Modul Farmacologie experimentala Specialitate laborator farmaceutic

Coordnator curs: SL dr Veronica Bild

Introducere
studii riguroase la animalele de laborator i la om. circa 100 de compui noi, experimentai pe animale, unul singur are anse s ajung la testarea clinic cca 45 de compui evaluai clinic, unul singur va ajunge, cu probabilitate, medicament. 200-400 de preparate noi (medicamente unice sau asociaii), introduse anual n circuitul farmaceutic pe plan mondial, puine rezist la proba timpului.

 evaluarea preclinic evaluarea clinic a medicamentului nou Eficacitate i securitate a medicamentelor Ex

suplimente medicamente

metodologia studiului clinic controlat. Ex

medicamente

 reguli de bun practic privind fabricarea (GMP good manufacturing practice) controlul de laborator (GLP good laboratory practice) evaluare clinic (GCP good clinical practice) a medicamentelor.

 caracter obligator valabile pe plan naional sau pe grupuri de ri tind s devin un standard internaional

EVALUAREA PRECLINIC A MEDICAMENTELOR

animalele de laborator teste cantitative - decelarea aciunilor farmacologice teste cantitative - determinrea intensitii i potenei prin mijlocirea relaiilor doz-aciuni farmacologice i aciuni toxice.

 screening-ul farmacologic (to screen = a trece prin sit),

se stabilete dac compuii de cercetat au sau nu anumite aciuni.

 Screening-ul simplu
utilizarea a unu sau dou teste simple, care permit descoperirea substanelor ce au o anumit aciune

 screening-ul orb
Se investigheaz o serie nou de compui de origine natural sau de sintez, despre care nu exist informaii preliminare, folosete baterii de teste simple, permite definirea rapid i economic, dar aproximativ, a profilului farmacologic general al substanelor cercetate i arat dac acestea prezint sau nu interes.

 screening programat
se investigheaz o substan nou de un anumit tip, sau se urmresc anumite efecte farmacologice la o grup de compui, baterie de teste relativ riguroase, orientate spre profilul farmacologic corespunztor; programul poate include
metode semicantitative, pentru cercetarea operativ a substanelor care prezint interes sau pentru compararea acestora cu medicamente cunoscute, teste indicative pentru reaciile adverse poteniale.

 teste cantitative.
se determin relaiile ntre doza sau concentraia de medicament i efectul farmacologic produs. sunt stabilite intensitatea de aciune i potena, eventual comparativ la dou sau mai multe substane. Testele de toxicitate
stabilirea toxicitii acute, subacute i cronice (inclusiv a riscului teratogen, mutagen, carcinogen). Pentru determinarea dozei letale se msoar rspunsul cuantal corespunztor, nregistrnd procentajul de letalitate pentru diferite doze.

Obs: n cazul substanelor care prezint interes, se fac i cercetri farmacocinetice orientative, privind absorbia, distribuirea, metabolizarea i eliminarea din organism

 Obs:
n cazul substanelor care prezint interes, se fac cercetri farmacocinetice orientative:
absorbia, distribuirea, metabolizarea eliminarea din organism

 Reglementrile din Romania:

cercetri preclinice de farmacocinetic, farmacodinamie (ale cror rezultate se sumeaz n dosarul farmacologic preclinic al medicamentului) toxicologie (constituind dosarul toxicologic preclinic).

Evaluarea farmacocinetic
absorbie i biodisponibilitate, concentraiile sanguine sau plasmatice (maxime i remanente dup doze unice pe diferite ci, pentru dozele eficace), legarea de proteinele plasmatice, distribuia tisular, biotransformare, eliminare (inclusiv calculul timpului de njumtire), cinetica la dozele repetate.

 Administrarea se face preferenial pe calea presupus pentru om. Rezultatele trebuie cuantificate i prelucrate statistic. Se stabilesc diferenele ntre speciile animale

Evaluarea farmacodinamic
se refer la efectele asupra animalelor sntoase (pe organismul ntreg i pe organele izolate), Se insist asupra efectelor importante pentru indicaiile terapeutice presupuse i pentru reaciile adverse previzibile. Se stabilete DE50 i se fac comparaii cantitative cu alte medicamente asemntoare

Evaluarea toxicologic
include
toxicitate acut (DL50), toxicitate cronic efecte asupra reproducerii, efecte teratogene i a efecte mutagene.

 Toxicitatea acut
doze unice, cel puin 2 specii de roztoare loturi de cel puin 20 animale, cel puin 2 ci de administrare (oral, parenteral, inclusiv calea prevzut pentru om); se folosesc animale sntoase, care se urmresc 7-14 zile.

 Toxicitatea cronic
cel puin 2 specii de mamifere roztoare (loturi de 20-50 animale) i neroztoare (cel puin 10 animale). Administrare se face repetat,
3 doze n progresie
cea mai mare - egal cu DL50 sau aproximativ doza care produce modificri evidente, cu supravieuirea majoritii animalelor, cea mai mic - reprezent 1/20 din DL50 sau doza eficace fr reacii adverse.

 Durata administrrii
proporional cu durata presupus a tratamentului la om, cuprins ntre
cel puin 2 sptmni pentru una sau puine administrri la om, 25 sptmni, pentru substanele administrate mai mult de 24 sptmni la om.

