Cauzalitatea in medicina

Teoria cauzalitatii in epidemiologie

Filozofia cauzalitatii

Cauzalitatea in medicina

Testarea ipotezelor cauzale

 Thomas Khan – teoria adevarului relativ
• Paradigmele sunt constructii stiintifice (teorii stiintifice) dominante care
se mentin pana la aparitia altora.
• Fizica: paradigma newtoniana - teoria relativitatii
• Biologie: darwinismul - teoria creationista
• In medicina:
• Teoria microbiana “Germ theory”- cauzalitatea in bolile infectioase

• Paradigma multicauzala “black box” - cauzalitatea din bolile neinfectioase

• Paradigma genomica –

• Eco-epidemiologia – influenta sociala si de mediu fizic

• Reconciliere intre paradigma genomica si eco-epidemiologia

 Perspectiva istorică

John Snow
A utilizat metodele
epidemiologice
moderne
Epidemia de holeră din
Londra - 1854

5
Harta
Harta
Dr.
Dr.Snow
Snow

Pompa
Pompade
deapa
apa
Broad Street
Broad Street

Decese
Decese

6
 Dr. John Snow
• Teorie - holera
• Culegerea informaţiei din “uşă în
uşă”
• Pompa de apă din Broad Street–
suspectată ca sursă
• Prezintă concluziile sale
autorităţilor
• Închiderea pompei şi încetarea
epidemiei
• Aplicaţie practică a epidemiologiei
– utilizarea investigaţiei
epidemiologice pentru a soluţiona
o problemă de sănătate publică

7
 Filozofia cauzalitatii in epidemiologie

1. Natura cauzelor in epidemiologie

2. Definitii:
1. Cauza este ceva care determina un efect (Webster
Dictionary)

1. Evenimentul precedent, conditia sau caracteristica

necesara aparitiei bolii la momentul in care survine
considerand ca alte conditii sunt fixe

2. Conditia precedenta aparitiei bolii si fara interventia ei

boala nu ar apare sau ar putea aparea la un alt moment
mai indepartat
 Natura cauzelor in epidemiologie
x determina pe Y
X cauză X cauză Y
necesară suficientă

1 + + efect
2 + - efect
3 - + efect
4 - - efect
Cauza necesara - absenta bolii in absenta
acesteia
Cauza suficienta - declanseaza boala inevitabil
??? cel mai frecvent model
10
Care este cauza infarctului miocardic ?

11
 Factori de risc – Factori cauzali
• Indirect asociati • Direct asociati efectului
efectului • Proximali
• Indepartati • Expuneri nete, agenti
• Genetici, de mediu, infectiosi
comportamentali
 Factori implicati in cauzalitate
• Factori predispozanţi - pregătesc, sensibilizează sau creează
o stare în care organismul tinde să reacţioneze specific.
• genul, vârsta, comorbiditatea, boli antecedente
• Factori favorizanţi (permisivi)- Facilitează manifestarea bolii
sau invalidităţii sau dimpotrivă păstrarea sănătăţii,
vindecarea.
• nutriţia, habitatul şi asistenţa medicală
• Factori precipitanţi (acceleratori) - Sunt asociaţi apariţiei
bolii, accidentului răspunsului comportamental. Frecvent
sunt factori necesari şi sunt uşor de recunoscut.
• Factori complementari (consolidanţi) - contribuie la
perpetuarea sau agravarea bolii, invalidităţii, agravează,
aşadar, o boală deja constituită. Expuneri repetitive sau
persistente.
 Cauzalitatea

• Este investigată prin evidenţierea unei

asocieri între expunere şi efect
• e.g. fumatul şi cancerul bronhopulmonar

• Abordată prin studii pe indivizi

– Ideal, cea mai bună dovadă a cauzalităţii – studiul
experimental
• Abordată prin studii populaţionale
14
Ierarhia studiilor epidemiologice în
verificarea relaţiei de cauzalitate

15
 Asocierea observată, poate
fi explicată prin:

Erori selecţie,
măsurare Nu

Factor de
confuzie Nu

Evaluarea
relaţiei între o Întâmplarea Probabil
posibilă cauză Nu

şi un efect Factor
cauzal

16
 Cauzalitatea in epidemiologie

1. Natura cauzelor

2. Excluderea surselor de eroare

Intamplarea
Erori sistematice
Confuzie - explicatie alternativa

Exista o asociere cauzala adevarata si independenta?

 Rolul întâmplării
Populaţie eşantion variatie intâmplătoare

Generalizarea – inferenţa - mărimea eşantionului

- Un eşantion mare are variabilitate mică în estimarea
realizată şi probabilitate mare de a face estimări
valide (adevărate) despre populaţia studiată
- Cu cît eşatioanele sunt mai mici, cu atât va fi mai
mare variabilitatea în estimare şi mai puţin probabil
ca datele observate să reflecte experienţa populaţiei
în întregime
 Mărimea eşantionului
De câţi subiecţi (date) avem nevoie pentru un studiu?

