Metodologia cercetării

ştiinţifice

Introducere, definitii, terminologie

 Ce este metodologia cercetarii
stiintifice?
— O disciplina care ne ajuta la o intelegere mai buna a fenomenelor si
mecanismelor de boala

— Confirma adevarul stiintific si corecteaza informatiile

— Imbunatateste educatia, permite formarea unui sistem de gandire si actiune
medicala

— Ne ajuta sa castigam competitii de proiecte stiintifice

— Ne ajuta in cariera si recunoastere academica

— Aplicarea principiilor MCS in practica medicala curenta asigura performanta

medicala
 Cercetarea stiintifica

— Este un proces sistematic de colectare si analiza a informatiei

(rezultatelor) in scopul imbunatatirii intelegerii noastre asupra unui
fenomen
— In medicina cercetarea joaca un rol foarte important in eforturile
medicinei de a mentine starea de sanatate si de a combate bolile

— ne ajuta sa obtinem cunostinte noi si sa dezvoltam instrumente

adecvate pentru a fi utilizate pe baza cunostintelor existente
— permite diagnosticarea si tratarea diverselor afectiuni
— ofera dovezi pe care sa se bazeze politicile sanitare si deciziile
asupra sanatatii si dezvoltarii sistemelor de asistenta medicala
 Procesul de cercetare
— este fundamental pentru luarea unor decizii
eficiente si in cunostinta de cauza
— este parte integranta din eforturile tarilor de:
— a ameliora starea de sanatate a populatiei
— a creste eficienta sistemelor sanitare, mai ales in
conditii de transformari epidemiologice, demografice si
economice, transformari care afecteaza profund
sistemele sanitare
 UEFISCDI
— este o instituție publică care promovează calitatea şi leadership-ul
pentru învăţământul superior, cercetare, dezvoltare şi inovare.
Activitatea principală este axată pe coordonarea programelor
naţionale de finanţare a cercetării, dezvoltării şi inovării

— propuneri metodologice ce stau la baza metodologiei de finanţare

a universităţilor aplicată de către MEN şi crearea unor instrumente
esenţiale pentru îmbunătăţirea capacității sistemului de învăţământ
superior de a oferi servicii educaţionale de calitate pentru
managementul universitar şi piaţa muncii

— dezvoltă, proiecte strategice, finanţate din fonduri naţionale şi

europene, privind învăţământul superior, cercetarea, dezvoltarea şi
inovarea din România în cadrul cărora sunt formulate opţiuni pe
termen mediu/lung şi propuneri de politici
Obiectivele cursurilor de MCS
Descrierea metodelor de planificare si realizare a
cercetarii stiintifice:
— formularea problemelor
— stabilirea obiectivelor cercetarii
— planificarea studiului
— metode de colectare a datelor
— analiza statistica a datelor
— interpretarea rezultatelor
— diseminarea acestor rezultate
 DEFINITII
Cercetarea stiintifica este o descoperire a cunostintelor prin:
— Cautare
— Investigatie
— Experimente
Care au drept scop descoperirea si interpretarea de cunostinte noi

Metoda stiintifica este instrumentul utilizat de cercetator pentru

rezolvarea unei probleme
Presupune un proces de prefigurare a unor posibile solutii la o problema
Testarea fiecarei solutii pentru a o gasi pe cea mai buna
— Meto (grec) = spre
— Odos (grec) = cale, drum
— Metoda este un ansamblu de tehnici si procedee
Cercetarea si metodele stiintifice pot fi considerate o cale
de investigatie critica care duce la descoperirea unor
fapte sau informatii si care, aplicata in medicina, creste
intelegerea noastra asupra sanatatii si bolilor umane

Metodologia cercetarii este metoda cea mai generala de

cunoastere

“Stiinta este o usa a carei cheie este cercetarea”

Anton Pann

Metoda stiintifica
— Identificarea problemei
— Formularea unor ipoteze
— Decizia asupra procedurii
(rationament deductiv)
— Colectarea datelor şi
analiza
— Formularea concluziilor
Procesul cercetarii
stiintifice
— Selectarea ariei de interes
— Studiul bibliografic de
specialitate
— Formularea de ipoteze
— Conturarea unei metodologii
de lucru
— Colectarea şi analiza datelor
experimentale
— Interpretarea rezultatelor
 Cercetarea = proces ciclic
2
Definirea 3
1 scopului Cercetarea
Problema prin divide problema
precizarea in subprobleme
problemei adecvate

6
Interpretarea
datelor rezolva
problema: 4
confirma sau Cercetarea
5 da solutii
respinge Analiza datelor in
ipotezele: prin ipoteze
functie de ipoteze:
Alte probleme colectarea si
organizarea datelor
1
 Tipuri de cercetare

1. Cercetarea Empirica si Teoretica

2. Cercetarea Fundamentala si Aplicata

 1.Cercetarea Empirica si Teoretica
— abordarea filozofica a cercetarii
— este in principal de doua tipuri:
— Empirica
— Teoretica

— cercetarea in domeniul sanatatii utilizeaza in

principal abordarea empirica – bazata pe:
— Observatie
— Experienta
 1.Cercetarea Empirica si Teoretica
— Cercetarea epidemiologica, depinde de colectarea
sistematica a observatiilor fenomenelor legate de starea de
sanatate care prezinta interes in cazul unei populatii
definite

— In procesul de abstractizare a cercetarii, este necesara o

comparatie a unor modele teoretice, cu ceea ce se observa
concret la nivelul populatiilor

— cercetarea empirica si teoretica se completeaza reciproc

 Cercetarea empirica
Cercetarea empirica in stiintele medicale poate fi:
— Cantitativa
— Calitativa

In general utilizeaza informatii de tip cantitativ

In majoritatea cazurilor aceasta implica identificarea:

— populatiei de interes
— caracteristicilor (variabilelor) indivizilor (unitatilor) din populatie
— studierea variabilitatilor acestor caracteristici intre indivizii din
populatie
Cuantificarea cercetarii empirice se obtine prin trei
procedee:

1. masurarea variabilelor

2. estimarea parametrilor populatiei (parametri ai

distributiei probabilitatii care surprind variabilitatea
observatiilor in populatie)

3. testarea statistica a ipotezelor, sau estimarea

gradului in care "sansa" singura poate fi responsabila
de variatia dintre indivizii sau grupurile aflate sub
observatie
 Planul de cercetare
Alcatuirea planului de cercetare (design-ului
cercetarii) se bazeaza pe luarea in
considerare a sansei sau probabilitatii
— planificarea cercetarii trebuie sa tina seama de
rolul sansei pentru a asigura validitatea
cercetarii
— metodele statistice introduc legile probabilitatii
in cursul cercetarii
— permit analiza si interpretarea adecvata a rezultatelor
— statistica ofera instrumentele care permit cercetarii
medicale sa fie mai degraba empirica (ne permite sa ne
confirmam descoperirile prin continuarea observatiei si
experimentului)
 2.Cercetarea Fundamentala si
Aplicata
Din punct de vedere functional cercetarea poate fi clasificata
in:
— fundamentala (sau pura sau bazala = "basic“, de laborator, tip
“preclinic”)
– de obicei este considerata a fi implicata o cautare a cunostintelor fara
definirea unei utilitati clare sau a unui scop specific

— aplicata (clinica, epidemiologica)

- este orientata spre o anumita problema si este directionata catre rezolvarea
unei probleme existente
Principii fundamentale utilizate in
cercetarea stiintifica:
IDENTIFICAREA PROBLEMEI
1.Ordinea
Punctul central al cercetarii

