Metodologia cercetării

ştiinţifice
Tipuri de studii clinice
 Ce este studiul clinic?
— Studiul clinic reprezintă cercetarea experimentală
asupra administrării unui medicament la subiecţii
umani.

— Aceste studii trebuie conduse în conformitate cu

normele GCP şi cu legislaţia în vigoare din statul în
care se desfăşoară.

— Exista mai multe tipuri de studii

clinice in functie de problema abordata
 Intrebarea de cercetat
“research question”
— Specifica
— Are raspuns
— Noutate
— Relevanta

Tipuri de intrebari

— Descriptiva, observationala – incidenta/prevalenta, factori de risc

— Evaluativa, comparativa – eficacitate, siguranta a tratamentelor, programe
preventive

— Explicativa – cauzele bolii, factori de risc, mecanisme

 Tipuri de studii clinice
Observationale, Experimentale – se
descriptive - se observa realizeaza o interventie
subiectii
A. Serii de cazuri
B. Caz – control (retrospective)
A. Trialuri controlate
1. Cauze si incidenta boli
2. Identificare factori de risc 1. Controale paralele sau
concurente
C. Studii “cross-
sectional”/transversale, de a. Randomizate
chestionare (prevalenta)
b. Nerandomizate
1. Descrierea bolii
2. Diagnostic si stadiu 2. Control secvential
3. Procesul bolii, mecanisme 1. Autocontrol
D. Studii de cohorta (prospective) b. Incrucisat (Crossover)
1. Cauzele si incidenta bolii 3. Control extern (inclusiv
2. Istoria naturala a bolii, istoric)
prognostic
3. Identificarea factorilor de risc B. Studii fara control
E. Studii de cohorta istorice
 STUDIILE CLINICE
EMITERE IPOTEZE

Descriptive
— Populatii – studii de corelatie (ecologice)
— Indivizi
— Cazuri
— Serii de cazuri
— Studii transversale

DEMONSTRARE IPOTEZE

Analitice
— Observationale
— Caz-martor
— Cohorta
— Experimentale (RCT)

Secundare
— Sinteza sistematica si meta-analiza
 Studiile observationale
— studii care presupun observarea pacientilor
— se desfasoara prospectiv sau retrospectiv
— metoda de studiu nu isi propune sa altereze sau sa
influenteze comportamentul pacientului sau al
practicianului
— studiul in care investigatorul nu manipuleaza utilizarea
unei interventii (ex. nu randomizeaza populatia in grupul
de tratament si de control)
— doar observa pacientii care sunt (si cateodata si pe cei
care nu sunt) expusi interventiei si interpreteaza
rezultatele
— Studiile serie de cazuri - Cand sunt descrise
caracteristici certe pentru un grup (serie) de
pacienti (cazuri)
— Investigatorul descrie observatii interesante sau
ciudate care apar la un numar mic de pacienti
— Frecvent duc la generarea unor ipoteze care sunt
ulterior investigate in studii case-control, cross-
sectional/transversale sau de cohorta.
— Studiile de cohorta si case-control – sunt
longitudinale (au o perioada de timp de derulare)
— Studiile transversale/cross-sectionale - analizeaza
datele la un moment dat

— Studiile de cohorta – privesc inainte, de la un factor

de risc la un efect

— Studiile caz control - privesc inapoi, de la un efect la

o cauza
 Ierarhizarea studiilor in
functie de dovezi
Creste nivelul dovezii

I. Studii clinice randomizate

II. Studii de cohortă

III. Studii caz-martor

IV. Studii transversale

V. Studii de caz & serii de cazuri
 Studiile descriptive de tip
serie de cazuri
— = descrierea caracteristicilor observate la un grup de
pacienti
— Personale (sex, categorie sociala, TA, glicemie, etc)
— Temporale (distributia temporala a factorilor de risc sau
bolilor)
— Spatiale (distributia spatiala a factorilor de risc sau bolilor)
— De regula numar mic de subiecti, scurt timp de
observare, de multe ori nu include grup de control
— Rolul lor major este de a precede alte studii
— Nu incearca sa caute asociatii epidemiologice, au
caracter educational, cercetare
— Raportari de cazuri (pana in 5) sau serii de cazuri –
cazuri cu acelasi diagnostic sau aceeasi modificare a
unei caracteristici
Avantaje: se aduna cazuri din diferite surse pentru a genera
ipoteze,
Ex boala Hodgkin, descrisa de Thomas Hodgkin
“in 1832, a paper was read to the Medical and Chirurgical Society in
London, UK, on behalf of Thomas Hodgkin. It described seven patients with
painless enlargement of the lymph nodes and included autopsy findings and
illustrations from one of the patients given to the author by Robert Carswell”
Sultan Qaboos Univ Med J. 2015 May; 15(2): e202–e206.
Published online 2015 May 28

Ex.

In 1997 Alexandrov et al. au descris 40 pacienti care au fost

trimisi pentru evaluare pentru accident vascular cerebral, AIT sau
suflu carotidian, au concluzionat ca ambele metode folosite
pentru a predictiona mai bine viteza sistolica maxima se
coreleaza foarte puternic.
 Ierarhizarea studiilor in
functie de dovezi
Creste nivelul dovezii

I. Studii clinice randomizate

II. Studii de cohortă

III. Studii caz-martor

IV. Studii transversale

V. Studii de caz & serii de cazuri
 Studiile cross-sectional
(chestionare, epidemiologice, de
prevalenta)

— Este studiu descriptiv de tip transversal

— Analizeaza datele despre un grup de subiecti la un
moment dat

— Raspund intrebarii “ce s-a intamplat?” acum!

