REVISTA DE POLITICA TIINTEI SI SCIENTOMETRIE SERIE NOUA

Vol. 2, No. 3, Septembrie 2013, p. 193-196

Centrul de Cercetare pentru Radiofarmaceutice de la

IFIN-HH
(Radiopharmaceuticals Research Centre at IFIN-HH)
DANA NICULAE, LIVIU CRACIUN, IOAN URSU, NICOLAE VICTOR ZAMFIR
Institutul Naional pentru Fizic i Inginerie Nuclear Horia Hulubei, Str. Reactorului nr. 30, Magurele,
077125, Ilfov

The commissioning of CCR (Radiopharmaceuticals Research Centre) at IFIN-HH is reviewed. CCR is a stateof-the-art facility based on a cyclotron and radiochemistry, dedicated to radioisotopes studies and preparation
of radiopharmaceuticals for clinical use. Its unique characteristics and performance open new perspectives for
significant future achievements in these multidisciplinary areas.
Keywords: Radiophamaceuticals, Medical radioisotopes, Cyclotron, Imaging.

Un centru medical modern presupune existena

unor faciliti de ultim generaie pentru diagnosticul
rapid, precis i precoce al afeciunilor patologice i
stadiului de evoluie al acestora att n medicina de
urgen, ct i n practica medical curent. Acesta se
poate realiza cu ajutorul tehnicii tomografiei prin
emisie pozitronic (PET) singur sau cuplat cu
tomografia computerizat (PET/CT), prin implementarea aplicaiilor moderne i eficiente ale tehnologiilor nucleare i radiaiilor ionizante n practica
medical.
Valorificnd tradiia de peste 40 de ani n cercetarea radiochimic, IFIN-HH ramne n primplanul cercetrii nucleare prin inaugurarea recent a
noului Centru de Cercetare pentru Radiofarmaceutice (CCR). Acesta i propune s realizeze cercetare
aplicativ interdisciplinar: dezvoltarea de radiofarmaceutice i producerea de izotopi medicali.
Investiia a fost realizat, n perioada 2009-2013, prin
implementarea proiectului "Dezvoltarea infrastructurii pentru cercetri de frontier n fizica nuclear i domenii conexe" http://proiecte.nipne.ro/pn2capacitti_mari/. Cu o suprafa de peste 1330 mp, n
cadrul CCR, funcioneaz un ciclotron de ultim
generaie (TR19) i echipamente de radiochimie nalt
specializate, complet automatizate. Punerea n funciune a echipamentelor n condiii optime, exploatarea acestora n condiii de siguran, elaborarea de
metodologii i proceduri standard de operare necesit
un efort considerabil. CCR a fost proiectat conform
cerinelor de securitate radiologic i a celor privind
sigurana produselor farmaceutice injectabile, pe baza
programului de cercetare al Centrului. Deschiderea

i originalitatea programului de cercetare al CCR

face ca acest Centru s coaguleze un important
cluster de cercetare farmacologic, imagistic i medicin nuclear. Acest program are trei direcii
principale:
a) cercetri interdisciplinare de baz n fizic,
biologie, chimie;
b) cercetare aplicativ dezvoltarea de radiofarmaceutice pentru diagnostic i terapie, de la testare
preclinic la testare clinic, n parteneriat cu unitile
de cercetare medical;
c) cercetare aplicativ dezvoltarea medicamentului, n parteneriat cu industria farmaceutic.
Ciclotronul TR19 (Advanced Cyclotron Systems
Inc., Vancouver, Canada) este un echipament versatil,
complet automatizat, care accelereaz n plan vertical
ioni negativi (H-) provenii dintr-o surs extern,
pn la o energie de 14-19 MeV (variabil), fiind
prevzut cu dou staii de iradiere, care pot funciona
simultan (Fig. 1). Cu o capacitate de iradiere dubl,
comparativ cu alte ciclotroane similare, TR19 poate
asigura necesarul de radioizotopi medicali pentru
PET la nivel naional, pastrnd potenial de dezvoltare ulterioar. Cu ajutorul TR19 se pot obine: 15Ci
F-18/ora de iradiere; 30Ci F-18/runda de iradiere,
iradiere dual simultan la energii diferite, o gam
larg de radioizotopi 18F, 11C, 15O, 13N, 124I, 64Cu s.a.
Laboratoarele de radiochimie i radiofarmacie,
inclusiv laboratorul de control analitic ale CCR sunt
dedicate lucrului cu surse radioactive deschise
(sinteze chimice, radiomarcri, analize chimice i
radiochimice) respectnd, n acelai timp, cerinele
europene cGMP (Reguli de Bun Practic de

194

Dana Niculae, Liviu Craciun, Ioan Ursu, Nicolae Victor Zamfir

Fabricatie, RBPF) pentru produsele farmaceutice.

