METODOLOGIA CERCETARII

STIINTIFICE MEDICALE

modulul 4.
1. Etapele/criteriile evaluarii si validarii unei recenzii sistematice/metaanalize
2. Introducere in Epidemiologia studiilor analitice:
3. Evaluarea relevantei si validitatii unui RCT
4. Analiza si interpretarea rezultatelor studiilor RCT cu tema terapeutica
(parametrii semnificatiei clinice ale RCT : RR, RRR, RA, RAR, NNT, OR)
5. Criteriile JADAD de evaluare a RCT
6. Erorile din RCT: tipuri si solutii
7. Analiza si interpretarea studiilor observationale de cohortă
8. Analiza studiilor observationale tip “caz-martor”
9. Consideratii finale si de interpretare ale studiilor de cohorta, RTC si caz martor
10. Cat de precisa este estimarea efectului tratamentului intr-un RCT sau studiu caz-
martor?
I. Etapele/criteriile evaluarii si validarii unei recenzii
sistematice/metaanalize

 Definirea problematicii recenziei este corecta?

 A fost cautarea studiilor recenzate exhaustiva?
 Criteriile de includere in sinteza a studiilor , valide?
 Calitatea studiilor incluse (…daca sunt RTC, e ok)
 Analiza de sensibilitate si heterogenitatea efectului studiat

Unde pot fi gasite?

……..pe internet, in extenso in biblioteca Cochrane (“registrul
Cochrane de recenzii sistematice”) http://www.cochranelibrary.com
si cu rezumate si pe medline/pubmed
http://www.cochranelibrary.com
Cautati subiectul dvs. dupa “topic” sau “key word”…
 Exemplu: “Chimioterapia paliativa in cancerul colorectal avansat: sinteza sistematica si
metaanaliza”. Rezumat
http://www.bmj.ro/articles/2000/10/02/chimioterapia-paliativa-cancerul-colorectal-avansat-sinteza-sistematica

 Obiective: Stabilirea beneficiilor si efectelor secundare ale chimioterapiei paliative, la pacientii

cu cancer colorectal avansat, localizat sau metastatic si compararea prognosticului la pacientii
batrâni si tineri.
 Protocol de studiu: Metaanaliza datelor individuale ale pacientilor si a sumarului statisticilor
publicate, furnizate de studiile clinice in care datele individuale ale pacientilor nu au putut fi
obtinute de la cercetatori.
 Studii: Toate studiile statistice care compara chimioterapia paliativa cu masurile de terapie
intensiva, la pacientii ce sufera de cancer colorectal avansat, gasite prin documentare pe
computer si in paginile literaturii de specialitate ori studiind indicatiile bibliografice si luând
legatura cu autorii articolelor.
 Principalii parametri urmariti: Supravietuirea, evolutia bolii, calitatea vietii si toxicitatea
tratamentului.
 Rezultate: Au indeplinit criteriile de includere 13 studii controlate statistic, care au totalizat 1
365 de pacienti. Metaanaliza a sapte studii care au furnizat datele individuale ale pacientilor (866
pacienti) a aratat ca chimioterapia paliativa a fost asociata cu o reducere de 35% a riscului de
deces (interval de incredere 95%, intre 24% si 44%). Aceasta echivaleaza cu o imbunatatire
absoluta a supravietuirii, cu 16%, atât la sase, cât si la 12 luni, precum si cu o crestere cu 3,7
luni a medianei supravietuirii. Nu s-au gasit diferente in ceea ce priveste eficienta
chimioterapiei la diferite vârste, dar pacientii in etate au fost slab reprezentati in studii.
In general, datele calitative au pus in evidenta toxicitatea tratamentului, controlul
simptomelor si o slaba calitate a vietii.
 Concluzii: Chimioterapia este utila pentru prelungirea timpului de evolutie a bolii si pentru supravietuirea
pacientilor ce sufera de cancer colorectal avansat. E posibil ca beneficiul asupra supravietuirii sa fie subestimat
in prezenta analiza, deoarece unii dintre pacientii din lotul de control au primit chimioterapie.
 II. Introducere in Epidemiologia studiilor analitice:

Studiile epidemiologice (=“clinice”) analitice investighează

relaţia dintre două categorii speciale de variabile:
 1. factorul(ii) de “risc”/”protectie” =FRvariabila independentă
şi
 2. efectul =boală, complicaţie, decesvariabila dependentă,
 Scop: Studiile analitice căuta să evidenţieze eventualele
“asocieri” dintre aceste variabile (...adica intre un posibil
FR/P si o posibila Boala).
 Cum???
...Dovedind asocierea lor ( ...adica asocierea dintre FR/P şi Boala), cu alte
cuvinte prin demonstrarea faptului că există o “diferenţă” în ceea
ce priveşte frecvenţa prezenţei FR/P la grupul cu “boala/cazuri”
faţă de frecventa de aparitie a acestuia la grupul cu “martori/fara
boala”.
(..frecventa de aparitie a unui FR/P, la un moment dat, intr un
grup/esantion/populatie= «prevalenţa FR/P»)
 Tipuri de studii epidemiologice (clinice)
analitice:
1. observaţionale:
 • studii caz-martor
 • studii de cohorta (prospective, retrospective)
2. experimentale :
 • studii clinice randomizate (RCT)

Nu uitati:
 scopul st. analitice este demonstrarea (=“dovedirea”) ipotezelor epidemiologice generate
(”nascute” ) in urma studiilor descriptive! Acestea vor deveni “ipotezele de lucru” a
viitoarelor studii clinice analitice!!!