— Diagnosticul / stadializarea unei boli
— Evaluarea unor metode diferite pentru aceeasi analiza
— Stabilirea unor valori normale
— Chestionar
 Cu rezultat
Subiecti selectati
pentru studiu

Debut studiu

Fara rezultat
— Identifica prezenta unei boli sau a unui factor de
risc intr-o populatie data
— Nu se face referire la trecut sau la evolutia lor in
viitor
— Sunt studii de prevalenta, creeaza un “instantaneu
fotografic” al unei situatii precise in populatia data
— Abordarile “cross-sectional” masoara rezultatul si
expunerea simultan intr-o populatie bine definita, si
permite calcularea probabilitatii Odds Ratio (OR)
Avantaje:

— Pot implica intreaga populatie, nu doar cei care se

adreseaza medicului

— Sunt indicate pentru identificarea prevalentelor bolilor

frecvente

Limite:

— Nu se poate sti daca expunerea a precedat rezultatul

— Rezultatele sunt influentate de factorii de supravietuire
 1. Diagnostic sau stadializare boli
— Soderstrom et al (1997) – dezvoltarea unui scor de
clasificare a pacientilor cu traumatism si alcoolemie
crescuta.
— Au dezvoltat un scor cu 4 parametri: zi/noapte, ziua
saptamanii (lucratoare/weekend), rasa (de
culoare/caucazian), varsta (sub/peste 40 ani)
— Au identificat 4 modele:
— Barbati cu rani intentionate
— Barbati cu rani neintentionate
— Femei cu rani intentionate
— Femei cu rani neintentionate
 2. Evaluarea unor metode diferite pentru o
anumita analiza

— Studiu de corelare analiza histopatologica cu ex

imagistic RMN pentru afectiunile a. carotide (Yuan
et al, 2001)

Studiile transversale sunt utile pentru identificarea de

noi proceduri diagnostice
 3. Stabilirea de valori normale
— In activitatea de laborator, este necesara stabilirea
valorilor normale pentru analize, in care se incadreaza
majoritatea populatiei sanatoase

— Se face o analiza pe un numar de persoane sanatoase si

se obtin rezultatele care se incadreaza intr-un coeficient
de incredere de 95%, cu marja de +2%, de exemplu

— Pentru un anumit laborator se face baza de referinta

pentru valorile normale cand se implementeaza o
metoda de analiza
 4. Chestionare (“survey”)

— Chestionarele sunt utilizate pentru a colecta

informatii despre o anumita tema, boala, suferinta,
etc

— De exemplu, un chestionar despre datele

demografice ale femeilor care se adreseaza
medicului de familie pentru infectie de tract urinar
 Studiile Ecologice
— Se bazeaza pe studierea grupurilor
— Unitatea de observatie este un grup (ex tara, stat, etc.)
— Folosesc masuratori care reprezinta caracteristicile intregii populatii
— Descriu rezultatele in relatie cu unii factori de interes: varsta, timp, utilizarea
serviciilor, expuneri, etc)

Avantaje:

— Pot genera ipoteze pentru studii analitice sau de mediu

— Pot tinti populatii la risc, anumite perioade de timp sau regiuni geografice
pentru studii viitoare

Dezavantaje:

— Nu identifica clar legatura dintre vatiabilele studiate, deoarece analizeaza

media specifica grupului
STUDIILE ANALITICE
— Se precizeaza de la inceput:
— Obiectul investigatiei
— Populatia
— Variabilele
— Expunerea = variabila independenta
— Rezultatul (efectul) = variabila dependenta
— Masura efectului:
— Nivelul asocierii dintre expunere si efect (coeficient de
corelatie, risc relativ, odds ratio)
— Masura impactului expunerii: diferenta riscului (riscul
atribuibil, RAR), NNT

— Semnificatia statistica a asocierii (CI, p)

 Ierarhizarea studiilor in
functie de dovezi
Creste nivelul dovezii

I. Studii clinice randomizate

II. Studii de cohortă

III. Studii caz-martor

IV. Studii transversale

observationale
V. Studii de caz & serii de cazuri
 Studiile caz-control
(martor)

— Pornesc de la un rezultat (efect) si analizeaza cauzele

sau factorii de risc care pot fi sugerate de un studiu serie
de cazuri
— Cazurile – subiecti selectionati pe baza unei boli sau
rezultat

— Controlul – subiecti fara boala sau rezultat

— Sunt de fapt un fel de studii retrospective

 Ce s-a intamplat?
expusi

cazuri

nonexpusi

expusi

Control

nonexpusi
Inceputul studiului
timp
OR, p, CI
Directia anchetei
 Ce s-a intamplat?
trombofilie

Cazuri
(tromboze)
Fara
trombofilie

trombofilie

Control (fara tromboze)

Fara
trombofilie
Inceputul studiului
timp
OR, p, CI
Directia anchetei
— Uneori investigatorii utilizeaza potrivirea pentru a
asocia controalele cu cazurile (varsta, sex, etc)
pentru a obtine grupuri similare

— Uneori studiile caz-control sunt greu de deosebit de

serie de cazuri
— Ambele sunt concepute dupa ce faptele s-au petrecut
— Diferenta o da intentia autorului de a descrie un
fenomen sau de a il explica prin evaluarea
evenimentelor anterioare
Selectarea cazurilor

— Nu este necesara includerea tuturor cazurilor din

populatie
— Se pot recruta cazurile din spitale, cabinete, registre,
procedee de screening, etc.
— Sunt de preferat cazurile incidente cazurilor prevalente,
pentru a reduce erorile sistematice de memorie si
suprareprezentarea cazurilor cu boala de lunga durata
— Ideal este includerea tuturor cazurilor nou aparute intr-o
populatie intr-un anumit interval de timp
Selectarea controlului (martorilor)

— Martorii trebuie sa provina din aceeasi populatie de risc

pentru boala ca si cazurile
— Martorii trebuie sa fie reprezentativi pentru populatia
tinta
— Se pot include mai multi martori pentru a creste puterea
statistica atunci cand se obtin mai greu cazurile
— Se pot folosi mai multe grupuri control – creste
credibilitatea rezultatelor (bolnavi internati cu alta boala
cu alti factori de risc si esantion din populatie generala)
 Cazuri si control
Cazuri Control
— Toate cazurile din — Esantion din populatia
comunitate generala

— Toate cazurile dintr-un — Non-cazuri dintr-un esantion

din populatie
esantion de populatie
— Esantion de pacienti din
— Toate cazurile din toate toate spitalele care nu au
spitalele boala
— Esantion de pacienti din
— Toate cazurile dintr-un acelasi spital care nu au
spital boala
— Soti, rude sau perechi ale
cazurilor
 Ierarhizarea studiilor in
functie de dovezi
Creste nivelul dovezii

I. Studii clinice randomizate

II. Studii de cohortă analitice

III. Studii caz-martor

IV. Studii transversale

V. Studii de caz & serii de cazuri
 Studiile de cohorta
Cohorta = grup de subiecti care au anumite
caracteristici comune si raman parte a grupului o
perioada de timp

Baza de selectie o constituie anumite caracteristici

suspicionate a fi precursori sau chiar factori de risc
pentru o boala sau un efect pe sanatate

Raspund intrebarii “Ce se va intampla?”