2.Deductia si Sansa

— Inductie si deductie
3.Evaluarea si Probabilitatea

4.Ipoteza
— Teoria ghideaza cercetarea
— Care este problema de
cercetat
— Care sunt conceptele sau
variabilele de lucru
— Ce rezultate ar trebui sa se
obtina
Ordinea
— Metoda stiintifica utilizeaza observatia organizata
a entitatilor sau evenimentelor care sunt
clasificate sau ordonate pe baza proprietatilor si
a comportamentelor comune

— acest caracter comun al proprietatilor si

comportamentelor permite efectuarea de
predictiuni
Deductia si Sansa

— Gandirea, sau deductia este forta progreselor in cercetare

— O afirmatie sau o concluzie trebuie sa fie acceptata deoarece una sau mai
multe alte afirmatii sau premize (dovezi) sunt adevarate

— supozitiile, prezumtiile sau teoriile deductive pot fi dezvoltate, astfel incat sa

devina ipoteze testabile

— testarea ipotezei este metoda care sta la baza avansarii

cunostintelor in stiinta

— in dezvoltarea deductiilor s-au diferentiat doua abordari distincte:

— deductiva
— Inductiva
 Deductia

Silogism clasic: Toţi oamenii sunt muritori. (premiză majora)

— Socrate este om. (premiză minora)

— Socrate este muritor. (concluzie)
 Inductia
— În procesul inducţiei se pleacă de la adevăruri particulare pentru a se extrage
concluzii mai generale.
— Pisica are blană.
— Tigrul are blană.
— Leul are blană.
— Pisica, tigrul şi leul sunt feline.
— Prin urmare, probabil toate felinele au blană.

— Inducţia ştiinţifică este utilizată pentru PREZICEREA (cuantificarea

predictibilităţii) evenimentelor viitoare. În acest fel, inducţia modernă a fost
concepută ca o strategie de formulare a presupunerilor despre necunoscut.

— Inducţia este metoda folosită de medici / psihologi clinicieni pentru a stabili un

diagnostic. Atunci cand un medic/clinician ia în considerare toate simptomele
odata, medicul/clinicianul poate trage o concluzie rezonabilă, bazându-se pe ele.
Evaluarea si Probabilitatea
— evaluarea probabilitatii =
cerinta critica a efectuarii

proiectului in cercetare, =

asigura validitatea cercetarii

Evaluarea si Probabilitatea
— cele mai importante elemente ale proiectului de cercetare,
elemente avand drept scop asigurarea integritatii
probabilitatii si prevenirea “bias”-ului, sunt:
— esantionul de analiza sa fie reprezentativ
— randomizarea in selectia grupurilor de studiu
— mentinerea grupurilor de comparatie sub forma grupurilor
control
— realizarea principiului "dublu-orb" (atat a experimentelor cat si
a subiectilor)
— utilizarea metodelor probabilitatii (statistice) in analiza si
interpretarea rezultatelor
Evaluarea si Probabilitatea

Probabilitatea este o masura a nesigurantei sau a variabilitatii

caracteristicilor intre diversii indivizi ai unei populatii:

— daca se va observa intreaga populatie, calcularea frecventelor

variabilelor ofera toate informatiile referitoare la variabilitate in
populatie

— daca se va observa doar un esantion de indivizi din acea

populatie, deductia de la esantion la populatie (de la specific la
general) va implica identificarea:
— probabilitatilor evenimentelor observate
— precum si a legilor probabilitatii care ne permit sa masuram nivelul
de nesiguranta al deductiilor noastre
 Protocolul de studiu
— Ipoteza de lucru
— Semnificatia (fondul) – cercetare bibliografie
— Designul studiului
— Populatia de studiu si recoltarea datelor;
controlul de calitate al datelor
— Variabile si masuratori
— Analiza statistica a datelor
— Etica cercetarii medicale
 Ipoteza de lucru
— Toate studiile incep cu o
problema, intrebare fara
raspuns

— Scopul este alegerea unei

intrebari de cercetare relevante,
ce poate fi transformata in
proiect

— Majoritatea studiilor au mai mult

decat o problema de evaluat si
rezolvat

— Protocolul de cercetare deriva

din problema studiului
 Problema
studiu descriptiv
“Intr-o populatie de [populatie de studiu ], care este prevalenta
(sau incidenta, mortalitatea, etc.) [variabila dependenta]?”

studii analitice:

“Intr-o populatie de [populatie de studiu], exista o

asociere intre [variabila dependenta] cu [variabila
independenta]?”
 Tipuri de studii clinice
— Studii fără variabile
— Studii de caz, serii de cazuri, editoriale, opinii /
comentarii, rapoarte review

— Studii cu o singura variabila

— Studii descriptive
— Studii cu ≥2 variabile
— Experimente
— Studii observaţionale
— Meta-analize si review-uri sistematice
 Designul de Cercetare Clinică
— Design ABA
— Test, tratament, test

— Design ABAB
— Test, tratament, test, tratament
— Design serial în timp
— Stabileşte o linie de bază
— Începe tratamentul
— Măsoară rezultatele tratamentului
— Design cu linii de bază multiple
— Obţine un număr de linii de bază diferite
— Fiecare linie de bază trebuie să fie independentă de altele
— Tratează doar o variabilă odată
 Etape proiect de cercetare
Faza de concepţie
1. Stabilirea TEMEI (PROBLEMA, NIŞA) de cercetat
2. Derularea STUDIULUI BIBLIOGRAFIC
3. Formularea IPOTEZEI / IPOTEZELOR

Faza de elaborare a planului de cercetare

4. Proiectarea experimentelor (PROGRAM EXPERIMENTAL)

Faza empirica
5. Derularea experimentelor. Achiziţia DATELOR

Faza analitica
6. INTERPRETAREA rezultatelor
7. Formularea CONCLUZIILOR

Faza de diseminare
8. Redactarea raportului de cercetare, articol ştiinţific, teză
2
 Medicina bazata pe dovezi
“este ştiinţa descoperirii, evaluării şi aplicării rezultatelor
cercetării medicale”
MBD este folosirea raţională şi judicioasă a celor mai bune
dovezi actuale din cercetarea clinică în îngrijirea fiecărui
pacient
— Metode de tratament susţinute de dovezi clinice si de
cercetare.
— Necesita integrarea celor mai bune dovezi din cercetare
pentru diagnostic si tratament cu experienţa clinica.
— Ia in considerare ceea ce este optim pentru fiecare
pacient precum şi preferinţele acestuia.
Deciziile clinice rezultă din intersecţia celor trei
componente:
— priceperea clinică (experienta clinica)
— dovezile ştiinţifice (date din studii clinice)
— preferinţele pacientului (accepta sau nu un anumit
tratament)
 Întrebări clinice

— Care este cea mai bună alegere terapeutică pentru pacientul meu?
— Este acest tratament suficient de bine documentat teoretic?
— Funcţionează acest program terapeutic?
— Cât timp durează acest tratament?
— Ce urmează după aceea?
Clinicienii...sunt extrem de utili in cercetare
— Sunt în linia I a asistentei medicale
— Au expertiza clinica necesara
— Îşi cunosc bine pacienţii
— Sunt formaţi pentru gândire ştiinţifica
— Sunt obişnuiţi cu colectarea datelor
— Ştiu sa identifice rezultate
 Medicina bazata pe dovezi

Se bizuie pe două presupuneri fundamentale:

— boala nu apare la întâmplare

— boala are factori cauzali şi de prevenţie ce pot fi
identificaţi prin investigaţia sistematică a
populaţiilor diferite sau a subgrupurilor dintr-o
populaţie
Asociaţia epidemiologică – relaţia ce se poate dovedi că există între două
categorii distincte:

— factori de risc sau factori de protecţie

— Boala şi urmările bolii (incapacitate, invaliditate, infirmitatea, handicap, deces)

În studiile populaţionale umane se emit ipoteze, apoi se încearcă

demonstrarea sau dovedirea acestor ipoteze şi se specifică existenţa unei
asociaţii care va fi bază de pornire pentru acţiunile sau pentru programele de
sănătate.

