INFECTII RESPIRATORII – GRIPA

Virusurile gripale fac parte din familia Orthomixoviridae, denumita astfel dupa tropismul pt. arborele respirator
(din grecește myxa- mucus).

3 tipuri de virusuri gripale:

▪ A - infecteaza atat omul, cat si specii variate de pasari si mamifere
▪ B - infecteaza numai omul
▪ C - infecteaza numai omul, au patogenitate minima

Virusurile gripale A
▪ anvelopate
▪ genom ARNss cu polaritate negativa (antimesaj), segmentat
- alcatuit din 8 minigene cu replicarea independenta, ce codifica proteinele virale structurale și nonstructurale.

▪ la suprafata anvelopei se gasesc 2 GP de interes major:

- hemaglutinina (HA)
▪ initiaza replicarea virala, prin atașarea virionilor la R celulari = reziduuri de acid sialic
▪ si contine epitopi imunodominanti impotriva carora se sintetizeaza Ac protectori
▪ e principala proteina continuta in vaccinul antigripal inactivat, subunitar

- neuraminidaza (NA)
▪ faciliteaza eliberarea virionilor din celula gazda și digera inhibitorii nespecifici, mucoproteici de la
nv. tractului respirator, facilitand diseminarea virionilor progeni

▪ inhibitorii de neuraminidaza = principalele medicamente utilizate în terapia și profilaxia gripei.

Ciclul replicativ

1. Eclipsa

a) Adsorbtia
▪ mediata de legarea HA virale la R celulari
▪ R au conformatie diferita la fiecare specie infectata.
- tulpinile de virusuri gripale umane recunosc preferential conformatia acid sialic 2,6 - beta galactoza
(caracteristica celulelor epiteliale din tractul respirator superior)

- tulpinile de virusuri gripale aviare recunosc preferential conformatia acid sialic 2,3 - beta galactoza (R situati
pe cel. tractului GI la pasare si prezenti la om cu densitate mica pe cel. din brosiole si alveole pulmonare)

▪ aceasta particularitate previne traversarea barierei de specie si infectia cu alte tulpini gripale, in afara celor proprii
speciei respective.

▪ totusi, suinele prezinta ambele tipuri de R si pot fi infectate atat cu tulpini gripale umane, cat si aviare, pe
langa tulpinile gripale proprii.

▪ infectia simultana cu tulpini virale provenind de la specii diferite genereaza posibilitatea aparitiei unor
reasortanti, prin schimb de minigene- fenomen ce sta la baza variabilitatii majore a virusurilor gripale,
cunoscuta sub denumirea de shift antigenic.

b) Internalizare
▪ se face prin endocitoza mediata de clatrina, virusurile gripale, desi sunt anvelopate nu au factori de fuziune

c) Decapsidarea
▪ este facilitata de proteina virala M2, care determina formarea unui canal ionic, permitand patrundrea protonilor
si distrugerea invelisurilor proteice, cu eliberarea si transportulgenomului viral in nucleu.
2. Crestere logaritmica

▪ Virusurile gripale sunt singurele virusuri ARN care se replica in nucleu.

▪ Genomul vira, ARNss cu polaritatea negativa, e asociat cu o ARN polimeraza (rdRp) alcatuita din 3 subunitati
functionale (PA, PB1, PB2) care conduc sinteza ARNm viral si sinteza noilor acizi nucleici virali

▪ ARNm viral este sintetizat de ARN polimeraza virala (transcriptaza, RdRp) utilizand primeri scurti derivati
din transcripte celulare printr-un mecanism unic , numit “cap-snatching'.

Practic:
- subunitatea PB2 din polimeraza virala se leaga de portiunea cap a ARNm celular
- subunitatea PA (endonucleaza) cliveaza ARNm celular secvente scurte
- subunitatea PB1 utilizeaza aceste secvente scurte derivate din ARNm celular ca primer ptsinteza ARNm viral

Recent a fost aprobat un nou antiviral - Baloxavir marboxil (Xofluza) = un inhibitor selectiv al endonucleazei
cap - dependente.

Pe matrita ARNm astfel generat are loc sinteza proteinelor virale, proces obligatoriu inainte de initierea replicarii
genomului, acestea se ataseaza de genomul parental, alcatuind un complex ribonucleoproteic, de care se
ancoreaza polimeraza virala pentru a sintetiza noulgenom progen - ARNss cu polaritate negativa.
3. Faza de platou
▪ maturarea proteinelor virale, asamblarea virionilor si eliberarea acestora
▪ eliberarea virionilor progeni care e dependenta de neuraminidaza (NA) ce cliveaza reziduuri de acid sialic de
pe suprafata celulelor infectate.

Variabilitatea genetica a virusurilor gripale

Unul dintre cele mai importante aspecte ale biologiei virusurilor gripale e variabilitatea genetica, care determina
modificari continue la nivelul Ag situate la suprafata virionului (HA si NA).