Privesc inainte, din momentul inceperii studiului

Sunt studii prospective

 Ce se va intampla?
Subiecti (expusi)
Cohorta Cu rezultat
selectata pentru
studiu

Fara rezultat

Cu rezultat

Control (neexpusi) Fara rezultat

Inceput studiu

RR, RAR,
Timp p, CI
Directia de ancheta
 Studii tipice de cohorta
— Clasic: studiul Framingham 1948 – 1968, perioada de
urmarire de 20 ani, publicat in 1970 de Gordon si Kannel

— Peste 6000 locuitori din Framingham (Massachusets) au fost

urmariti timp de 20 ani cu examinari si ancheta la interval de
2 ani – pentru identificarea unor factori de risc pentru
ateroscleroza, si boala cardiovasculara hipertensiva

— Aceste studii – urmaresc frecvent istoria naturala a unei boli

— Se pot imagina si studii mai scurte: de ex, Sauter si colab
(2002) au urmarit 52 pacienti care au suferit colecistectomie
cu evaluare 1 luna inainte, 1 luna si 3 luni dupa interventie
pentru modificari ca: dureri abdominale, flatulenta, dispepsie
 Evaluarea rezultatului in
studiile de cohorta
— Rezultatele medicale pe pacienti sunt de foarte mare interes in
literatura medicala

— 1989, Tarlov et al, investigheaza evolutia pacientilor in functie de :

— Sistemul de sanatate
— Specialitatea medicului
— Calificare tehnica si interpersonala a medicului
— Variatia evolutiei in functie de localizarea geografica (Santora et al,
2003, variatia screeningului de cancer mamar printre medicii de
familie – ghidurile au fost utilizate mai putin in zonele suburbane),
disponibilitatea resurselor, calitatea analizelor imagistice, etc.

— Se pot folosi diferite tipuri de masurare a rezultatelor la pacienti,

de ex: economic, status functional, satisfactie
 Statusul functional
— Capacitatea persoanei de a isi desfasura activitatile
zilnice
— Poate fi impartit in (Gold et al, 1996):
— Fizic
— Emotional
— Mental
— Social

— Instrumente de masurare a statusului fizic=masuri ale

activitatii zilnice (Kretser et al, 2003)
— Utilizate in masurarea reabilitarii dupa imbolnaviri sau
traumatisme
 Calitatea vietii (QOL)
— Supravietuirea de lunga durata nu este echivalenta
cu o viata buna

— Masurarea QOL permite determinarea preferintelor

pacientului, poate schimba chiar managementul
medical (Wilson and Cleary, 1995)
— QOL – nelipsite din chestionarele studiilor clinice
— In bolile cronice – este importanta mai degraba
cresterea QOL, decat imbunatatirea unor constante
specifice bolii (QOL in mielofibroza primara)
 Instrumente de masura
— Calitatea vietii QOL:
— SF-36 – cu 36 puncte de analizat (Stewart et al, 1988)
— EuroQol Questionaire (Kind, 1996)

— Unele chestionare sunt specifice pe problema (pe

anumite boli)

— Literatura de specialitate: revista Medical Care este

dedicata exclusiv studiilor de rezultate
Cum evaluam simptomele pacienților cu MF?

Chestionar
MPN10
 JAKAVI provided clinically meaningful symptom
improvement vs BAT (including HU)
Change from baseline in EORTC QLQ-C30 symptom
score with JAKAVI vs BAT at 48 weeks*
Compared with BAT, JAKAVI
improved patient-reported
symptoms and QoL by Week
48, according to the following
questionnaires1:
IMPROVEMENT WORSENING

EORTC QLQ-C30 includes:

• 5 scales related to
Fatigue -12.8 0.4 functioning
• 9 scales related to symptoms
• Global health status
Pain -1.9 3.0 • QoL scale
FACT-Lym consists of:
• Core questionnaire (FACT-G)
• Disease-specific questionnaire (Lymphoma Subscale [LymS])

Dyspnoea -6.3 4.8 • Trial outcome index (FACT-TOI)

− Summary of physical,
functional, and symptom
outcomes
Insomnia -12.3 6.0

Appetite loss -8.2 9.5

P<0.01

-15 -10 -5 0 5 10 15

Mean change from baseline in symptom scores (%)

*Based on a prespecified exploratory endpoint.

JAKAVI BAT JAKAVI (n=146) and BAT (n=73).
• BAT=best available therapy; EORTC QLQ-C30=European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Core Questionnaire;
FACT-Lym=Functional Assessment of Cancer Therapy-Lymphoma Scale; HU=hydroxyurea. QoL=quality of life.
• Reference: 1.Harrison C et al. N Engl J Med. 2012;366(9):787-798.
 Satisfactia pacientilor
— Este asociat in mare masura cu complianta pacientului
fata de planul de tratament

— Multi factori, putin legati de calitatea ingrijirii medicale:

— Timpul petrecut in cabinet asteptand doctorul sau decizia
medicala
— Usurinta de acces la doctor
— Activitatea de programare a pacientului
— Parcarea autoturismului
— Cladirea
— Sala de asteptare
— Atitudinea prietenoasa a personalului
Analiza cost-eficienta si cost-
beneficiu
— Sunt metode de evaluare a rezultatului economic al
interventiei medicale

— Brown (2002) a investigat costul si beneficiul

strategiei de politica locativa in prevenirea
intoxicatiei cu plumb in copilarie, datorat
nonconformitatii de executie a constructiilor –
economie de 46.000 USD per cladire

— Au fost dezvoltate numeroase chestionare si

instrumente de masura a rezultatelor in studiile de
cohorta
 Studiile de cohorta istorice
— Multe studii de cohorta sunt prospective, incep la un moment
dat, iar informatiile despre rezultatul de interes apare undeva
intr-un moment din viitor
— Unele studii pot sa isi asume informatii colectate in trecut si
inregistrate in arhiva
— De ex. Shipley et al. (1999) a analizat 1607 barbati in 6 centre
tratati intre anii 1988 si 1995 cu iradiere pentru cancer de
prostata si cu 4 determinari de antigen specific dupa iradiere –
studiul a fost posibil datorita existentei datelor complete de
urmarire a pacientilor
— Aceste studii se numesc studii de cohorta istorice sau
retrospective
— Evenimentele s-au petrecut inainte de inceputul studiului
 Subiecti (expusi)
Inregistrari Cu rezultat
selectate pentru
studiu