Asociaţia epidemiologică poate fi:

— Directă: când factorul determinant produce apariţia efectului

— Falsă: când se emite o ipoteză de existenţă a unei asociaţii epidemiologice, care

ulterior se dovedeşte a fi incorectă

— Indirectă: când asociaţia epidemiologică pare a fi directă, dar este de fapt

determinată de alţi factori, numiţi factori de confuzie.
 Termeni utilizati
— Factori de risc – orice condiţie care poate fi descrisă
şi dovedită că se asociază apariţiei unei anumite stări
morbide cu o frecvenţă superioară celei aşteptate.

— Factori de protecţie – condiţia care prin existenţa ei

menţine starea de sănătate a unei populaţii (ex.
factori comportamentali, factori de mediu,
medicamente, vaccinuri, etc.).
— Factori indiferenţi – factori despre care cel puţin
până în prezent nu se cunoaşte că s-ar asocia cu
starea de sănătate sau starea de boală a unei
populaţii.
 Măsurători de bază

— Linia de bază este o măsurătoare a ratei de

răspuns in absenţa tratamentului

— Linia de bază (baseline)

— Stabileşte necesitatea tratamentului
— Permite îmbunătăţirea documentaţiei
— Ne permite să îmbunătăţim studiul
 Date de bază

— Se creează un set de exemplare ale ţintelor

studiului
— Pregătim o fişă de înregistrare
— Folosim măsurători conform criteriilor de referinţă
 Concepte necesare
• Scale de măsura
• Distribuţie, tendinţa centrala, variabilitate,
probabilitate
• Prevalenta şi incidenta bolilor
• Rezultate ale bolilor (mortalitate, morbiditate)
• Asocieri (corelaţie sau covarianţa)
• Impact asupra sanatatii (diferenţe de risc şi rapoarte)
• Sensibilitate, specificitate, valoare predictiva
 Scale
— Nominală - clasificarea calitativă de valoare egală: sex,
rasă, culoare, oraș

— Ordinala - clasificarea calitativă, care poate fi ordonata

dupa rang: statutul socio-economic al familiilor

— Interval - date numerice sau cantitative: pot fi ordonate

dupa rang și comparate: temperatura

— Interval cu o valoare de referinta: de timp sau spațiu

 Distributia evenimentelor

Pentru o distribuție normală gaussiana aproximativ

a) 68% din măsurători se încadrează în jurul valorii de o

deviație standard fața de medie (SD)

b) 95% din măsurători se încadrează în termen de două deviații

standard în jurul mediei (2SD)

c) 99,7% din măsurători se încadrează în termen de trei abateri

standard în jurul mediei (3SD)
Distribuţie, Tendinţa
centrala…
Mean
Măsurarea tendinţei centrale

Unde este centrul distributiei?

1. Media
2. Mediana
3. Modulul
— Media este o măsură deosebit de informativă a „tendinței centrale” a variabilei dacă este
raportată împreună cu intervalele sale de încredere. De obicei, suntem interesați de
statistici (cum ar fi media) din eșantionul nostru numai în măsura în care acestea sunt
informative despre populație. Cu cât eșantionul este mai mare, cu atât este mai fiabila
media sa. Cu cât variația valorilor datelor este mai mare, cu atât media este mai puțin
fiabilă.

— Mediana. O măsură a tendinței centrale, mediana (termenul folosit pentru prima dată de
Galton, 1882) al unui eșantion este valoarea pentru care jumătate (50%) din observații
(atunci când sunt clasificate) se vor situa peste această valoare și jumătate va fi se află sub
această valoare. Când numărul de valori din eșantion este egal, mediana este calculată ca
medie a celor două valori medii. Când mediana și media nu sunt aceleași, se spune că
datele sunt înclinate și curba normală se va deplasa spre dreapta sau spre stânga.

— Modul este valoarea care apare cel mai des în setul de date. O măsură a tendinței
centrale, modul (termenul folosit pentru prima dată de Pearson, 1895) al unui eșantion
este valoarea care apare cel mai frecvent în eșantion.

— Deviație standard. O măsură statistică a tendinței centrale, care este distanța medie pe
care un element de date se află probabil de la media setului de date.
Interval de încredere (CI)
— Interval de încredere (CI)
Intervalele de încredere pentru statistici specifice (de
exemplu, mijloace sau linii de regresie) ne oferă o
gamă de valori în jurul statisticii în care statistica
„adevărată” (populație) se poate aștepta să fie
localizată (cu un anumit nivel de certitudine)
 Sensibilitate, Specificitate
— sensibilitate Pacienti Pacienti fara
cu boala boala
= a / (a+c)

Test
pozitiv
a b
— specificitate Test
= d / (b+d) negativ
c d
— sensibilitate = probabilitatea unui test pozitiv la pacienții cu
boală

— specificitate = probabilitatea unui test negativ la pacienții fără

boală
 Valoare Predictiva
Pacienti Pacienti fara
— Valoare predictiva cu boala boala
Pozitiva = a / ( a+b)
Test
pozitiv
a b
Test
negativ
c d
— Valoare predictiva
Negativa = d / (c+d)
— Valoare predictivă pozitivă = probabilitatea bolii la
pacienții cu un test pozitiv

— Valoare predictivă negativă = probabilitatea lipsei

bolii la pacienții cu test negativ
 Grade de evaluare si
recomandare studii
(A) studii observaţionale
— 1) studii descriptive: seria de cazuri
— 2) studii analitice: studiile caz-martor şi de cohortă

B) studiile experimentale: studiul clinic randomizat

C) studiile secundare, rezultate din combinarea şi

sinteza mai mulor studii primare: recenzia
sistematică şi metaanaliza
 Nivelul dovezii şi gradele de
recomandare
Centrul de Medicină Bazată pe Dovezi din Oxford
Nivelul dovezii

Nivelul 1.
— 1.a. Sinteză sistematică a unor studii clinice randomizate (RCT)
— 1.b. Studiu clinic randomizat (RCT).
— 1.c. Studiu tip “toţi sau niciunul” (serie de cazuri: înaintea existenţei acestui
tratament mureau toţi pacienţii, acum mai scapă unii, sau înaintea existenţei
acestui tratament unii pacienţi mureau, acum scapă toţi).

Nivelul 2.
— 2.a. Sinteză sistematică a unor studii de cohortă.
— 2.b. Studii de cohortă individuale (sau RCT de calitate slabă, de exemplu cu
urmărire < 80%).
— 2.c. Studii ecologice.

Nivelul 3.
— 3.a. Sinteză sistematică a unor studii caz-martor.
— 3.b. Studiu caz-martor individual.

Nivelul 4: Serii de cazuri (sau studii de cohortă ori caz-martor de calitate slabă).

Nivelul 5: Opinia expertului, sau bazată pe cercetarea preclinică.

 Gradele de recomandare
— Gradul A (echivalent cu “Acesta-i tratamentul!”):
studii de nivelul 1.
— Gradul B (echivalent cu “Poţi aplica acest
tratament”): studii de nivelul 2 sau 3 sau
extrapolări de la nivelul 1.