Se fac observaii zilnice sau periodic, privind:

starea general, comportamentul, consumul de alimente i evoluia greutii corporale, aspectul exterior etc.; examene de laborator privind sngele i testele funcionale hepatice i renale. la sfritul experimentului animalele se sacrific pentru, teste de lborator i examenului anatomopatologic;

 Efectele asupra reproducerii

se studiaz relativ la fecunditate, dezvoltarea peri- i post-natal, riscul teratogen. cell puin 2 specii de animale (oarece sau obolan, iepure sau alte specii), la care se administreaz 2-3 doze (cea mai mare doza maxim tolerat, cea mai mic apropiat de doza eficace, calea de administrare fiind cea prevzut pentru om.

 Efectul cancerigen i efectul mutagen

Pentru substanele destinate administrrii locale se urmrete tolerana local;
teste de sensibilizare cutanat (pentru produsele dermatologice de uz extern) teste de fotosensibilizare.

EVALUAREA CLINIC A MEDICAMENTELOR NAINTE DE INTRODUCEREA N TERAPEUTIC

SUBSTANA ACTIV. Cercetri experimentale la animale de laborator: farmacodinamie, farmacotoxicologie (inclusiv teratogenitate, mutagenitate, cancerogenez), farmacocinetic. Cercetri fizico-chimice: coninut, proprieti fizico-chimice, identitate, puritate, stabilitate. AUXILIARELE. Cercetri experimentale la animale de laborator: farmacodinamie, toxicologie (toxicitate acut, toxicitate a dozelor repetate, teratogenitate), efect asupra absorbiei. Cercetri fizico-chimice: coninut, proprieti fizico-chimice, identitate, puritate, stabilitate. FORMA FARMACEUTIC. Cercetri farmaceutice: compatibilitate, eliberare, stabilitate, toleran, aspect i valabilitate etc. MATERIALUL PENTRU AMBALAJ. Teste microbiologice, compoziie, puritate, compatibilitate farmaceutic i cu uzul terapeutic.

MEDICAMENTUL FINIT Cercetri de farmacologie clinic i terapeutic: farmacodinamie, farmacocinetic, eficacitate terapeutic, reacii adverse, interaciuni. Cercetri farmaceutice: uniformitatea coninutului, stabilitate.

Animal de laborator

Om

Aspecte etice, aspecte legislative

- reactivitatea farmacodinamic i comportarea farmacocinetic - reactivitatea farmacodinamic i comportarea farmacocinetic - Comportament complex, rspunsul la medicament fiind rezultanta unor interaciuni complicate ntre medicament i esut, individualitatea biochimic i psihic, mediul nconjurtor, inclusiv mediul social. - patologia uman are particulariti nentlnite la animale - simptome ca greaa, pruritul, anxietatea, depresiune i asupra majoritii bolilor dermatologice sau neuropsihice nu pot fi evaluate dect n clinic. - Dimensiunile omului i capacitatea lui de a coopera fac din acesta un subiect deosebit de avantajos pentru cercetare, dar aspectele morale, legale, sociale i economice, ca i caracteristicile psihicului uman, impun limite planului experimental Este necesar folosirea, n cercetarea farmacologic la om a unei metodologii specifice, deosebit de cea utilizat la toate celelalte specii animale.

 Evaluarea tiinific
studii clinice menite s stabileasc
diferena ntre rezultatele obinute la grupe de bolnavi care primesc tratamente diferite, asociaia ntre o variabil independent (de exemplu un medicament) i una dependent (un anumit fenomen clinic, care poate fi atribuit medicamentului).

 Studiile pot fi prospective

evaluarea eficacitii i securitii unui medicament nou, conform unui protocol dinainte stabilit

studiu retrospectiv
legtura dintre un medicament i o reacie advers, folosind fapte trecute, consemnate n foi de observaie,

Reglementrile privind evaluarea clinic (RO)

se refer la proprietile farmacocinetice, efectele terapeutice i mecanismul de aciune, reaciile adverse.

 Studiul farmacocinetic se face la un numr mic de persoane sntoase

absorbia, biodisponibilitatea, distribuia tisular, legarea de proteine, biotransformarea i eliminarea medicamentelor.

 Sunt prevzute studii clinice, inclusiv studii controlate,

eficacitatea terapeutic, doza optim, frecvena i gravitatea efectelor adverse.

Cercetarea se efectueaz n instituii specializate, de ctre persoane calificate. Este specificat obligaia respectrii condiiilor etice ale experimentrii clinice.

Fazele evalurii clinice a medicamentelor noi fazele I, II i III

Evaluarea are caracter prospectiv presupune o planificare prealabil riguroas. Planul cercetrii pornete de la indicaiile furnizate de studiile fcute la animalele de laborator. Obiectivele studiilor clinice se refer la farmacologia uman i la evaluarea terapeutic a medicamentelor. Cercetarea la om se desfoar n mai multe faze (sau etape), deosebite metodologic.

 Diferitele clasificri ale acestor faze, recomandate de O.M.S. sau prevzute n reglementri oficiale n diverse ri, sunt n mare parte asemntoare. Se apreciaz c planul nu trebuie s fie rigid, etapele fiind deseori ntreptrunse i fcnd apel la completri ale experimentrii pe animale. Rezultatele obinute n etape anterioare servesc la constituirea planului de cercetare pentru etapele care urmeaz. De regul, evaluarea clinic n vederea autorizrii medicamentelor noi se efectueaz n 3 faze

 Bibliografie
Simionovici M, Carstea A., Vladescu C., Cercetarea farmacologica si prospectarea medicamentelor, Editura medicala, Bucuresti 1983 Stroescu V, Bazele farmacologice ale practicii medicale, Editura Medicala, Bucuresti, 2001

* Acest material se adreseaza rezidentilor din specialitaea Laborator farmaceutic si repreyinta o selectie din bibliografia anexata