Fara rezultat

Cu rezultat

Control (neexpusi) Fara rezultat

Timp

RR, RAR,
Directia de ancheta Inceput studiu p, CI
Masurarea si analiza datelor
in studiile de cohorta
Riscul absolut = probabilitatea = incidenta

RR= R exp/R neexp

RAR= R exp – R neexp

Incidenta cumulata = nr cazuri noi per perioada timp /

populatia la risc

Densitatea incidentei = nr cazuri noi per perioada timp

/ nr persoane-timp observate
Avantaje:

— Deosebit de utila cand expunerea este rara

— Poate evalua efecte multiple ale unei singure expuneri
— Poate elucida temporal relatia dintre expunere si boala
— In studiul prospectiv minimizeaza erorile sistematice de
masurare a expunerii

— Permite masurarea directa a incidentei bolii la expusi si

neexpusi
Dezavantaje:

— Ineficient in studiul bolilor rare

— Studiul prospectiv este scump si dureaza mult timp
— Studiul retrospectiv necesita surse de buna calitate
(documente medicale)
— Validitatea rezultatelor poate fi afectata serios de
pierderile din observatie
Directia anchetei in studiile observationale

Cross-sectional
(survey)

Caz-control AZI Cohorta

Cohorta istorica
 Comparatii caz-control vs
studii de cohorta
— Ambele evalueaza riscurile si cauzele bolii
— Designul depinde de intrebarea de cercetat (research
question)
Henderson et al (1997) – au realizat un studiu de cohorta
pentru a vedea factorii de risc pentru depresie la varstnici
- Interviu initial – informatii despre factori de risc potentiali
- Reintervievare la 3-6 ani mai tarziu pentru reevaluare
status
- Design studiu caz-control – intrebarea de cercetat: “Care
sunt factorii de risc printre varstnicii cu dementa si
declin cognitiv?”
— Studiul de cohorta aduce informatii mai puternice
despre intelegerea bolii comparativ cu studiul caz-control
— Studiul caz-control este des utilizat in medicina:
— Este mai scurt si mai ieftin, mai accesibil
— Utilizate mai ales pentru studierea unor boli mai rare sau
care apar la intervale mai mari de timp
— Pot fi utilizate pentru testarea unei premise originale prin
initierea unui studiu de cohorta pe baza rezultatelor din
caz-control
— Verifica validitatea unei ipoteze epidemiologice formulate in
urma unor studii inferioare EBM (studii de caz si serii de
cazuri, studii transversale)
— Scopul este dovedirea existentei sau nu a unei asociatii
epidemiologice
 Ierarhizarea studiilor in
functie de dovezi
Creste nivelul dovezii

I. Studii clinice randomizate

II. Studii de cohortă analitice

III. Studii caz-martor

IV. Studii transversale

V. Studii de caz & serii de cazuri
 Studiile experimentale /
trialurile clinice
— Sunt usor de identificat in literatura medicala
— Sunt denumite trialuri clinice pentru ca isi propun
sa traga concluzii despre proceduri sau tratamente
particulare
— Doua tipuri:
1. Cu control – rezultatele se compara cu alt
tratament/procedura sau placebo
2. Fara control – rezultatele nu se compara cu alt
tratament/procedura

— Studiile cu control aduc cele mai puternice dovezi

 Trialurile cu controale
concurente independente
— Are doua grupuri:
— Grup de experiment – primeste procedura experimentala
— Grup control – primeste placebo sau procedura standard
— Sunt tratate la fel cu exceptia procedurii experimentale
— Planificarea interventiilor pentru ambele grupuri in aceleasi
momente si perioade de timp – control concurent

— Double-blind (orbire dubla) – investigatorii si subiectii nu stiu in

ce grup se afla subiectii
— Single blind (orbire simpla) – doar subiectii nu stiu in ce grup se
afla

— Triple blind (orbire tripla) – subiectii, investigatorii si analistii nu

cunosc in ce grup se afla subiectii
— Alocarea subiectilor in cele doua grupuri trebuie sa fie aleatorie -
randomizare
 Trialuri controlate
randomizate (RCT)
— Aduc cele mai puternice dovezi ale cauzalitatii
— Ofera cea mai buna asigurare ca rezultatul s-a datorat
interventiei

Clasic: Steering Commintee of the Physicians’Health Study

Research Group, 1989 – au studiat rolul aspirinei de a
reduce riscul de boala cardiovasculara (mortalitatea)
- 22000 medici sanatosi au primit 5 ani aspirina sau
placebo, cei cu aspirina low dose au experimentat mai
putin IMA in timpul studiului
 Subiecti supusi
experimentului
Subiecti cu Cu rezultat
criterii de
inrolare

Fara rezultat

Cu rezultat

Randomizare Control Fara rezultat

XXXX
Timp
Interventia
Inceput studiu
RR, RAR, RRR,
NNT, p, CI
 Trialuri clinice
nerandomizate
— Subiectii nu sunt intotdeauna randomizati pentru
optiunile de tratament
— Trialuri clinice sau studii comparative
— Pot exista numeroase surse de eroare care fac ca
concluziile sa fie sub semnul intrebarii
— Sunt considerate studii slabe ca putere de dovada,
intrucat nu se face preventia erorii in alocarea subiectilor
— De ex inrolarea primelor 40 paciente pentru o operatie
prin criochirurgie fara blocaj anestezic anterior si
urmatoarele 45 femei in grupul care primeste blocul
paracervical este un studiu nerandomizat (Harper, 1997).
 Trialuri cu control propriu
(self-control)
— Se foloseste acelasi grup de studiu ca si control
(inainte-dupa)

— Vulnerabilitate = riscul de efect Hawthorne

(Roethlinsberger et al, 1946) – schimbarea
comportamentului datorita faptului ca se acorda
atentie subiectilor, sunt examinati, etc.

