
scadere chiar si cu un grad a temperaturii, lucru care este in particular dificil, mai
ales la grupele cele mai expuse la complicatii, copiii mici, cu varste de pana la 2 ani,
si grupa seniorilor, cei care au peste 65 de ani.

10

Copiii foarte mici fac febra inalta, care se complica rapid cu convulsii, cei
pana in 2 ani nu trebuie sa treaca de 39 de grade Celsius, pentru ca la o valoare
mai mare apar convulsiile, si lucrurile progreseaza rapid , devenind periculoase
pentru pacient.
La cei mai in varsta, lucrurile se complica pentru ca de obicei nu vorbim de
adulti perfect sanatosi, ci de persoane care au o patologie cronica, un anumit
tratament. In cursul infectiilor gripale, dozele de medicament nu mai actioneaza asa
de bine cum actioneaza in mod obisnuit, si putem asista la decompensari sau chiar
la crize hipertensive, crize de astm bronsic, crize pulmonare, hiperglicemii la
persoanele cu diabet, si altele..
Febra este insotita de obicei de o stare de astenie marcata, astenie fizica,
senzatie de corp batut, durere in tot corpul, artralgii si mialgii, ?, si
astenie psihica, senzatie de lipsa de concentrare, de somnolenta, de
lehamite de viata, o oboseala diferita de cea care apare in mod obisnuit.
Cefaleea este constanta in infectia cu virusurile gripale, este o cefalee care
nu se insoteste, initial cel putin, de fenomenele respiratorii comune: rinoree, ochi
care lacrimeaza; este insotita mai ales de dureri retrooculare, de multe ori
pacientii ajungand cu acest simptom la spital, asa ca se face diagnostic diferential
cu meningita.
Tusea este neproductiva, este o tuse seaca, chinuitoare, cu dureri
intercostale, si care tine pacientul treaz noaptea, accentuand seara starea de
astenie. Dupa 3-4 zile de evolutie a acestor semne si simptome generale, incep
manifestarile de faringita, cu hiperemie intensa la nivel faringian, cu
imposibilitatea de a inghiti fara durere profunda, incep sa apara semnele de
conjunctivita, cu lacrimari permanente ale ochilor, se adauga rinita, iar tusea devine
productiva.
Complicatiile care pot sa apara sunt in special la grupele de varsta extreme,
sunt complicatii la nivel pulmonar, mai ales bronsiolita care duce la obstructia
cailor respiratorii, poate evolua catre detresa respiratorie instalata rapid; pot sa
apara de asemenea complicatii neurologice, o encefalita gripala care de foarte
multe ori duce la coma, si la care tratamentul este extrem de dificil. Aceste 2
complicatii sunt intalnite frecvent, mai ales la grupele de varsta extreme.
Virusurile gripale sunt ortomyxovirusuri; myxo vine de la mucus, pentru ca
aceste virusuri se cantoneaza mai mult in tractul ciliar de la nivelul epiteliului
respirator, la nivelul acestuia se realizeaza practic secretia si diseminarea ?, care
este un important mijloc de aparare nespecifica impotriva acestor virusuri gripale. ?
se foloseste pentru a diferentia virusurile gripale de alte virusuri cu cale de intrare
respiratorie, dar care dau altfel de boli.
Paramyxovirusurile formeaza o familie din care face parte virusul rujeolos,
care da rujeola sau pojarul, boala cu contagiozitate mare in copilarie, cu transmitere
respiratorie, tot prin aerosoli si pomite?, dar cu manifestari de tipul eruptiei
tegumentare. Din aceasta familie mai face parte si virusul urlian, care determina
parotidita epidemica sau oreionul, boala care apare tot in copilarie, dar la copii mai
mari, glanda parotida inflamandu-se; este tot o boala cu transmitere respiratorie.
De asemenea mai intra si virusul respirator sincitial, care da poate cea mai
grava boala dintre ? : laringo-traheita obstructiva, sau crupul pseudo-difteric, cu
mortalitate foarte inalta in sectiile de neonatologie. Este o boala severa data de un
virus care are afinitate pentru tractul respirator inferior.
Aceste trei virusuri intra in categoria paramyxoviridae, virusurile gripale
facand parte din ortomyxoviridae. Ceea ce le diferentiaza este tipul de acid nucleic
viral. Ambele familii au ARN simplu, spiralat, cu polaritate negativa, antimesaj,
genomul lor nu serveste direct ca ARN mesager pentru sinteza de proteine virale,