— Gradul C (echivalent cu “Ar fi mai bine sa nu…”):

studii de nivelul 4 sau extrapolări de la nivelul 2
sau 3.

— Gradul D (echivalent cu “Nu trata”, sau, mai

corect: “nu există nici o dovadă că tratamentul e
bun de ceva”): dovezi de nivelul 5 sau studii
neconcludente de orice nivel
 Ierarhizarea studiilor in
functie de dovezi
Creste nivelul dovezii

I. Studii clinice randomizate

II. Studii de cohortă

III. Studii caz-martor

IV. Studii transversale

V. Studii de caz & serii de cazuri
3
 Esantionare
— Principiul unui studiu bazat pe esantion este acela
de sondaj

— Cercetatorul decide limitarea observatiilor la o parte

din populatia generala (esantion)
— Usor de realizat
— Rezultate rapide si de calitate
— Cost redus

— Extrapolarea rezultatelor necesita anumite conditii

 Criterii esantion
Reprezentativ pentru populatia studiata

Aleator (randomizare)

Talie suficienta (determinarea probabilitatii)

— Problematica clinica
— Beneficiul minim semnificativ clinic (diferenta dintre
mediile celor doua tratamente)
— Variabilitatea de raspuns a subiectilor

— Numarul de subiecti
— Riscul de tip I
— Riscul de tip II
 Stabilirea populatiei tinta

Se realizeaza obligatoriu dupa stabilirea

— Ipotezelor de lucru
— Obiective
— Structura studiu
 Alegerea esantionului de
studiu

— Reprezentativ – compatibil cu populatia la care se

extrapoleaza rezultatele

— Comparabilitate – prin randomizare (daca se face pe

doua sau mai multe loturi)

— Talie compatibila cu obiectivul

Etapele definirii esantionului

Alegerea tipului de esantion

— Simplu
— Stratificat (de ex pe grupe de varsta)
Alegerea modului de esantionare
— Stabilirea taliei si costului
— Rezolvarea problemelor de abandon
— Definirea criteriilor de includere si excludere
4
Colectarea datelor.
 Forma datelor
Odata ce decidem ce date colectam in studiu, se
decide si forma lor:

— tiparite / pe hartie
— Electronice

In studiile clinice, in chestionarul de fezabilitate, exista

totdeauna intrebarea: datele clinice sunt din surse
scrise sau electronice?
 Strategii de Colectare a Datelor

— Se consulta designul cercetării clinice

— Se recomanda mai mult decât o măsurătoare
pentru datele de colectat
— Se verifica acurateţea datelor de bază
 Colectarea datelor se face
in functie de:
— Obiectivele propuse
— Tipul studiului
— Modalitatile de alegere a subiectilor
— Timpul disponibil
— Resurse financiare si umane
— Procedura folosita
— Accesul la date
 In functie de populatia din
studiu
— Exhaustiva – de la intreaga populatie

— Prin esantionare
 In functie de durata
studiului
— Transversala – se colecteaza la un moment dat

— Longitudinala – pe durata studiului

— Retrospectiva – date istorice
— Prospectiva - date care apar in timpul derularii
studiului
 Colectarea datelor se face
in trei moduri
1. Prin esantion reprezentativ

2. De tip expus – nonexpus

3. De tip caz - martor

Instrumentele de colectare
(masurare) a datelor
Cerinţe

— Fiabile
— Valide
— Sensibile
— Specifice
— Universale
— Fără erori
Fiabilitate

Instrumentul va putea măsura cu aceeaşi acurateţe:

— În situaţii diferite de testare, retestare

— Indiferent de tehnician/operator

— Acuratetea se masoara prin raport total pozitiv si

negativi / total
Validitate

— Datele colectate sa fie reale

— Datele colectate sa poata fi masurate prin mijloacele
pe care le folosim in studiu
Sensibilitate - specificitate

— Metoda de masurare a datelor ar trebui sa fie la fel de

sensibila indiferent de prezenta sau nu a variabilei măsurate
şi de cantitatea acesteia.

Se defineste prin parametrii:

— Fals-pozitivi:

Subiectii sanatosi, prezentati ca bolnavi.

— Fals-negativi:
Subiecţii bolnavi, prezentaţi ca sanatosi.
 Obtinerea datelor fara erori

— sa nu existe diferenţe intre valoarea reala şi valoarea pe care un

investigator o obţine prin măsurare (altele decât diferente date de
variabilitatea de eşantionare)
 Tipuri de date
Variabile Calitative şi Cantitative
Variabila – defineste o caracteristica, calitate sau constituent al
unei persoane sau lucru, care poate fi masurata
Cercetarea medicala este bazata pe studiul relatiilor intre
variabile
1. Variabile calitative (asociate unor clase)
Exemple: ocupatia, sexul (M/F), status marital, etc.

2. Variabilele cantitative (care permit cuantificarea)

pot fi clasificate ca
• discrete – iau valori separate, nu pot fi masurate cu valori
mai mici decat unitatea
• Continue – iau orice valoare numerica intr-un interval
Exemple de variabile cantitative sunt greutatea, înaltimea,
vârsta.
 Tipuri de variabile

Variabile nominale
1. Variabile de tip categorii (sex, status marital,
religie, rasa, naţionalitate)
2. Variabile Binare, Bimodale sau Dihotomice
(întrebări la care se da raspuns prin Da/Nu,
mort/viu, prezent/absent, etc)
 Tipuri de variabile

Variabile ordinale
Variabile clasificate in mai mult de doua categorii,
intre care exista o ordine naturala (evolutia,
clasificari, stadializari, etc)
Variabile din protocolul de studiu

¨ independente
¨ dependente
¨ intermediare
¨ de confuzie
 Variabila Independentă
• Caracteristica pentru care se face o măsurătoare
care influenţează un eveniment sau rezultat
(variabila dependenta, efectul).

• Variabila independenta nu este influenţată de

eveniment sau rezultat, dar o poate determina
sau contribui la variaţia sa.
• Poate fi:
• Cantitativa
• Calitativa
 Variabila Dependentă

• Se modifica in urma interactiunii cu

sistemul/variabila independenta
• valoarea este dependentă de efectul altor
variabile (“variabila independenta”) in raportul
de cauzalitate studiat
 Variabile Intermediare
• O variabila care apare intr-o relaţie de cauzalitate de la o
variabila independenta la o variabila dependenta.

• variază datorita variabilei independente si produce variaţii

in variabila dependenta.

• este asociata atât cu variabila dependenta cat şi cu

variabila independenta.
 Variabile de confuzie
• Este un factor care perturba efectul aparent al unei
variabile de studiu asupra rezultatului.

• De exemplu, poate fi distribuit inegal intre cele doua

loturi comparate in studiu (de ex. expuşi şi neexpuşi)
si influenţează marimea aparenta şi chiar direcţia
efectului.
 Organizarea Datelor

1. Tabel de frecventa
2. Histograma de frecventa
3. Histograma de frecventa relativa
4. Histograma
5. Poligon de frecventa
6. Poligon de frecventa relativa
7. Grafic cu coloane
8. Grafic “placinta”
9. Tabel “ Trunchi cu ramuri”
10.Box plot
Variabile nominale

— Tabele de frecventa
— Grafice: bare, placinta
— Modul (cel mai frecvent)

Variabile ordinale

— Tabel de frecventa, mediana, modul

 Tabel de frecventa

Să presupunem că suntem interesați în studierea numărului

de persoane in functie de inaltime într-o comunitate.
Următoarele date (numar persoane) au fost colectate pe
baza unui eșantion aleatoriu de n = 94 de persoane din
comunitate, corespunzator diferitelor valori de inaltime.
1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 2, 2, 6, 4, 5, 4, 10, 8, 5, 6, 5, 5, 6, 10, 2,
3, 4 sunt numarul de persoane corespunzatoare diferitelor
valori ale inaltimii.

