Universitatea Stat de Medicina si Farmacie ,,Nicolae Testemitanu”

TEMA: Analiza si
interpetarea studiilor clinice
randomizate
• Studiile terapeutice randomizate sunt studii de tip
cohortă si fac parte dintre studiile analitice
experimentale sau intervenţionale, fiind intotdeauna
studii prospective. Ele studiază efectul unei
interventii terapeutice asupra unei anumite boli
 Definitia trialului clinic
Conform Agentiei Nationale a Medicamentului
termenul de trial clinic, sinonim cu cel de studiu
clinic, defineste orice investigatie facuta asupra
unui subiect uman cu intentia de a descoperi sau
verifica efectele clinice, farmacologice si/sau
farmacodinamice ale unui produs de investigat.
Pentru a constata reactiile adverse ale unui
astfel de produs si/sau de a studia absorbtia,
distributia, metabolismul si excretia produsului
de investigat cu scopul constatarii sigurantei
si/sau eficacitatii acestuia.
Elaborarea tratamentelor implica 2
etape:

• Studiile preclinice.Experimente de laborator,in

vitro si pe animale.
( Acestea furnizeaza informatii farmacologice si
toxicologice necesare pentru studiile planificate pe
oameni.)

• Studii la care participa oameni.Includ 4 faze.

 Trialuri de faza I
• Obiectivul principal este de a determina doza
maxima tolerata – MTD si/sau doza minima
eficienta; se studiaza profilul farmacologic al
produsului (absorbtia, distributia, metabolizarea,
excretia si durata de actiune).
• Se utilizeaza niveluri de doze crescute treptat, pe
loturi mici de pacienti (30-100), pana cand
toxicitatea ajunge la un nivel predeterminat sau pana
cand apare toxicitate neasteptata.

• Parametrii cheie ai unui trial de faza I:

▫ Criteriile de includere
▫ Doza de start si schema de crestere a dozei
▫ Marimea loturilor la fiecare nivel de doza
▫ Toxicitatea estimata la care se considera MTD
Trialuri de faza II
• Desfasurate pe cateva sute de subiecti (100-200)

• Scopul principal este de a preciza eficacitatea

optimala si efectele secundare frecvente.
Trialuri de faza III
un studiu clinic prospectiv de intindere mare (500-
1500 subiecti), ce isi propune sa evalueze o
interventie experimentala in comparatie cu una
standard sau de control, sau sa compare doua sau
mai multe tratamente existente.

criterii de includere ceva mai laxe, pentru a se

apropia de practica curenta

confirma eficienta si monitorizeaza efectele adverse

(inclusiv cele tardive)

obiective principale: supravietuirea fara semne de

boala si supravietuirea globala
Trialuri de faza IV (post-
marketing)
• Integrarea experientei din studiile clinice in
practica generala

• Loturi mari (sute, mii)

• Monitorizeaza profilul de siguranta dupa

aprobarea unui medicament
 Limitele studiilor clinice
• de principiu pacientii inclusi in studii clinice nu
trebuie sa aiba boli coexistente sau tratamente
concomitente;
• studiile evalueaza unul sau doua produse;
• sunt realizate pe o perioada limitata de timp;
• majoritatea nu sunt evaluate la varstnici;
• se desfasoara pe un numar mic de pacienti si in
consecinta nu sunt detectate efecte adverse rare;
• In cazul rezultatelor neconcludente sunt necesare
analize cumulative (metaanalize) ale mai multor
trialuri similare (cu aceleasi obiective )
 Protocolul studiului
• Cel mai important document al unui trial.

• Contine motivatia, obiectivul si logistica studiului.

• Reprezinta un acord scris intre investigatori,

pacient si cercul stiintific; realizeaza legatura intre
diferitii investigatori.

• De el poate depinde succesul sau esecul unui

studiu.
 Protocolul:
1. FORMULAREA IPOTEZEI
2. ALEGEREA SUBIECŢILOR
• metoda de selecţie
• mărimea eşantionului
• stabilirea eşantionului
3. ALEGEREA GRUPURILOR DE COMPARARE
• grupuri de comparare după caracteristicile bolnavilor
• grupuri de comparare după alternativa de tratament
4. ADMINISTRAREA TRATAMENTULUI
• administrarea non- aleatorie
• administrare randomizată
5. MODIFICĂRI SURVENITE ÎN TIMPUL STUDIULUI
6. ANALIZA REZULTATELOR
7. FINALITATEA STUDIULUI: deces; boală; invaliditate; disconfort;
insatisfacţie
 Obiective de eficienta
Rata de raspuns
Supravietuire
Supravietuire fara semne de boala
Timpul pana la progresia bolii
Durata raspunsului
Calitatea vietii
Farmaco-economie (cost-eficienta)
Obiective de siguranta terapeutica
• Toxicitati
▫ Efecte adverse
▫ Necesitatea modificarii dozelor sau
orarului de administrare
▫ Intreruperea tratamentului in
perioada studiului
 Randomizarea
• Repartizarea pe loturi de studiu aleator, computerizat,
astfel incat factori subiectivi sa nu influenteze
rezultatele studiului.
• Din punct de vedere al randomizarii putem avea:

