Studiu clinic randomizat

Studii clinice randomizate,

controlate
 Termenul de „studiu clinic” se aplică oricărui
tip de studiu care presupune un experiment
medical planificat care implică oameni.

 Studii clinice randomizate sunt studii analitice

și experimentale.

 Acest tip de studiu este prospectiv.

Studii clinice randomizate,
controlate
 Este efectuat un SCR când:
◦ Evaluarea eficacităţii unui medicament sau a unei
proceduri terapeutice
◦ Compararea unui medicament nou cu unul obişnuit
(în uz) sau placebo
◦ Măsurarea unor reacţii adverse şi a variaţiilor
acestora în rândul pacienţilor
Studii clinice randomizate,
controlate
 Când un medicament nou este sintetizat, este
nevoie de o lungă serie de studii pentru a
evalua efectul noului tratament și studiul clinic
se desfășoară de obicei în patru faze:
Faza I Toxicitate și efecte secundare

Faza II Relația doză – răspuns

Faza III Compararea cu un tratament standard sau placebo

Faza IV Studii de marketing

Studii clinice randomizate,
controlate
Design-ul studiul clinic randomizat:
 Cele două variabile ale studiului sunt:
◦ Variabila A - independentă (tratamentul indus de
cercetător)
◦ Variabila B - dependentă (răspunsul), variabilă care
se măsoară și se analizează pentru a determina
eficacitatea/eficiența tratamentului.
Studii clinice randomizate,
controlate
Design-ul studiul clinic randomizat:
Studii clinice randomizate,
controlate
Selectarea persoanelor din lotul control
 Controalele istorice – sunt reprezentate de
pacienți care au primit anterior un tratament
standard.
 Controalele nerandomizate – presupune
selectarea de controale simultane fără a
utiliza o metodă de randomizare.
 Randomizarea – repartiția aleatorie (prin
hazard).
Studii clinice randomizate,
controlate
Metodele de randomizare
 Unu la unu – această metodă presupune ca,
în ambele grupuri, să fie repartizat un număr
egal de pacienți.
 Tabel cu numere generate aleatoriu – este
de obicei cea mai des folosită metodă.
 Randomizarea stratificată – se referă la
selectarea de grupuri de pacienți similare în
ceea ce privește diferiți factori de prognostic,
factori care ar putea influența terapia studiată.
Studii clinice randomizate,
controlate
Metodele de randomizare
Studii clinice randomizate,
controlate
Administrarea factorului de intervenție
 Precizarea factorului de intervenţie
 Privind medicamentele care se analizează vor
trebui precizate următoarele:
◦ Proprietățile fizico-chimice, farmacocinetice,
farmacodinamice și de toxicologie;
◦ Posologia generală și în funcție de stadiul bolii;
◦ Frecvența administrării;
◦ Căile de administrare;
◦ Durata tratamentului.
Studii clinice randomizate,
controlate
Modalități de comparare
 Comparabilitatea grupelor se realizează la
începutul studiului prin randomizare, iar
menținerea comparabilității se realizează utilizând
metoda „mascat” sau „orb”.
 Metoda „mascat” poate fi:
◦ Simplu „mascat”, când subiecții nu cunosc modul de
alocare;
◦ Dublu „mascat”, când subiecții și cercetătorul nu cunosc
modul de alocare al factorului de intervenție;
◦ Triplu „mascat”, când inclusiv evaluatorul se găsește în
această situație.
Studii clinice randomizate,
controlate
Supravegherea subiecților
 Pentru ambele loturi luate în studiu
supravegherea se va face în același mod și
pentru aceeași perioadă de timp, fiind
menționate:
◦ Ameliorarea, păstrarea sau agravarea bolii;
◦ Numărul de decese;
◦ Apariția unor complicații;
◦ Apariția recidivelor.
Studii clinice randomizate,
controlate
Analiza datelor:
 A fost eficientă intervenția? Pentru aceasta se
apelează la calcularea ratelor de incidență pentru
lotul „tratat” și „control”, dacă rata de incidență a
bolii este mai mare la grupul „control” decât la
grupul „tratat”, există evidența că intervenția a
scăzut riscul bolii.
 Cât de puternic este efectul indus de intervenția
respectivă? Asocierea intervenție-efect se
apreciază prin cuantificarea riscului relativ (RR),
care este raportul dintre rata de incidență a bolii
la grupul „tratat” și rata de incidență la grupul
„control”.
Studii clinice randomizate,
controlate
Analiza datelor:
RR=R0/R1
Unde: R0 – riscul bolii la grupul „tratat”;
R1 – riscul bolii la grupul „control”.