 Deci: orice st. analitic este precedat OBLIGATORIU de un studiu descriptiv!!! Doar
acesta poate genera IPOTEZA DE LUCRU a st. analitice urmatoare…
 Esential in studiile analitice:
 In principal, studiile clinice sunt specifice
(“dedicate”/focusate ) unei problematici cercetate:
 RTC=efecte/comparatii tratamente (medicatii,proceduri etc)
 Cohorta si Caz-martor =determina existenta/asocierea “f. de risc” sau
“protectie”(medicatie) in legatura cu aparitia un efect (afectiunea/vindecarea)
 Studii pt Teste dg.= analizeaza valoarea practica (Sp,Sn) a noi teste diagnostice
 Studii de Prognostic=analiza evolutiei/progn./supravietuirea
 Conditie esentiala : in orice studiu analitic trebuie să existe
întotdeauna si un grup martor : acesta este reprezentat de cohorta
martor=neexpusă= grup martor, din studiile de cohortă şi
experimentale-RCT, sau in studiile caz-martor este grupul care
nu a suferit efectul .
 Analiza epidemiologica a acestor studii o putem descrie în
două moduri:
 1. fie evidenţiem o asociere epidemiologica între factorul de risc şi efect
(boala),
 2. fie evidenţierea a unei diferenţe, între grupul de cercetat şi grupul
martor (“frecvente” diferite de aparitie a FR la cele doua grupuri).
In practica studiilor clinice umane, conform Food and Drug Administration (FDA)-
SUA, necesare testarii unui medicament nou/procedura chirurgicala noua, exista 5
faze de cercetare obligatorii (…fiecare etapa avand studii clinice specifice)
Etapele se desfasoara obligatoriu inaintea introducerii “pe piata” a
medicamentului/produsului/metodei/etc. respective!!!:
 studii de faza 0 – studii “exploratorii” de screening, cu microdoze, (testele se
desfasoara initial pe animale si apoi in foarte mica masura pe om/ voluntari bolnavi)

 studii de faza I – evalueaza actiunea, metabolismul si efectele secundare ale

medicatiei testate (testele se desfasoara pe voluntari sanatosi)

 studii de faza II – precizeaza eficacitatea si dozarea optimala, efectele secundare

frecvente

 studii de faza III – evalueaza eficacitatea, siguranta si compara medicatia cercetata cu

placebo sau cu alte terapii (=studii terapeutice randomizate RTC)

 studii de faza IV – dupa ce medicatia a fost comercializata, stabilesc noi

indicatii/utilizari si depisteaza/raporteaza noi efecte adverse (f.rare).
*Deseori, studiile de faza IV sunt simple studii de marketing, fara caracter stiintific
(…doar pentru a obisnui medicii sa prescrie un anumit medicament!!!).
 Inregistrarea unui studiu clinic la OMS
Clinical Trial Registration

 The ICMJE accepts registration in any registry that is a primary register of the WHO
International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) or in ClinicalTrials.gov, which
is a data provider to the WHO ICTRP.
 The ICMJE endorses these registries because they meet several criteria. They are
accessible to the public at no charge, open to all prospective registrants, managed by a
not-for-profit organization, have a mechanism to ensure the validity of the registration
data, and are electronically searchable. An acceptable registry must include the
minimum 20-item trial registration dataset
(http://prsinfo.clinicaltrials.gov/trainTrainer/WHO-ICMJE-ClinTrialsgov-Cross-
Ref.pdf orwww.who.int/ictrp/network/trds/en/index.html) at the time of registration
and before enrollment of the first participant.
 The purpose of clinical trial registration is to prevent selective publication and
selective reporting of research outcomes, to prevent unnecessary duplication of
research effort, to help patients and the public know what trials are planned or
ongoing into which they might want to enroll, and to help give ethics review boards
considering approval of new studies a view of similar work and data relevant to the
research they are considering.
 Preparing for Study Submission:
http://www.icmje.org/recommendations/browse/manuscript-preparation/preparing-for-
submission.html

STUDIUL TREBUIE OBLIGATORIU SA CONTINA UN MINIMUM: “PAGE

CONTENTS”
 General Principles
 Reporting Guidelines
 Manuscript Sections
 Title Page
 Abstract
 Introduction
 Methods
 Results
 Discussion
 References
 Tables
 Illustrations (Figures)
 Units of Measurement
 Abbreviations and Symbols
 III. Evaluarea unui studiu clinic randomizat
(RTC)( scop: sunt studii de “estimare a efectul unui tratament/procedura”)

 Elaborarea si design-ul unui studiu terapeutic randomizat (RCT) cuprinde

cateva etape obligatorii :

1. constituirea prin criterii a cohortei de studiu (esantionul initial de pacienti),

2. realizarea unor prime masuratori de baza (prima vizita “de
screening”=“evaluarea base-line”),
3. randomizarea in minim 2 grupuri,
4. administrarea medicatiei (=“factorul” studiat),
5. urmarirea pacientilor,
6. masurarea rezultatelor/variabilelor (evaluarea si compararea
evenimentelor in interiorul/ si intre grupurile studiate)
7. analiza datelor obtinute.

 Populatia din care se face selectia pacientilor (=selectia esantionului)

provine fie din populatia spitalizata (mai putine cheltuieli, mai usor de
recrutat), fie din populatia generala (selectie de la domiciliu, costisitoare,
greu de efectuat).
Esantioane necesare calculului RRR si RAR intr-un
RCT (studiu randomizat cu viza terapeutica)
 Etapa de constituire a cohortei initiale in RCT:
 Etapa de constituire a “cohortei initiale” dintr un RCT consta in precizarea
caracteristicilor populatiei tinta a studiului si stabilirea modului de esantionare a sa.