10

dar in timp ce paramyxovirusurile au un genom liniar, continuu, ortomyxovirusurile

au un genom segmentat.
ARN-ul viral nu este continuu, nu este liniar, este alcatuit din 8 minigene,
fiecare minigena codificand pentru o proteina separata, care are fie rol in structura
virionului, fie rol enzimatic.
Unele dintre aceste proteine alcatuiesc invelisurile virusului gripal:
Anvelopa: la suprafata ei exista 2 glicoproteine, fiecare fiind codificata de o
minigena separata: una este hemaglutinina, care initiaza replicarea virala, iar
cealalta este neuraminidaza, care finalizeaza replicarea virala.
Proteina matrice: are un rol foarte important in faza de eclipsa a replicarii virale
Nucleoproteina: dedesubtul matricei; leaga acidul nucleic viral de aceste
invelisuri proteice
4 proteine nonstructurale asociate genomului viral: rol in replicarea
virusului, complex care alcatuieste replicaza virala, cea care va realiza propria
polaritate pozitiva a genomului viral si va permite replicarea acidului nucleic viral, si
o proteina care va antagoniza actiunea interferonului si va permite replicarea
virusului la poarta de intrare (acolo unde interferonul ar trebui sa fie eficient si sa
determine stoparea replicarii virusurilor gripale, dar actiunea lui este antagonizata
de existenta acestei proteine nonstructurale a virusurilor gripale).
Fiecare proteina are cate o gena separata, responsabila de modificarea sa.

TIPURI
Virusurile gripale se impart in 3 tipuri principale si mai multe subtipuri.
Tipurile se diferentiaza intre ele dupa proteina matrice, si proteina care leaga acidul
nucleic viral de invelisurile proteice, nucleoproteina.
1. Tipul A
Are un spectru de gazda foarte larg, el infecteaza pe langa om o serie de
mamifere si multe specii aviare. Au o variabilitate enorma, extrem de pronuntata,
pe cand cele B si C sunt mult mai conservate din punct de vedere genomic, nu
sufera atatea mutatii.
2. Tipul B
Infecteaza numai omul.
3. Tipul C
Infecteaza numai omul.
In interiorul fiecarui tip viral, se descriu mai multe subtipuri, definite prin tipul
antigenic de hemaglutinina si neuraminidaza, proteine de suprafata. Sunt 16 tipuri
de hemaglutinine si 9 tipuri de neuraminidaze. Primele 3 tipuri de hemaglutinine
au fost descrise la om, celelalte la alte specii.
Virusul cel mai raspandit este virusul AH1N1. In denumirea corecta a virusului
gripal de adauga de obicei si locul si anul in care virusul a fost izolat prima data. In
Asia se produc variatiile cele mai mari, deci aici sunt prezente cele mai multe forme
de virusuri gripale. De asemenea, se introduce si numarul de pasaje care a fost
realizat in laborator, important pentru producatorii de vaccinuri.
In continuare vom discuta despre cele 2 proteine importante care conduc
replicarea virala:

10

HEMAGLUTININA
Are forma de piramida rasturnata si contine situsul de legare la receptorii
celulari. Receptorii celulari ai virusurilor gripale sunt reprezentati de acidul sialic,
sau acidul N-acetil neuraminida. Speciile de acid sialic se regasesc pe destul de
multe celule ale corpului, dar in concentratii foarte mari la nivelul celulelor tractului
respirator, ceea ce permite patrunderea virusului si replicarea lui la poarta de
intrare.
De asemenea, peridocitele au o concentratie mare de acid sialic, lucru
important pentru ca hemaglutinina se poate lega, cel putin in vitro se intampla
acest lucru, de hematii provenite de la diferite specii de animale?, reactia produsa
este cea de hemaglutinare, de precipitare a hemtiilor de care se leaga aceasta
hemaglutinina, sub forma unor rozete? Este un mod de evidentiere al prezentei
virusurilor gripale in organism.
In vivo, legarea virusurilor gripale de hematii nu se produce, in mare parte
pentru ca in cazul unei infectii obisnuite nu exista o faza? directa. Replicarea
virusurilor gripale are la loc la nivelul portii de intrare, virusurile nu ajung in torentul
sanguin, deci nu pot genera astfel de legari de hematii, in conditiile unei infectii
gripale obisnuite.
Cum incepe replicarea virala? Hemaglutinina se ataseaza de receptorii
caracteristici prezenti pe suprafata celulelor respiratorii, receptori bogati
in acid sialic. Aceasta hemaglutinina are o anumita structura in virionul liber,
extracelular, iar in momentul legarii la receptor, aceasta hemaglutinina sufera niste
modificari conformationale, care permit actiunea unor enzime ce pot cliva
hemaglutinina si vor activa infectivitatea virala. Aceste proteaze sunt specifice
celulelor din tractul respirator, regasindu-se mai ales la nivelul celulelor Clara,
celule cu concentratie mare in bronsiole, care sustin tipurile cele mai inalte ale
replicarii virusurilor gripale.
Alte celule din corpul nostru care au si ele receptori pentru acid sialic nu au
proteaze care sa activeze infectivitatea virala, si atunci atasarea virusurilor nu se
produce prin replicarea propriu-zisa, sunt celule susceptibile, cu receptori, dar
nonpermisive, care nu permit replicarea virusului gripal.
In cazul in care s-au gasit virusurile gripale la nivelul celulelor susceptibile si
permisive, hemaglutinina este clivata si are loc internalizarea, care in mod cu totul
particular pentru un virus anvelopat, nu se face prin fuziune. Virusurile gripale nu au
factori de fuziune, astfel incat internalizarea este condusa de celula, prin endocitoza
mediata de receptori.
Toate reziduurile de acid sialic se strang la punctele de contact cu
hemaglutinina, se creeaza acea vezicula endozomala in interiorul citoplasmei, prin
care virusul este fuzionat si transportat cu lizozomii din citoplasma celulei.
In momentul in care are loc aceasta fuziune endolizozomala, sub influenta phului acid din interiorul acesteia, are loc activarea proteinei M, acea proteina
matrice, care alcatuieste un canal ionic, prin care acidul nucleic viral va trece intre
nucleul celulei infectate, in timp ce invelisurile proteice vor fi degradate de catre
portiunea enzimatica a proteinei M.
Decapsidarea, separarea acidului nucleic viral de invelisurile proteice, nu este
realizata ca pentru toate virusurile, de catre proteaze celulare, ci de o enzima tipica
virusului gripal, aceasta proteina matrice M, care este o proteina structurala inerta,

