UNIVERSITATEA OVIDIUS CONSTANTA FACULTATEA DE MEDICINA GENERALA

REFERAT

DOCTORAND : IONESCU ANA MARIA CONDUCATOR : PROF. DR. CARCIUMARU N.

2009

MEDICINA BAZATA PE DOVEZI este folosirea raional i judicioas a celor mai bune dovezi actuale din cercetarea clinica n ingrijirea fiecarui pacient. Termenii cheie sunt aici "raional", care nseamn c aceste cunotine vor fi aplicate acelor pacieni pentru care ele sunt relevante, i "judicioas", care implic utilizarea priceperii clinice a fiecruia dintre noi, pricepere care cntrete riscurile i beneficiile fiecrui test diagnostic sau tratament alternativ, lund n considerare particularitile pacientului (ali factori de risc i condiii morbide concomitente, ori pur i simplu preferine). n sfrit, "cele mai bune dovezi" din cercetarea clinic vrea s spun c, din multitudinea de studii ale cror rezultate uneori se contrazic, practicianul poate s aleag, prin evaluarea critic, pe acelea de o calitate metodologic bun. Exist o legtur important ntre cercetarea clinic i cea fundamental; cercetarea de laborator a pus fundamentul cunotinelor noastre despre patologie i pe ea se bazeaz cele mai multe proceduri diagnostice i intervenii terapeutice.MBD se concentreaz asupra studiilor clinice deoarece numai acestea ne pot spune, n final, dac ipotezele nscute pe baze fizio(pato)logice se confirm la pacientul n sine, dac interaciunile de la nivel molecular duc ntr-adevr la prelungirea vieii sau mcar la mbuntirea calitii acesteia. Deciziile clinice rezult din intersecia celor trei componente: priceperea clinic, dovezile tiinifice i preferinele pacientului. De notat c uneori experiena clinic i preferinele pacientului pot prevala asupra dovezilor rezultate din cercetarea clinic Necesitatea MBD vine din contientizarea mai multor elemente: avem nevoie zilnic de informaie privind diagnosticul, prognosticul, tratamentul si preventia . Iat i paii pe care trebuie s-i facem de fiecare dat cnd cutam rspunsul la o ntrebare (D.Sackett): 1. convertirea nevoii de informaie n ntrebri (formularea problemei) 2. cutarea, cu maxim eficien a celor mai bune dovezi care s rspund ntrebrii, 3. evaluarea critic a dovezilor, 4. aplicarea rezultatelor n clinic. Dac ne cutm informaiile direct n baze de date ce conin articole a

cror validitate a fost deja evaluat (Cochrane Review, Best Evidence etc.), nu mai este nevoie de evaluarea noastr i srim punctul 3. MBD a fost teoretizat de un grup de clinicieni care erau i specialiti in Epidemiologie Clinic (metodologia cercetrii clinice) de la Universitatea McMaster din Hamilton, Canada . Dac pentru a face cercetare clinic de calitate trebuie s cunoti metodologia necesar (cu aceasta se ocup epidemiologia clinic), s-a nscut ideea c i consumatorii de cercetare medical (adic practicienii care citesc studiile din revistele medicale) trebuie s cunoasc aceast metodologie, tocmai pentru a discerne, din noianul de articole, care sunt cele valide, ale cror rezultate merit a fi luate n seam (n primul rnd, care sunt articolele care merit citite).

Studiile terapeutice
Tipurile de studii n cercetarea clinic: studii observaionale: 1) studii descriptive - seria de cazuri i 2) studii analitice - studiile caz-martor i de cohort, studiile experimentale: studiul clinic randomizat i studiile secundare, rezultate din combinarea i sinteza mai mulor studii primare: recenzia sistematic i metaanaliza. Evaluarea standard asupra "greutii" diferitelor tipuri de studii (atunci cnd pe baza lor trebuie s lum o decizie de intervenie clinic) le situeaz pe acestea ntr-o anumit ordine (de la cele mai valide la cele mai puin valide), ordine exprimat prin calificative care seamn cu