Criteriile de includere in studiu: caracteristici demografice (varsta, sex, rasa) si

clinice (cele mai importante, toti pacientii trebuie sa aiba boala pe care ne asteptam ca
medicatia de studiu sa o amelioreze/vindece, sunt criterii internationale valide de dg
pozitiv al afectiunii cercetate);
Exista si criterii geografice si temporale care permit definirea populatiei potentiale
disponibile pentru studiu (este necesar ca populatia sa fie disponibila; ex: daca pacientii
locuiesc intr-o zona greu accesibila nu vor putea sa vina la vizitele de studiu).

Criteriile de excludere sunt definite pentru eliminarea, dintre subiectii eligibili, a celor
care risca sa compromita calitatea datelor sau interpretarea rezultatelor (ex.alte patologii
asemanatoare clinic, necooperantii- alcoolicii, pacienti cu probleme psihiatrice, subiecti
susceptibili de a pleca in alta regiune etc.), dar si eliminarea unora din motive etice
(sarcina, minori).

Pacientii inclusi in studiu semneaza obligatoriu,

inainte de includerea in studiu, un consimtamant
informat (isi dau acordul de participare dupa ce
au inteles in ce consta studiul, vizitele de studiu si
efectele adverse posibile)!!!
Locul si ordinea esantionarii =E (cf. criteriilor de includere/excludere) si al
alocarii randomizate =AR (cu soft de randomizare “RNG”), “directia
studiului”in timp si momentul “interventiei” cercetatorului (prin aplicarea
tratamentului/procedurii experimentale+placebo la martor) intr-un RCT

E
A
R
 1.Evaluarea relevantei si validitatii unui RCT:

1.Evaluarea relevantei (=importantei) unui RCT: De ce?

Studiile RTC/epidemiologice sunt foarte importante pentru că se desfăşoară
pe subiecţi umani, aşadar rezultatele se aplică cu siguranţă la aceştia,
spre deosebire de studiile de laborator şi cele pe animale, care pot să nu aibă
nici o relevanţă pentru oameni.Deci cele mai valide si utilizate studii in plan
terapeutic sunt studiile clinice randomizate “trials” (RCT)!!!

Cum? Un RCT este relevant, daca…

 Putem sa il aplicam in practica medicala cotidiana? Utilitatea sa?
 Rezultatul sau se poate generaliza la toti pacientii?
 Sau inclus toate rezultatele lui clinice -importante, sau au fost “alese”a fi
expuse doar cele favorabile autorilor …”Catalogul studiilor”?
 Exista un Calcul beneficiu/risc “favorabil”(al noului tratament/metoda
propusa)
 2. Evaluarea validitatii (=corectitudinii metodologice) unui
studiu tip RCT: Criterii

Cum s a facut includerea in studiu (esantionarea/cohorta initiala). S-au

folosit criterii de includere/excludere valide in studiu la inrolare?
Pacientii din populatia generala sunt intai INCLUSI in studiu (cum?...folosind criterii de
Includere/excludere, valabile international), formand un esantion/o cohorta initiala,
APOI
sunt alocati (impartiti) randomizat in cele doua grupuri egale: GR. TRATAMENTsi GR.
MARTOR!

A fost alocarea pacientilor in cele doua loturi “intamplatoare”(=randomizata

=R)?
De ce? ….numai prin R se pot aloca relativ egal factorii potentiali importanti pe care
ii cercetam (f de risc sau protectie)
R este singura cale de a elimina erorile sistematice de selectie!
Cum ?...”Metode de randomizare”: numere intamplatoare alocate de
PC, dat cu banul, software de randomizare RNG
A fost realizata eficient “orbirea”?... Adica pacientii, investigatorii si cei ce
analizeaza rezultatele au cunoscut detaliile studiului?

• Simplu orb (=doar pacientii), dublu orb (=pacientii+medicii), triplu

orb (=pacientii+medicii +statisticienii) ….

Particularitate: la utilizare de produse placebo, atentie la propr.

organoleptice (folosit numai la medicamente noi!).
In situatii cu afectiuni grave, placebo nu este etic, folosim un alt
medicament de referinta!La proceduri chir. Placebo este procedura
traditionala!

Grupurile din studiu ,Tratament si Martor (=Placebo) sunt relativ “egale” cel
putin la inceputul studiului?....numai asa si distributia fact,de risc sau protectie
este egalizata in cele doua grupuri, putand trage concluzia ca o eventuala
diferenta/asociere provine doar din tratamentul/medicatia administrata
(…scopul RCT).

•CONDITIE: pe tot parcursul unui RCT,*sau cel putin la debut,

grupurile de studiu trebuie sa beneficieze de “ tratament egal de
sanse”,(=nr. De subiecti relativ egal, trat., recomandari si abordari ig-
dietetice identice)!
Analiza epidemiologica a subiectilor randomizati din RCT s-a
facut “in intentia initiala de tratament”?
 In cursul RCT, in urma evolutiei afectiunii sau sub tratament, unii
pacienti pot evolua (pot “trece” evolutiv dintr un grup in altul)
Ex. : pacientii din grupul “bolnavi” devin sanatosi sau invers) FEN.
CROSS OVER. (adica apare o trecere incrucisata din grupul
TRATAMENT la MARTOR).Astfel unii -deveniti bolnavi- vor lua
tratament, iar cei insanatositi vor opri tratamentul .
ln finalul studiului, respectivii pacienti vor fi analizati, totdeauna,
ca “apartinand grupului in care au fost alocati de la inceput” (=“gr.
din care au plecat”)principiul de “analiza in intentia initiala de
tratament”

 ALTE SITUATII: pacientii care nu si-au luat tratamentul (inclusiv pt

PLACEBO/GR. MARTOR), pacientii necomplianti, indisciplinati
sau care nu au terminat studiul..raman cuprinsi in studiu pana la final
si analizati tot cf alocarii de grup initiala (cf principiului de “analiza
in intentia initiala de tratament”)
S-a facut urmarirea corecta (=follow up) a subiectilor pana la
finalizarea studiului? Care este “rata de abandon si pierderi”?

