Metodologia pentru introducerea medicamentului

nou n terapeutic.

Cuprinde 4 faze:
1.Cercetarea
Subetapa farmaceutic- sinteza unui
compus
Cercetarea non-clinic
Cercetarea clinic
2. Autorizarea
3. Fabricaia
4. Supravegherea post-marketing
 Pentru ca un medicament s fie acceptat pentru
nregistrare n toate rile din Europa aceste faze trebuie
s respecte anumite standarde:

GLP - Good Laboratory Practice cercetarea non-

clinic
GCP - Good Clinical Practice cercetarea clinic
GMP - Good Manufacturing Practice - fabricaie
 GLP Reguli de Bun Practic n Laborator
HGR 63/2002, modificat i completat prin HGR 266/2006

Se aplic n laboratoarele care efectueaz testrile proprietilor

fizico-chimice, toxicitii i ecotoxicitii substanelor i preparatelor
chimice. Testele efectuate asupra acestor substane vizeaz furnizarea
datelor asupra proprietilor i/sau calitii lor de a nu fi nocive pentru
sntatea uman i/sau pentru mediu.

Prin substane i preparate chimice se nelege:

substane i preparate chimice industriale,
produse medicamentoase de uz uman i veterinar,
produse de uz fitosanitar pentru combaterea bolilor, duntorilor
i buruienilor n agricultur i silvicultur,
produse cosmetice,
aditivi alimentari furajeri i umani
alte produse chimice industriale.
 Pentru a fi n conformitate cu GLP testrile trebuie
fcute conform unor ghiduri recunoscute. Dintre cele mai
utilizate sunt ghidurile pentru testarea substanelor chimice
OECD (Organizaia pentru Cooperare i Dezvoltare
Economic)

Test No. 403: Acute Inhalation Toxicity

Test No. 460: Fluorescein Leakage Test Method for Identifying Ocular
Corrosives and Severe Irritants
Test No. 428: Skin Absorption: In Vitro Method

Test No. 417: Toxicokinetics

Test No. 452: Chronic Toxicity Studies
Test No. 408: Repeated Dose 90-Day Oral Toxicity Study in Rodents
Test No. 407: Repeated Dose 28-day Oral Toxicity Study in Rodents
Test No. 425: Acute Oral Toxicity: Up-and-Down Procedure
Test No. 420: Acute Oral Toxicity - Fixed Dose Procedure
Test No. 423: Acute Oral toxicity - Acute Toxic Class Method
 GCP Reguli de Bun Practic n Studiul Clinic
HCS 39/27.10.2006

Standard internaional pentru etica i

calitatea tiinific n domeniul proiectrii,
conducerii, nregistrrii i raportrii studiilor pe
subieci umani.
Acestea faciliteaz acceptarea reciproc a
datelor de ctre autoritile competente n domeniul
medicamentului.

n Romnia autoritile competente n

domeniul medicamentului sunt ANMDM i Comisia
de Etic.
 Reglementri privind autorizarea punerii pe
pia a mdicamentelor
ANMDM autoritatea competent

Autorizeaz:
medicamente originale cu substane active noi
medicamente generice - copii ale medicamentelor originale (n
Romnia sunt aprobate > 20 medicamente cu s.a. olanzapin)

Conform legii nr. 95/2006 privind reforma in domeniul santii

produse medicamentoase de uz uman sunt considerate:
Produse care conin substane chimice biologic active
Produse fitoterapice
Produse homeopate
Produse obinute prin biotehnologii (heparine cu mas molecular
mic, insulin, anticorpi monoclonali)
Produse pentru diagnosticare (substane de contrast)
Produse radiofarmaceutice (terapeutice sau pentru diagnostic)
 Structura dosarului complet pentru obinerea
autorizaiei de punere pe pia (APP)

5 MODULE:

Modulul I: Date administrative

-RCP
-Prospect
-Propuneri ambalaj
-Date de farmacovigilen
Modulul II: Rapoartele experilor privind documentaia
anexat n modulele III, IV i V
Modulul III: Documentaia chimico-farmaceutic/biologic:
A. Date despre substana activ: proces de fabricaie, caracterizare,
controlul calitii, stabilitate
B. Date despre medicamentul finit: descriere, dezvoltare
farmaceutic, proces de fabricaie, excipieni, ambalaj, studii de
stabilitate
Modulul IV: Documentaia non-clinic:
A. Date despre farmacodinamie (primar, secundar, interaciuni
medicamentoase)
B. Date despre farmacocinetic (absorbie, distribuie, metabolism,
excreie, interaciuni farmacocinetice)
C. Date despre farmacotoxicologie (toxicitate dup doz unic, doze
repetate, genotoxicitate- in vivo, in vitro, carcinogenitate, toleran
local, toxicitatea asupra reproducerii)

Modulul V: Documentaia clinic:

-Rapoarte ale studiilor de biofarmacie
-Studii de farmacocinetic i toleran iniial pe pacieni
sntoi
-Studii de farmacodinamie pe pacieni sntoi
-Studii clinice controlate relevante pentru indicaiile terapeutice
revendicate
-Rapoarte despre experiena post-marketing
 Variaii ale APP-lui