Cu cât efectul clinic este mai mare, cu atât avem nevoie de mai puţini
subiecţi şi invers. Efectele clinice ale noilor tratamente sunt foarte mici
(reduceri absolute ale riscului = ARR uneori de sub 1%), studiile sunt
efectuate pe eşantioane din ce în ce mai mari.

Companiile farmaceutice meţioneaza mărimea eşantionului din studiul lor

("studiul a fost făcut pe “x” mii sau zeci de mii de pacienţi"); arată că efectul
clinic al tratamentului a fost atât de mic, încât a fost nevoie de eşantioane
uriaşe pentru a se atinge semnificaţia statistică.

Studiile de profilaxie terţiară (ex. statine la pacienţi care deja au făcut un

infarct) au nevoie de mai puţini pacienţi decât cele de profilaxie secundară
(statine la pacienţi cu boală coronariană silenţioasă), de eşantionul cel mai
mare având nevoie studiile de profilaxie primară (statine la sănătoşi).
Parametru Mărimea Mărimea Mărimea
esantionului eşantionului eşantionului
20 50 500

Risc relativ 2 2 2
p 0,5 0,2 0,001

IC 95% 0,5-7,7 0,9-4,7 1,5-2,6

 Factori de confuzie -
- Factori independent* asociati atat
expunerii de interes cat si efectului
- eg consum de alcool in aprecierea cauzala
fumat-boala cardiovasculara

*Independenta
- Independent corelati cu expunerea la non-
bolnavi
- Independent corelati cu boala la ne-expusi
- Nu reprezinta etapa intermediara in
mecanismul aparitiei bolii
 Erori sistematice – systematic errors -
bias
• Erorile care există într-un
studiu epidemiologic şi
contribuie la estimări în
mod sistematic mai mari
sau mai mici decât valorile
reale ale parametrilor
estimaţi
• Deviază prin supraestimare
sau subestimare
 Clase de erori sistematice
Erori de selecţie
• Selectare preferenţială a subiecţilor ce urmează a fi
comparaţi
• Apar prin identificarea fiecărui subiect pentru
includere în studiu
• Sunt frecvente în studiile caz-martor şi cohortă
retrospectivă
• Se datorează modului de selecţie al indivizilor
identificaţi
 Controlul erorilor de selecţie
• Numai în protocolul studiului și colecta de date!!!!
• Definiţie de caz
• Cazuri noi
• Definirea exactă a populaţiei din care se vor
identifica şi cazurile şi martorii, aleşi din acelaşi
“univers populaţional”, adică să fie similari ca
probabilitate de expunere şi dezvoltare a efectului
• Selecţia cazurilor şi martorilor independent de
cunoaşterea expunerii
• Selecţia subiecţilor comparaţi în mod asemănător
Erori de informaţie - informaţia asupra
expunerii şi efectului
• Eroare de reamintire
• Expuşii sau bolnavii se descriu mai complet
• Eroare de interviu (“entuziasm”)
• Se datorează investigatorului (solicitare, înregistrare sau interpretarea
informaţiei)
• Eroare prin omitere
• Eroare de măsurare (prin instrument, măsurare)
• Eroare de clasificare prin alocare greşită in categoriile
exp/neexp sau bolnavi/nonbolnavi
– clasificare greşită – supra sau subestimarea asocierii
adevărate
 Controlul erorilor de informaţie
• Numai în protocolul studiului si colecta de
date!!!!!
• Instrumente specifice obţinerii informaţiei:
chestionare
– Formularea adecvată a întrebărilor
– Metoda “orb”
– Mascarea ipotezei majore
– Instruirea investigatorilor - echidistanţa
– Etalonarea instrumentelor de măsură
– Validarea informaţiei din alte surse
 Factori de confuzie
Factori de confuzie pozitivi
 Exagereaza o relatie cauzala sau
 Creaza o asociere cauzala cand in realitate
aceasta nu exista.