 Rata abandonului din studiu=”nr. subiecti pierduti”

Recomandare tehnica: studiu bun, pierderi max 5%!!!.
Nu ne bazam pe studii care au pierdut pe parcurs >20% din pacienti!

1. pierderi definitive… nu mai stim nimic despre ei, deci nu stim

daca au suferit efectul urmarit(=endpoint, boala) ACESTIA NU
SE MAI IAU IN CALCUL LA STUDIU!!!
2. pierderi relative: s au mutat cu domiciliul, au suferit efecte
negative ale tratamentului, mor, nu mai vor sa participe…SE IAU
IN CALCUL , dar in analiza finala ei se “re-aloca” grupurilor
cf.principiului evolutiv “in cel mai rau caz”= adica se re-aloca
pacientii pierduti proveniti din grupul care a mers mai bine grupului
cu “bolnavi”(cu efectul), deci ca si cum ar fi evoluat “rau”..
IV. Analiza epidemiologica a datelor in RCT:
…consta in determinarea frecventelor de aparitie a factorilor
gen risc/protectie si/sau a“efectelor/bolii/outcome”
(RCT sunt tot un tip particular de studii de cohorta!):

 Factor de risc – orice condiţie care poate fi

descrisă şi dovedită că se asociază apariţiei unei
anumite stări morbide cu o frecvenţă
superioară celei aşteptate.
 Factor de protecţie – condiţia care prin
existenţa ei menţine starea de sănătate a unei
populaţii (ex. factori comportamentali, factori
de mediu, medicamente, vaccinuri, etc.).
 Factor indiferent – factor despre care -cel
puţin până în prezent -nu se cunoaşte că s-ar
asocia cu starea de sănătate sau starea de boală
a unei populaţii.
 Ce parametri epidemiologici analizam in RTC?
 Acest tip de studii terapeutice (RTC) evalueaza frecventa de aparitie a unor
factori=“RISCURI”, deoarece RTC sunt tot un tip particular de studii de cohorta…
 Risc : probabilitatea apariţiei bolilor sau decesului/vindecarii în prezenţa sau absenţa unor factori
(tratamente,proceduri) =F. de risc sau F. de protectie

 Analiza epidemiologica adatelor este etapa finala intr-un RTC si poate stabili:
 “marimea asocierii” riscurilor cu efectele (adica “legaturile” dintre variabilele analizate)
 valoarea raspunsurilor terapeutice, adica:
 daca medicatia a fost eficienta,
 cat de mare a fost efectul tratamentului administrat si
 cat de precisa a fost estimarea efectului in RTC(=tratamentului) cu CI si p.

1. Parametrii necesari pt analiza de “Marime a asocierii” FR cu Efectul

 Marimea asocierii in RCT se măsoară (ca la orice studiu de cohortă), prin
intermediul calcularii RR =riscului relativ;
 In RTC, RR= riscul relativ este, de obicei, subunitar (<1), deoarece tratamentul
este un factor de protecţie, şi nu unul de risc (de “producere” a efectului)!.

2. Parametrii necsari pt. estimarea“marimii” efectului terapiei se face prin calculul:

 reducerii relative a riscului (RRR),
 reducerii absolute a riscului (RAR)
 numarului de pacienti necesar a fi tratati pentru a salva 1(un)pacient
(NNT=number needed to treat)
Determinarea “ASOCIERII”(=“legaturii”) intre FR si efect, in studiile
RCT, prin calcularea RISCURILOR si NNT:
Folosirea tabelului de contingenta 2x2 pentru calcularea valorilor riscurilor , unde:

R “expusi” (…la Tratamentul/metoda noua)=a/(a+b)

R “neexpusi” (…lot cu placebo/tratament/metoda clasica)=c/(c+d)
Riscul relativ=RR =R expusi/R neexpusi
Reducerea absoluta a riscului=RAR =R neexp-R exp
RRR=reducerea relativa a riscului=1-RR
NNT =number needed to treat =1/RAR
 RR
RR =riscul relativ , este un raport care compara probabilitatea de a suferi efectul (=boala) a
pacientilor expusi vesus neexpusi . In RTC, FR este factor protectiv, adica e tratamentul!
RR=R tratati/R ne-tratati
InterpretareRR: RR=1, riscuri egale la ambele categorii…deci FR (aici e fact de
protectie in RTC, adica e tratamentul) nu influenteaza
efectul (=boala)
RR<1, FR este de fapt “Fact. Protectie”, deci tratamentul e eficient:!!!!
RR>1, FR *tratamentul/metoda analizata, este puternic asociat cu
efectul…adica probabil chiar el l-a produs!

RAR
RAR=reducerea absoluta a riscului =R expusi-R neexpusi ,
RAR=Rnetratati-Rtratati este o diferenta a riscurilor!
 Daca valoarea RAR este 0 (zero), medicatia din studiu este ineficienta (adica aceasta nu are
niciun efect comparativ cu placebo).
Interpretare RAR:
…….medicamentul/tratamentul studiat va salva la fiecare 100 de pacienti expusi doar % lui
RAR (fiindca efectul –adica boala-va aparea oricum la % celor expusi!)
Deci RAR ne arata cati pacienti %(avand deja boala si expusi efectului FR/FP) am salvat
prin tratamentul studiat!
 RRR
 RRR=reducerea relativa a riscului, RRR=1-RR

 Evalueaza eficacitatea tratamentului, estimand ce proportie

din pacientii cu risc bazal (si neexpusi la FR) ar fi eliminata
de la aparitia efectului (boala) prin tratament .
 Se admite că, pentru ca eficienţa unui medicament să fie
importantă clinic, RRR trebuie sa fie peste 25%
(RRR>25%).