Cum organizam aceste date într-un tabel de frecvențe?

 Tabel de frecventa
X=Inaltimea Frecventa Frecventa cumulativa Frecventa relativa

142 1 1 1/94=0.001
147 1 2 1/94=0.001
148 1 3 1/94=0.001
149 1 4 1/94=0.001
151 1 5 1/94=0.001
152 1 6 1/94=0.001
153 1 7 1/94=0.001
154 2 9 2/94=0.002
155 2 11 2/94=0.002
156 6 17 6/94=0.006
157 4 21 4/94=0.004
158 5 26 5/94=0.005
159 4 30 4/94=0.004
160 10 40 10/94=0.10
161 8 48 8/94=0.085
162 5 53 5/94=0.005
163 6 59 6/94=0.006
164 5 64 5/94=0.005
165 5 69 5/94=0.005
166 6 75 6/94=0.006
167 10 85 10/94=0.10
168 2 87 2/94=0.002
169 3 90 3/94=0,003
170 4 94 4/94=0,004
Grafic de frecventa tip modul

3
Freq.
2

0
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Grafic tip placinta
 Variabile cantitative
— Masura tendintei centrale (media, mediana, modul)
— Masura dispersiei (deviatia standard, varianta)
— Distributia normala / non-normala
BOX - PLOT
DE CE NE INTERESEAZA
TIPUL DE VARIABILA?
 Metode de colectare

1. Colectare Randomizata (Simpla)

2. Colectare Sistematica

3. Colectare Stratificata

4. Colectare pe grupe / segmente

5. Colectare pe alte criterii

6. Alte tipuri de colectare

 Colectare Randomizata
Simpla

— Un eșantion simplu aleatoriu de n subiecți dintr-o populație

este unul în care fiecare membru din populatie are șansa de
a fi selectat

— Independenta de caracteristicile subiectului

 Colectare Stratificata

— Un eșantion stratificat aleator împarte populația în grupuri

separate, numite straturi și apoi selectează un subiect
randomizat stratificat din fiecare strat.

— Este utilizata cand avem nevoie de un numar fix de subiecti

din sectiuni particulare (straturi)

— Ex prevalenta diabetului in grupuri etnice

Colectare pe grupe / segmente
/ cluster

— Un eșantion cluster aleatoriu poate fi utilizat dacă populația țintă se

împarte în mod natural în grupuri, fiecare dintre acestea
reprezentând întreaga populație țintă.

— În această metodă, se ia un subiect randomizat stratificat de grupuri

(sau straturi). Fiecare membru al grupurilor selectate este introdus
în eșantion sau se face o colectare randomizata simpla in interiorul
fiecarui cluster
 Colectare Sistematica

— Ex. Un eșantion colectat sistematic selectează fiecare a zecea

persoană din cadrul eșantionului.

— Cercetătorul selectează în mod aleatoriu un număr între 1 și k

pentru a ști care este persoana care trebuie selectată mai întâi,
apoi selectează fiecare a k persoană după aceasta.
 Avantajele selectarii
randomizate simple
— Este cea mai ușoară formă de prelevare de probe.

— Fiecare subiect are șansa de a fi în eșantion.

— Eșantionul ne permite să stabilim cât de probabil

este ca statisticile descriptive (cum ar fi media
eșantionului) să se apropie de valorile
corespunzătoare pentru care am dori să le deducem
(cum ar fi media populației).
Erorile de tip I şi II,
puterea si marimea
esantionului
 a şi testarea ipotezei
De ce facem un studiu?
Fiindcă vrem să ştim dacă:
— tratamentul modifică prognosticul, sau
— o variabila este factor de risc pentru un efect

De ce avem nevoie de analiza statistica?

— Avem nevoie de analiza statistica deoarece

raspunsul poate fi ambiguu
Programele statistice prezintă rezultatele sub forma
unei valori p care răspunde la întrebarea:

— dacă tratamentul nu are nici un efect în realitate,

care este probabilitatea ca numai variabilitatea
întâmplătoare să ducă la o diferenţă egală sau mai
mare decât cea care a rezultat în studiul nostru?

— P (probabilitatea) este utilizata ca sa stim cat de

mult este posibil ca rezultatul nostru sa fie corect

— Ipoteza testata de p este “ipoteza nula”adica nu

este nici o diferenta in realitate
Valoarea p este o fracţie care ia valori de la 0 la 1.
— Dacă p este mic, suntem înclinaţi să credem că
diferenţa observată în studiul respectiv se datorează
tratamentului/interventiei, şi nu întâmplării.

Vrem să luăm o hotărâre în urma studiului:

— diferenţa observată este sau nu semnificativă

statistic?
Hotararea se ia foarte simplu:
— înainte de a începe studiul, se decide o valoare de
prag pentru p, valoare numită α, care este de obicei
egală cu 0,05 (sansa de a fi intamplatoare diferenta
observata de noi este de 1 la 20)
— după efectuarea experimentului în urma căruia a fost
calculată valoarea lui p
— dacă p=< α - tratamentul a avut un efect semnificativ
statistic (şi respingem ipoteza nulă că tratamentul nu a
fost eficient)
— dacă p> α - experimentul nu ne convinge că tratamentul a
avut vreun efect
H0 = ipoteza nula:

— nu exista o asociere intre intre efect si presupusul

factor de risc (protectie)

H1 = ipoteza alternativa:

— exista o asociere intre efect si presupusul factor de

risc (protectie)
Concluzia că un rezultat este sau nu semnificativ
statistic este mai puţin solidă în realitate,

- două tipuri de greşeli (erori):

– eroarea de tip I (alfa)

– eroarea de tip II (beta)

 Eroarea de tip I (α)
Eroarea de tip I (α) apare atunci când tragem
concluzia că un efect este semnificativ statistic, însă
diferenţa a fost datorată întâmplării.
— Tratamentul nu a avut nici un efect, iar variabilitatea
întâmplătoare prezentă în cele două grupuri ne-a făcut
să tragem concluzia greşită că între ele există o
diferenţă.
— Probabilitatea de a efectua o astfel de greşeală este p.
 Eroarea de tip II (ß)
Eroarea de tip II (ß) apare atunci când tragem concluzia că nu
există un efect semnificativ statistic, dar tratamentul este eficace.

— Tratamentul a avut efect, însă variabilitatea întâmplătoare

prezentă în cele două grupuri a ascuns diferenţa.

— Această eroare apare atunci când studiul nu a avut destulă

putere statistică.

Chiar dacă tratamentul are efect, este posibil să nu obţinem o

diferenţă semnificativă statistic.

— Pur şi simplu din întâmplare, datele noastre pot duce la un p>

α, cu alte cuvinte facem o eroare de tip II (ß).
— Probabilitatea ca, atunci când există o diferenţă în
realitate, să obţinem şi noi semnificaţie statistică în
studiul nostru se numeşte putere.