 Experiment deschis – atat subiectul cat si investigatorul

cunosc ce tratament se administreaza fiecarui subiect
 Experiment simplu-orb – unul din participanti (de
obicei subiectul) nu cunoaste produsul administrat
 Experiment dublu-orb – doi participanti (subiectul si
observatorul) nu cunosc produsul administrat
 Experiment triplu-orb – subiectul, observatorul si
persoana responsabila de administrarea produsului nu
cunosc produsul administrat
Avantajele trialurilor randomizate:
• Randomizarea garanteaza ca tratamentul este
aplicat pacientiilor independent de factorii de
prognostic.
• Repartizarea in loturi de studiu se face in functie de
mai multi factori care ar putea influenta rezultatele:
varsta, status de performanta, grading tumoral,
stadiul bolii.
• Determina omogenitatea bratelor studiului.
• Faciltate
• Selectie obiectiva, neinfluentata de subiectivitatea
investigatorului (etica)
Comitetul Institutional de Etica
• Criteriile esentiale pe baza carora comitetul
institutional de etica aproba desfasurarea studiilor
clinice au la baza principiile etice:
 Risc minim pentru subiectii studiului
 Risc acceptabil in comparatie cu posibilele beneficii
 Selectie echitabila
 Semnarea consimtamantului informat de catre
subiectii studiului sau de catre reprezentantii lor legal
autorizati
 Monitorizare pentru asigurarea confidentialitatii
datelor, siguranta subiectilor, protectia drepturilor
pacientilor, mai ales in cazul categoriilor vulnerabile
Avantajele participarii la studii clinice
 Bolnavul beneficiază de competenţa unui grup de
experţi care asigură un standard ridicat al
bilanţului preterapeutic şi urmăririi.
 Medicul este obligat să crească acurateţea
investigaţiilor diagnostice şi terapeutice în cadrul
standardului impus de experţii care au iniţiat şi
conduc trialul.
 Raţionalizarea procesului de decizie terapeutică,
decizie care se bazează pe date concrete.
 Acces la un tratament potential mai eficient decat
cele disponibile curent
Avantajele participarii la studii
clinice
 Ingijire medicala de calitate oferita de medici “de
varf”
 Supraveghere atenta pentru efectele adverse
 Uneori tratamente la preturi mai mici sau
gratuite
 Ajutor pentru noi cercetari din care pot rezulta
progrese medicale semnificative

 Pentru cei inclusi in grupul de control, ei primesc

cel putin tratamentul optim la momentul
respectiv
 Dezavantajele participarii la studii
clinice
 Pacientii pot sa nu primeasca tratamentul investigat
(in unele cazuri primesc in schimb placebo)
 Noul tratament poate sa nu fie mai eficient decat cel
standard
 Efectele adverse pot fi neasteptate (risc mai mic in
trialurile de faza III, mai mare in trialurile de faza I)
 Noul tratament poate sa aiba efecte adverse severe
imprevizibile sau poate sa fie mai putin eficient decat
cel standard
• Companiile de asigurari se poate sa nu acopere toate
cheltuielile
 Prelucrarea şi analiza rezultatelor
studiilor clinice
Rezultatele obţinute se introduc într-un tabel de contingenţă
„2x2”.

Rezultatul Interventia Placebo Total

Rezultat + a b a+b

Rezultat - c d c+d

Total a+c b+d a+c+b+d

 Pentru analiza rezultatelor intervenţiei vom
calcula următorii indicatori:
1. Rata evenimentului experimental
Nivelul pacienţilor din grupul celor, la care li s-a administrat
experimentul
REE= a\ a+c
2. Rata evenimentului de control
Nivelul pacienţilor din grupul celor, la care li s-a administrat
placebo
REC=b\b+d
3. Riscul relativ (RR)
Demonstrează de câte ori este mai mare riscul bolii la subiecţii căror li s-
a administrat intervenţia faţă de subiecţii căror li s-a administrat placebo
RR=REC/REE
4. Reducerea relativă a riscului (RRR)
Demonstrează în ce proporţie a fost redus riscul martor ca urmare a
tratamentului.
RRR = 1 – RR
5. Reducerea absolută a riscului (ARR)
Demonstrează cîţi pacienţi sunt salvaţi de la apariţia efectului studiat, la fiece
100 de pacienţi.
ARR = REC- REE
6. Numărul necesar a fi tratat (NNT)
Numărul de pacienţi care trebuie să beneficieze de tratament, pentru a salva 1
de la efectul nedorit.
NNT=1/ARR
 Riscul relativ poate lua valori:
• Egală cu 1: în astfel de caz intervenţia este factor indiferent.

• Mai mare decât 1: în astfel de caz intervenţia este factor de risc.

• Mai mic decât 1: în astfel de caz intervenţia este factor de

protecţie
Elaborat de : Oglinda Doina, gr.1321
Coordonator : Grossu Iulian