cele date de organizaii precum Standard & Poors sau Moody's pentru ri sau firme. Ierarhizare clasic, efectuat de Centrul de Medicin Bazat pe Dovezi din Oxford care este cea mai folosit. Nivelul dovezii Nivelul 1. 1.a. recenzie sistematic a unor studii clinice randomizate (RCT); 1.b. studiu clinic randomizat (RCT); 1.c. studiu tip "toi sau niciunul" (serie de cazuri: naintea existenei acestui tratament mureau toi pacienii, acum mai scap unii, sau naintea existenei acestui tratament unii pacieni mureau, acum scap toi). Nivelul 2. 2.a. recenzie sistematic a unor studii de cohort; 2.b. studii de cohort individuale (sau RCT de calitate slab, de exemplu cu urmrire < 80%); 2.c. studii ecologice. Nivelul 3. 3.a. recenzie sistematic a unor studii caz-martor; 3.b. studiu caz-martor individual. Nivelul 4: serii de cazuri (sau studii de cohort ori caz-martor de calitate slab). Nivelul 5: opinia expertului, sau bazat pe cercetarea preclinic. Gradele de recomandare Gradul A (echivalent cu "Acesta-i tratamentul!"): studii de nivelul 1. Gradul B (echivalent cu "Poi aplica acest tratament"): studii de nivelul 2 sau 3 sau extrapolri de la nivelul 1. Gradul C (echivalent cu "Ar fi mai bine sa nu..."): studii de nivelul 4 sau extrapolri de la nivelul 2 sau 3. Gradul D (echivalent cu "Nu trata", sau, dup mine, mai corect: "nu exist nici o dovad c tratamentul e bun de ceva"): dovezi de nivelul 5 sau studii neconcludente de orice nivel. Numeroase recomandri sunt de gradul D, adic bazate numai pe prerea experilor Dup cum se vede, RCT este etalonul dovezii (fie singur, fie mai multe din care s-a fcut o sintez), i nici o dilem terapeutic nu i va avea rezolvarea pn la efectuarea unui RCT. n privina nivelului 1c, un exemplu este meningita herpetic, n care naintea apariiei aciclovirului mureau toi pacienii, iar un studiu pe 10 pacien i, din care au scpat 7 a fost suficient pentru a-i demonstara eficacitatea! Studiul caz-martor este singurul care poate fi efectuat atunci cnd sunt bnuite efecte adverse rare; cnd efectele adverse sunt mai frecvente

(frecvena apropiat de cea a efectului benefic studiat, pentru a crui evideniere a fost calculat mrimea eantionului), i un RCT poate avea puterea statistic de a le evidenia; un caz relativ recent este cel al rofecoxibului, care s-a vzut c produce mai multe infarcte miocardice dect naproxenul nc din cursul studiului VIGOR, RCT publicat n 2000). Dovezile din cercetarea preclinic (fiziologie, fiziopatologie, biochimie etc.) sunt abia la ultimul nivel. Este adevrat c de aici se pornete ntotdeauna cnd se sintetizeaz un nou medicament - trebuie s tii ce receptor sau ce mediator trebuie s blochezi sau s activezi, i care este structura sa chimic, dar de aici i pn la efectul clinic este un drum foarte lung, pe care numai un mic procentaj dintre medicamente reuesc s-l parcurg. Toate mecanismele moleculare pe care le invoc firmele farmaceutice la prezentarea unui produs sunt interesante, dar pe ultimul loc n ierarhia dovezii! Seriile de cazuri sunt toate studiile tip "nainte (de tratament) - dup (tratament)", care nu au grup martor i prin urmare nu pot beneficia nici de randomizare. Ca i n studiile etiologice, pn la consacrarea unui medicament prin unul sau mai multe RCT, se ncepe cu studii de nivel sczut (ipoteza fiziopatologic serie de cazuri, apoi eventual studiu observaional tip cazmartor dac medicamentul este deja folosit), ajungndu-se la RCT-uri mai ieftine, cu efecte surogat, i n sfrit la studiile de calitate superioar care le consacreaz sau elimin. Foarte multe dintre medicamentele intens utilizate nu au nici un fel de dovezi. Studiile terapeutice sau studiile fara grup martor sunt serii de cazuri n care se compar starea pacientului dup tratament cu starea pacientului nainte de tratament, trgnduse concluzia c eventuala mbuntire sau nrutire a acesteia se datoreaz tratamentului (comparaie nainte/dup). Multe dintre terapiile populare dezavuate astzi se bizuiau pe serii de cazuri, iar studiile clinice randomizate efectuate ulterior au infirmat efectele tratamentelor respective; astzi seriile de cazuri se folosesc n faza a II-a a studiului medicamentelor, naintea introducerii pe pia; faza I: testarea iniial pe civa oameni, de obicei voluntari sntoi, pentru evaluarea aciunii, metabolismului, efectelor secundare i pentru designul unui studiu de faza a II-a valid; faza II: experimente controlate pe cteva sute de pacieni, pentru

