REFERAT

STUDII CLINICE PROSPECTIVE

Profesor: Studentă:
Prof.univ.Dr.Bordeianu Ion Zicu Gianina
INTRODUCERE

Un studiu clinic se defineşte ca o cercetare care testează eficacitatea şi/sau siguranţa unor
metode de diagnostic sau de tratament pe subiecţi umani. Pentru a proiecta un studiu clinic,
trebuie să urmăm mai multe etape:

I. Pregătirea studiului
II. Elaborarea proiectului de studiu
III. Culegerea şi prelucrarea datelor
IV. Prezentarea primelor rezultate (rezultate preliminare)
V. Analiza şi interpretarea rezultatelor
VI. Redactarea studiului

Pentru studiile epidemiologice culegerea datelor reprezintă principala etapă a cercetării.

Conceperea unui chestionar şi completarea lui cu datele obţinute din teren poartă denumirea de
anchetă epidemiologică.
Din aceste motive studiile epidemiologice sunt clasificate în funcţie de tipul de anchetă
(exemplu: longitudinale, transversale, prospective, retrospective etc.)
TIPURI DE STUDII CLINICE

Dintre clasificările propuse pentru tipurile de studii (anchete epidemiologice) am reţinut

două: [4, 5]
I. M. Jenicek recunoaşte 3 modele de studii epidemiologice clasificate după următoarele
criterii:
1. după timp:
- transversale;
- longitudinale;
- semilongitudinale.
2. după fluctuaţia subiecţilor din interiorul grupelor de studii:
- studii pure;
- studii mixte.
3. după obiectivul urmărit:
- studii descriptive;
- studii analitice;
 prospective (de cohortă) [6]
 retrospective (caz – control) [6]
- studii de intervenţie / experimentale
II. R. Beaglehole propune ca studiile epidemiologice să fie clasificate după cum urmează: [2]
1. Studiile observaţionale folosesc fenomene existente în încercarea de a înţelege aspecte
ale sănătăţii sau bolii. În aceste studii investigatorul nu controlează nici populaţia, nici factorii la
care aceasta este expusă.
Studiile observaţionale cuprind:
a. studii descriptive
b. studii analitice, în cadrul cărora se diferenţiază:
- anchetele de cohortă (de urmărire);
- anchetele caz – control (referinţă de caz)
- anchete de secţiune (de prevalenţă);
- ecologice (corelaţionale);
 2. Studiile experimentale testează efectul unor intervenţii asupra unui anumit aspect al
sănătăţii sau bolii. În aceste studii, investigatorul controlează atât populaţia cât şi factorii la care
aceasta este expusă.
Studiile experimentale (operaţionale, intervenţioniste) cuprind:
a. experimentul clinic controlat (trialul clinic randomizat);
b. studii de intervenţie (operaţionale):
- trialul în teren;
- trialul în comunitate.
STUDII CLINICE PROSPECTIVE

Studiile de cohortă - sunt studii de natură prospectivă în care o populaţie expusă unui
presupus factor de risc este urmărită pentru a observa efectele [8], ele reprezentând forma cea
mai riguroasă a studiilor epidemiologice neexperimentale [9]. Acest tip de studiu clinic stabileşte
existenţa unei relaţii de la cauză la efect între factorul de risc şi boală cu un minim de erori
posibile şi contribuie la evaluarea cu o precizie maximă a timpului de latenţă şi a riscului relativ
[9].
Studiile de cohortă sunt studii observaţionale, care, uneori, se realizează într – o manieră
experimentală deoarece direcţia acestor investigaţii este de la factorul de risc spre boală.[6]
Nu sunt însă anchete experimentale pentru că investigatorul nu administrează factorul de
risc, ci doar constată, într – o optică longitudinală, relaţia dintre factorul de risc şi boală. Deci,
direcţia acestor anchete este prospectivă.
Se mai numesc şi studii de urmărire sau de incidenţă, permiţând evaluarea incidenţei unei
maladii.
Incidenţa indică procentajul de cazuri noi identificate în cursul unei perioade de timp, într –
o populaţie dată.
Incidenţa = cazuri noi diagnosticate pe parcursul perioadei p
populaţia totală considerată

Schema unui studiu de cohortă [8]