Variabilitatea apare ca urmare a:

- modificarilor minore de antigenicitate (alunecare antigenica – antigenic drift), produse in urma unor
mutatii punctiforme in genele ce codifica HA si NA, datorita erorilor frecvente ale polimerazei virale RdRp

- modificarilor majore ale antigenicitații (comutare antigenica – antigenic shift)

produsa prin:
▪ reasortarea minigenelor între tulpini gripale provenite de la specii diferite (porcul poate fi infectat simultan cu
tulpini aviare sau umane constituind gazda intermediara cel mai frecvent implicata in generarea unor tulpini
reasortante cu potențial epidemic uman)

▪ transferul direct al unor tulpini gripale de la animal la om- fenomen ce necesita aparitia unor
modificari conformationale in structura hemaglutininei.

▪ re-emergenta unui virus ce a determinat epidemii cu ani inainte

 Fata de aceaste variante nou aparute în urma schimbarilor genomice, imunitatea anterioara numai ofera protecție.

Ca urmare a driftului antigenic apar epidemii locale, frecventa, iar ca urmare a shiftului antigenic sunt introdise
noi tulpini virale in circulatie, ce pot genera pandemii (epidemii exinse la cel putin 3 continente).

Toate cele 3 tipuri de virusuri gripale au capacitate de drift antigenic

▪ însa numai tipul A poseda și capacitatea de shift antigenic

Rezervorul natural al virusurilor gripale = pasarile salbatice acvatice (rațe, gâște).

▪ La aceste specii virusul gripal nu determina simptomatologie, dar se replica și se
eliminain titruri înalte, perpetuând potențialul epizootic și epidemic.

▪ Ciclul natural al virusurilor gripale favorizează apariția recombinanților între tulpinile

aviare (păsări sălbatice și domestice),porcine și umane.

▪ Virusurile Gripale aviare pot fi cu patogenitate

- scazuta (LPAI- low pathogenic avian influenza)

- inalta (HPAI- High pathogenic avian influenza) => pot traversa bariera de specie si se transmit la
alte specii susceptibile, inclus la om.

Manifestari clinice

▪ Gripa este cea mai frecventa infecție acuta a cailor respiratorii.

▪ Se estimeaza ca în fiecare sezon de trecere cald-rece (nov- aprilie), între 10-20% din populație face un
episod gripal.

▪ Copiii sunt de 2-3 ori mai susceptibili decât adulții.

▪ Important, in gripa, simptomele generale (febra inalta, frisoane, dureri musculare, articulare, cefalee, tuse
seaca) sunt mai marcate comparativ cu simptomele respiratorii (rinoree, stranut, nas înfundat etc).

▪ Complicatii frecvente:
- Pneumonie virala/bacteriana
- Sinuzita bacteriana
- Miozita, miocardita, pericardita
- Encefalita gripala
- Sd Guillian-Barre (polineuropatie inflamatorie acuta demielinizanta declansatade un proces infectios
acut, frecventa relativ scazuta 2 la 100 000 persoane, datorat procesului de mimetism antigenic (anticorpi
antivirali ataca teaca de mielina)
 - Sd. Reye’s (encefalopatie acuta noninflamatorie si degenerescenta grasoasa a ficatului). Probabil
datorat unor leziuni mitocondriale precipitate de consumul de acidacetil salicilic, ce inhiba fosforilarea
oxidativa si oxidarea acizilor grasi in cursul uneiinfectii virale.

Patogenie
▪ Virulenta nu e conditionata de o singura gena virala, ci de o constelație de segmente din genomul viral.

▪ Reasortarea minigenelor și chiar mutații punctiforme în anumite gene modifica virulența.

▪ HA și NA sunt principalii factori de virulența care contribuie la largirea tropismului tisular și la

declanșarea raspunsului inflamator.

▪ O componenta importantaa imunitații în gripa = efectorii imunitații nespecifice (interferoni și alte citokine).

▪ Virusurile gripale sunt inductori eficienți de interferon atât în secrețiile respiratorii cât și în ser.

- IFN se detecteaza dupa prima zi de gripa și atinge vârful în ziua 4-a.

- Existao corelație pozitiva între titrul viral, raspunsul febril și concentrația de interferon.
- Efectorii imuni cei mai importanți pt vindecare sunt însa Ac neutralizanți anti hemaglutinina (HA).
▪ Numai acești Ac sunt asociați cu protecția indusa de boala sau vaccinare.
▪ Persistența anticorpilor protectori, în absența boosterului (reinfecției), este estimata la 5-6 luni.
▪ Infecțiile repetate sau vaccinarile repetate cresc titrul și persistența anticorpilor.

Diagnosticul virusologic in gripa

▪ se realizeaza optim prin Rt-PCR, care ofera un rezultat rapidsi permite orientarea terapeutica.