Factori de confuzie negativi

 Diminua, mascheaza sau inverseaza
adevarata relatie cauzala
Teorii in cauzalitate
Teoria microorganismului
unic unic Microorganismul trebuie
să:
1. Fie prezent la toate
cazurile de boală
2. Poată fi izolat de la bolnav
şi cultivat în cultură pură
3. Producă boala specifică la
animalul de experienţă
susceptibil la care se
inoculează
4. Poată fi izolat de la acel
animal şi identificat
 Modelul ecologic - Triunghiul epidemiologic
Modelul tradiţional de cauzalitate în bolile infecţioase
•Bacterii
•Virusuri
•Paraziţi
•Fungi
•Vârsta
•Rasa Agent
•Sexul
•Status
socioeconomic
•Comportamente
Factori:
•Fizici
•Biologici
•Socio-
economici
Gazdă Mediu
 STABILIREA CAUZEI UNEI BOLI
Ghidul de cauzalitate 1965
Sir Austin Bradford Hill
• Set de criterii pentru a aprecia
dacă o asociere este cauzală
• Niciunul din aceste criterii nu
aduce dovada incontestabilă pro
sau contra unei relaţii de
cauzalitate
• “Deducţia cauzală”- termenul
folosit pentru a preciza dacă
asocierile observate pot fi cauzale.
Ghidul de cauzalitate Doll-Hill
Ce aspecte ale unei asocieri trebuie considerate
inainte de a decide ca asocierea este cauzala?
1. Relatia temporala
2. Puterea asocierii
3. Gradientul biologic
4. Concordanta
5. Specificitatea
6. Plauzibilitatea
7. Reversibilitatea
8. Analogia
9. Consistenta
10.Experiment
Bradford Hill, 1965
 1. Relatia temporala
• Cauza precede efectul
• Se apreciaza in trialuri clinice randomizate, studii de
cohorta, studii ecologice temporale
• Intereseaza
• Intervalul de timp - expunere-efect
• Nivelul expunerii
• Implica existenta de cunostinte asupra mecanismelor
patogenezice si a istoriei naturale a bolii
 2. Puterea asocierii
• Riscul relativ = RR ( sau RR estimat = Odds Ratio = raportul cotelor)

• RR= Incidența bolii exp / Incidența bolii nexp

• Cu cât este mai puternică asocierea cu atât este mai probabilă relaţia de cauzalitate
– RR cancerul pulmonar la fumători (RR=4-14)

– RR carcinomul hepatic primar la infectaţii cu virusul hepatitei B (RR=60-300)

• In boli pluricauzale RR este aparent modest. Cel mai obişnuit exemplu este cel al
fumatului şi bolile cardiovasculare (RR≤2). Explicaţii:
– Marea frecvenţă a bolii cardiovasculare face ca orice raport de măsurare a efectului să fie
mic în comparaţie cu bolile rare
– Mai multi factori cauzali
Puterea asocierii – se mai poate evalua si prin diferenta riscurilor (incidentelor)

Riscul atribuibil = Frecventa bolii la expusi atribuibila expunerii = I exp – I neexp

Indicator de efect

Riscul atribuibil proportional la expusi

RA% – Care este proportia evenimentului
intre expusii care prezinta evenimentul de
interes
ex. intre fumatori care este proportia I exp  I ne exp
cancerelor pulmonare atribuibila fumatului? RAexp 
Ie
RR (fumat – cancer pulmonar) = 10
sau
RAexp %= 10 -1/10 = 9 x 100 = 90%
RR  1
RA% e 
RR
 Riscul atribuibil populational
procentual RAP%
• Reflecta impactul expunerii si efectului in populatie
• Permite evaluari de perspectiva in programele de sanatate ce vizeaza
reducerea expunerii
• Scaderea prevalentei expunerii I I
total ne exp
reduce impactul populational RAP  p
al bolii I p

Daca prevalenta expunerii sau

(fumatului in Romania) este 38%
Pe ( RR  1)
RAP% = 0,38x9 /1+0,38x9 = 77% RAPp 
Daca ar scadea prevalenta expunerii la 20% 1  Pe ( RR  1)
RAP% = 0,2x9 / 1+0,2x9 = 51%
 3. Gradientul biologic - relaţia doză-efect.

• Dacă este prezent

susţine relaţia cauzală
iar asocierea cu un RR
mare reprezinta o bună
dovadă a relaţiei cauză-
efect.

• Relaţiile de tip J sunt

mai dificil de interpretat
– ex. alcoolul şi bolile
cardiovasculare.
 4. Concordanţa
• Mai multe studii efectuate în diverse locuri şi grupuri de indivizi, toate
demonstrând acceaşi concluzie susţin relaţia cauzală căci este puţin
probabil ca aceeaşi factori de confuzie şi erori sistematice să survină la
fel.

• Rezultatele discordante între mai multe studii nu exclud validitatea

unui singur studiu de calitate.