Modulele de sintez radiochimic, complet automatizate sunt instalate n celule fierbini i controlate
din exteriorul acestora.

puritatea radiochimic, puritatea chimic, puritatea

radionuclidic, activitatea specific, contaminarea
microbiologic, integritatea filtrului, osmolaritatea,
solvenii reziduali, prezena endotoxinelor, riscul
biologic etc., utiliznd tehnici cromatografice (HPLC,
TLC, GC), spectrometrie gama i alte metode
specifice.

Fig. 1. Ciclotronul TR19 cu a linia de extensie i b

magnetul.

Celulele fierbini sunt proiectate pentru manipularea surselor cu activiti mari, asigurnd protecia prin ecranarea cu 75 mm Pb (98%) i presiune
negativ, ventilaie prin filtre de carbon i filtre
HEPA. Interiorul din inox (AISI 304), sistemul de
interblocare, monitorizarea continu a mediului de
lucru, extragerea controlat a aerului din celule i
conectarea automatizat cu ciclotronul prin capilare
introduse n tubulatura de inox sunt componente ale
conceptului global de securitate a Centrului. Diferite
tipuri de celule fierbini sunt instalate n camerele
curate, n funcie de destinaia acestora. Faza final a
preparrii farmaceutice este realizat n mediu
aseptic (clasa A), de un echipament coninnd un bra
robotizat controlat de un computer plasat n exteriorul niei (Fig. 2). Determinrile radioanalitice i
microbiologice sunt efectuate n laboratoare dedicate
(conforme cu standardele GLP). Uzual sunt testate:

Fig. 2. Sistemul robotizat de preparare aseptic i

vedere general a laboratorului de radiofarmacie.

Modulele de sintez (Fig. 3) au fost selectate

atent, astfel nct s permit adaptarea diferitelor
metode de sintez dezvoltate n faza de cercetare.
Automatizarea acestor procese permite prepararea
steril a radiofarmaceuticelor i trecerea de la faza de
cercetare preclinic la testarea clinic. n prima etap,
vor fi testate molecule marcate cu F-18 (FDG,
F-MISO, FLT, F-DOPA, FETNIM, FAZA, F-metilcolina), destinate diagnosticului oncologic, al bolilor
neurodegenerative sau diagnosticului diferenial,
urmnd ca testele s fie extinse la biomolecule
specifice marcate cu Ga-68, destinate monitorizrii
terapiilor oncologice. n urmtorii ani, cercetrile vor
fi orientate i spre ali radioizotopi medicali produi

Centrul de Cercetare pentru Radiofarmaceutice de la IFIN-HH

n ciclotron Cu-64/67, I-124 sau Tc-99m, destinai

imagisticii sau terapiei intite.

Fig. 3. Module de sintez automatizate

Pentru o imagine de ansamblu asupra complexitii, eficacitii i eficienei diagnosticului PET,

considerm util prezentarea urmtoarelor aspecte:
- descoperirea razelor X i a radioactivitii a
avut consecine majore pentru tiin i continu
s contribuie substanial n medicina modern.
Aplicatiile medicale ale radiaiilor ionizante sunt
acceptate i cultivate n rile dezvoltate ca fiind
instrumente eseniale pentru mbuntirea sntii
umane. Diagnosticul i terapia medical bazate pe
tehnici i tehnologii nucleare, cunoscute sub termenul de medicin nuclear, reprezint, n toat
lumea, un domeniu nu numai cu tradiie, dar i cu un
potenial de dezvoltare uria. Ca exemplu n acest
sens, estimrile din SUA prevd, pentru anul 2020, o
cifr de afaceri n domeniul medicinii nucleare de
aproximativ 23 miliarde dolari.
- dintre tehnicile de investigaie medical prin
metode nucleare, tomografia prin emisie pozitronic, PET (Positron Emission Tomography) a