INTERPRETARE RRR:
RRR este proportia cu care a scazut riscul bolii la cei care au luat tratamentul
studiat (conditie: RRR>25%).
 RRR este utilizat cand ne propunem sa studiem efectele unei ingrijiri (sau al unui FR sau F
protectie), presupus a fi implicat in aparitia unei boli sau deces!
 Cu cat RRR creste ,cu atat asocierea FR (sau FP) cu efectul (“de imbolnavire” sau “protectia”
fata de boala) are sanse sa fie de natura reala, cauzala!

NNT:
 NNT =number needed to treat =numar necesar de pacienti de a fi tratati pt a preveni
aparitia unui singur efect “negativ” ( o boala, un deces…)
 Conceptul de NNT a devenit cel mai important instrument de evaluare a
marimii efectului unui tratament acceptat la nivel international !!!
Calcul:
NNT=1/RAR
 NNT depinde si de durata studiului……deci pt a compara NNT la diverse studii,
vom inmulti NNT specific al fiecarui studiu cu durata studiului respectiv (in nr. de
ani) si abia apoi le vom compara intre ele…
INTERPRETARE NNT:
NNT mic= tratament foarte eficient!
 V. Erorilele din RTC : tipuri si solutii de evitare
doua tipuri de erori  erori de analiza metodologica
 erori de analiza statistica

Erori (=bias) de analiza metodologica =erori “sistematice”:

 E de selectie ….cele mai importante,se rezolva prin randomizare
=impact 40%
 E de executie si detectie …rezolvate prin orbire =supraestimare de
efecte cu 17%
 E de migrare, prin abandon studiu…urmarire atenta si “analiza in
intentia de tratament initiala” !
 Sa nu uitam:
 In studiile clinice tip RTC sau in cele de cohorta, pot aparea
numeroase erori clinice si devieri ale masuratorilor (bias).
 Ele sunt numite “sistematice” sau metodologice si nu trebuie
sa le confundam cu erorile de analiza statistica!
 Singurele si cele mai bune variante pt a le inlatura sunt:
 Randomizarea selectiei subiectilor (in studii observationale de cohorta)
si randomizarea directionarii (alocarii) subiectilor spre diferte tipuri de
tratamente (in RTC )
 Orbirea
 Urmarire atenta si analiza pacientilor “in intentia de tratament
initiala” !
 VI. Evaluare practica, rapida a citirii rezultatelor unui RCT
…sau Criteriile JADAD de evaluare rapida a validitatii unui RCT

punctaj=R+O+U
 Randomizarea? (=R)
 2 pct. R adecvata
 1 pct. R fara alte informatii
 0 pct. fara R
 Orbirea? (=O)
 2 pct. dublu orb
 1 pct. dublu orb fara alte informatii
 0 pct. fara orbire
 Urmarirea? (=U)
 1 pct. exista descrise motivele pierderii pacientilor
 0 pct. nu exista descrise motivele pierderii pacientilor
RCT bun >4-5 puncte …VALID!!!!!
RCT slab 1-2 punte…..INVALID
Practic: unde cautam RTC?
…in site gen Medpub, MeSH, ClinicalTrials…
VII. Analiza si interpretarea studiilor observationale
de cohortă:
 În epidemiologie, „cohorta” =este un grup de indivizi desemnat pe baza unor
caracteristici comune, care este urmărit de-a lungul timpului.
 Studiul de cohortă, care este arhetipul tuturor studiilor epidemiologice, implică
măsurarea apariţiei efectului (=bolii) în două sau mai multe cohorte. Obligatoriu, una
este cohorta martor.
 Dacă este urmărită o singură cohortă, studiul este o serie de cazuri, şi este de tip
descriptiv.
 Aşadar, evenimentele se produc exact ca în realitate, insa pornind de la expunere (la
FR) şi ajungând la efect (boala) şi din acest motiv studiile de cohortă sunt singurele
care permit calcularea incidenţei bolii, şi deci care permit previziunea riscului.
 În studiile de cohortă, investigatorul selecţionează un grup (=cohortă) de indivizi
expuşi şi unul (cohortă) de neexpuşi, urmărind ambele grupuri pentru a compara
incidenţa (frecventa de aparitie) efectului= bolii (sau mortalitatea din cauza bolii).
 Dacă există o asociere pozitivă între expunere (la FR presupus) şi boală, ne aşteptăm ca
incidenţa bolii să fie mai mare în grupul expus decât în cel neexpus.

Scopurile studiilor de cohortă sunt două:

 unul descriptiv (descrierea incidenţei unor efecte = boli, complicaţii) de-a lungul
timpului,
 iar celălalt analitic (analiza asocierilor dintre factori de risc/factori prognostici şi
efectele respective).
Studiile de cohortă se mai numesc: studii de urmărire (studii de follow-up),
sau de incidenţă, longitudinale, etiologice, prospective.
Studiile de cohorta:
 Ce parametrii epidemiologici evaluam in
studiile de cohorta ?
 PARAMETRUL CALCULAT: RR (riscului relativ )si ulterior verificarea
semnificaţiei statistică a dimensiunii relatiei de“asociere”dintre FR cu Efectul
(boala), determinand p value si interval de încredere CI , cu ajutorul tabelului de
contingenta

 CUM???
 La sfârşitul perioadei studiului, îi numărăm pe cei care au suferit efectul
(efectul=boala=”care au boala”) din ambele esantioane/cohorte, iar frecventele de aparitie a
efectului le prelucrăm conform Tabelului de contingenta, calculând RR riscul relativ
De ce RR? : pt. ca “forţa asocierii” (=asociaţiei epidemiologice) dintre FR si efectul cautat/urmarit,
in studii analitice, este redată prin parametrii de gen“rapoarte” = risc relativ, odds ratio, reducerea
relativă a riscului!!!
 Vom verifica ulterior semnificaţia statistică a asociaţiei epidemiologice gasite cu p si
interval de încredere CI
...frecventele efectelor urmarite (si care se vor exprima ulterior ca RR) fiind de regula variabile
calitative, dihotomice , de genul “fumează sau nu”, “au sau nu arteriopatie”, le vom cauta
“legaturi” de tip ASOCIERE dintre respectivele variabile, prin aplicarea unui test statistic
de analiza a asocierii, tip X2- hi patrat, in tabel de contingenta
 Studiu cohortă de tip I.