evaluarea eficacitii medicamentului i determinarea efectelor secundare frecvente; faza III: studii mai mari implicnd sute sau mii de pacieni pentru a afla mai mult despre eficacitatea i sigurana medicamentului i pentru a-l compara cu alte medicamente (care este un studiu clinic randomizat, RCT); i faza IV: studii care monitorizeaz n continuare eficacitatea i sigurana unui medicament care a fost nregistrat pentru uzul general; pot fi elaborate de asemenea pentru evaluarea unor noi utilizri ale medicamentului, sau n scop de marketing. De ce avem nevoie de un grup martor? Pentru c, atunci cand nu-l avem, nu putem s ne dm seama dac ameliorarea observat se datoreaz ntr-adevr tratamentului, sau uneia dintre situaiile de mai jos: Ameliorare previzibil, care are loc n cazul bolilor care oricum se vindec (cel mai la ndemn exemplu este rceala). n brourile pe care le nmnau pn de curnd reprezentanii firmei ce produce Bioparox se arat foarte frumos, n cifre i grafic, cum dispare odinofagia sub tratament n medie n 7 zile; cum nu avem grup martor, ne punem legitima ntrebarea n ct timp ar disprea odinofagia din faringite dac nu am trata-o deloc - bnuim c n cam tot attea zile.

Severitatea ondulatorie a bolii. Unele boli au o evoluie ondulatorie, cu pusee de activitate i perioade de remisiune spontan; n afara acestor boli, practic n oricare afeciune exist perioade mai bune i perioade mai proaste, chiar i pacientul canceros are i zile mai bune, n care ncepe s spere, alturi de familie, c poate nu are cancer, sau c se va vindeca. n acest din urm caz, evoluiile ondulatorii sunt de multe ori subiective, aadar studiile care msoar efecte subiective (gen calitatea vieii, scale analogice pentru durere, dispnee, astenie etc.) sunt mai des afectate de aceste "cicliciti". Putem da i aici un exemplu, este vorba despre o "brour" mai mare i mai groas dect cea dinainte, reflectnd rezultatele unui studiu multicentric efectuat pe mii de pacieni cu insuficien venoas profund tratai cu detralex, crora li s-au msurat efecte subiective (senzaia de greutate la nivelul gambei, durerea etc.). Ditamai studiul multicentric, pe mii de pacieni, dar fr grup martor! i atunci te ntrebi: chiar att de ignorani s fie cei de la departamentul de cercetare al firmei, s nu tie c un studiu terapeutic