— ß + puterea = 100% ⟹
sunt complementare
(crescînd puterea, scădem probabilitatea de a
face o eroare de tip II şi invers).
Daca consideram experimentul (studiul) ca pe un test
prin care vrem să vedem dacă un tratament este sau
nu eficient avem urmatoarele caracteristici:
— α ?= rata fals pozitivilor
— (100% - α) = specificitatea
— puterea = sensibilitatea (100% - ß)
— ß ?= rata fals negativilor

Testul nostru va fi cu atât mai sensibil cu cât puterea este

mai mare şi cu atât mai specific cu cât α (p) este mai mic.
 Valoarea P
— P=0,5 – probabilitatea efectului observat de noi este
egala cu a nu fi (“fifty”:”fifty”, 50:50)

— P=0,05 – probabilitatea efectului sa fie intamplator

este de 1 la 20 = “statistic semnificativ”

— P=0,01 – probabilitatea efectului sa fie intamplator

este de 1 la 100 = “inalt semnificativ statistic”

— P= 0,001 - probabilitatea efectului sa fie intamplator

este de 1 la 1000 = “foarte inalt semnificativ
statistic”
 Exemplu
pacienti examinati pentru afectiuni minore
Dr Jones Dr Smith P Putea sa fie
(n=200) (n=175) intamplator
Pacienti satisfacuti 186 (93) 168 (95) 0,38 De 4 ori in 10 - posibil
(%)
Durata medie a 16 (3,1) 6 (2,8) <0,001 Sub 1 la 1000 –
consultatiei (min) foarte putin probabil
Pacienti care 65 (33) 67 (38) 0,28 De cca 3 ori in 10 -
primesc reteta (%) posibil
Media zilelor de 3,58 (1,3) 3,61 (1,3) 0,82 De cca 8 ori in 10 -
concediu probabil
Pacienti care au 68 (34) 78 (44) 0,044 1 data in 23 cazuri –
necesitat o putin probabil
programare (%)
 Marimea esantionului
De câţi subiecţi (date) avem nevoie pentru un studiu?

Raspunsul depinde de:

1. Cât de mare este diferenţa pe care vreau să o
evidenţiez (semnificaţia clinică)?

2. Cât de mare a fost variabilitatea datelor?

3. Ce eroare de tip I ne asumăm
4. Ce eroare de tip II ne asumăm
5. De cât timp şi bani dispune cel care face
(sponsorizează) studiul
1. Cât de mare este diferenţa pe care vreau să
o evidenţiez (semnificaţia clinică)?
— RR (riscul relativ) – probabilitatea ca evenimentul sa se
intample (ratio nr. evenimente / total subiecti)

— Risk ratio – raport RR la expusi / RR la control (nonexpusi) = 1

inseamna nici un risc, <1 scazut, >1 crescut; se exprima
impreuna cu CI 95%

— RAR (reducere absoluta a riscului) ~ 1/marimea esantionului

= diferenta (nr. evenimente in grupul cu tratament – nr.
evenimente in grupul control) ~ riscul bazal

Se foloseste atunci cand vrem sa stim daca un tratament este

eficient clinic

— RRR (reducere relativa a riscului) = (RAR / nr. evenimente din

grupul de control)x100 – reprezinta proportia cu care
interventia reduce rata evenimentelor
 Exemplu
100 femei cu candidoza vaginala primesc antifungic oral
100 femei cu candidoza vaginala primesc placebo
Antifungic Placebo
Ameliorat Neameliorat Ameliorat Neameliorat
80 20 60 40

RAR = ameliorat in grupul de studiu – ameliorat in control = 80% - 60% = 20%

 Exemplu
100 femei cu candidoza vaginala primesc antifungic oral
100 femei cu candidoza vaginala primesc placebo
Antifungic Placebo
Ameliorat Neameliorat Ameliorat Neameliorat
80 20 60 40

RAR = ameliorat in grupul de studiu – ameliorat in control = 80% - 60% = 20%

RRR = RAR / ev in control (placebo) x 100 = 20/40 x 100 =0,5 x 100 = 50%
— NNT (numarul de pacienti necesar a fi tratati) =
100/RAR, reprezinta numarul de pacienti necesar a
fi tratati pentru ca unul dintre ei sa obtina un
beneficiu

— nr. evenimente ~ 1/marimea esantionului

 Exemplu
100 femei cu candidoza vaginala primesc antifungic oral
100 femei cu candidoza vaginala primesc placebo
Antifungic Placebo
Ameliorat Neameliorat Ameliorat Neameliorat
80 20 60 40

RAR = ameliorat in grupul de studiu – ameliorat in control = 80% - 60% = 20%

RRR = RAR / ev in control (placebo) x 100 = 20/40 x 100 =0,5 x 100 = 50%

NNT = 100/RAR = 100/20 = 5 femei cu candidoza vaginala trebuie sa primeasca

antifungic ca sa fie ameliorata suferinta la o femeie
 Exemplu
Tineri tratati cu hipolipemiant scump
Dupa 5 ani este inregistrata rata de deces prin boala ischemica cardiaca

Hipolipemiant Placebo
Supravietuitori Decedati Supravietuitori Decedati
998 (99,8%) 2 (0,2%) 997 (99,7%) 3 (0,3%)

RAR = supraavietuitori in grupul de studiu – supravietuitori in control = 99,8% - 99,7% = 0,1%

RRR = RAR / ev in control (placebo) x 100 = 0,1/0,3 x 100 =0,333 x 100 = 33,3%

NNT = 100/RAR = 100/0,1 = 1000 barbati trebuiesc tratati timp de 5 ani ca sa supravietuiasca unul

RRR de 33,3% suna fantastic! …. Dar, pentru 1 supravietuitor la 5 ani trebuiesc tratati degeaba
999 de pacienti !!!
NNT ne ofera informatii despre:

— Ce tratament?
— Care sunt efectele adverse?
— Care este costul?

— Pentru cat timp?

— Ce sa obtinem?
— Cat de important este efectul pe care vrem sa il
evitam?
— Cat de usor este de tratat daca apare?
Pentru tratamente, cu cat NNT este mai mic, cu atat
mai bine, dar depinde de context

— NNT de 10 pentru tratamentul faringitei cu

medicament scump (blundamycin) – nu e atractiv

— NNT de 10 pentru prevenirea decesului prin

leucemie cu chimioterapic nontoxic – MERITA !!!

— NNH - Numarul pacientilor cu reactii adverse (RA)

este important

= 100/(% tratati cu RA) - % tratati fara RA)

Ex NNH=100/6-1=20 pac tratati la care 1 are RA

 2. Cât de mare a fost
variabilitatea datelor?

— variabilitatea (SD) ~ marimea esantionului

 Exemplu
Studiu care compara doua tratamente

— (p=0,21)
— Numar pacienti: 20 in fiecare brat
— Pentru unul dintre brate intervalul de încredere 95% fiind [-
8,3%, 28,3%] – contine cifra 0

Studiul nu are valoare:

- Unul dintre tratamente poate creste vindecarea la 8,3%

dar scade vindecarea la 28,3%, comparativ cu celalat
tratament
 3. Ce eroare de tip I ne
asumăm
cât suntem de dispuşi să găsim o diferenţă care nu
există în realitate.

— α =0,05, dar
— uneori poate vrem să obţinem un p mai mic (atunci
când investim mulţi bani într-un studiu) sau
— suntem dispuşi să acceptăm un p mai mare (într-un
studiu pilot, de exemplu).