195

dovedit un potenial remarcabil att ca metod non

invaziv, prin utilizarea de radioizotopi de via
scurt (cu timpi de njumatire de ordinul
minutelor), ct, mai ales, ca metod ce permite evidenierea activitii metabolice, biochimice i funcionale a esuturilor vii, fiind capabil s depisteze
modificrile funcionale corespunztoare unor afeciuni, cu mult timp nainte ca acestea s produc
efecte fiziologice sau s poat fi observate cu alte
metode de investigaie. Dei producia de radioizotopi a nceput n lume (i n Romnia) n anii
'50-'60 i s-a bazat mult timp pe utilizarea iradierilor
cu neutroni n reactoare nucleare, aplicaiile PET au
marcat, n ultimul deceniu, un succes i o rspndire
spectaculoas, prin utilizarea radioizotopilor de via
scurt, care se pot obine prin iradieri cu ioni
accelerai (n ciclotron). Tehnica PET este utilizat,
n prezent, n neurologie, cardiologie, oncologie,
cercetri biomedicale, neurotiine, farmacologie etc.
Peste 1,8 millioane de pacieni au fost nvestigai prin
PET/CT i PET n 2011, cu o rat de cretere anual
de 21%, mai mult de 500 uniti PET/CT fiind
vndute n lume n acelai an (sursa EANM,
www.eanm.org).
- n ar, exist 4-5 centre de diagnostic PETCT, mult sub densitatea acestor aparate n rile
dezvoltate (se tinde, n medie, spre 4 uniti/ milion
de locuitori n SUA i 1 unitate / milion de locuitori
n Vestul Europei). Aceast estimare global sugereaz decalajul fa de rile amintite i amploarea
efortului necesar pentru recuperarea decalajului
existent. n urmatoarea decad, specialitii europeni
n medicina nuclear vor dori s garanteze un nivel
mai omogen al accesului publicului la tehnicile
moderne de investigaie, la nivelul Europei. Pe plan
naional, medicina nuclear trebuie s beneficieze de
o mai bun promovare ctre publicul larg. Se impune
adoptarea unei strategii orientate spre pacient pentru
prevenia i diagnosticul precoce i eficient al
diferitelor patologii.
- cererea de radioizotopi medicali, respectiv de
radiofarmaceutice este n continu cretere n
Europa (implicit n Romnia), fiind dictat de o cert
comand social: asigurarea sntii populaiei pe
baza unui act medical tot mai performant. Imagistica
PET este condiionat de existena, pe plan naional,
a facilitilor de producie a radioizotopilor emitori
de pozitroni, cu timp de via scurt, de ordinul
minutelor sau zecilor de minute (11C, 18F, 13N, 15O)
care, neputnd fi procurai prin import, impun
existena tehnologiei de producere: ciclotron i
sinteza radiochimic autorizat pentru prepararea de
radiofarmaceutice pentru uz uman.
- diagnosticul clinic prin PET i PET/CT necesit
costuri ridicate. De aceea, evaluarea sociomedical
are o importan deosebit penrtu rspndirea cen-