— O varianta mai puternica este studiul incrucisat

(crossover)
 Cu rezultat

Fara rezultat
Cu rezultat

Fara rezultat
Debutul studiului Perioada
Interventia washout Interventia

XXXX XXXX
Timp
 Trialuri cu control extern

— Utilizarea unui grup control extern, o cohorta anterioara

— De ex, un grup control de la un alt studiu
— Utilizarea unui grup istoric – trebuie verificata interventia
altor factori aparuti intre timp
— Sunt utile pentru emiterea ipotezelor

— Surse de eroare: grupurile comparate trebuie sa fie

identice
 Subiecti
Cu rezultat

Fara rezultat

Cu rezultat
Rezultatele
de la un
studiu
anterior
(istoric) Fara rezultat

XXXX
Timp
Inceput studiu Interventia
 Trialuri fara control
— Nu are lot de control
— Sunt studii pe serii de cazuri
— Comparatie inainte-dupa
— Multe terapii foarte mult utilizate in trecut se bazau
pe serii de cazuri
— Studiile initiale cu medicamente noi (studii de faza I
sau II)
— Se folosesc mai ales la compararea unor proceduri,
nu medicamente

— De regula, investigatorul isi asuma ca aceasta

procedura este cea mai buna sau recomandata

— Principala problema este ca procedura sau terapia

nedovedita poate deveni standard

— Alta problema importanta este concluzia ca exista o

diferenta fara sa fie fondata
Studii secundare
 Meta-analiza si sinteza
sistematica (review)
— Sunt studii secundare
— Meta-analiza utilizeaza informatiile publicate in alte
studii si combina rezultatele, elaborand concluzii
generale

— Poate fi efectuata o meta-analiza pe studii

observationale sau experimentale
 De ce sa facem o
meta-analiza?
— pentru a pune în comun toate constatările pe un
subiect pentru a obține o imagine de ansamblu
— pentru a crește puterea statistică în comparație cu
studiile individuale
— Pentru a imbunatati estimarea marimii efectului
— Pentru a rezolva controversele cand rezultatele sunt
discordante
— Pentru a raspunde noilor intrebari care nu sunt
ridicate de studiile individuale
 Criterii de calitate pentru o
meta-analiza
— Meta-analiza are o intrebare clara
— Sunt adunate toate dovezile relevante
— Estimările individuale ale studiului au fost evaluate
pentru a se asigura că studiile sunt suficient de similare
pentru a fi reunite

— Prejudecata publicării a fost luată în considerare și

abordată după caz

— Datele au fost analizate si prezentate coresunzator cu o

descriere clara despre cum a fost condusa meta-analiza
 Cautarea studiilor pentru
meta-analiza

— Baze de date computerizate (PubMed, Medline)

— Bibliografie tratate (textbook)
— Referinte in studii originale publicate si review-uri
— Arhivele studiilor
— Çomunicari personale ale expertilor din domeniu
 Strategia de cautare studii
pentru meta-analiza
Strategie

— Identificarea abstractelor in aria de interes

— Citirea si eliminarea celor care nu sunt corespunzatoatre

— Obtinerea versiunilor complete (full versions) ale publicatiilor corespunzatoare si

eliminarea celor care nu sunt corespunzatoare

Alegerea termenilor de cautare pentru cautarea electronica

— Cochrane Collaboration website (www.cochrane.org) - contine o bogata colectie de

ghiduri comprehensive si baze de date ale review-urilor

— Utilizarea combinatiilor de cuvinte recunoscute

— Verificarea pronuntiei US vs UK

— Verificarea daca strategia de cautare functioneaza (unele studii cunoscute deja daca
au fost identificate de cautare)
 Combinarea estimarilor in
meta-analize
— Numararea voturilor – numarul studiilor care arata rezultate
statistic semnificative

— Testul semnului – numarul studiilor care prezinta efectul in

directia pozitiva sau negativa, testeaza ipoteza nula
— Combinarea valorilor p – sumarizarea valorilor p din mai multe
studii, daca raspund la aceeasi intrebare (prin testul chi-square
sau pe distributie normala); ambele testeaza ipoteza nula

— Estimarea efectului de ponderare – diminuarea efectului studiilor

mici si imprecise asupra meta-analizei
— Utilizarea numarului de subiecti din studiu
— Utilizarea inversa a variantei (eroarea standard la patrat) al fiecarui
studiu individual

— Prin software specializat: CMA, RevMan, Stata, SPSS, SAS, R

Comparative Efficacy of Acalabrutinib in Frontline
Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia: A
Systematic Review and Network Meta-analysis
Matthew S. Davids, MMSc1; Catherine Waweru, PhD2;
Pauline Le Nouveau, MSc3; Amie Padhiar, MSc4; Gautamjeet Singh, MSC5;
Sarang Abhyankar, MSc2,7; and Veronique Leblond, MD6
1Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Wayland, MA, USA;
2AstraZeneca, Gaithersburg, MD, USA; 3Amaris Consulting, Health Economics and Market
Access, Toronto, Ontario, Canada; 4Amaris Consulting, Health Economics and Market Access,
London, United Kingdom; 5Parexel International, Punjab, India; 6Sorbonne University,
Haematology Department, Pitie Salp^etriere Hospital APHP, Paris Cedex, France; and
7Acerta Pharma (affiliated with AstraZeneca), 121 Oyster Point Blvd, South San Francisco,
CA 94080, United States

Clinical Therapeutics/Volume 42, Number 10, 2020

Tipuri de studii în funcţie de
întrebarea la care răspund
studii etiologice, studii prognostice
studii diagnostice, studii terapeutice
Studiul se alege in functie de intrebarea
de cercetat
(“research question”)

Nivel Tratament Prognostic Etiologic Diagnostic

I Analiza Analiza Analiza Analiza
sistematica… sistematica… sistematica… sistematica…
II RCT Cohorta Cohorta Transversal
III Caz-control RCT
Cohorta
Caz-control
 Studiile prognostice si
etiologice
— Un factor de risc – orice conditie care se asociaza
aparitiei unei anumite boli cu o frecventa superioara
celei asteptate

— Factorii prognostici sunt analogi factorilor de risc,

insa la indivizi bolnavi

Individ sanatos Factor de risc Bolnav

Bolnav Factor de prognostic Deznodamant

Studiile etiologice si prognostice
— Sunt studii de cohorta
— Studiile prognostice se aseamana cu cele diagnostice,
dar evalueaza factori care disting pacientii la risc crescut
sau scazut pentru un deznodamant sau efect advers
— Studiile prognostice descriu evenimente mai frecvente
— Studiile prognostice pot fi si caz-martor (nu ofera date
despre incidenta) sau RCT cand se studiaza modificarea
prognosticului de catre un tratament
— Studiile etiologice pot fi si serie de cazuri
 Criterii de validitate

1. A fost esantionul reprezentativ?

2. Au fost inclusi pacienti suficient de omogeni in
privinta prognosticului?

3. A fost urmarirea suficienta?

4. Au fost criteriile de masurare a efectelor obiective si
fara erori sistematice?
 Studii prognostice – ierarhia
dovezii
Nive Studii Recomandare
l
1a Sinteza sistematica studii de cohorta initiala
Regula de predictie clinica (RPC) validate pe populatii
diferite
1b Studiu de cohorta initiala cu urmarire peste 80%
RPC validate pe o singura populatie A