Interpretarea valorii riscului relativ:

 RR=1, nu sunt evidențe ale efectului;
 RR<1, intervenția a condus la scăderea
riscului de boală;
 RR>1, intervenția este asociată cu un risc
mărit de inducere a bolii;
Studii clinice randomizate,
controlate
 Avantaje
◦ Sunt considerate „standardul de aur” datorită
capacității de a reduce la minimum factorul de
confuzie și erorile de selecție;
◦ Permit utilizarea mai multor metode statistice;
◦ Fiind prospective nu produc erori de revenire;
◦ Metoda dublu „mascat” reduce erorile produse de
investigator.
Studii clinice randomizate,
controlate
 Dezavantaje
◦ Necesită perioade lungi de observație;
◦ Au costuri ridicate;
◦ Au uneori complianță mai redusă;
◦ Necesită participarea voluntară a subiecților, în
consecință nu întotdeauna aceștia sunt
reprezentativi pentru populația de interes pentru
studiu;
◦ Dacă puterea statistică este mică, rezultatele ar
putea fi înșelătoare.
Studiu caz-control
 Design
◦ Din populația țintă este selectat un eșantion
care este împărțit în 2 loturi, un lot de
persoane care prezintă boala ce
interesează studiul și un lot de control
(persoane fără boală).
◦ Se pleacă de la cunoașterea efectului
(boala) căutându-se în general retrospectiv
factorii de risc posibili cauzatori, comparativ
la cele 2 loturi.
Studiu caz-control
 Design
Studiu caz-control
Selectarea cazurilor de boală și a
controalelor
 Selectarea cazurilor cu boală se poate
face din:
◦ Pacienți spitalizați într-un spital sau într-un
serviciu medical într-o perioadă de timp
◦ Totalul bolnavilor existenți într-o anumită
perioadă de timp.
Studiu caz-control
Selectarea cazurilor de boală și a
controalelor
 Selectarea grupului de control trebuie să
fie făcută din aceeași populație ca și a
cazurilor, sursele fiind:
◦ Pacienți spitalizați cu alte boli decât cea
studiată;
◦ Persoane nespitalizate din populația
generală a aceleiași localități.
Studiu caz-control
 Stabilirea statusului de boală se face pe
baza informațiilor din fișele pacienților,
certificate de boală, foi de observație
clinică;
 Informațiile de expunere se obțin prin
interviu, prin completarea unui
chestionar sau din înregistrări medicale.
 Procedura trebuie să fie similară la lotul
cu boală și la martori.
Studiu caz-control
Potrivirea de selecție („matching”)
 Este procesul de selectare a controalelor
în așa fel încât acestea sunt similare cu
cazurile în ceea ce privește anumite
caracteristici:
◦ Vârstă
◦ Rasă
◦ Sex
◦ Statut socio-economic
◦ Ocupație
◦ Religie
Studiu caz-control
Potrivirea de selecție („matching”)
 Potrivire de grup – se referă la selectarea
controalelor, astfel încât acestea să fi
similare cu cazurile în ceea ce privește
proporția anumitor caracteristici.