10

cu un ? extracelular, si care devine o proteaza, o enzima activa, in interiorul

endolizozomului, datorita actiunii ph-ului acid.
Este singurul exemplu, cunoscut pana acum, in care decapsidarea unui virus
este condusa de o proteina a acestuia, si nu de o proteina a celulei gazda. Acest
aspect s-a folosit pentru crearea unor medicamente care inhiba specific
decapsidarea virala, si care pot fi folosite in cursul epidemiilor de gripa.
Este
vorba de inhibitori ai canalului ionic format de proteina M, substante care blocheaza
practic acest canal, si care sunt reprezentati de AMANTADINA si RIMANTADINA.
Amantadina este si antiparkinsonian, care se administreaza la initierea
tratamentului medicamentos, apoi ca adjuvant impreuna cu alte medicamente mai
eficiente. A fost descoperita intamplator ca avand activitate antigripala, in cursul
unor epidemii de gripa intraspitalicesti. Atunci s-a observat ca pacientii care erau
bolnavi de Parkinson si la care era administrat acest medicament, nu faceau infectii
respiratorii, desi tot spitalul era afectat de epidemie. Initial s-a folosit ca mijloc de
preventie al gripei, dupa care s-a studiat in vitro actiunea acesteia, s-a constatat ca
inhiba proteina M si s-a creat un derivat, Rimantadina, cu efecte adverse mai
limitate, medicament ce nu este activ in Parkinson, dar care are activitate antivirala
foarte buna.
Din pacate, aceste medicamente sunt active numai in primele 48 de ore de
la replicarea virusurilor gripale, de la debutul simptomatologiei, astfel incat o initiere
tardiva nu va asigura protectie impotriva diseminarii virusului si nu va scurta durata
simptomatologiei. Complicatiile severe apar insa in procente foarte scazute la
pacientii astfel tratati. Initial s-a incercat si administrarea profilactica pentru
prevenirea diseminarii infectiei, dar din pacate, multe dintre tulpinile virale care
circula acum au devenit rezistente la aceste doua medicamente.
Dupa ce a avut loc cantonarea acidului nucleic viral in interiorul nucleului, se
activeaza cele trei gene virale care codifica complexul polimerazic, care va duce la
crearea unui, ARN simplu, spiralat, cu polaritate pozitiva, care va servi atat pentru
traducerea proteinelor virale, cat si pentru a alcatui un intermediar dublu replicativ
cu acidul nucleic parental pe langa care se va crea un nou tip de acid nucleic
incorporat in virionul progen.
Daca s-au format aceste doua piese, proteinele virale si acidul nucleic din
interiorul celulei infectate, acestea doua se asambleaza si virionii astfel creati
trebuiesc eliberati din celula. Asamblarea se face la nivelul membranei celulare,
acolo proteinele virale sunt unite cu acidul nucleic viral si insotite de niste proteine
celulare care au rol de chaperoni, reproduc forma virionului, asa cum era ea.
Pentru eliberare, intervine ce-a de-a doua glicoproteina din structura
anvelopei virale:

NEURAMINIDAZA
Virusurile gripale se elibereaza prin inmugurire, ca toate virusurile
anvelopate, preluand o parte din lipidele bistratului membranar, in aceste lipide se
incorporeaza neuraminidaza, care incepe sa cliveze reziduurile de acid sialic,
prezente in mod normal pe membrana celulei infectate.
Daca neuraminidaza nu ar face acest lucru, eliberarea virionilor gripali nu ar fi
posibila, ei s-ar agrega toti de resturile de acid sialic, si ar fi complet nefunctionali,
ar distruge celula respectiva, dar nu ar putea sa mearga mai departe.
Neuraminidaza intra in anvelopa virala, cliveaza receptorii de acid sialic si
permit, rand pe rand, eliberarea acestor virioni. Mai mult, neuraminidaza fluidifica

10

mucusul respirator si permite diseminarea virionilor catre tractul respirator inferior,

cu aparitia unor ?. Neuraminidaza conduce finalizarea ciclului replicativ viral.
Impotriva acestei neuraminidaze, s-au creat astazi niste medicamente care
sunt analogi de acid N-neuraminic, adica analogi de acid sialic, si care servesc ca
niste capcane pentru neuraminidaza virala, practic anihilandu-i activitatea, si
permitand agregarea virionilor la nivelul celulei infectate.
Medicamentele se numesc inhibitori de neuraminidaza si sunt foarte
cunoscute sub numele lor comercial, probabil cel mai cunoscut este TAMIFLU.
Denumirea comuna internationala este OSELTAMIVIR, este un analog al
acidului sialic care blocheaza neuraminidaza si impiedica eliberarea virionilor din
celula infectata.
Este un medicament cu administrare orala, activ in primele 72 de ore de la
initierea infectiei gripale, si care se poate administra si profilactic, contactilor
persoanelor infectate, pentru a preveni diseminarea infectiei si crearea unor focare
epidemice. Acest lucru s-a facut in 2009, atunci cand au aparut gripa aviara,
porcina. S-a administrat Oseltamivir preventiv dar si ca tratament, atat celor
infectati cat si familiilor lor, pentru a preveni aparitia unor focare epidemice.
Exista si un alt medicament, cu aceeasi activitate, cu acelasi tip de mecanism,
dar care fara motiv, este mai putin recomandat. Denumirea comerciala este
RELENZA, denumirea comuna internationala este ZANAMIVIR, se administreaza
sub forma de spray, este forma ? asa cum se foloseste ? se administreaza ori in 2
doze pentru tratament, ori o singura doza pentru preventie, si asa se administreaza
si Oseltamivirul.