— p ~ 1/marimea esantionului.
 4. Ce eroare de tip II ne
asumăm
cît suntem de dispuşi să ratăm evidenţierea unei
diferenţe care există în realitate

— β =< 20%
— puterea ≥ ?80%
— β = ~ 1/marimea esantionului
— puterea ~ marimea esantionului
 5. De cât timp şi bani dispune cel
care face (sponsorizează) studiul

— pentru că efectul medicamentului este dat, nu

putem umbla decât la erorile de tip I şi II atunci
când calculăm mărimea eşantionului

— în funcţie de banii şi timpul disponibile, îţi asumi

riscuri mai mari sau mai mici
 De ce date avem nevoie pentru a
calcula mărimea eşantionului?
Variabila dependentă numerică, continuă
— deviaţia standard (SD) a variabilei în cele două grupuri ~
marimea esantionului
— mărimea minimă a efectului tratamentului care considerăm
că merită evidenţiată (~ 1/marimea esantionului)
— α ~ 1/marimea esantionului
— puterea (1- β) ~ marimea esantionului

— Pentru un studiu înainte – după - ex valoarea Hb înainte şi

după tratamentul cu MEDICAMENTUL NOU (eritropoietina),
fiecare pacient este comparat cu el însuşi şi vom aplica un test
t împerecheat
— este nevoie de mai puţini pacienţi
Variabila dependentă nominală, dihotomică
— câţi dintre pacienţii sub placebo (sau medicaţia
martor) vor suferi efectul urmărit
= riscul bazal ~ 1/marimea esantionului
— riscul relativ (RR) sau RAR minime care merită să fie
evidenţiate (~ 1/marimea esantionului)
— α ~ 1/marimea esantionului
— Putere ~ marimea esantionului
 Ex. formula de calcul

— CI 95% N=1,962 x 4SD2/d2

— CI 90% N=1,642 x 4SD2/d2
— CI 99% N=2,582 x 4SD2/d2
d = stabilita de investigator
 software
Epi info 6

— –http://www.cdc.gov/epiinfo/Epi6/EI6dnjp.htm
Statmate

— –http://www.graphpad.com
WINPEPI
— –http://www.brixtonhealth.com/pepi4windows.html
Google: “sample size”
 Software pentru calcul marime esantion
— Open Epi — http://biostat.mc.vanderbilt.edu/twiki/bin/view/Main
http://www.openepi.com/OE2.3/Menu/OpenEpiMenu. /
Htm PowerSampleSize

— Biomath — G Power
http://www.biomath.info http://www.psycho.uni-duesseldorf.de/aap/projects/
Gpower
— EpiTools epidemiological calculators.
http:/ /epitools.ausvet.com.au/content.php? — Power analysis for ANOVA
page = home http://www.math.yorku.ca/SCS/Online/power

— Java applets for power and sample size — Statistical considerations for clinical trials and
http://home p a g e . s t a t . u i o w a . e d u / ~ r l e n t scientific experiments
h/ http://hedwig.mgh.harvard.edu/sample_size/size.html
Power/#Download_to_run_locally
— Statistics calculators
— StatPages http://danielsoper.com/statcalc3/default.aspx
http://statpages.org/
— Laboratory animal science program
— Free statistics http://web.ncifcrf.gov/rtp/lasp/intra/calculation.asp
http://www.freestatistics.info/index.php
— WINPEPI (PEPI for windows)
— Department of Biostatistics, Vanderbilt University http://www.brixtonhealth.com/pepi4windows.html

Charan and Biswas: Sample size calculations for different study designs, Indian
Journal of Psychological Medicine | Apr - Jun 2013 | Vol 35 | Issue 2
5
Evaluare si strategii de
masurare.
Efectul placebo.
— Definirea unui fenomen de sanatate este o etapa de
cercetare pur descriptiva

— Se face frecvent prin analiza cazurilor rare, nou

aparute

— Se poate realiza pe un singur caz sau cateva cazuri

— Se poate masura fenomenul de exemplu prin
prevalenta instantanee sau de perioada – date
putine asupra patologiei, factori prognostici

— Se poate masura fenomenul longitudinal, pe o

cohorta pe o durata – date mai pertinente pentru
factori de risc, prognostic, etc
 In faţa unui studiu terapeutic, trebuie sa
răspundem următoarelor întrebări, care
reprezintă o grilă de evaluare
Sunt rezultatele studiului valide?

1. Criterii primordiale:
— - A fost alocarea pacienţilor pentru tratament aleatorie?
— - A fost alocarea ascunsă?
— - Au fost gupurile similare la începutul studiului?
— - A fost urmărirea completă?
— - Au fost pacienţii analizaţi în grupul în care au fost alocaţi (“intention-to-treat-
analysis”)?

2. Criterii secundare:
— - Au fost pacienţii, clinicienii şi personalul implicat în studiu “orbi”?
— - Cu excepţia intervenţiei experimentale, au fost grupurile tratate egal?
Sunt rezultatele studiului importante?
— - Cât de mare a fost efectul tratamentului (risc relativ, reducerea relativă a
riscului, reducerea absolută a riscului, număr de pacienţi necesar a fi tratat)?
— - Cât de precisă a fost estimarea efectului tratamentului (intervale de
încredere)?

Mă vor ajuta rezultatele în îngrijirea pacienţilor mei?

— - Pot fi aplicate rezultatele în îngrijirea pacientului meu?
— - Au fost luate în consideraţie toate rezultatele clinice importante?
— - Merită efectele tratamentului potenţialele efecte negative şi costurile?
Ordinea dovezii in functie de
studiu Creste nivelul dovezii

I. Studii clinice randomizate

II. Studii de cohortă

III. Studii caz-martor

IV. Studii transversale

V. Studii de caz & serii de cazuri

 Semnificatia clinica

RR = 0,81, cu CI95% (0,24-2,27) RR = 0,71, cu CI95% (0,49-1,04)

Pacienti la care nu suntem siguri ca tratamenul ajuta

 Efecte surogat
— De ex. Daca exista studii care arata ca prin adăugarea unui
medicament X la o statină scădem mai mult LDL-colesterolul,
acest lucru făcând posibilă chiar reducerea dozei de statină,
care ştim că poate da reacţii adverse.

— Semnificatia clinica ar trebui sa fie scaderea

morbiditatii/mortalitatii cardiovasculare

— Efectul surogat este reducerea colesterolului

— Ne trebuie măcar un studiu care să dovedească faptul că
medicamentul respectiv scade morbiditatea cardiovasculară

— Pana la aparitia studiului cu date HARD (pe

morbiditate/mortalitate cv) putem folosi datele pe efectul
surogat
— De ce se fac studii cu efecte surogat?
– pentru că ele necesită eşantioane şi durate mai mici,
deci sunt mult mai ieftine.