Utilizare:
În acest tip de studiu factorul de risc FR cercetat/urmarit este
foarte frecvent si larg răspândit în populaţie.

Metodologie:
-extragem un esantion initial(=cohorta initiala) aleator ales din
populaţie (deci Includem indivizi alesi din populaţia generală),
-la acestia evaluăm prezenţa/absenţa factorului de risc (FR)
cercetat,
-esantionul/cohorta initiala o impartim ulterior în două cohorte de
studiu: cohorta de “expuşi” (adica cei cu FR prezent) şi cohorta
de indivizi martori/”ne expusi” (cei fara FR, =“ne expusi” la
FR).
- la finalul studiulul urmarim/constatam aparitia (“da sau nu”) a
efectului (=boala) in cele doua (minim) esantioane/grupuri de
studiu
Studiu cohortă de tip I.
 Studiul de cohortă de tip II

Utilizare:
1. când prevalenţa FR cercetat e mica(= adica frecvenţa
la un moment dat, a prezenţei factorului de risc in
populatie ). Adica nu este îndeajuns de mare in
populatia generala, încât din eşantionul (cohorta) iniţiala
să rezulte un esantion/cohortă destul de numeroasă de
indivizi expuşi la acesta (utila pt. boli mai rare)
2. când expunerea la FR cercetat are o raspandire
redusa, adica afectează numai/doar anumite categorii
(profesionale).
Studiul de cohortă de tip II
 Studiile de cohorta: ce date si cum le
masuram?
 Măsurarea expunerii (la FR)
………se face cu ajutorul chestionarelor, măsurătorilor clinice şi
paraclinice, foilor de observaţie şi a registrelor medicale.
 Măsurarea efectului (=boala)
Se cauta prezenta/absenta bolii…
..se face identic, la gr.”expuşi” şi la gr. neexpuşi, (prin procedurile
de identificare a bolii) care trebuie să fie aceleaşi,
Amandoua aspectele (Fr si efectul) trebuie definite anticipat , detailat,
înainte de începerea studiului.
Efectele (=outcome, boala) sunt urmarite, pe baza criteriilor
lor diagnostice!!!Dacă se urmaresc efecte multiple, acestea trebuie clar
definite, anticipat, fiecare in parte.
Ce parametrii au studiile de cohorta si cum se
calculeaza ei?
 Riscul relativ (=RR)
....este raportul dintre cele două riscuri: riscul la expuşi (=Rexp) / riscul la
neexpuşi (=Rnexp),
RR = Rexp/ Rnexp
 Riscul atribuibil (=RA): este diferenţa dintre riscul la expuşi şi riscul la
neexpuşi, adică:
RA = Rexp- Rnexp
....ne arată cu cât este mai mare riscul la expuşi faţă de neexpuşi, sau cât din
risc este datorat (atribuibil) expunerii

Vom verifica ulterior si semnificaţia statistică a asociaţiei

epidemiologice, cu interval de încredere CI şi p !!!
(...daca este vorba despre prelucrarea de date tip variabile calitative,
dihotomice – adica “au sau nu efectul x”,–vom aplica un test statistic pentru
“asocieri”, de tip X2 hi patrat/tabel de contingenta).
Interpretarea rezultatelor din studiile
de cohorta:
 Riscul relativ, RR ne arată de câte ori este mai mare riscul la
expuşi faţă de neexpuşi, şi este o măsură a forţei asocierii
dintre factorul de risc (expunere) şi efect (boală). Cu cât este
mai mare RR, cu atât argumentul că “expunerea (la FR) şi efectul
(boala) sunt asociate” este mai puternic (astfel ca mărimea RR poate
fi un argument în favoarea relaţiei de cauzalitate dintre
expunere şi efect).

 Riscul atribuibil, =RA, ne arată câţi indivizi vom salva de la

efectul urmărit (adica de la boala) dacă eradicăm expunerea la FR
respectiv . Cu cât riscul atribuibil este mai mare, cu atât efectul
evitării de la expunere este mai mare (mai amplu), evidentiindu-
se prin aparitia cu frecventa mai mica a bolii.
Determinarea “ASOCIERII”(=“legaturii”) intre FR si efect, in studiile
de cohorta, prin calcularea “RISCURILOR” (RR,RA) :
Folosirea tabelului de contingenta 2x2 pentru calcularea valorilor riscurilor , unde:
R expusi=a/(a+b)
R neexpusi=c/(c+d)
Riscul relativ=RR =R expusi/R neexpusi

Riscul Atribuibil=RA = Rexp- Rneexpusi

VIII. Analiza studiilor observationale tip caz-martor
Scop: să caute etiologia bolilor prezente acum la pacienti ( adica a FR
suspectati a fi implicati/cauzatori)

Metodologia: Se porneste invers, de la indivizi care au efectul (indivizii care au boala)

catre cautarea unui presupus factor de risc (cauzator).