VARIABILITATEA
Virusurile gripale sunt virusuri cu genom ARN, iar acestea fac multe greseli,
atat in cursul replicarii acidului nucleic viral, cat si in cursul transcrierii, pentru ca nu
exista enzime de corectie a incorporarilor gresite de nucleotide, si orice greseala
care se face in timpul copierii acidului nucleic viral este perpetuata si preluata in
virionii progeni.
Virusurile gripale au 2 tipuri de variabilitate:
1. MINORA = DRIFT ANTIGENIC (drift=alunecare)
Presupune aparitia unor mutatii punctiforme la nivelul genelor care codifica
hemaglutinina in particular, si cateodata si neuraminidaza, aceste 2 gene fiind
importante pentru glicoproteinele de pe anvelopa virala.
Daca hemaglutinina contine puncte de legare la receptori la nivelul bazei
piramidei, pe partile laterale se gasesc determinantii antigenici principali, epitopii
antigenici impotriva carora se genereaza un raspuns imun, atat un raspuns imun
umoral sub forma antidotilor hemaglutinoizi principali?, cat si un raspuns imun
celular.
Orice fel de modificare la nivelul genei care codifica hemaglutinina duce la
modificarea acestor determinanti antigenici. Nicio modificare nu altereaza situsul de
legare al antigenului, care ramane conservat, dar partile laterale se modifica, si
aceste modificari genereaza modificari in conformatia, in forma hemaglutininei.
Datorita acestor modificari, raspunsul imun nu mai recunoaste perfect si nu
mai poate neutraliza un virus pe care l-a mai intalnit. Este un virus care nu se
prezinta sub aceeasi forma, ci sub o forma usor diferita. Aceasta schimbare nu
permite recunoasterea rapida de catre raspunsul imun.

10

Datorita acestui drift antigenic repetam infectiile cu virusul gripal, le tot

repetam pe parcursul vietii, desi teoretic ar trebui sa fim pregatiti impotriva acestui
tip de agresiune. Din cauza driftului antigenic, vaccinul antigripal nu este eficient pe
toata durata vietii, si trebuie reactualizat in fiecare an, si cel putin teoretic ar trebui
facut in fiecare an ca sa fie eficient.
Pentru ca virusurile variaza continuu, initial modificarile sunt minore, dar, in
timp, adunand aceste modificari, ajungem sa avem de-a face cu un cu totul alt
virus. Daca raspunsul nostru imun ramane complet in urma si retine imaginea unui
virus care este diferit de cel care circula la momentul actual, el nu mai este eficient,
deci vor fi cazuri numeroase de gripa, care vor duce la aparitia epidemiilor, vor fi
cazuri severe de gripa, care vor duce la internari mai numeroase, complicatii mai
severe si mortalitate mai ridicata.
Daca facem in fiecare an vaccinul antigripal, in vaccin sunt incluse tulpinile
care au circulat in sezonul anterior, deci suntem intotdeauna cu un pas in urma
virusului, nu mergem umar la umar cu el, dar nu ramanem nici la sute de metri
distanta, suntem tot timpul in ceafa virusului gripal )) Raspunsul nostru imun, chiar
daca nu e perfect, nu e extraordinar de eficient, ne va proteja si va genera niste
infectii usoare. Vaccinul antigripal este recomandat cu precadere categoriilor de
varsta extreme, la persoanele tinere, chiar daca infectia cu virusul gripal are
manifestari mai severe, ea nu duce la deces.
2. MAJORA
Se produce mai rar, dar cand se produce este extrem de dramatica = shift
antigenic (shift = comutare). Shiftul antigenic apare numai la virusurile gripale
de tip A, cele care au mai multe specii ? Apare prin reasortarea minigenelor
provenite de la virusuri gripale ce infecteaza specii diferite: pasari, om, alte
mamifere, in special porcul, care se dovedeste a fi foarte important in aparitia
acestui shift antigenic.
In momentul in care virusurile de la toate aceste specii se intalnesc intr-un
singur organism gazda, ele se replica concomitent, si cum replicarea se face
separat pentru fiecare minigena, se pot face schimburi intre minigene, combinatii
intre minigenele unei specii si cele ale altei specii, reasortare care duce la obtinerea
unui virus hibrid, complet diferit, nou din punct de vedere antigenic.
In mod normal, astfel de reasortari nu se produc, pentru ca virusurile gripale
ar trebui sa ramana la specia lor gazda, si nu sa se transmita de la o specie la alta.
Aceasta este posibila pentru ca receptorii virusurilor gripale sunt distincti pentru
fiecare specie.
Desi receptorul principal este receptorul pentru acid sialic, fiecare tip de virus
gripal recunoaste o alta conformatie a acidului sialic: de exemplu, pentru virusul
uman, este recunoascuta o conformatie in care reziduurile de acid sialic de pe
membrana celulara sunt legate de niste reziduuri de beta-galactoza, in pozitia 2, 7,
deci situate cumva la distanta.
Pentru virusurile aviare, exista o alta conformatie recunoascuta: acid sialic
situat in pozitia 2,3, foarte apropiat de reziduul de beta-galactoza.
Porcii au ambele tipuri de receptori, care recunosc atat conformatia
virusurilor umane gripale, cat si pe cea a virusurilor aviare, de aceea porcii sunt
considerati ca un fel de mixer, in care minigenele virusurilor gripale se pot
recombina, se pot reasorta. Porcii se infecteaza atat cu virusurile gripale de la om,
pe care le preiau de la ingrijitorii lor, cat si cu virusurile gripale aviare.
Pasarile nu fac o gripa asemanatoare celei umane, sub forma unei viroze
respiratorii, ci sub forma unei boli diareice acute. Receptorii de acid sialic cu
conformatia 2,3 se regasesc la suprafata epiteliului intestinal, acolo avand loc