196

Dana Niculae, Liviu Craciun, Ioan Ursu, Nicolae Victor Zamfir

trelor clinice PET. Marea Britanie, Germania i

Belgia sunt cele mai avansate n acest domeniu, n
Europa. n aceste ri, multe dintre investigaiile PET
sunt decontate prin sistemele de sntate, astfel: n
Marea Britanie att sistemul public, ct i cel privat
al asigurrilor medicale autorizeaz procedurile de
diagnostic prin PET, n Germania acestea sunt
autorizate de sistemul privat al asigurrilor medicale,
n timp ce n Belgia, sistemul public deconteaz
aceste proceduri.
Medicina nuclear implic utilizarea de izotopi
radioactivi (trasori), inclui ntr-o structur chimic
(bio)anorganic sau (bio)organic sau mixt, cu mare
specificitate i sensibilitate pentru zona vizat din
organism, n vederea determinrii funciei diverselor
organe, diagnosticului unor maladii i monitorizrii
efectelor terapiei administrate. PET ofer unele
informaii, care nu pot fi furnizate de alte tehnici
imagistice (CT, SPECT, RMN), avnd capacitatea de
a contribui la punerea unor diagnostice medicale
referitoare la procesele patologice, nainte de a se
produce modificri structurale vizibile. Ca rezultat al
informaiilor complexe oferite de medicina nuclear,
referitoare att la structura, ct i la funcionalitatea
unui organ, cancerul i multe alte maladii, precum
infeciile, tromboza, anormaliti ale ficatului sau
rinichilor i disfunciile cardiologice sau neurologice
pot fi diagnosticate precoce. n timp ce metodele
clasice de imagistic, cum ar fi CT (Tomografia
Computerizat) sau RMN (Rezonan Magnetic
Nuclear) permit detectarea modificrilor anatomice/
structurale din organism, PET este capabil s
detecteze modificri ale funcionrii organelor/
esuturilor la nivel celular, chiar nainte ca acestea s
devin anatomic vizibile. Informaiile la nivel celular,
disponibile n urma investigaiilor PET, permit
medicilor s identifice coninutul funcional al
anormalitilor anatomice i s le clasifice drept
maligne sau benigne.
Tomografia prin emisie pozitronic (PET) se
bazeaz pe utilizarea radioizotopilor emitori de
pozitroni, care, urmare a anihilrii electron-pozitron,
emit perechi de fotoni cu energia de 511-keV,
detectabili de sistemul imagistic PET. Radioizotopii
emitori de pozitroni sunt, n general, produi n
acceleratoare de particule ncrcate (acceleratoare
liniare sau ciclotroane). Radionuclizii utilizai n
PET sunt, de obicei, izotopi cu via scurt, cum ar fi
11
C, 13N, 15O, 18F, 123/124I, 64/67Cu s.a. Radiofarmaceuticele, pentru imagistica PET, sunt compui radiomarcai cu aceti radioizotopi; avnd timp de
njumatire scurt, majoritatea radioizotopilor menionai trebuie s fie produi n apropierea instalaiei
PET, iar alii (68Ga, 82Rb i 62Cu) sunt disponibili din
sisteme generatoare de radioizotopi. Aceti radionuclizi sunt ncorporai n compui ce sunt, n mod

normal, utilizai de organism (glucoza, apa sau oxigenul) sau implicai n diverse procese metabolice
(amoniacul, iodul sau cuprul) i apoi injectai n corp
pentru a urmri modul n care acetia se distribuie n
organism. Aceste molecule, simple purttoare de
radionuclizi pozitronici, pot fi utilizate n forme
chimice simple sau pot deveni ei nii precursori n
sinteza unor biomolecule complexe, angajate n
mecanismele biologice i care vor avea un grad mare
de specificitate, crescnd calitatea informaiei oferite.
PET/CT permite evaluarea noninvaziv a informaiilor metabolice i anatomice, oferind un
avantaj enorm fa de tehnicile de diagnostic
disponibile n prezent. Radiofarmaceuticul cel mai
utilizat n acest domeniu este 18F-FDG (18F-fluorodeoxiglucoza), care este o glucoz radiomarcat cu
F-18. Odat introdus n organismul uman, aceasta
este metabolizat de celulele tumorale cu o rat mai
ridicat, comparativ cu celulele normale; ca urmare,
radioactivitatea este concentrat n zonele afectate.
Sensibilitatea ridicat a tehnicii PET va capta semnalul metabolic al celulelor tumorale n expansiune.
CT genereaz o imagine detaliat a anatomiei interne, localiznd i relevnd dimensiunea i forma
tumorii. Prin suprapunerea celor dou imagini, datele
funcionale obinute prin PET se vor corela cu cele
anatomice obinute prin CT, ntr-o imagine detaliat
i exact, util diagnosticrii rapide. Dintre indicaiile
medicale de utilizare a diagnosticului prin PET sau
PET/CT cu 18F-FDG menionm: tumori i metastaze
colorectale, limfoame, tumori cerebrale, metastaze
hepatice, metastaze osoase, cancer de prostat, cancer
de sn i ovar, evaluarea funcional cantitativ
renal a prostatei i a vezicii urinare, diagnosticarea
recurenelor tumorale s.a.
CCR este o facilitate modern pentru experimente de radiochimie, producere de radioizotopi n
ciclotron i preparare aseptic de radiofarmaceutice
pentru studii clinice. Caracteristicile i performanele
sale unice, mpreun cu expertiza cercettorilor si,
deschid noi perspective n aceste domenii de
cercetare multidisciplinar. Realizarea proiectului
CCR a nceput, n 2006, prin realizarea studiului de
fezabilitate (programul IMPACT CICPROPET),
continuat ca parte a proiectului de dezvoltare a
infrastructurii 7 PM /2008. Proiectul a fost susinut i
de IAEA Viena, prin programul de Cooperare
Tehnic (ROM6017), iar colaborarea permanent i
susinerea colegilor din centre similare din Europa a
fost i va fi extrem de important n dezvoltarea
Centrului.

_______________
Autor corespondent: e-mail: dana.niculae@nipne.ro