 Se iau doua grupuri: grupul de pacienti cu boala (=outcome=efect) si un

grup martor=control (=fara boala)
 Grupurile se vor compara urmarind retrospectiv care este frecventa (%) de
aparitie a factorului de risc cercetat, in/la fiecare din cele doua grupuri.
 Sunt studii longitudinale si retrospective!
 Selectarea grupului cu “cazuri” (grup cu boala): conform criteriilor
internatianale de dg. A bolii respective
 compararea finala a grupurilor in ceea ce priveste frecvenţa expunerii in trecut
la (posibili) factori de risc cercetati
 Parametrii epidemiologici calculati: Odds Ratio (=OR=raport de cote/şanse)
cu ajutorul tabelui de contingenta

Odds Ratio = Raportul între “probabilitatea”(=cota) expunerii la gr. Cu cazuri

si probabilitatea expunerii la gr. Cu martori=Raportul cotelor
Studii caz-martor (caz-control):
Determinarea “ASOCIERII”(=“legaturii”) intre FR si efect, in studiile
caz-martor, prin calcularea “COTELOR=ODDS” (OR) :

OR = cota la expusi/cota neexpusilor

 Interpretare OR:
OR=cota la expusi/cota neexpusilor
Cota (=Odd, eng.) este probabilitatea de a “suferi/a aparea “ un efect
(=boala, end-point) raportata la probabilitatea de a nu suferi/avea acel
efect.
INTERPRETARE CLINICA a OR:
 OR mai mare ca 1  factorul de risc studiat este un
factor posibil cauzator /”de risc” real pentru aparitia
afectiunii respective (= pt “efect”=pt. boala urmarita)!
 OR = 1  inseamna ca factorul de risc studiat nu are nici o
influenta asupra incidentei aparitiei efectului (...adica a bolii)
 OR mai mic decat 1  inseamna ca factorul presupus
“de risc” studiat este de fapt un“factor de protectie”
 In studiile caz-martor: calculam OR!
 OR este cu atat mai aproape de RR cu cat incidenta efectului (bolii) este mai
mica.
 OR este similar si aproximeaza RR in studiile caz martor, dar totdeauna il va
supaestima!
 OR se utilizeaza cand nu putem calcula RR, adica in urmatoarele situatii:
 Numai in studiile caz -martor, deci nu in RCT!!!!

Dece? ….pt ca in studiile caz martor, fiindca se porneste de la subiecti avand efectul
(=boala) nu se poate calcula RR,
 In sinteze sistematice de studii caz martor

 Cand efectuam analize multivariabile

 Nu uitati: Interpretarea clinica a OR este identica cu a RR!!!

 Studii caz-martor, avantaje si dezavantaje:

 Avantaje
 uşor de efectuat
 durata scurtă de timp (util în găsirea unor soluţii urgente)
 repetabile
 economice
 analiza mai multor factori de risc
 merg in afecţiuni rare (cancer)
 pot examina expuneri la mai mulţi posibili factori de risc
 utile în generarea unor ipoteze
 Dezavantaje
 alegerea grupului caz / control = erori greu măsurabile
 riscul pierderii din urmărire a unor cazuri (ex. prin diagnostic incert)
 dificil de precizat relaţia cauză – efect şi secvenţa temporală factor de risc – boala
 nu pot măsura: incidenţa, prevalenţa, riscul relativ
 pot studia doar o singură variabilă efect (boala) outcome
 REMARCA:
 OR din studiile caz-martor are aceeasi semnificatie ca si RR din
studii caz-martor ( este de fapt o aproximare a RR)
 OR ne arata ca riscul (R) de a aparea efectul studiat (=boala) la
pacientii expusi FR studiat “este de valoarea OR mai mare/mica”
fata de R de a aparea efectul studiat la pacientii neexpusi. OR
este egala si cu cota cazurilor cu boala/ cota cazurilor la martor.
 Deoarece diferenta dintre OR si RR creste odata cu incidenta sau
prevalenta bolii, OR poate exprima corect riscul relativ doar in
cazul bolilor cu incidente scazute de cel mult 10%!!!!
 daca vom analiza afectiuni cu incidente mai mari, OR va fi
nerelevant! Deci pentru afectiuni cu incidenta mare, vom utiliza
alte tipuri de studii, nu studii de tip caz-martor…
 IX. Consideratii finale si interpretari:
 În urma acestor studii, RTC, COHORTE si CAZ-MARTOR, daca
variabilele (factorul de risc şi efectul) sunt variabile DE TIP nominale,
dihotomice, vom cauta a demonstra forţa asocierii lor (dintre factorul de
risc şi efect), ilustrata de RR (pentru studiile de cohortă, RTC) sau OR
(pentru studiile caz-martor), cu ajutorul tabelelor de contingenta Hi2.
Dacă variabilele a căror asociere vrem să o evidenţiem (factorul de risc şi
efectul) sunt DE TIP numerice, măsura si forta asocierii lor va fi redată prin
calcularea mărimii coeficientului de corelaţie r (Pearson).
Prezenta (si forta) asocierii dovedita astfel, reprezintă un argument cu
privire la legatura etiologica intre acesti factori si efect.
 Studiile pot evalua/ măsura şi impactul expunerii la factorul respectiv
redat prin diferente gen RA (la studiile de cohortă), sau RAR (la studiile
RTC )…. Acest aspect apreciaza corect latura de sănătate publică a
asocierii respective.
 Pentru fiecare dintre parametrii care cuantifică asociaţia/corelatia/diferenta
determinam prezenta/absenta “ semnificaţiei statistice”, exprimată prin p
şi/sau CI. Prezenta acesteia (adica p=< 0.05) arata ca influenta asupra
rezultatelor studiului nu a fost inflientata de sansa/intamplarea/noroc!
 X. Cat de precisa poate fi estimarea efectului
tratamentului intr-un RTC sau studiu caz-martor?