10

replicarea virusurilor gripale, care se transmit prin materiile fecale, asa se face
contaminarea cu virusul gripal aviar, porcii putand prelua aceste virusuri gripale
aviare de la pasari.
Porcii au si propriile lor virusuri gripale => amestec de minigene care se pot
reasorta. Reasortarea se produce cel mai frecvent in Asia Centrala, regiune foarte
populata. Intre 1968 si 2006 populatia umana aproape s-a dublat, in timp ce
populatia porcina si cea aviara s-a inmultit de 100 de ori. Pentru ca desi populatia sa inmultit, suprafata terenului a ramas aceeasi, in China a inceput sa se practice un
tip nou de agricultura, si anume: agricultura pe verticala, o agricultura pe mai multe
etaje, care, in mod paradoxal, a facilitat contactul intre toate aceste specii, si
intalnirea patogenilor specifici fiecarei specii.
S-au facut niste ochiuri de apa artificiale, cu suprafete de cateva zeci de
kilometri, in care s-au creat lacuri artificiale, pe suprafata carora se creste orezul. In
aceste lacuri, se cresc pesti fitofagi care se hranesc cu niste tulpini de orez.
Deasupra acestor orezarii, s-au creat niste platforme foarte usoare, dintr-un
material care nu este compact si are o serie de ochiuri, si pe care se dispun custile
diverselor animale: porci, vaci si alte specii de mamifere folosite pentru consum.
Deasupra acestora, este construit un alt etaj ce contine custile pentru pasari din
toate speciile.
Fiecare etaj recicleaza dejectele etajului superior, iar ultimul etaj este acoperit
superficial cu un fel de sarma, astfel avand acces si pasarile salbatice la dejectii.
Aceste pasari calatoare, mai ales cele acvatice, sunt rezervorul natural al virusurilor
gripale. La ele nu se manifesta in niciun fel gripa, nu fac nici un fel de boala. Ele pot
infecta la randul lor pasarile domestice, care fac forme de gripa, fie usoara, fie sub
forma unei boli diareice acute, fie sub o forma severa care duce la mortalitate. Sunt
infectate si animalele de la nivelul inferior; porcii recombina virusurile. De
asemenea, sunt afectati oamenii care vin in contact cu aceste animale.