trebuie s aib i un grup martor i arunc o grmad de bani pe un studiu invalid? Greu de crezut, mai degrab ignorani suntem noi, c nghiim toate astea! Regresia ctre medie este un fenomen universal n biologie, care arat c la fiecare individ constantele sunt setate la un anumit nivel, mediu, de la care se pot abate din cnd n cnd, dar tind de fiecare dat s revin ctre medie. Acesta este i motivul pentru care, de exemplu, diagnosticul de hipertensiune se pune dup mai multe msurtori ale tensiunii arteriale (dac gsim o TA de 150/90 mmHg, exist trei posibiliti: aceasta este TA a pacientului; l-am prins la o valoare maxim, i va reveni la media lui, care este de 130/80, de exemplu; sau dimpotriv, l-am prins, din ntmplare la o valoare minim, i va reveni la media lui care poate fi 170/100, de exemplu). La fel se ntmpl cu toate constantele noastre, fie c este vorba despre frecvena cardiac, sau glicemie ori transaminaze etc. Dac am nceput tratamentul imediat dup ce am descoperit TA=150/90, peste dou zile o vom gsi 130/80 i vom trage concluzia c tratamentul merge, sau tot 150/90 i vom trage eronat concluzia c nu este eficient, dei acesta a oprit TA s revin la media de 170/100. Efectul de voluntariat (Hawthorne). Pacienilor care au acceptat s participe la studiu le merge mai bine numai pentru c au acceptat s participe (sunt anxioi, contient sau nu, s mulumeasc investigatorii). Numele vine de la Uzinele Hawthorne din Chicago, unde s-a ncercat s se vad dac iluminatul influeneaz productivitatea. Astfel, ntr-o secie s-a sczut gradul de iluminare, n alta s-a crescut, iar ntr-o a treia a fost lsat la fel. Rezultatul a fost c n toate cele trei secii a crescut productivitatea, la fel de mult. Efectul placebo, care este un rspuns la tratament independent de efectul eventual al substanei active, rspuns ce poate fi atribuit ateptrii uni efect, de exemplu puterea sugestiei. De exemplu, n studiul unui supresor al apetitului, investigatorii au administrat unor pacieni obezi n perioade succesive de cte dou sptmni medicamentul nou, un placebo i nici un tratament. Att medicamentul ct i placebo au sczut aportul caloric zilnic, aadar s-a concluzionat c eficacitatea noului supresor al apetitului poate fi atribuit efectului placebo.

Raportrile de serii de cazuri reprezint nc o parte important a literaturii medicale (dei n revistele de clas nu le mai prea gsim). Tipic, o serie se acumuleaz n timp i const n toi pacienii care au ndeplinit anumite criterii ntr-un interval de timp. Ele sunt o relatare a experienei proprii i au o valoare orientativ, putnd furniza informa

ii folositoare despre cum s aplicm o nou tehnic i despre dificultile de care ne putem lovi aplicnd-o. Un exemplu de serie de cazuri care a schimbat practica medical este cea din 1847 a lui John Snow, care a descris 75 de operaii la care a folosit un echipament pentru anestezia cu eter (aparatul reuise s emit vapori de eter pentru inhalaia pacienilor, anestezia fusese indus la toi pacienii, toi pacien ii i reveniser din anestezie i interven ia chirurgical fusese efectuat cu mai mare uurin dect fr aceast anestezie); rezultatele au ajutat la risipirea nencrederii care fusese sdit de aplicrile necorespunztoare ale tehnicii pn atunci n Anglia. Dup cum se vede, este un tip de studiu "toi sau niciunul", cotat cu not maxim - nivelul 1c, grad de recomandare A n ierarhia dovezii (singurul tip de studiu terapeutic astfel cotat care nu este studiu clinic randomizat = RCT) (vezi nr. 33-34 al revistei). Acest tip de studii, n care efectul este att de spectaculos nct este evident dup o serie de cazuri (cum au fost efectele penicilinei n sifilis, sulfamidelor n pneumonia pneumococic i, mai recent, exemplul pe care l-am mai dat cu aciclovirul n encefalopatia herpetic, dup cum se vede de cele mai multe ori ageni antiinfecioi n boli n care nc nu exist remediu) sunt extrem de rare n medicina vremurilor noastre, n care noile tratamente scad mortalitatea cu doar cteva procente. O alt serie de cazuri celebr a fost cea a lui Pierre Louis, din 1836, o serie de pneumonii necomplicate i fr alt boal cronic, pe care le-a clasificat n funcie de efect (dac au supravieuit sau nu), i de tratament (dac s-a aplicat sngerarea precoce sau mai trziu n cursul bolii); faptul c pacienii la care sngerarea s-a efectuat precoce au murit n proporie mai mare dect ceilali a constituit o parte important a argumentaiei lui mpotriva sngerrii ca tratament n pneumonii. Exemplele contrare, n care seriile de cazuri au dus la practici medicale ncetenite pentru perioade lungi de timp, pn au fost "demontate" de studii clinice randomizate sunt ns mult mai numeroase (radioterapia pentru tratamentul acneei sau al spondilitei ankilozante, lobotomia prefrontal pentru schizofrenie, untul portocav pentru varicele esofagiene, nghearea gastric pentru ulcer, anticoagularea cu INR>3 n sindromul antifosfolipidic i multe, multe altele, plus cele care vor urma). De cte ori seriile de cazuri se refer la o intervenie (sunt, aadar, studii terapeutice), descrierea lor conine o compara ie (fie explicit - ntre subgrupurile unei serii, fie implicit - ntre seria respectiv de cazuri care a fost supus interven iei noi, i ateptrile sau experien a obinute de pn atunci). Studiile se numesc fr martori interni (pentru c martorii nu se afl sub supravegherea noastr, n interiorul studiului), compara ia efectundu-se cu martori externi, cum ar fi cei istorici (de cte ori ncercm un tratament nou pe