• Lipsa de concordanţă între diverse populaţii poate reflecta absenţa

asocierii sau diferenţe notabile în prevalenţa altor factori cauzali
(Toxoplasma gondii şi encefalita toxoplasmozica la persoane cu
deficite imune comparativ cu populatia generala).
4. Concordanţa

39
 5. Specificitatea
• Acest criteriu cere ca o cauză să fie atribuibila (specifica)
unui tablou clinic
• Criteriul este valabil doar în unele boli infecţioase (cele
declanşate de patogenii cerţi cum este tetanosul) sau
metabolice (guta) sau genetice (sd. Langdon-Down)
• Este lipsit de semnificaţie în aprecierea cauză unică - efecte
multiple
– cel mai bun exemplu este fumatul implicat în 25 de boli de la
“riduri” la cancerul pulmonar.
 6. Plauzibilitatea biologică

• Plauzibilitatea biologică a relaţiei cauză- efect - concordanta cu cunoştinţele

asupra mecanismului bolii la un moment dat.

• Plauzibilitatea prezentă susţine relaţia cauză- efect iar absenţa ei, când relaţia
cauzală pare evidentă, poate reflecta limitele cunoaşterii.

• Plauzibilitatea este uneori expresia unor convingeri preexistente fără a fi

bazată pe logică sau date precise.
Răspunsul inflamator – HPV - carcinogeneză

Boccardo E et al. Carcinogenesis 2010;31:1905-1912 42

 7. Reversibilitatea

• Un factor este mai probabil cauzal dacă prin îndepărtarea lui

incidenţa bolii scade.
• Ex. dacă se abandonează fumatului şi riscul de cancer
pulmonar sau de boală coronariană scade.

• Există însă situaţii în care procesul patogenezic este

ireversibil după iniţierea lui char dacă expunerea dispare în
timp. Emfizemul pulmonar nu dispare după abandonul
fumatului dar progresia bolii este încetinită.
 7. Reversibilitatea efectului
Age Standardized Death Rates per 100,000

Less than 1 Pack a 1 or more Packs a

Day Day

Still smoking in 1952 57.6 157.1

Stopped smoking less than 1
year
56.1 198.0
Stopped smoking 1-10 years 35.5 77.6
Stopped smoking 10 or more
years
8.3 60.5
From Hammond E.C., and Horn D.: Smoking and death rates-report on forty-four months
of follow-up on 187.783 men. J.A.M.A., 166:1294, 1958. 44
 8. Analogia
• Relaţia cauză efect este susţinută de asocieri
cauzale clar definite analoge cu cea luată în
considerare.
– Ex. dacă virusul rujeolic induce panencefalita
sclerozantă subacută şi prionii pot induce boala
Kreutzfeld-Jacob şi alte encefalopatii
degenerative.
• Analogia permite elaborarea de ipoteze noi.
 9. Interpretarea dovezilor de cauzalitate
10. Experimentul

• Depinde de tipul de studiu epidemiologic

• Cele mai valoroase sunt trialurile clinice

randomizate pentru ca există:
– Controlul expunerii
– Randomizare
– Specificitate
• Studiile de cohortă prospectivă oferă cel mai bun design pentru un
studiu observaţional reuşind să minimalizeze cele mai grave surse de
distorsiune (erorile sistematice, factorii de confuzie).

• Mai puţin valoroase sunt considerate studiile caz-martor supuse

numeroaselor erori sistematice (de selectie si informatie).

• În concluzie, aprecierea cauzalităţii nu poate atinge siguranţa deducţiilor

logice, fapt acceptat de filozofi şi epidemiologi incluzându-l pe Hill.

• Deşi termenul de criterii ar trebui să conducă la un scor definitoriu, setul

de criterii rămâne un ghid orientativ în dificila sarcină de apreciere a
cauzalităţii în medicină.
Puterea asocierii –
RR=50
Concordanta – da
Specificitate – da
Temporalitate – da
Plausibilitate – da
Analogia – da

Gradient biologic – nu
Experiment - nu
 VALIDITATEA SI ASOCIEREA CAUZALA

Validitate – masura in care rezultatele studiului aduc concluzii

corecte.

1. Validitate interna - masura in care rezultatele studiului

reflecta realitatea in grupul subiectilor din studiu

2. Validitate externa (i.e., generalizarea - inferenta) -

masura in care rezultatele studiului sunt aplicabile in alte
populatii
• Dezirabile sunt atat validitatea interna cat si externa

• Evaluarea si rejetarea interventiei intamplarii,

erorilor sistematice, a explicatiilor alternative pentru
rezultatele studiului poate conduce la concluzia ca
asocierea cauzala demonstrata are validitate interna

• Validitatea interna este obiectivul primar caci

evident nu se poate generaliza un rezultat invalid.
RR pentru carii in Europa
Medicina bazata pe dovezi

O abordare in formularea deciziei

clinice prin care se cauta date
din literatura medicala, se
evalueaza critic rezultatele
cercetarilor si apoi se alege cea
mai adecvata interventie de
adoptat.