VIRUSUL H1N1
Din 2009 este un virus reasortat intre doua virusuri porcine, a fost
creat la porc, dar la randul lui este un hibrid intre un virus care a circulat la
populatia de porci din Europa si Asia, si un virus care a circulat la o populatie de
porci cultivata in America de Nord. S-a creat un virus foarte bine adaptat pentru
transmiterea interumana.
Virusurile care s-au combinat circulau in populatia de porcine de mai mult de
10 ani. Din pacate, aceste virusuri nu s-au caracterizat, nu a existat o comunicare
intre veterinari, desi se cunostea existenta lor si faptul ca puteau produce o
simptomatologie grava la om. Apar cazuri sporadice, care nu sunt luate in seama,
iar daca numarul creste se poate ajunge la o epidemie.
Virusurile gripale care infecteaza in mod normal pasarile, infecteaza din nou
omul. Un astfel de transfer este intotdeauna insotit de cresterea majora a virulentei.
Intotdeauna cand un virus este preluat de la o alta specie, duce la o crestere a
virulentei si la o expresie clinica foarte severa a bolii.
In mod normal, pasarile domestice, pentru ca ele sunt cele la care gripa se
manifesta, celelalte fiind doar purtatoare, fac o forma minora de gripa, manifestata
prin boala diareica acuta, ce nu are alt impact decat cel economic, deoarece
afecteaza productia de oua din crescatorii.
Exista insa si o forma majora, data de tuplini cu patogenicitate inalta - HPAI,
care este o boara foarte severa, sistemica, cu mortalitate de pana la 100 %. Virusul
gripal cu patogenicitate inalta are intotdeauna niste schimbari conformationale in
structura hemaglutininei.

10

Hemaglutinina se gaseste intr-o forma pe genomul extracelular, si in cu totul

alta forma in momentul atasarii la receptorii de acid sialic. Dupa ce s-a atasat la
receptorii de acid sialic, hemaglutinina se gaseste intr-o forma diferita de cea
nativa, desfacuta. In momentul in care se gaseste in acest format, prezinta un sit de
clivare, care in mod normal este accesibil unui anumit tip de proteaze, pentru
virusurile gripale umane, proteazele vor fi celulele Clara, care sunt singurele ce
sustin replicarea virala.
In momentul in care exista o tulpina de virus gripal aviar cu
patogenicitate inalta, hemaglutinina ia o forma desfacuta de la bun inceput, asta
inseamna ca si alte tipuri celulare, care in mod normal nu ar permite atasarea
virusurilor gripale, pot fi accesate de aceste virusuri. In al doilea rand inseamna ca
si alte tipuri de proteaze pot sa activeze infectivitatea acestei hemaglutinine. De
obicei, pentru o tulpina aviara inalt patogena, exista niste aminoacizi bazici
suplimentari, in structura sa fiind un singur aminoacid.
La nivelul situsului de clivare al hemaglutininei, la tulpinile inalt patogene,
apar niste aminoacizi suplimentari care creeaza mai multe situsuri de
clivare, aceste situsuri de clivare nu numai ca imprima o alta forma hemaglutininei,
ci permit si atasarea la alt tip de celule, dar permit si activarea infectivitatii de alt
tip de proteaze. In concluzie, virusurile gripale aviare pot infecta o serie de celule
umane, pe care in mod normal nu ar trebui sa le infecteze, pentru ca nu ar trebui sa
aiba receptori pe suprafata.
Infectivitatea poate fi activata de proteaze care se gasesc in miocard, SNC,
sau in endoteliul vascular. Astfel este generata o boala sistemica severa, care de
cele mai multe ori duce la virulenta crescuta, duce la aparitia unor sindroame de
coagulare intravasculara diseminata, cu mortalitate inalta. Acest fenomen permite
patrunderea unui virus de la o specie la o alta specie, determinand o
simptomatologie foarte severa.
Acest lucru s-a intamplat in timpul pandemiei de gripa spaniola din
1918, cand s-au produs intre 20 si 50 de milioane de decese, din cauza unui virus
aviar, preluat direct de la pasare la om. Acest virus a fost izolat din cadavrul foarte
bine conservat al unei femei dintr-un trib din Alaska, fiind pastrat si aproape
mumificat datorita temperaturilor scazute din aceasta regiune, si analizat in
laborator.
S-au recoltat plamanii, aproape tot tesutul pulmonar fiind tratat cu niste
enzime proteolitice, s-a extras acidul nucleic total, atat cel celular cat si cel al unui
potential agent infectios.
Tot acest acid nucleic a fost revers-transcris in laborator si s-a obtinut o
biblioteca ce contine mai multe specii de ADN complementar ARN-ului. Acest ADN
complementar a fost suprapus, zonele de suprapunere au fost eliminate din
secventa de nucleotide, si zonele corespunzatoare ADN-ului celular la fel, astfel
incat s-a pastrat numai secventa de nucleotide corespunzatoare unui agent
infectios. Acest agent infectios, conform secventei nucleotidice, a fost un virus
gripal aviar.
Ceea ce s-a obtinut in acest mod a fost transferat cu ajutorul unor plasmide in
celule, structurile au inceput sa produca virioni, acestia au fost inoculati la soarece,
determinandu-se patogenitatea inalta a acestui virus : soarecii au murit toti dupa
administrarea unei doze minime. Acestia sunt foarte sensibili, ca si hamsterii, la
virusurile gripale, insa fac o forma banala de gripa de care se vindeca in cateva zile.
Daca inoculam aprox 10 mil de unitati infectante, se observa numai o pierdere
in greutate care insoteste simptomatologia respiratorie (in mod normal). In acest
caz s-au inoculat doze mult mai mici, de sub 1000 de unitati, si toti soarecii au murit
dupa un interval foarte scurt, printr-o bronhoalveolita necrotica difuza. Deci, virusul
acesta cu o patogenicitate foarte mare are o structura identica cu virusul aviar.