▪ in prezent, s-au dezvoltat și metode rapide de identificare antigenelor virusurilor gripale utilizate in camerele
de garda si în ambulator, însa acestea nu au sensibilitatea metodelor clasice de diagnostic.

▪ pt. caracterizarea tulpinilor virale circulante virale (necesara pentru stabiliea compozitiei vaccinului gripal) e
necesara izolarea (în culturi de celule sau pe ou de gaina embrionat) si identificarea subtipului viral prin
hemaglutinoinhibare

Vaccinarea antigripala
▪ exista 2 opțiuni în vaccinarea antigripala: vaccinuri inactivate si vaccinuri vii atenuate, fiecare cu avantaje
si limite, si cu recomandari pt anumite grupe de varsta.

▪ toate vaccinurile gripale sunt reînoite anual în functie de tulpinile gripale circulante ( A/H1N1, A/H3N2
și B prevalente) din cauza driftului antigenic.
 ▪ OMS recomanda anual tulpinile utilizate în producția vaccinului gripal.
▪ vaccinarea antigripala se faceoptim în intervalul octombrie-noiembrie
▪ in pandemii vaccinul poate fi monovalent, preparat numai cu tulpina pandemica.

Vaccinul inactivat (injectabil)

▪ este cel mai frecvent subunitar, continand numai hemaglutininavirala purificata.
▪ este tri sau tetravalent, continand 3 sau 4 tulpini virale (A/H1N1, A/H3N2 și una sau doua tulpini B, din cele
2 linii genetice Victoria si Yamagata), circulante in sezonul respectiv

Vaccinul viu atenuat (administrabil intranazal) conține tuplini virale “reci”

(a) adaptate pt replicare la temperaturi scazute, de 22 C,

(b) sensibile la temperatura corpului uman >36 C şi

(c) atenuate (at).

Ca urmare, acestea se multiplică la nivelul nasofaringelui şi induc imunitate protectoare.

In Europa, acest vaccin este recomandat numai pentru profilaxia gripei la persoane cu vârsta cuprinsă între
24 de luni şi mai puţin de 18 ani.

Este foarte importanta vaccinarea celor ding rupe de risc pentru complicatii severe ale bolii:

▪ Copiii intre 6 luni-4 ani (59 luni)

▪ Persoanele ≥ 50 ani
▪ Femeile insarcinate
▪ Persoanele cu obezitate morbida (BMI ≥40)
▪ Persoanele cu boli pulmonare cronice (inclusiv astm), cardiovasculare (cu exceptia hipertensiunii),
renale, hepatice, neurologice, hematologice sau metabolice (inclusiv diabet zaharat)

▪ Persoanele imunocompromise (datorita unei medicatii sau HIV)

▪ Copiii intre 6 luni si 18 ani care sunt tratati cronic cu aspirina si care pot dezvolta sd Reye post-infectie
▪ Persoanele care locuiesc in azile de batrani;
▪ Personalul medical
▪ Persoanele care ingrijesc sau locuiesc cu copii mai mici de 5 ani (in particular copii mai mici de 6
luni) si adulti in varsta de peste 50 ani,

▪ Persoanele care ingrijesc sau locuiesc cu pacienti ce prezinta anumite comorbiditati care-i fac sa aiba
un risc crescut de complicatii severe in cadrul infectiei gripale.
Tratament

▪ antiviralele ocupa un loc important în tratamentul gripei sezoniere, mai ales la persoanele cu risc de
complicatii sau în situații în care beneficiul este evident superior costului

▪ fara a fi un substitut al vaccinarii antigripale aceste medicamente ofera protecție în cazul lipsei vaccinarii sau
nepotrivirii antigenice între tulpinile vaccinante și circulante. Medicamentele folosite sunt:

▪ Inhibitorii neuraminidazei (oseltamvir și zanamivir), activi în fazele tardive ale ciclului replicativ viral,
impiedicand eliberarea virionilor progeni si diseminarea acestora.

▪ Inhibitorii decapsidarii- AMANTADINA SI RIMANTADINA (inhiba Proteina M2- care formeaza canalul
ionic, cu transportul genom viral in nucleu)

- La ora actuala majoritatea tulpinilor circulante sunt rezistente la aceste medicamente.

▪ Inhibitor selectiv al endonucleazei cap dependente: BALOXAVIR marboxil (Xofluza)

▪ In practica, tratamentul gripei cu antivirale trebuie sa înceapa în primele 24-36 ore de la debutul simptomelor.

▪ Testele rapide au contribuit la diferențierea gripei de alte viroze respiratorii acute sporind proporția celor ce
beneficiaza de un tratament specific.

▪ Tratamentul cu ab al inf. repiratorii virale, inclusiv al gripei, e irelevant, nu influențează

evoluția bolii și e dăunător pt comunitate favorizând aparția tulpinilor bacteriene rezistente.