Dup ce un medicament a primit un APP iniial, orice

concentraie, form farmaceutic, cale de administrare i form de
prezentare suplimentare trebuie autorizate separat. Aceast
autorizaie separata poart numele de variaie.
Minore care nu conduc la modificri fundamentale ale
calitii, siguranei sau eficacitii produsului (modificri de
ambalaj)
Majore (modificri ale concentraiei, formei farmaceutice,
excluderea administrrii la o grup de risc, extinderea
indicaiilor produsului)

Retragerea APP-ului pentru medicamentele de uz uman

1. La apariia unor efecte adverse grave

2. n cazul n care n urma unor verificri se constat c produsul
nu ndeplinete criteriile calitative ale specificaiei
3. La solicitarea deintorului de APP
4. Cnd nu sunt respectate reglementrile privind publicitatea
 Documentaia farmacotoxicologic non-clinic

Toxicitatea dup doz unic (acut)

Se efectueaz studii care evideniaz fenomenele toxice aprute dup

administrarea substanei n doz unic. Studiile trebuie conduse
astfel nct semnele de toxicitate s fie relevante i modul n care
survine moartea s fie bine clarificat.

Determinarea DL50
- Se efectueaz iniial pe cel puin 2 specii de roztoare (oarece,
obolan), pe ambele sexe
- Se utilizeaz minim 20 animale/lot
- Se determin toxicitatea pe minim 2 ci, una fiind calea preconizat
a fi utilizat la om
- Se estimeaz cantitativ relaia dintre doz i efectul letal
- Pentru medicamentele cu toxicitate acut mic este suficient s se
determine doza maxim tolerat
 Se administreaz minim 3 doze n progresie aritmetic sau
geometric ,se determin ecuaia doz efect i DL 50

Lot Nr. Animale Doz Letalitate (%)

I 20 D1 20
II 20 D2 40
III 20 D3 60

Animalele se urmresc 14 zile d.p.d.v. al:

-Comportament motor
-Agresivitate
-Comportament sexual
-Aspect exterior: blan, secreii, mucoase
-Mortalitate
 Toxicitatea dup doze repetate

Durata administrrii trebuie s fie n concordan cu durata

administrrii care este preconizat s fie folosit la om:

Durata testelor de toxicitate dup

Durata tratamentului
doze repetate
preconizat la om
Roztoare Ne-roztoare
Pn la 2 sptmni 1 lun 1 lun
2 sptmni - 1 lun 3 luni 3 luni
1 - 3 luni 6 luni 6 luni
>3 luni 6 luni 9 luni

-Se efectueaz pe cel puin 2 specii din care una de neroztoare

- Se utilizeaz 20 50 animale/lot
- Se determin toxicitatea calea preconizat a fi utilizat la om
-Se administreaz 3 doze astfel:
Doz mare: DL50
Doz mic: o DL50
Doz intermediar
 Se urmrete:
- Comportamentul
- Consumul de hran
- Greutatea animalelor
- Determinri ale coordonatelor sngelui
- La final animalele sunt sacrificate i se efectueaz examene
anatomopatologice i histopatologice pentru: ficat, pancreas,
creier, splin, timus, ganglioni limfatici, testicule, ovare, uter.

Se evaluaz potenialul medicamentelor de a produce

mutaii, potenialul carcinogen i efectele asupra reproducerii.
 Documentaia farmacodinamic non-clinic

Pentru determinarea aciunii farmacologice a substanei se

efectueaz:
- Studii in vitro pe organe izolate (duoden, uter, vase de snge,
inim) sau culturi de celule
- Studii in vivo pe roztoare i neroztoare

n cazul studiilor de farmacodinamie se stabilesc:

- Realii Doz efect
- DE50 utiliznd aceleai protocol ca n cazul toxicitii acute,
dar la doze mai mici
 Documentaia farmacocinetic non-clinic

n cadrul studiilor de farmacocinetic non-clinic se

urmresc parametrii:
-Timp de debuta al efectului
- Concentraia terapeutic maxim
- Timp al efectului maxim
- Durata efectului
- Ci de metabolizare i tipuri de metabolii
- Vitez de biotransformare
- Ci de eliminare
- concentraia la echilibru (Css)
 Cercetarea clinic

Studii clinice - definiie

Orice investigaie care se face pe subieci umani i
care are ca scop descoperirea sau verificarea
efectelelor farmacodinamice clinice i/ sau
identificarea reacilor secundare i/ sau studierea
absorbiei, distribuiei, metabolismului i excreiei
produsului investigat.
 Aspecte bioetice.

Drepturile, sigurana i confortul subiecilor sunt cei mai

importani factori care trebuie luai n considerare i trebuie s
prevaleze fa de interesele tiinifice i ale societii.

Studiile clinice trebuie s fie conduse n conformitate cu

principiile etice care i au originea n Declaraia pentru
drepturile omului de la Helsinki - modificat i care sunt n
concordan cu regulile de bun practic n studiul clinic i cu
reglementrile legale n vigoare.