10

Pentru izbucnirea unei pandemii, trebuiesc indeplinite trei conditii:

1) Sa existe un virus nou din punct de vedere antigenic, ce se poate obtine
printr-un shift antigenic, printr-o comutare antigenica.
Fie se produce un amestec de antigene, fie se face preluarea unor virusuri
aviare la om, fie avem reemergenta unei tulpini care a circulat la un moment
dat in populatia umana dupa care a disparut si reapare, fiind practic pentru
populatia zilelor respective un virus nou din punct de vedere antigenic.
2) Lipsa imunitatii populatiei umane
Daca este un virus nou, iar persoanele sunt obisnuite cu acest virus pentru ca
l-au mai intalnit de-a lungul vietii, ele nu vor face forma severa de boala. Pentru o
pandemie, trebuie sa avem un virus pentru care sistemul imun este complet
nepregatit
3) Usurinta transmiterii de la om la om
Pandemii: 1918 - Gripa spaniola
1957 - Gripa asiatica: 1-2 milioane de decese inregistrate; virusul a fost
un reasortant intre un virus care a circulat si un virus care s-a transmis de la porc
sau pasare
A fost un virus neadaptat, a circulat putin, fiind inlocuit in 1968 de virusul H3N2,
care se afla si astazi in populatia umana.
1977 - H1N1 a fost reintrodus in populatie prin Gripa ruseasca, este deci
o reemergenta a unui virus care circulase pana in 1957. A fost un numar mic de
decese, pentru ca o buna parte din populatie avea anticorpi impotriva acestui virus
1996 - Guandong, China continentala, H5N1; initial a fost izolat de la
gastele salbatice, dupa aceea transmitandu-se la pasarile domestice. In momentul
in care a inceput transmiterea la pasarile domestice, raspandirea in randul
populatiei s-a facut foarte rapid: 1,5 mil de decese la pasari si 18 cazuri umane. S-a
raspandit foarte rapid, a inceput sa traverseze si bariera dintre specii, a ajuns pana
in estul Europei, in 2005 a ajuns si in Romania.
Nu au fost cazuri de transmitere interumana. Datorita schimbarilor climatice,
in ultimii 20 de ani s-a schimbat si ruta pasarilor calatoare, acestea incepand sa
aduca tot felul de patogeni in regiuni in care pana atunci nu aveau ce sa caute.
Prima data, virusul gripal a fost izolat in 1931, s-a facut pe ou de gaina embrionat,
mediu de izolare care se foloseste si astazi pentru virusul gripal, deoarece gazda lui
naturala a fost pasarea, in oua se dezvolta cel mai bine. Virusul este de obicei izolat
in cavitatea alantoidiana. Coaja oului de gaina este tapetata de o componenta
subtire, transparenta, bine vascularizata.