 Potrivire individuală – este atunci când

pentru fiecare caz este selectat un control
care este similar cu acesta în ceea ce
privește mai multe caracteristici care
prezintă interes.
Studiu caz-control
Probleme legate de procesul de potrivire
al selecției:
 Probleme practice apar atunci când în
procesul de potrivire sunt utilizate prea
multe caracteristici.

 Probleme conceptuale, apar atunci când

se face procesul de potrivire bazat pe
caracteristica ce se dorește a fi studiată.
Studiu caz-control
 Analiza datelor
Boală

Expunere Prezentă Absentă Total

Expuși a b a+b

Neexpuși c d c+d

Total a+c b+d

Proporția cazurilor care au fost expuse (a/(a+c))

Proporția cazurilor care nu au fost expuse la factorul de risc (c/(a+c))

Studiu caz-control
 Analiza datelor
 Raportul șansei (odds ratio) este definit
ca raportul dintre șansa de expunere a
persoanelor cu boală și șansa de
expunere a persoanelor fără boală.
 Odds ratio (OR), indică de câte ori
șansa de expunere este mai mare la
bolnavi decât la martori.
Studiu caz-control
 Analiza datelor
 Proporția cazurilor care au fost expuse
(a/(a+c)).
 Proporția cazurilor care nu au fost expuse
la factorul de risc (c/(a+c)).
 Șansa de expunere la lotul caz:
Studiu caz-control
 Analiza datelor
 Proporția controalelor care au fost
expuse (b/(b+d))
 Proporția controalelor care nu au fost
expuse la factorul de risc (d/(b+d)).
 Șansa de expunere la lotul control:
Studiu caz-control
 Analiza datelor
 Odds ratio este raportul dintre șansa de
expunere la lotul caz și șansa de
expunere la lotul control:
Studiu caz-control
 Interpretare:
◦ Dacă valoarea odds ratio este mai mare decât
1 (OR>1) și intervalul de confidență nu include
valoarea 1 – există o asociere între factorul de
risc si boală.
◦ Dacă valoarea odds ratio este mai mare decât
1 (OR>1) și intervalul de confidență include
valoarea 1 – nu există o asociere între factorul
de risc si boală.
◦ Dacă valoarea odds ratio este mai mică decât 1
(OR<1) și intervalul de confidență include
valoarea 1 – nu există o asociere între factorul
de risc si boală.
Studiu caz-control
 Erori potențiale
 Erori de memorie – pot să apară datorită
faptului că datele privind starea de
expunere sunt colectate prin interviuri.
 Datorită faptului că toți oamenii prezintă
diferite grade ale capacității de a își aminti
anumite informații, apar limitări în
capacitatea de amintire.
◦ Dacă această limitare este cu privire la
expunere, atunci este o problemă importantă, și
poate duce la o clasificare eronată a statusului
de expunere.
Studiu caz-control
 Avantaje:
◦ Destul de ușor și rapid de efectuat;
◦ Cost redus;
◦ Necesită un număr relativ mic de persoane;
◦ Investighează mai mulți factori de risc (mai
multe expuneri);
◦ Se pot folosi în boli rare (cu incidență sub 5%),
cu perioada de latență lungă și în programele
screening;
◦ Pot determina cauzalitatea, sunt utile prin
definiție pentru o singură boală.
Studiu caz-control
 Dezavantaje:
◦ Este dificil de analizat secvența temporală
deoarece datele despre expunere sunt
colectate după stabilirea statusului de boală;
◦ Erori de informație despre expunere (erori
de memorie);
◦ Nu permit calculul direct al incidenței;
◦ Este dificil de apreciat validarea datelor;
◦ Nu se pot folosi pentru expuneri rare;
◦ Studiază un singur efect.
Studiu de cohortă
 Design-ul studiului de cohortă

◦ Studiul începe de la o cohortă de persoane

fără boală, populație bine definită care se va
stratifica ulterior în două subgrupe similare:
expuse și neexpuse la factorul de risc.
Ambele subgrupuri vor fi urmărite pentru a
se putea identifica cazurile noi de boală
(incidența bolii) în ambele grupuri.
Studiu de cohortă
 Design-ul studiului de cohortă
Studiu de cohortă prospectiv
 Datelesunt colectate în viitor, la intervale
prestabilite de timp.