Raspuns: acest lucru il vom afla din analiza intervalul de

incredere CI pentru parametrii calculati:
 CI ( ales pt 95%) obtinut, este intervalul de valori cu marginile respective in
care putem fi 95% siguri ca se va regasi parametrul nostrum anterior estimat
(gen RR, RRR pt un RTC, sau OR -pt studii caz-martor) si calculat din
studiu, la nivelul populatiei generale…
 Practic: vom vedea/”cauta” unde anume (locul de pe grafic) se situeaza (in cadrul
intervalului de valori CI), aceasta valoare a RRR/RR/OR , calculata din studiu
(unde “cade”ea), si apoi vom aplica regulile de interpretare specifice parametrului
respectiv!!!!
 valorile intervalului CI 95% calculate pentru RR estimat (sau OR) sa nu
cuprinda pe cifra 1 (unu)
 CI 95% ale RRR si RAR (…al “diferentelor”) sa nu-l cuprinda pe 0 (zero)
 Aceasta valoare (RRR,RR,OR) se poate regasi teoretic oriunde in acest
interval CI, dar cu probabilitate/precizie din ce in ce mai mica pe masura ce ne
indreptam spre marginile/capetele intervalului!
 In concluzie, ca rezultatele comparatiei a 2 tratamente (comparate
intr un studiu terapeutic tip RTC, cohorta sau caz-martor) sa fie cu
adevarat semnificative clinic (dpdv al asocierii/diferentei), in afara
de necesitatea existentei semnificatiei statistice (p=<0,05) este
recomandabil sa intrunim cumulativ si urmatoarele 3 conditii:

-valorile intervalului CI 95% calculate pentru RR (sau OR) estimat

sa nu cuprinda pe cifra 1 (unu)
- CI 95% ale RRR si RAR (…al “diferentelor”) sa nu-l cuprinda
pe 0 (zero)
-NNT sa nu tinda catre infinit.
Trat. ajuta
Trat.dauneaza

1
 REMARCA:

Dupa autorii englezi , RR si RRR nu sunt intru totul

masuri ale semnificatiei clinice deoarece sunt aceleasi
indiferent de riscul bazal.

Scoala engleza masoara semnificatia clinica

bazandu-se de regula numai pe calculul RAR si NNT

Concluzie: tendinta actuala in analiza statistica este sa

se simplifice si pune accent pe calculul RAR si NNT

(cf. NICE =National Institute for Clinical Excelence , Marea Britanie)

BIBLIOGRAFIE SELECTIVA
 Cursurile reprezinta o compilatie informationala care are la
baza in principal urmatoarea bibliografie selectiva :
1. Maria BIRSAN, METODOLOGIA CERCETARII, Note de curs, 2011
2. Cristian Băicuş. Medicina bazata pe dovezi:cum intelegem studiile, Ed Medicala 2007
3. Cristian Băicuş.Dictionar de epidemiologie clinica si MBD, Ed Medicala 2002,
4. Cristian Băicuş. Metodologia cercetării stiitifice UMF C DAVILA, Bucuresti note de curs 2012, www.baicus.ro ,
5. Metodologie pentru alcătuirea lucrărilor științifice elaborate în cadrul Departamentului-Catedra UNESCO pentru schimburi
interculturale și interreligioase, Universitatea din București, http://www.interculturel.org/metodologie2008.pdf , accesat in 30
ian 2012
6. Ministerul Educației Și Cercetării, Universitatea "Constantin Brâncuși" Tg-Jiu - Ghid pentru elaborarea și susținerea lucrărilor
de licență/disertație, http://www.utgjiu.ro/docs/reg/22-Ghid%20pentru%20elaborare%20proiect%20de%20licenta.pdf,
accesat in 30 ian 2012
7. Repanovici A.: Managementul resurselor informaționale în cercetarea științifică, Editura Universității TRANSILVANIA din
Brașov, 2008, ISBN 978-973-598-212-6, 240 pag.
8. Universitatea „Babeș-Bolyai” Cluj-Napoca Facultatea de Studii Europene, Catedra Managementul Instituțiilor Europene -
Ghid pentru redactarea și prezentarea Lucrării de licență - http://euro.ubbcluj.ro/avizier/ , accesat in 30 ian 2012
9. L. Rogozea, GHID PENTRU REDACTAREA ŞI PREZENTAREA LUCRĂRII DE LICENȚĂ , Universitatea Transilvania
Brasov, 2012
10. UNIVERSITATEA „ȘTEFAN CEL MARE” SUCEAVA, FACULTATEA DE ISTORIE ȘI GEOGRAFIE, Catedra de
Filosofie, Științe sociale și politice - Ghid pentru redactarea și prezentarea Lucrării de licență,
http://fig.usv.ro/www/pagini/absolvire/indrumar/Ghid_licenta_F_si_BE.pdf, accesat in 30 ian 2012
11. Universitatea „Valahia” din Târgoviște, Facultatea de Drept și Științe Social-Politice - Ghid de redactare a lucrãrii de diplomã
și disertație, http://www.valahia-drept.ro/licenta-disertatie.pdf , accesat in 30 ian 2012
12. ***Planing your research - http://www.europe.canterbury.ac.nz/studentinfo/pdf/planning_your_research.pdf, accesat in 6
februarie 2012
13. APA’s Electronic References page at: http://www.apastyle.org/elecref.html
14. Harvars style, www.swinburne.edu.au/library
15. Dumitru Tintiuc Biostatistica. METODOLOGIA CERCETĂRII ŞTIINŢIFICE (Suport De Curs) UNIVERSTATEA DE
STAT DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE „NICOLAE TESTEMIŢANU” Catedră Sănătate Publică Şi Management „Nicolae
Testemiţanu”, Chisinau 2011
16. Basic_ClinicalBiostatistics-2004 Dawson_4thEdition/Basic_ClinicalBiostatistics-Dawson_Beth_Trapp_RobertG_4thEdition.
17. Michael Shafir, REGULI ANTIPLAGIAT, International Relations Department,Faculty of European StudiesBabes-Bolyai
University, Cluj-Napoca