1c Serii de cazuri “toti sau niciunul”

2a Sinteza sistematica ale unor studii de cohorta
retrospective sau grupuri martor din RCT
2b Studiu de cohorta retrospectiv sau grupul martor din
RCT B
RPC nevalidate sau validate in cadrul grupului explorator
4 Serii de cazuri si studii prognostice de cohorta de calitate C
slaba
5 Opinia expertului, sau bazata pe cercetarea preclinica D
 Studiile diagnostice
— De tip cantitativ sau calitativ
— De regula disting normalul de anormal (boala)
— Metode de a decide normalul:
1. Metoda distributiei Gaussiene - + 2 SD (95% din pop)
2. Metoda procentuala – 95% din valori
3. Metoda “preferintei culturale”
4. Metoda factorului de risc
5. Metoda diagnostica sau a valorii predictive
6. Metoda terapeutica
 Criterii de validitate
1. A fost testul comparat cu un “gold standard”? A fost
comparatia “oarba”?
2. A fost testul evaluat la pacientii potriviti?
3. A fost efectuat “gold standardul” la toti pacientii,
indiferent de rezultatul testului evaluat?
4. S-a demonstrat ca testul este reproductibil?
5. Au fost furnizate intervalele de incredere pentru
sensibilitate, specificitate si ceilalti parametri?
6. Este furnizat raportul de probabilitate (likelihood ratio
LR), sau datele din care acesta poate fi calculat?
 Specificitatea (Sn) si
sensibilitatea (Sp)
Boala (gold standard)
Prezenta Absenta
Testul Pozitiv RP FP
Negativ FN RN

Sn= RP/RP+FN
Sp= RN/FP+RN
LR+= Sn/1-Sp
LR-= 1-Sn/Sp
Odds pretest= prevalenta/1-prevalenta
Odds posttest= Odds pretest x LR
Probabilitatea posttest = Odds posttest/Odds posttest+1
Probabilitatea pretest (prevalenta)= RP+FN/RP+FN+FP+RN
VPP= RP/RP+FP
VPN= RN/RN+FN
 Likelihood ratio LR
— Raportul de probabilitate

— Pentru un test pozitiv = raport intre Sn si rata fals pozitivi

LR+= Sn/1-Sp

— Pentru un test negativ = raport intre Sp si rata fals negativi

LR-= 1-Sn/Sp

— Nu se modifica cu prevalenta

— Pot fi calculate pe mai multe nivele ale testului

— Stiind prevalenta, putem ajunge la probabilitatea posttest

Probabilitatea pretest (prevalenta)= RP+FN/RP+FN+FP+RN

Odds pretest= prevalenta/1-prevalenta
Odds posttest= Odds pretest x LR sau Ʃ LR (1…n)
Probabilitatea posttest = Odds posttest/Odds posttest+1

— Se poate calcula usor probabilitatea posttest

— In cazul utilizarii mai multor teste, se inmulteste cota pretest cu LR pentru fiecare test

— In regulile de predictive clinica (RPC) se utilizeaza calculul probabilitatilor pentru a

dovedi capacitatea de diagnostic a RPC
 Studii diagnostice – ierarhia
dovezii
Nive Studii Recomandare
l
1a Sinteza sistematica studii diagnostice nivel 1
Regula de predictie clinica (RPC) derivate din studii 1b din mai
multe centre
1b Studiu de cohorta de validare cu “gold standard” bun A
RPC testate intr-un singur centru
1c SpPin si SnNout absolute
2a Sinteza sistematica ale unor studii diagnostice de nivelul>2
2b Studiu de cohorta explorator cu standard bun
RPC nevalidate sau validate in cadrul studiului explorator
B
3a Sinteza sistematica din studii 3b
3b Studii in care pacientii nu au fost inrolati consecutiv sau
standardul nu a fost aplicat de fiecare data
4 Studiu caz-martor, gold standard slab sau neindependent C
5 Opinia expertului, sau bazata pe cercetarea preclinica D
 Studii terapeutice
Este o cercetare analitica

— RCT experimental

— Studii de cohorta
observational
— Studii caz-martor
Sunt rezultatele studiului valide?
1. Criterii primordiale:
— - A fost alocarea pacienţilor pentru tratament aleatorie?
— - A fost alocarea ascunsă?
— - Au fost gupurile similare la începutul studiului?
— - A fost urmărirea completă?
— - Au fost pacienţii analizaţi în grupul în care au fost alocaţi
(“intention-to-treat-analysis”)?
2. Criterii secundare:
— - Au fost pacienţii, clinicienii şi personalul implicat în studiu
“orbi”?
— - Cu excepţia intervenţiei experimentale, au fost grupurile
tratate egal?
Sunt rezultatele studiului importante?

— Cât de mare a fost efectul tratamentului (risc relativ,

reducerea relativă a riscului, reducerea absolută a
riscului, număr de pacienţi necesar a fi tratat)?

— Cât de precisă a fost estimarea efectului

tratamentului (intervale de încredere)?
Mă vor ajuta rezultatele în îngrijirea pacienţilor mei?

— Pot fi aplicate rezultatele în îngrijirea pacientului

meu?

— Au fost luate în consideraţie toate rezultatele clinice

importante?
— Merită efectele tratamentului potenţialele efecte
negative şi costurile?
 Criterii de analiza a RCT
Randomizarea
— +2 Randomizare cu alocare ascunsă şi descrierea adecvată a procesului
de randomizare
— +1 Studiu descris ca randomizat, dar la care nu se dau alte informaţii
— 0 Nerandomizat

Orbirea
— +2 Dublu orb cu descrierea adecvată a tehnicilor utilizate pentru a o
asigura (de exemplu tehnică double dummy)
— +1 Studiu descris ca dublu orb, dar la care nu se dau alte informaţii
— 0 Fără orbire (deschis)

Urmărirea
— +1 Sunt furnizate numărul şi motivele pacienţilor pierduţi din vedere
— 0 Nu sunt furnizate numărul şi motivele pierderilor din vedere
Criterii de cauzalitate în asocierea statistică. Factorii de
confuzie şi erorile sistematice în cercetarea ştiinţifică.
Asocierea statistica si relatia
cauza-efect

Asocierea statistica (p) ≠ cauzalitate

Trebuiesc eliminati:

- Factorii de confuzie
- Erorile sistematice (bias)
— studierea consumul de anticoncepţionale orale ca şi factor de risc pentru
tromboza venoasă profundă.