 Stareade expunere este stabilită atunci

când se produce pe parcursul studiului.

 Grupurile sunt urmărite mai mulți ani în

viitor și rezultatul este evaluat.
Studiu de cohortă prospectiv

Studiu de cohortă prospectiv

Studiu de cohortă retrospectiv
 În studiile de cohortă retrospective,
datele sunt colectate din trecut, populația
de studiu și statusul de expunere sunt
stabilite pe baza înregistrărilor anterioare
și rezultatul (statusul boala) se constată
în momentul în care începe studiul.
Studiu de cohortă retrospectiv

Studiu de cohortă retrospectiv

Studiu de cohortă
 Selectarea populației țintă
◦ Prin selectarea grupurilor pe baza statusului
de expunere (expuși și neexpuși)
◦ Prin definirea unei populații, pe baza
caracteristicilor care nu sunt legate de
expunere (cartier sau comunitate).
 Acest lucru se poate întâmpla înainte ca oricare
dintre membrii populației să fie expuși sau înainte
de a se identifica factorul de risc.
Studiu de cohortă
 Pentru fiecare subiect se va preciza:
◦ Perioada de urmărire;
◦ Criteriile de eligibilitate ale subiecților (sex, vârstă,
etc.);
◦ Metodele de diagnostic;
◦ Măsurile ce trebuie luate pentru a evita pierderile pe
parcursul studiului.
 Pentru persoanele din lotul expus, se va preciza
factorul sau factorii de risc presupuși și
modalitățile de măsurare a acestora.
 Loturile se urmăresc identic, au criterii de
includere și metode de diagnostic identice în
vederea evaluării rezultatului.
Studiu de cohortă
 Analiza datelor
Boală

Expunere Prezentă Absentă Total

Expuși a b a+b

Neexpuși c d c+d

Total a+c b+d

În grupul expus (a+b), sunt a persoane care prezintă boala, astfel incidența
bolii sau riscul în lotul expus este a/(a+b).

În grupul neexpus (c+d), sunt c persoane care prezintă boala, astfel incidența
bolii sau riscul în lotul neexpus este c/(c+d).
Studiu de cohortă
 Analiza datelor
◦ Riscul relativ (RR) reprezintă raportul
dintre incidența bolii la persoane expuse și
persoane neexpuse factorului de risc,
respectiv dintre riscul bolii la expuși și
neexpuși.
Studiu de cohortă
 Interpretare:
 Dacă valoarea riscului relativ este mai mare decât 1
(RR>1) și intervalul de confidență nu include valoarea
1 – înseamnă că riscul bolii în lotul expus este mai
mare decât riscul bolii în lotul neexpus, există o
asociere între factorul de risc si boală.
Studiu de cohortă
 Interpretare:
 Dacă valoarea riscului relativ este egală cu 1 (RR=1) și
intervalul de confidență include valoarea 1 – înseamnă
că factorul de risc studiat este un factor indiferent
pentru boala respectivă, nu există o asociere între
factorul de risc si boală.