o serie de pacieni, avem n minte evoluia pacien ilor cu boala respectiv din popula- ia general, sau evoluia pacienilor cu boala respectiv pn acum, cnd am introdus acest tratament, i comparm de fapt evoluia pacienilor sub noul tratament, cu ceea ce tim despre evoluia pacienilor care nu au beneficiat de el). Interpretarea seriilor de cazuri depinde de claritatea cu care autorul furnizeaz o serie de detalii absolut necesare: defini iile folosite, criteriile de includere i excludere i numrul total de pacieni din care au fost selectai cei care au format seria, cum a fost pus diagnosticul, cum a fost msurat efectul - adic toate acele detalii care sunt necesare i la studiile de calitate superioar. n plus, trebuie cunoscute i valorile celorlalte variabile care pot constitui factori de risc pentru efectul studiat - vrsta, sexul, stadiul bolii etc. Pentru evaluarea validitii seriilor de cazuri se cere rspunsul la urmtoarele ntrebri: A fost tratamentul administrat cu scopul explicit de a influena efectul descris (vindecarea, supravieuirea sau incidena complicaiilor)? Reiese clar c intenia autorilor de a analiza i raporta descoperirile lor a precedat generarea datelor (nceperea studiului)? Au artat autorii c aveau un raionament plauzibil pentru interpretarea datelor nc dinainte de analiza lor? Ar fi fost rezultatele interesante (publicabile) dac ar fi fost diferite? Dac ar fi fost rezultatele negative, ar fi avut anse s fie raportate? Prezint autorii argumente rezonabile pentru generalizarea rezultatelor? Dup cum se vede, sunt ntrebrile care se pun n cazul fiecrui studiu, chiar i la cele mai valide cum ar fi RCT, ele trebuind s scoat n eviden faptul c ipotezele i modalitile de analiz a datelor au fost stabilite conform unui protocol, naintea nceperii studiului, i nu a posteriori unor descoperiri ntmpl toare. Fiecare ntrebare este conceput pentru a vedea dac interpret rile standard ale intervalelor de ncredere i valorilor P sunt mai mult sau mai puin justificate. Un numr mai mare de rspunsuri pozitive va susine deduc iile statistice. Chiar dac toate rspunsurile la aceste ntrebri ar fi "DA", datele trebuie privite cu scepticism

STUDIILE TERAPEUTICE (IV)

Studiile clinice randomizate

Atunci cnd citim un studiu despe terapie ne intereseaz dou lucruri: dac studiul a fost corect efectuat din punct de vedere metodologic (validitatea) i care au fost rezultatele. Dac studiul nu a fost valid, rezultatele nu mai au mare importan, pentru c nu avem nici un