— selectăm
— o cohortă de utilizatoare din mediul urban şi
— o cohortă martor, de femei care nu le utilizează, din mediul rural.

— După ce le urmărim timp de câţiva ani, constatăm că incidenţa trombozei

la utilizatoare este de câteva ori mai mare faţă de neutilizatoare.

— Problema este că sunt mult mai multe diferenţe între cele două cohorte
decât utilizarea sau nu de anticoncepţionale – diferenţe de alimentaţie, de
mod de viaţă etc.
— utilizatoarele, femei de la oraş cu studii măcar medii, lucrează la birou, se
deplasează cu autoturismul propriu şi nu fac mişcare,
— cele neexpuse lucrează în agricultură.

— Este, aşadar, posibil ca anticoncepţionalele să nu fie adevăratul factor de

risc al trombozei, chiar dacă a rezultat în urma studiului o asociaţie
epidemiologică semnificativă, iar adevăratul factor de risc să fie modul de
viaţă (în acest caz, modul de viaţă este un factor de confuzie).
 Asocierea dintre expunere si
boala este valida?

Amenintare pentru validitate Masuri

Intamplarea (p, CI) Semnificatia statistica
- Extrapolarea la un esantion din populatie
Erorile sistematice Designul studiului, statistica
- Selectia indivizilor
- Obtinerea sau raportarea informatiei
Confuzia Designul studiului, statistica
 Criterii de cauzalitate
— Designul studiului – gradul de dovada
— Temporalitatea= expunerea a precedat efectul
— Consistenţă= asocierea - constantă de la un
studiu/investigator la altul
— Mărimea asocierii= risc relativ mare
— Gradient doză-răspuns = expuneri mai mari asociate cu risc
mai mare
— Plauzibilitate biologică= interpretarea cauzală este similară
cunoştinţelor ce privesc mecanismele biologice ale
efectului
 Designul studiului
Validitate
buna

I. Studii clinice randomizate

II. Studii de cohortă

III. Studii caz-martor

IV. Studii transversale/studii ecologice

V. Studii de caz & serii de cazuri

Validitate
slaba
In RCT se pierde calitatea prin:

— erori metodologice:
— Pierdere din urmarire
— Lipsa orbire

— Inconsistenta rezultatelor
— Dovezi indirecte
— Evenimente putine
 Expunerea a precedat
efectul = temporalitatea

— Expunerea la obezitate determina aparitia diabetului

de tip II

— Expunerea la fumat precede aparitia cancerului

pulmonar

— Expunerea la tratament citostatic precede aparitia

sindromului mielodisplazic/leucemiei acute
 Puterea asocierii

— Expunerea la un factor de risc puternic determina

efectul (risc relativ mare – ex fumatul)

— Factorii de confuzie pot altera puterea asocierii

(cafeaua si fumatul)

— Expunerea la un factor de risc mai mic dar pe

populatie mare (mortalitate coronariana asociata cu
dislipdemia)
 Erorile sistematice in
statistica și studiile clinice
Introducere
— Metodele statistice asigură integrarea formală a
surselor de variabilitate care apar în cadrul reacțiilor
pacienților la tratament.
— Utilizarea statisticii permite unui cercetător clinic să
efectueze deducții rezonabile și exacte pe baza
informațiilor colectate și să ia decizii întemeiate
atunci când există incertitudini.
— Statistica este esențială pentru prevenirea greșelilor
și erorilor sistematice în cercetarea medicală.
 Ce sunt erorile sistematice?
— reprezintă modificări intenționate sau neintenționate ale
structurii și/sau desfășurării unui studiu clinic și ale analizei și
evaluării datelor, care pot afecta rezultatele unui studiu.
— pot afecta rezultatele unui studiu clinic și pot cauza pierderea
fiabilității acestora.
— pot apărea în orice fază a cercetării, de exemplu în timpul
conceperii studiului, al colectării datelor, al analizei datelor sau
al publicării.

Printre tipurile frecvent întâlnite de erori sistematice se numără:

— Erorile sistematice de selecție
— Erorile sistematice de măsurare (care pot ține atât de
colectarea măsurătorilor, cât și de analiza și interpretarea
acestora)
— Erorile sistematice de publicare
Eroarea sistematică de selecție (în timpul analizei)

— Există câteva probleme frecvente care pot apărea pe parcursul

unui studiu și care sunt asociate cu respectarea de către
pacienți a indicațiilor de studiu (conformitatea), cu protocolul
(metodologia studiului) și programul de tratament descris.
— De exemplu:
— Tratamentul poate fi întrerupt sau modificat, însă nu în
conformitate cu regulile specificate în protocol
— Evaluarea bolii poate fi întârziată sau omisă în totalitate
— Un pacient poate decide să își întrerupă participarea la studiu
etc.
— Pacienții se pot dovedi a fi neeligibili după randomizare
Exemplu: studiu clinic care compară un tratament nou,
experimental, cu tratamentul standard.

— În cadrul acestui studiu, unii dintre pacienții cărora li se

administrează tratamentul experimental sunt prea bolnavi
pentru a efectua următoarea vizită programată în intervalul de
timp prevăzut.
— O posibilă abordare ar fi aceea de a include în analiza
rezultatelor numai pacienții a căror monitorizare ulterioară a
fost finalizată și de a exclude din cadrul analizei pacienții care
nu au putut efectua toate vizitele.
— În acest mod, însă, ar fi selectat un sub-grup de pacienți care
ar oferi, prin definiție, o imagine artificial pozitivă a
tratamentului evaluat.
Prevenirea erorilor sistematice în timpul analizei

— O posibilă metodă de a face acest lucru este de a include

în analiză toți pacienții randomizați, indiferent dacă
aceștia au primit sau nu tratamentul; pe scurt,
randomizarea implică în mod automat analiza. Acesta
este conceptul statistic de analiză pe baza intenției de
tratament (intent-to-treat – ITT).

— Analizele ITT păstrează echilibrul caracteristicilor

pacienților de la nivelul de referință între diferitele brațe
de tratament obținute în urma randomizării; prin urmare,
datele obținute prin analiza ITT sunt considerate a fi
mai reprezentative pentru situația reală.
Erorile sistematice de selecție (apărute în timpul recrutării pacienților)
— Dacă pacienții sunt selectați în mod diferit în funcție de vârstă sau de
starea de sănătate, rezultatele tratamentului pot fi mai evidente într-un
grup de pacienți mai tineri, având o stare generală de sănătate mai bună.
Prin urmare, orice diferență de rezultat între cele două grupuri de
tratament nu va mai putea fi atribuită exclusiv tratamentului administrat.