— Este mult mai simplu (rapid, ieftin) să demonstrezi

că un medicament scade colesterolul decât că el
scade mortalitatea cardiovasculară

— Dar, de regula, trebuie sa urmeze si studiile cu

efectul “hard”
 COMFORT-II is a randomised, open-label, controlled,
multicentre, EU-based Phase 3 study

JAKAVI Extended
15 mg or 20 mg treatment
oral BID phase

n=146
• Intermediate-2
or high-risk
MF 2-year and
• Resistant or Randomised (2:1) 3-year
refractory to, Crossover to analysis
or intolerant BAT JAKAVI
of available
treatment
• Splenomegaly
n=73

Week 48
Crossover Criteria1
(primary
• ≥25% increase in spleen volume from on-study nadir,
endpoint) which could include baseline volume or splenectomy
• Patients could cross over at any time if they had a
qualifying progression event

• BAT=best available therapy; BID=twice daily; COMFORT=Controlled Myelofibrosis Study with Oral JAK Inhibitor Therapy; JAK=Janus kinase.
• References: 1. Harrison C et al. N Engl J Med. 2012;366(9):787-798. 2. ClinicalTrials.gov 2015. Comfort-II Trial. NCT 009345.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00934544
— Atentie cand se face cross-over – se pierd pacientii
dintr-un brat - se pierde puterea statistica
Reducerea riscului in
studiile clinice
JAKAVI reduced the risk of death in patients with MF*

Survival probability vs BAT At 5-year follow-up, median OS had

not yet been reached for patients
JAKAVI who started with JAKAVI therapy
1.0
BAT
• 33% reduction in risk of death
0.8 with JAKAVI vs BAT (HR=0.67;
95% CI: 0.44-1.02; P=0.06)
Survival probability

0.6 • Median OS for patients who

started with BAT was 4.1 years
– All patients who started with
0.4
BAT and who remained within
the study crossed over to
0.2 receive JAKAVI
– Median time to crossover
was 75 weeks
0.0
0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0

Years
No. at risk
J – 39,72% decese
BAT- 58,9% decese
JAKAVI 146 130 109 100 88 61 0
BAT
73 58 48 35 30 22 0

RAR = 58,9%-39,72% = 19,18%

• BAT=best available therapy; CI=confidence interval; HR=hazard ratio; OS=overall survival.
RRR = (19,18/58,9%)x100 = 0,33
•
•
*OS benefit is expressed as a reduction in the risk of death.
Reference: 1. Harrison C et al. Leukemia. 2016;30(8):1701-1707.
x100 = 33%
 Reduction in spleen size with JAKAVI correlated with
longer survival

In the COMFORT studies, a

larger baseline spleen volume
was associated with an
increased risk of death1

• In a real-life setting, patients

who initiated JAKAVI
treatment with a smaller
baseline spleen volume
experienced higher spleen
volume response rates,
confirming the trend from
the COMFORT studies2
(HR=0.91; 95% CI: 0.84-0.99; P=0.02)

• CI=confidence interval; COMFORT=Controlled Myelofibrosis Study with Oral JAK Inhibitor Therapy; HR=hazard ratio;
JAK=Janus kinase.
• References: 1. Vannucchi AM et al. Haematologica. 2015;100(9):1139-1145. 2. Polverelli N et al. Abstract presented at: 21st
EHA Congress; June 9-12, 2016; Copenhagen, Denmark. Abstract P672.
 Exemple de efecte surogat

Parametrii de eficienta:

— Progresion free survival (PFS)

— Overal survival (OS)
Dureaza mai multi ani pana sa se atinga mediana

Surogat de eficienta: obtinerea MRD negativa la EOT

(end of treatment)
 CLL8: PFS and OS by PB MRD Level at Final Restaging (3 months after last treatment
cycle)1,2
Open-label, randomised, phase 3 trial comparing FC and FCR in 817 treatment-naive physically fit
patients with CLL (median follow-up of 52.4 months)

PFS* OS* N=290MRD level

N=290MRD level -4 n=141
<10-4 -2
-4
1 -4
<10-4 n=1 1 n=104
-2 41 -2
-4 n=45
Cumulative Survival

≥10-4 to <10-
-2 n=1

Cumulative Survival
0,8 2
04
0,8 NR
n=4
0,6 5 0,6
15 MONTHS 69 MONTHS 48 MONTHS

0,4 0,4

0,2 0,2

0 0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78
Months Months
Ø Highest MRD level (≥10-2) was associated with
Ø Each increase in PB MRD level was associated
significantly shorter OS when compared with the
with significantly shorter PFS (p<0.0001).
2 lower MRD levels (p<0.0001).

*MRD was quantified by multiparametric flow cytometry (sensitivity of ≥10-4). Out of 817 patients, 290 patient samples were evaluated at final restaging.
CIT=Chemoimmunotherapy. CLL=Chronic Lymphocytic leukaemia. CT=Chemotherapy. FC=Fludarabine and Cyclophosphamide.
FCR=Fludarabine, Cyclophosphamide, and Rituximab. MRD=Minimal Residual Disease. NR=Not Reached. OS=Overall Survival. PB=Peripheral
Blood. PFS=Progression-Free Survival.
1. Böttcher S, et al. J Clin Oncol 2012; 30:980–988. 2. Hallek M, et al. Lancet 2010; 376:1164–1174.
 Deep, durable response with ponatinib translates into higher
probability of increased PFS and OS, regardless of mutation
status or reason for prior TKI failure

Note: Progression from CP was defined as any of the following: death,

development of AP or BP, loss of CHR (in absence of cytogenetic
response), loss of MCyR, or increasing WBC without CHR.
Cortes et al. Blood. 2018;132:393–
404.
RRR= 46,87% scade riscul de deces
— RAR = 32% - 17% = 15%
(100-68) (100-83)

— RRR = (15%/32%) x 100 = 46,87%

reducere risc de deces
 Efectul placebo
Efectul placebo, este un răspuns la tratament independent de efectul
eventual al substanţei active, răspuns ce poate fi atribuit aşteptării unui
astfel de efect, cum ar fi puterea sugestiei.

— De exemplu, în studiul unui supresor al apetitului, investigatorii au

administrat unor pacienţi obezi în perioade succesive de câte două
săptămâni medicamentul nou, un placebo şi nici un tratament.

— Atât medicamentul cât şi placebo au scăzut aportul caloric zilnic,

aşadar s-a concluzionat că eficacitatea noului supresor al apetitului
poate fi atribuită efectului placebo.

— Datorită existenţei acestui efect, studiile terapeutice trebuie să conţină

întotdeauna un grup martor, tratat cu placebo, iar efectul
tratamentului este considerat efectul măsurat în grupul terapeutic din
care se scade efectul măsurat în grupul placebo.
6
Cercetarea literaturii.
Surse primare si
secundare
Informarea medicală are două componente:

— menţinerea cunoştinţelor noastre la zi, fiind la curent

cu noutăţile mai importante din domeniul nostru de
activitate pe măsură ce acestea apar

— căutarea ţintită a acestora, atunci când ne aflăm în

faţa unui pacient cu o anumită problemă clinică.
De câte ori avem nevoie de un răspuns, căutarea trebuie
începută de la cel mai înalt nivel posibil al piramidei 5S
Informaţia medicală este, în zilele noastre, de două feluri:
— Primară
— Secundară

sau
— „brută” şi
— „filtrată”

Informaţia primară este aceea pe care o găsim în sursele primare de

informaţie medicală, adică în locul unde aceasta este publicată – în
reviste şi apoi pe Medline, cuprinde datele originale ale cercetarii.

Informaţia primară - apar sute de mii de articole pe an, iar dintre

acestea numai câteva sute conţin informaţie validă şi relevantă.

Informatia secundara - articole de jurnal, recenzii și cărți academice. O

sursă secundară descrie, interpretează sau sintetizează sursele primare.

Restul
— nu ne este de nici un ajutor în practică
— studii ce conţin erori metodologice, şi din acest motiv concluziile
acestor studii au şanse mici să fie adevărate.
Surse filtrate de informatie
medicala
Evaluarea rezultatelor unui studiu

— •PACIENTI
— •INTERVENTIE
— •COMPARATIE
— •OBIECTIV(E)
— •(TIMP)
Cum decidem daca sa citim
un articol?
— 1. daca studiul are un design corespunzator si a fost
analizat corect, daca rezultatele importante pentru
practica?

— 2. daca studiul a fost semnificativ statistic,

amplitudinea efectului are de asemenea
semnificatie clinica? Daca nu sunt semnificative
statistic, a fost lotul suficient de mare ca sa
identificam o diferenta sau efect important?