argument pentru a putea susine c ele sunt reale, iar dac rezultatele nu sunt bune (noul tratament nu mbuntete prognosticul), atunci nu ne mai intereseaz validitatea studiului. In cazul n care studiul nu a fost impecabil metodologic, dac tratamentul nou pare promitor nseamn c merit investit ntr-un studiu superior, pentru a vedea n ce msur tratamentul are ntr-adevr valoare; iar dac studiul este negativ, trebuie vzut dac el a fost proiectat astfel nct s aib puterea statistic de a evidenia o eventual diferen ntre tratamentul nou i cel martor, i nu cumva ne confruntm cu o eroare de tip beta (studiul nu reuete s evidenieze o diferen ntre tratamente, cnd de fapt ea exist). Ca la orice alt tip de studiu, pentru a putea susine veridicitatea rezultatelor trebuie s ne asigurm c nu au intervenit erorile sistematice (bias) sau ntmplarea, care altereaz aceste rezultate. De erorile sistematice ne pzete o metodologie corect, iar rolul ntmplrii este estimat de ctre statistic. n privina evitrii erorilor sistematice, exist un gold standard metodologic, iar acesta este studiul clinic randomizat (RCT). Aceste condiii trebuie respectate atunci cnd cercetm eficacitatea unui nou tratament (epidemiologie clinic) i, logic, de respectarea acestor condiii depinde nota pe care o dm unui studiu terapeutic (medicina bazat pe dovezi). Eroarea sistematic (bias) este o deviere sistematic a rezultatelor sau deduciilor. n studiile terapeutice, erorile sistematice pot lua natere din diferene sistematice ntre grupurile care sunt comparate n ceea ce privete: selecia participanilor (selection bias, eroare sistematic de selecie), ngrijirea acordat sau expunerea la ali factori nafara interveniei de interes (performance bias, eroare sistematic de execuie), retrageri sau excluderi de participan i inclui n studiu (attrition bias, eroare sistematic de uzur) sau modul de evaluare a efectelor (detection bias, eroare sistematic de detecie) (C.Bicu: Dicionar de epidemiologie clinic i medicin bazat pe dovezi, Editura Medical 2002). Sunt rezultatele studiului valide? Criterii primordiale: - A fost alocarea pacienilor pentru tratament aleatorie? - A fost urmrirea complet? - Au fost pacienii analizai n grupul n care au fost alocai ("intention-to-treatanalysis")?

Criterii secundare: - Au fost pacienii, clinicienii i personalul implicat n studiu "orbi"? - Au fost grupurile similare la nceputul tratamentului? - Cu excepia interveniei experimentale, au fost grupurile tratate egal? Sunt rezultatele studiului importante? - Ct de mare a fost efectul tratamentului (risc relativ, reducerea riscului relativ, reducerea riscului absolut, numr de pacieni necesar a fi tratat)? - Ct de precis a fost estimarea efectului tratamentului (intervale de ncredere)? M vor ajuta rezultatele n ngrijirea pacienilor mei? - Pot fi aplicate rezultatele n ngrijirea pacientului meu? - Au fost luate n consideraie toate rezultatele clinice importante? - Merit efectele tratamentului potenialele efecte negative i costurile?

Alocarea aleatorie (ntmpltoare, randomizat) reprezint elementul care deosebete studiile experimentale, cum sunt RCT, de cele observaionale (studii caz-martor i de cohort) i care face diferena, din punct de vedere al validitii. Randomizarea este, practic, singura metod pentru eliminarea erorilor sistematice de selecie. Atunci cnd comparm dou tratamente, trebuie ca grupurile alocate celor dou tratamente s fie identice, cu exceptia tratamentelor. Aadar, distribu ia celorlali factori de risc sau de protecie trebuie s fie egal ntre cele dou grupuri trapeutice pentru a putea trage concluzia c diferena provine numai din medicaia administrat. Este adevrat c avem mijloace matematice pentru a analiza cele dou grupuri ca i cum acestea ar fi egale, cu excepia tratamentului-de exemplu analiza startificat (care ns nu este posibil atunci cnd avem mai muli factori de risc, cum se ntmpl de obicei) sau analiza multivariabil, care ia n consideraie simultan aportul fiecrui factor de risc (inclusiv al medica iei de studiat); Faptul c randomizarea este o necesitate i adaug validitate studiului a fost demonstrat de fapte