 Dacă valoarea riscului relativ este mai mică decât 1

(RR<1) și intervalul de confidență include valoarea 1 –
înseamnă că factorul de risc studiat este un factor de
protecție pentru boala respectivă, nu există o asociere
între factorul de risc si boală.
Studiu de cohortă
 Analiza datelor
◦ Riscul atribuibil (RA), denumit încă
excesul de risc măsoară diferența dintre
riscul (incidența) bolii la expuși și neexpuși,
indicând cu cât este mai mare riscul la
expuși față de neexpuși.
Studiu de cohortă
 Analiza datelor
◦ Fracțiunea atribuibilă sau etiologică (RA%),
măsoară specificitatea legăturii între factorul
de risc și îmbolnăvire indicând partea
(procentul) factorului de risc studiat din
riscul total al unui efect, respectiv indică cât
la sută din riscul expușilor se datorește
factorului de risc studiat.
Studiu de cohortă
 Analiza datelor
 Riscul atribuibil în populație (RAp) măsoară
impactul acțiunii factorului de risc în populație.
Este definit ca proporția riscului total al bolii în
populație, care poate fi atribuit expunerii,
indicând totodată rata de incidență a bolii la
întreaga populație care ar putea fi redusă
dacă expunerea ar fi eliminată.
Studiu de cohortă
 Erori potențiale în studiul de cohortă
◦ Erori în evaluarea rezultatului – apar atunci când
investigatorul sau persoana care evaluează starea
de boală a fiecărui subiect cunoaște, de asemenea,
că subiectul cercetat a fost expus la factorul de risc
și este conștient de ipoteza testată. În acest caz,
judecata acestuia cu privire la dezvoltarea bolii ar
putea fi influențată.
◦ Erori de informare – apar mai ales în studiile de
cohortă retrospective și reprezintă diferențele în
cantitatea și calitatea datelor colectate în grupul
expus și neexpus.
Studiu de cohortă
 Erori potențiale în studiul de cohortă
◦ Erori datorate ratei de răspuns scăzute și a pierderii
din urmărire a subiecților – apar ca urmare a
retragerii sau părăsirii comunității și de aceea este
imposibil ca aceste persoane să fie urmărite în
continuare.
◦ Erori analitice – apar atunci când persoana care
răspunde de analiza datelor are idei preconcepute
și poate insera erori în calcularea rezultatelor.
◦ Erori de confuzie – se datorează prezenței unui alt
factor de risc, în afară de cel studiat, care ar putea
fi asociat cu boala în cauză.
Studiu de cohortă
 Avantaje:
◦ Prezintă validitate bună;
◦ Oferă cele mai bune informații despre cauzalitate și
despre istoria naturală a bolii;
◦ Stabilesc relația temporală dintre factorul de risc și boală
(dacă factorul de risc precede boala);
◦ Constituie cea mai directă măsurătoare a riscului (RR);
◦ Permit obținerea ratelor de incidență;
◦ Sunt eficiente în boli cu incidență mare (peste 20%);
◦ Cea mai bună alegere în investigarea factorilor de risc
care sunt stabili în timp, sau în expuneri rare;
◦ Pot urmării direct modul de acțiune al factorului de risc.
Studiu de cohortă
 Dezavantaje:
◦ Sunt costisitoare;
◦ Nu se pot repeta;
◦ Deși simple din punct de vedere conceptual, aceste
studii sunt complexe și necesită timp îndelungat și
un număr mare de subiecți, motiv pentru care nu se
aplică în boli rare;
◦ Urmărirea pe termen lung este dificilă în boli cu
perioadă de latență lungă;
◦ Urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de
cazuri;
◦ Statutul de expus se poate modifica în timpul
studiului;
◦ Produc erori, mai ales de selecție și de confuzie.
Studii epidemiologice descriptive
 Descriu un fenomen de sănătate pe
baza datelor existente şi în funcţie de
timp, loc, persoană

 Oferă date despre modelele de

distribuţie a unor boli şi despre istoria
naturală a bolii
Studii epidemiologice descriptive
 Evaluează şi monitorizează starea de
sănătate la nivel populaţional

 Pot formula o ipoteză, dar nu o verifică

Studii epidemiologice descriptive
 Răspund la întrebările:
◦ Cine face boala?
◦ Care este frecvenţa bolii?
◦ Care este momentul în timp în care
boala are frecvenţă maximă?
Studii epidemiologice descriptive
 Se clasifică în:

◦ Studii descriptive individuale

 Raportul de caz
 Seria de cazuri

◦ Studii descriptive colective

 Corelaţionale
 Transversale
Raportul de caz
 Constă din descrierea unui caz
particular care nu poate fi explicat de
cunoștințele actuale privind
afecțiunea respectivă sau a unor
cazuri care prezintă o variație
importantă și fără precedent a unei
anumite boli sau condiție.
Raportul de caz
 Raportează:
◦ Un caz unic, sigur, nou (noutatea
absolută);
◦ Orice problemă clinică, inclusiv rezultatele
unui screening, tratament, istoria naturală
a bolii sau evenimente neobișnuite cum ar
fi reacții adverse la medicamente.
 Raportul de caz constituie punctul de
plecare pentru studierea (descrierea)
unei boli noi.
Seria de cazuri
 Urmărește un grup de pacienți cu
diagnostic similar sau sunt supuși la
aceeași metodă de tratament, pe o
anumită perioadă de timp.
 Nu permit emiterea unor concluzii care
să se poată generaliza;
 Nu permit aprecierea frecvenței bolii;
 Nu permit analiza statistică a datelor.
Studii corelaționale
 Unitatea de analiză este reprezentată
de grupuri populaţionale (populaţii).

 Compară populaţii din ţări sau zone

geografice diferite în acelaşi interval
de timp.

 Compară aceiaşi populaţie la intervale

de timp diferite.
Studii corelaționale
 Avantaje
◦ Ieftine
◦ Uşor de realizat
◦ Se bazează pe date deja existente

 Dezavantaje
◦ Au validitate modestă
◦ Nu pot controla „bias-ul” de confuzie
◦ Pot produce erori sistematice
Studii transversale
 Apreciază prevalenţa, amploarea,
distribuţia regională şi repercusiunile unei
îmbolnăviri.
 Realizează o secţiune transversală privind
morbiditatea sau mortalitatea unei boli, la
un moment în timp.
 Datele sunt colectate de la persoanele
incluse în studiu o singură dată și de
obicei pe o perioadă scurtă de timp.
Studii transversale
 Etapele unui studiu transversal:
◦ Definirea problemei luată în studiu:
 Prevalența bolii X în populația Y;
 Prevalența bolii X în populația Y și asocierea
cu un factor Z.
◦ Stabilirea populației căreia i se
adresează. La această populație, va fi
determinată prezența sau absența bolii și
prezența sau absența expunerii (factorul
de risc).
Studii transversale

Design-ul studiului transversal

Studii transversale
 Etapele unui studiu transversal:
◦ Prelucrarea și analiza datelor permite
aprecierea prevalenței bolii (număr de cazuri
cu boală la 100.000 loc.) și a raportului
prevalențelor (Rp) la expuși și neexpuși;
 Dacă se notează:
 P1 = prevalența bolii la expuși
 P0 = prevalența bolii la neexpuși
 Atunci Rp = P1/P2
◦ Interpretarea datelor se face ținând cont de
posibile erori (bias): de selecție, memorie,
factori de confuzie.
Studii transversale
 Analizează distribuţia unor
caracteristici la nivel populaţional
(greutate, înălţime, etc).
 Permit stabilirea diagnosticului stării
de sănătate.
 Permit demararea unor programe de
sănătate.
 Evaluează eficienţa unor programe de
sănătate.
Studii transversale
 Avantaje
◦ Simplu de realizat
◦ Rapide
◦ Au cost redus
◦ Sunt generatoare de ipoteze cauzale, pe
care însă nu le verifică
◦ Reprezintă un prim pas în cercetarea
izbucnirilor epidemice
◦ Permit studierea simultană a mai multor
boli sau factori de risc
Studii transversale
 Dezavantaje
◦ Nu pot aprecia relaţia temporală (dacă
expunerea precede boala)
◦ Pot apare bias-uri
◦ Nu pot aprecia incidenţa bolii
◦ Nu permit calcularea riscurilor
◦ Nu dau rezultate în boli cu frecvenţă mică