Prevenirea erorilor sistematice de selecție în timpul recrutării pacienților

— Randomizarea are scopul de a asigura crearea a două sau mai multe
grupuri de tratament (brațe de tratament) care să fie comparabile din
punct de vedere atât al factorilor cunoscuți, cât și al celor necunoscuți, în
special în cazul numerelor mari de pacienți.
— Acest lucru este realizat prin alocarea pacienților în diferitele brațe de
tratament prin intermediul unor tehnici de alocare aleatorii (care țin de
șansă).
— O randomizare corect efectuată a pacienților va permite cercetătorului să
evalueze efectele observate ale tratamentului (rata de răspuns, rata de
supraviețuire etc.) având certitudinea că acestea sunt cauzate de
tratament, și nu de alți factori (factori de confuzie).
Erorile sistematice de măsurare (apărute în timpul
colectării datelor)
— Erorile sistematice de măsurare pot apărea atunci
când instrumentele, operațiile sau sistemele utilizate
pentru înregistrarea datelor sunt imperfecte.
— Este posibil ca un instrument sa fie calibrat incorect
sau programul vizitelor la spital nu capturează
corect evenimentele care nu ar putea fi observate
prin alte mijloace.
Prevenirea erorilor sistematice de măsurare (apărute în timpul
colectării datelor)

— De exemplu, dacă testați un medicament care poate cauza

periodic stări febrile (ceea ce indică afectarea funcției
hepatice), puteți detecta acest lucru numai dacă frecvența
vizitelor la spital permite detectarea stărilor febrile. Prin
urmare, cercetătorii trebuie să asigure definirea unui program
adecvat al vizitelor, care să ia în calcul acest lucru și să reducă,
prin urmare, eroarea sistematică de măsurare.

— Cercetătorii trebuie să se asigure, de asemenea, că toate

echipamentele utilizate sunt calibrate pentru a înregistra
rezultate exacte (conform bunelor practici de laborator (BPL));
de exemplu, trebuie să se asigure că un termometru
înregistrează temperatura corectă.
Regimul orb

— Erorile sistematice de măsurare pot fi prevenite și prin așa-numitul

regim orb. Regimul simplu-orb se referă la situațiile în care
tratamentul alocat nu este cunoscut nici de către pacienți sau de
către investigatori.
— În studiile dublu-oarbe, nici pacienții, nici investigatorii nu știu cine
primește tratamentul studiat. Se consideră că studiile dublu-oarbe
generează rezultate obiective, deoarece acestea nu sunt afectate nici
de către așteptările medicului, nici de către cele ale pacienților.
— În studiile triplu-oarbe, nici pacienții, nici investigatorii, nici analiștii
nu știu cine primește tratamentul studiat.
— Regimul orb este deosebit de util atunci când rezultatul studiului este
unul subiectiv, ținând, de exemplu, de reducerea durerii, sau atunci
când un tratament experimental este comparat cu un placebo.
— Deși regimul randomizat dublu-orb este considerat a fi standardul
pentru studiile clinice, regimul orb nu este, însă, posibil întotdeauna:
— Tratamentele pot cauza anumite efecte adverse care facilitează
identificarea medicamentelor.
— Tratamentele pot necesita proceduri diferite de administrare sau programe
de tratament diferite.
Erorile sistematice de măsurare (apărute în timpul analizei
datelor)
— Într-un studiu clinic, pot exista sub-grupuri de pacienți care
reacționează mai bine la tratament. Dacă sub-grupurile sunt
identificate și utilizate pentru analiză după colectarea datelor,
erorile sistematice sunt aproape inevitabile.
— Analizele sub-grupurilor implică împărțirea participanților la
studiu în sub-grupuri. Acestea pot fi bazate pe criterii precum:
— Caracteristicile demografice (de ex. sexul sau vârsta)
— Caracteristicile de referință (de ex. un anumit profil al
genomului)
— Utilizarea în paralel a oricărui alt tratament.
Erorile sistematice de publicare
— Erorile sistematice de publicare țin de faptul că rezultatele pozitive ale
unui proiect de cercetare prezinta o probabilitate mai mare de a fi
publicate decât cele negative.
— Erorile sistematice de publicare sunt nocive deoarece împiedică accesul la
rezultatele negative ale cercetării; astfel, cercetătorii care planifică
experimente noi pot fi induși în eroare de către informațiile disponibile în
cadrul rezultatelor publicate.
— Rezultatele negative pot furniza informații privind ineficiența unui anumit
tratament și lipsa justificării pentru dezvoltarea ulterioară a acestuia. Cu
alte cuvinte, publicarea mai multor rezultate negative ale cercetărilor ar
putea ajuta cercetătorii să evite repetarea acelorași greșeli.
— Erorile sistematice de publicare funcționează în două moduri:
— cercetătorii pot avea rețineri în a remite rezultate negative în vederea publicării;
— editorii, publicațiile și participanții la evaluările inter pares pot respinge
publicarea rezultatelor negative.
Prevenirea erorilor sistematice de publicare

— Există deja inițiative de reducere a erorilor sistematice de publicare. Una

dintre acestea constă în înregistrarea studiilor clinice asupra
medicamentelor înainte de implementarea acestora.

— De exemplu, Comitetul Internațional al Editorilor de Publicații Medicale

(International Committee of Medical Journal Editors – ICMJE) nu publică
studii care nu au fost înregistrate în registre publice, cum ar fi Registrul
UE pentru Studiile Clinice (https://www.clinicaltrialsregister.eu) sau
clinicaltrials.gov în Statele Unite ale Americii. Grație acestor registre,
cercetătorii și pacienții știu care sunt studiile clinice existente, chiar dacă
rezultatele acestora nu au fost publicate, și pot contacta beneficiarii
studiilor sau cercetătorii pentru a obține accesul la rezultate.
 Potential de eroare in
studiile de cohorta
— eroare de selecție (care subiect a fost expus și care nu)

— eroare de anamneza - date istorice

— eroare în evaluarea rezultatelor

— eroare prin lipsa de răspuns și pierdere la follow / up

— eroare analitică
 Potential de eroare in RCT
— eroare de selecție (randomizare)

— eroare de executie - orbire

— eroare de uzura, de migrare - ITT

— eroare de detectie - orbire