 Ele pornesc prin a lua în studiu indivizi pe care îi clasifică încă de la început în expuşi şi
neexpuşi la factorul care va fi studiat. Acesta poate fi fumatul, expunerea la un poluant industrial
(clorura de vinil), un agent infecţios (virusul hepatitei B), un factor biologic sau social etc.
Gradul de expunere poate fi „total” sau „deloc”, dar mai pot fi definite şi diferite niveluri de
expunere. De exemplu, fumătorii pot fi clasificaţi în funcţie de numărul de pachete de ţigări
fumate pe an.
Se constituie un eşantion reprezentativ pentru populaţia ţintă care se împarte în două loturi:
unul expus la factorul de risc, celălalt neexpus. Se urmăresc în continuare persoanele expuse şi
neexpuse, aşteptându – se apariţia bolii.
Acest model se utilizează când factorul de risc este relativ frecvent în populaţie.
Atunci când frecvenţa factorului de risc este mică se aleg două eşantioane – unul
cuprinzând persoanele expuse riscului, celălalt pe cei neexpuşi, fiecare eşantion fiind
reprezentativ pentru cohorta respectivă. Cele două loturi se urmăresc apoi aşteptându – se
apariţia bolii. De exemplu, expunerea la clorura de vinil este ceva rar la nivel populaţional. Dacă
cineva ar dori să demonstreze că expunerea la acest factor chimic ar produce o boală, un studiu la
nivel populaţional ar avea o putere statistică foarte mică pentru a demonstra acest efect. Cu toate
acestea, daca se alege un grup de muncitori care lucrează în mediu cu clorură de vinil, în final
există posibilitatea de a explora mai multe efecte ale aceleiaşi expuneri. Impactul la nivelul
sănătăţii publice privind această expunere va fi evident mic, dar asocierea factorului cu boala
(sau bolile) va oferi o înţelegere mai bună a mecanismelor biologice ale bolii sau posibila
explicaţie în ceea ce priveşte istoria naturală a bolii. De asemenea, expunerile la niveluri crescute
ale unui grup de indivizi pot ajuta la găsirea unor explicaţii privind expunerile la nivel mic din
rândul populaţiei generale. De exemplu, multe dintre presupunerile noastre privind impactul
expunerii la niveluri scăzute de radiaţii în populaţia generală se bazează de fapt pe studii făcute
pe anumite persoane expuse la niveluri foarte ridicate ale acestui factor (radiologi).
Un aspect esenţial privind definirea expunerii se referă la faptul dacă studiul este efectuat
în prezent sau este un studiu istoric de cohorta. Confuzia este mare atunci când se utilizează
termenii de retrospectiv şi prospectiv. Terminologia poate fi folosită atât în sens filozofic cât şi
temporal. În sens filozofic, studiile de tip cazuri – control sunt întotdeauna retrospective, ele
plecând de la boală la expunere, pe când studiile de cohortă sunt din acest punct de vedere
prospective. Pe de altă parte, în termeni temporali, studiile de tip cazuri – control pot fi denumite
prospective, în cazul în care cazurile sunt strânse într – un lot pe măsură ce apar (cazuri
incidente). Pe de altă parte, studiile de cohortă pot fi retrospective atunci când utilizează
expunerea. În general, este bine să se descrie metodologia folosită, astfel încât proiectarea
studiului să fie clar definită. [6]
Studiile istorice de cohortă se bazează pe înscrierea în fişe a expunerii în trecut a
indivizilor. Din această cauză pot să apară erori în ceea ce priveşte măsurarea expunerii. Marele
avantaj este în acest caz este scurtcircuitarea studierii duratei de instalare a bolii (multe
neoplasme pot să apară abia după decenii de expunere la un carcinogenetic).
În cazul studiilor de cohortă „contemporane”, prospective, acestea beneficiază de o
acurateţe crescută, dar necesită un timp mai lung.
Mai există o situaţie când studiile de cohortă sunt ambispective (istoric – prospective), în
care expunerea şi rezultatul expunerii au apărut în trecut, dar se urmăreşte în continuare apariţia
altor rezultate datorate aceleiaşi expuneri (de obicei aceste anchete sunt iniţiate ca urmare a unor
expuneri care survin accidental: ex Cernobal, studiul efectelor iradierii de la Hiroshima sau
profesional – soldaţii care au luptat în primul razboi din Golf , etc).

Schema – Modelul anchetelor prospectiv istorice [6]

 Loturile selecţionate trebuiesc examinate iniţial pentru a elimina persoanele bolnave şi
pentru a evidenţia factorul de risc şi alte variabile care pot influenţa rezultatul.
Cohortele luate în studiu pot fi:
 fixe, când nu se mai admite intrarea nici unei persoane după declanşarea studiului
 dinamice, cand pe parcursul urmăririi se ataşează şi alte persoane

Alegerea lotului test se poate face:

 în funcţie de susceptibilitatea de a face boala, mai greu de realizat în cazul bolilor
cronice
 în urma unui examen medical de masă
 utilizarea unei „cohorte tip” ca în cazul studiului de la Framingham. Acest studiu
privind bolile cardiovasculare a început în anul 1949 şi a constat în măsurarea mai multor factori
(valorile tensiunii arteriale, ale colesterolului sanguin etc.) la un număr de 5200 de locuitori ai
acestei comunităţi din statul Massachusetts. Participanţii la acest studiu au fost urmăriţi la fiecare
doi ani timp de mai mult de 40 de ani.
 grupuri profesionale expuse la un anumit risc profesional
 populaţii „captive” (şcolari, militari)
Alegerea lotului martor
Acesta este format din persoane neexpuse la factorul de risc. El poate fi:
 grup intern care s – a autoformat din cadrul aceluiaşi eşantion (indivizi care lucrează în
aceeaşi fabrică, dar în locuri neexpuse)
 grup extern care provine din altă populaţie
 grup mixt care cuprinde mai multe loturi de comparare
Urmărirea subiecţilor trebuie să se facă prin aceleaşi procedee, atât pentru cei expuşi cât şi
pentru cei neexpuşi.
Durata urmăririi depinde de frecvenţa aşteptată a bolii în populaţie, până la atingerea
numărului de cazuri necesare din punct de vedere statistic, dacă prevalenţa bolii este mică.
Informaţiile legate de expunere se pot obţine:
 direct prin:
– observare
– examen clinic, paraclinic
 – interviu
 indirect prin:
– culegerea datelor individuale din diverse formulare (foi de observaţie, fişe de consultaţie,
etc.)
– culegerea datelor din formulare colective care se referă la expunerea în comun a unei
populaţii la un anumit factor de risc.
Informaţiile legate de rezultat (boală sau deces) pot fi culese prin:
 studierea certificatelor constatatoare de deces
 studierea foilor de observaţie, fiselor de consultaţie, concediilor medicale sau
registrelor speciale (cancer, malformaţii)
 examinarea periodică a cohortelor urmărite.
În timpul perioadei de urmărire pot să apară pierderi prin neparticipare sau deces.
Datele obţinute în urma anchetei se introduc într – un tabel de contingenţă.

Tabel nr. I [9]

Cazuri Martori Total
Expuşi a b a+b
Neexpuşi c d c+d
Total a+c b+d a+b+c+d

a = persoane care fac boala dintre cei b = persoane care nu fac boala dintre cei
expuşi expuşi
c = persoane care fac boala dintre cei d = persoane care nu fac boala dintre cei
neexpuşi neexpuşi
a + b = totalul celor expuşi c + d = totalul celor neexpuşi
a + c = totalul celor bolnavi b + d = totalul celor sănătoşi

Riscul bolii la cei expuşi este dat de raportul: R1 = a / a + b

Riscul bolii la cei neexpuşi e dat de raportul: R0 = c / c + d

Riscul relativ ne arată de câte ori este mai mare riscul bolii la expuşi faţă de neexpuşi. Se
calculează cu formula: RR= R1 / R0
 Riscul atribuibil (diferenţa de riscuri): Ne arată cu cât este mai mare riscul la cei expuşi
fata de cei neexpuşi. Acelaşi lucru se poate exprima şi printr – o fracţie care ne indică cât la sută
din riscul expuşilor se datorează factorului de risc.

RA = R1 – R0
R1 – R0 X 100
RA % =
R1
Riscul absolut procentual se utilizează atunci când se presupune o asociere cauzală, iar
rezultatul se interpretează ca fiind proporţia cazurilor din rândul expuşilor, care se datorează
expunerii la factorul în cauză. Este considerat ca probabilitate, deoarece nu se ia în considerarea
frecvenţa expunerii la nivel populaţional.

Interpretare:

Tabel nr. II [9]

Risc relativ Risc atribuibil Concluzie

RR > 1 RA > 0 Factor de risc

RR = 1 RA = 0 Factor indiferent
RR < 1 RA < 0 Factor de protecţie

Riscul atribuibil în populaţie estimează impactul aşteptat în urma modificării distribuţiei

factorilor de risc la nivelul unei populaţii. Este specifică populaţiei studiate, iar generalizarea nu
se poate face decât pentru populaţii cu exact aceeaşi distribuţie a factorilor de risc.
RAP = R – R0
unde: R este riscul (rata) în populaţie, care este dependent de prevalenţa factorului de risc
în populatie; R0 este riscul (rata) la cei neexpuşi.
Fracţia riscului atribuibil în populaţie este proporţia de cazuri din populaţie, care pe baza
presupunerii unei asociaţii cauzale se datoreşte expunerii:

FRAP = RAP / R sau FRAP = R – R0

R
Dacă insă se cunoaşte numai un raport al riscurilor şi proporţia celor expuşi in rândul
populaţiei, atunci se poate rescrie relaţia:
FRAP = p (RR- l) / [p(RR- 1) + 1]
 Estimarea fracţiei atribuibile populaţiei îi poate ajuta pe cei care fac politica sanitară să
planifice intervenţiile în domeniul sănătăţii publice.
În anul 1953, Levin a propus pentru prima oara conceptul de fracţie atribuibilă populaţiei.
De atunci termenii: „risc atribuibil populaţiei”, „proporţia riscului atribuibil populaţiei”, „fracţia
de exces”, „fracţia etiologică” au fost folosiţi pentru a desemna proporţia riscului de boală într –
o populaţie care poate fi atribuită efectelor cauzale ale unuia sau mai multor factori de risc.
Fracţia riscului atribuibil în populaţie (FRAP) este cel mai adesea definită ca fiind
reducerea proporţională a riscului mediu de boala într – un anumit interval de timp, care ar putea
fi realizată prin eliminarea expunerii (sau expunerilor) din populaţie, în timp ce distribuţia
celorlalţi factori de risc în populaţie rămâne neschimbată. Cu alte cuvinte, este vorba despre
proporţia cazurilor de boală care ar putea fi prevenite într – o anumită perioadă de timp în urma
eliminării expunerilor, presupunând că expunerile sunt cauzale.
Cel mai important aspect al estimării fracţiei atribuibile populaţiei este interpretarea
corectă a acesteia. Unii epidemiologi însumează în mod greşit FRAP – uri aparţinând câte unui
factor de risc în încercarea de a obţine FRAP totală, atribuibilă tuturor factorilor. În acest fel se
poate ajunge la o sumă > 1. Un FRAP de 0,25 înseamnă ca 25 % din riscul unei populaţii de a
face o anumită boală ar fi eliminat dacă factorul de risc incriminat ar dispărea din populaţie.
Altfel spus, 25 % din cazurile de boală ar putea fi prevenite în urma eliminării factorului de risc.
Din punctul de vedere al sănătăţii publice, estimarea FRAP este cu adevărat folositoare
atunci când factorul incriminat este cauzal şi când există consens că se poate interveni asupra
expunerii. Trebuie luaţi în considerare numai factorii de risc modificabili, iar nivelul de
neexpunere trebuie să fie realizabil de către categoria expusă. În caz contrar, FRAP poate avea
doar valoare teoretică, fără să realizeze nici un beneficiu pentru sănătatea publică.

Avantaje
 în momentul proiectării anchetei rezultatele nu sunt cunoscute, ele apar după acţiunea
factorului de risc, ceea ce conferă studiului un caracter calitativ crescut; [6]
 se pot observa şi măsura toate efectele pe care le generează expunerea la un factor de
risc;
 stabilesc secvenţa evenimentelor; [9]
  nu sunt supuse la erorile sistematice care din studiile caz – martor: erori de supravieţuire
selectivă; erori de măsurare retrospectivă (erori de anamneză); erori în formarea perechilor
(criteriul de formare a perechilor este asociat cu factorul de risc studiat) [5]
 permit calcularea: incidenţei, riscului relativ şi a altor variabile care evaluează riscul
(posibil);
 sunt convenabile studierii bolilor mai frecvente.

Limite
 impun includerea unui număr mare de subiecţi; [9]
 nu sunt potrivite pentru studiul bolilor rare; [9]
 sunt foarte costisitoare şi lungi (în acest timp anumite persoane pot deceda din alte cauze
sau se pot înregistra pierderi din alte motive decat decesul: emigraţii, non – răspuns la chemarile
de control); [6]
 nu sunt studii de explorare (ipotezele trebuie testate prin studii mai uşor de realizat);
 sunt supuse unor erori de selecţie, deficienţe de clasificare sau la erori corelate cu
factorul de confuzie; erori legate de pierderea din urmărire a subiecţilor expuşi; [9]
 nu se pot repeta pe aceleaşi loturi.
 BIBLIOGRAFIE

1. Azoicăi D. – Ancheta epidemiologică în practica medicală, editura Polirom, Iaşi, 1998

2. Beaglehole R., Bonita R., Kjellstrom T. – Bazele epidemiologiei, editura All,
Bucureşti,1997
3. Broască M.D. – Sănătate publică şi managementul serviciilor pentru sănătate, editura
Ex Ponto, Constanţa, 2003
4. Broască M.D. – Sănătate publică şi management, editura Ex Ponto, Constanţa, 2003
5. Cadariu Achimas A. – Metodologia cercetării ştiinţifice medicale, editura Universitară
Iuliu Haţieganu, Cluj Napoca, 1998
6. Enăchescu D. – Sănătate publică şi management sanitar, editura All, Bucureşti, 1995
7. Landrivon G., Delahaye F. (sub red.): Cercetarea clinică. De la idee la publicare.
Editura Dan (traducere), Iaşi, 2002.
8. Vlădescu C. – Sănătate publică şi management sanitar, editura Cartea Universitară,
Bucureşti, 2004