(adic exist dovezi!): tratamente considerate eficiente pe baza unor studii terapeutice nerandomizate s-au dovedit fr nici o valoare atunci cnd a fost efectuat un studiu randomizat. Aadar, atunci cnd cutm dovezi pentru vreun tratament, trebuie s cutm n primul rnd studiile n care, n abstract, exist cuvntul "randomizat"; doar dac nu exist, ne uitm pe cele la care alocarea pacienilor nu a fost ntmpltoare, avnd n minte faptul c studiile nerandomizate au o probabilitate mai mare de a fi fals pozitive (adic de a aprea un efect benefic al tratamentului, care de fapt nu exist); dac ns un studiu nerandomizat a ajuns la concluzia c tratamentul experimental nu este folositor sau este dimpotriv nociv, de obicei putem accepta aceast concluzie fr prea mult team de a grei, pentru c, dup cum am mai spus, rezultatele fals pozitive ale studiilor nerandomizate sunt mult mai frecvente dect cele fals negative (deoarece pe de o parte tratamentul experimental se aplic de regul pacienilor cu prognostic mai bun, iar pe de alt parte pacienii care i iau tratamentul cu contiinciozitate au un prognostic mai bun, chiar dac acesta nu are nici un efect sau este un placebo - cu alte cuvinte, pacienii mai sntoi i iau mai contiincios tratamentul). De asemenea, dac efectul tratamentului ntr-un studiu nerandomizat este foarte important (risc relativ = RR mai mic de 0,33), putem considera c la efectuarea unui studiu randomizat ar mai rmne ceva din acest efect i probabilitatea ca un studiu s fie fals pozitiv este mai mic. Studiile clinice randomizate sunt un tip special de studii de cohort (n care alocarea factorului de risc/protec ie este efectuat randomizat de investigator). Atunci cnd urmrim efecte serioase, i nu de tip surogat timpul necesar apariiei acestor efecte este de obicei lung (ani) i de aceea problema cea mai dificil este urmrirea pacienilor, riscul de pierdere a lor fiind foarte mare. n timpul RCT-urilor au loc dou feluri de pierderi: pierderi definitive, cnd pacienii dispar de tot i nu mai avem de unde s-i lum, aadar nu mai tim dac au suferit sau nu efectul (endpoint) urmrit, i pacienii pe care i pierdem numai din studiu - la un moment dat nu mai vor, sau nu mai pot participa la studiu, aadar nceteaz tratamentul cu medicaia de studiat sau placebo, dar la sfritul studiului i putem cuta, pentru a vedea dac au suferit sau nu efectul urmrit. Pe acetia din urm i putem lua n calcul la analiza final, chiar dac au ieit la un moment dat din studiu (analiza n intenia de tratament = intention to treat analysis), pe cnd pacien ii pierdui de tot din vedere nu pot fi luai n calcul, deoarece nu tim dac au suferit sau nu efectul de urmrit.

Ca s putem trage o concluzie cu privire la eficiena unui tratament, trebuie ca cele dou grupuri (tratament i martor) s fie identice n toate privinele, cu excepia tratamentului de studiat. Ne asigurm c cele dou grupuri sunt identice la nceputul studiului prin alocarea ntmpltoare (randomizare). Trebuie s meninem aceast egalitate ntre grupuri i mai departe, pn la terminarea studiului, iar una dintre metode este "obirea". n primul rnd trebuie ca pacienii s fie "orbi", adic s nu tie dac sunt tratai cu medicamentul de studiat sau fac parte dintre martori. Indivizii care tiu c iau un tratament despre care cred c este eficient evolueaz mai bine, chiar dac medicamentul respectiv nu are nici o aciune biologic - efectul placebo. Poate c acest efect nu are mare importan atunci cnd endpoint-urile de studiat sunt obiective (de exemplu valoarea transaminazelor sau a colesterolului), dei unele dintre ele sigur pot fi influen ate de psihicul pacientului (TA, mortalitatea i morbiditatea cardiovascular etc.); cu certitudine c depind mult de starea de spirit a pacientului evalurile privind calitatea vieii, durerea, dispneea i multe, multe altele. Studiile n care numai pacienii au fost "orbi" se numesc simplu orb. n studiile dublu orb nici medicii (investigatorii) nu tiu din care grup face parte pacientul. Acest lucru este esenial, pentru ca toi pacienii s fie tratai la fel (cu excepia tratamentului de studiat), indiferent de grupul din care fac parte. Cum de cele mai multe ori, cei care hotrsc dac efectul de studiat a aprut sunt tot investigatorii, iat un nou motiv de "orbire" - nu trebuie s tie cei crui grup aparine pacientul, pentru a nu fi influenai, cei care fac examenul clinic sau citesc rezultatele investiga iilor paraclinice, cei care administreaz testele de calitatea vieii sau scale pentru durere i, n sfit, cei care hotrsc dac pacientul are angor instabil sau nu, dac are infarct sau nu, dac a murit de inim sau nu etc. Motivul este foarte simplu - fie c fac un examen clinic, fie c interpreteaz examene radiologice, ECG-uri sau ecocardiografii, medicii gsesc cea ce vor s gseasc. Doi specialiti competeni (au fost fcute studii chiar cu experi) ajung la aceea i concluzie cu puin mai des dect ne-am atepta ca rezultat al ntmpl rii, ba mai mult, nici mcar acelai specialist nu este foarte des de acord cu el nsui atunci cnd interpreteaz acelai rezultat al unui test diagnostic la interval de cteva luni. Nivelul de acord ntre doi observatori (din care se scade acordul intervenit din ntmplare) este coeficientul de concordan k, care are valoarea 1 atunci cnd acordul este deplin; s-a artat c n msurarea presiunii venoase jugulare, n clasificarea retinopatiei diabetice la fundul de ochi ori la interpretare mamografiilor, k variaz ntre 0,42 i 0,67.

Exprimarea triplu orb se refer la faptul c i cei care au analizat statistic datele au fost supui orbirii;

Msura efectului tratamentului este dat de trei parametri, reducerea riscului relativ (RRR), reducerea riscului absolut (RRA) i numrul necesar a fi tratat (number needed to treat = NNT). n orice RCT avem cel puin dou grupuri - cel experimental cruia i se aplic tratamentul i cel martor, cruia i se administreaz placebo. Frecvena cu care apare efectul studiat n grupul martor = riscul bazal = Rbz, iar frecvena cu care apare efectul n grupul experimental = riscul la grupul experimental = Rexp. Riscul relativ (RR) ne arat de cte ori este riscul experimental mai mare dect cel bazal; cnd RR>1, tratamentul crete riscul (este un factor de risc), cnd RR<1 tratamentul respectiv este un factor de protecie i, n sfrit, cnd RR=1 tratamentul nu are nici un efect. RRR ne arat n ce proporie a fost redus riscul bazal de ctre tratament i se calculeaz conform formulei RRR = 100(RbzRexp)/Rexp (100 din fa pentru a fi exprimat n procente). e NNT este reciproca RRA: NNT = 1/RRA, atunci cnd RRA este dat sub form de proporie, sau NNT = 100/RRA atunci cnd RRA este dat sub form de procent. Reducerile absolute i reducerile relative ale riscului: care este diferena? Diferenele relative ne intereseaz mai ales cnd vrem s studiem procesele etiologice - cu ct RRR este mai mare, cu att tratamentul este un factor de protecie (sau uneori de risc) mai important n ceea ce privete efectul respectiv. Atunci cnd ne intereseaz latura de sntate public a problemei - cte viei, ce cantitate de medicamente sau tehnologie, ct cost - este mai potrivit s dm mai mult importan diferenelor absolute. Acestea ne dau o indicaie mai bun asupra eficacit ii tratamentului. Dup cum la un test diagnostic sensibilitatea i specificitatea sunt caracteristici intrinseci ale testului care rmn constante ori de cte ori utilizm testul, dar probabilitatea post test, parametrul cel mai important, variaz n funcie de probabilitatea pretest = prevalena bolii, aa i RRR este o msur a efectului unui tratament care rmne constant acelui tratament, indiferent cui l aplicm, n timp ce RRA i NNT depind de riscul bazal: cu ct riscul bazal este mai mare, cu att RRA este mai mare i NNT mai mic.

BIBLIOGRAFIE: 1. Cristian Baicus Medicina bazata pe dovezi. Cum intelegem studiile.Ed. Medicala, 2007. 2. Bicu Cristian: Statistica descriptiv a variabilelor calitative. 3. Bunescu D, Isar C, Marginean M,: Ghiduri de practic pentru medicii de familie Centrul Naional de Studii pentru Medicina Familiei. 4. Sackett D.:Evidence-based Medicine - What it is and what it isn't, 1994. 5. Bicu, C.: Dictionar de epidemiologie clinica si medicina bazata pe dovezi. Ed. Medicala, 2002. 6. Oxman AD, Sackett DL, Guiatt GH,.: Users' guides to the medical literature. I. How to get started. The Evidence-Based Medicine Working Group, JAMA, 1993. 7. Levine M, Walter S, Lee H, Haines T, Holbrook A, Moyer V.: Users' guides to the medical literature IV. How to use an article about harm. Evidence-Based Medicine Working Group, JAMA, 1993.