Studiul clinic trebuie condus n conformitate cu protocolul

care a fost aprobat de Comisia naional de etic.

Trebuie protejat confidenialitatea nregistrrilor care pot

identifica subiecii
Consimmntul exprimat n cunotin de cauz trebuie s fie
obinut n mod liber de la fiecare subiect sau reprezentant legal
nainte de participarea acestuia la studiul clinic.

Subictul se poate retrage n orice moment din studiu

Investigatorul nu trebuie s constrng sau s influeneze un

subiect s participe sau s-i continue participarea la studiu.

Informaiile scrise privind studiul, nu trebuie s conin un limbaj

care s determine subiectul sau reprezentantul su legal acceptat
s renunela vreun drept legal sau din care s rezulte c instituia,
sponsorul sau agenii lor sunt scutii de rspundere n caz de
neglijen.

nainte de participarea subiectului la studiu, formularul scris al

consimmntului exprimat n cunotin de cauz trebuie semnat
i datat personal de subiect sau reprezentantul legal al acestuia i
de persoana care a efectuat informarea
Consimmntul exprimat n cunotin de cauz trebuie s cuprind:
c studiul constituie o cercetare;
obiectivul studiului;
tratamentul n cursul studiului i posibilitatea de randomizare a
fiecrui tratament;
procedurile de studiu care trebuie respectate, inclusiv toate
procedurile invazive;
responsabilitile subiectului;
riscurile previzibile sau inconvenientele pentru subieci
beneficiile prevzute; cnd nu se intenioneaz asigurarea unor
beneficii pentru subiect acesta trebuie atenionat asupra acestui
aspect;
alternativele de proceduri sau de desfurare a tratamentului
care pot fi folosite pentru subiect i riscurile i beneficiile lor
poteniale;
compensarea i/sau tratamentul disponibile pentru subiect n
eventualitatea unei afectri n legtur cu studiul;
ealonarea recompensei prevzute, dac exist, pentru
subiectul care particip la studiu;
cheltuiala prevzut, dac exist, pentru
participarea subiectului la studiu;
c participarea subiectului la studiu este voluntar i c subiectul
poate refuza s participe la studiu sau poate s se retrag n orice
moment, fr a suferi repercusiuni sau s piard beneficiile cu
care este investit;
c monitorii, auditorii, CE i ANM vor avea garantat accesul direct
la nregistrrile medicale originale ale subiectului pentru
verificarea procedurilor n studiul clinic i/sau datelor, fr a viola
confidenialitatea subiectului
c nregistrrile care identific subiectul vor fi pstrate
confidenial i c, n conformitate cu legislaia/reglementrile n
vigoare,
c subiectul sau reprezentantul su legal va fi informat la timp
dac apare vreo informaie care s fie important pentru decizia
acestuia de a continua participarea la studiu;
circumstanele prevzute i/sau motivele pentru care
participarea subiectului poate fi oprit;
estimarea duratei participrii subiectului la studiu;
aprecierea numrului aproximativ de subieci inclui n studiu
 n studiile clinice trebuie s existe un grup de control
adecvat.
Comparaiile se pot face cu placebo, cu lipsa tratamentului,
cu medicament activ de referin sau cu doze diferite ale
medicamentului pentru investigaie clinic. Nu se face
comparaie cu placebo n afeciunile care impun tratament
continuu, boli grave, urgene medicale.

Tipuri de studii clinice.

1. Deschis medicul i bolnavul tiu tratamentul

2. Simplu orb doar medicul cunoate tratamentul
3. Dublu orb - medicul i bolnavul nu cunosc tratamentul

Repartizarea bolnavilor n loturi se face prin randomizare

nainte de inceperea studiului. mprirea se face aleator iar codul
randomizrii rmne secret pn la sfritul cercetarii.
 Tipuri de organizare a loturilor de cercetat

1. Perechi potrivite
-Cuplare a 2 bolnavi ct mai asemntor d.p.d.v.al bolii i a
caracterelor biometrice
2. Grupuri comparative
3. Prin ncruciare
- 1 bolnav primete o dat substana si apoi dup un interval
placebo/referina
- Fiecare bolnav e propriul su martor
Obs: Aceast metod se poate aplica numai n situaiile n care
simptomele bolii revin dac se ntrerupe tratamentul.
4. Cercetare secvenial
- La nceput se stabilete dosr durata studiului , nu i numrul
bolnavilor
- Includerea bolnavilor se face continuu pn cnd rezultatele
devin concludente
 Fazele dezvoltrii clinice

Studii de faz I - Farmacologie uman

Studiile din aceast faz de dezvoltare au, de obicei,
obiective non-terapeutice i pot fi efectuate la voluntari sntoi
sau la anumite tipuri de pacieni, (la pacieni cu hipertensiune
arterial moderat), n= 20 -80 subieci
Medicamentele cu potenial toxic semnificativ, (ex.
medicamentele citotoxice), sunt studiate, de obicei, la pacieni i
nu la voluntari sntoi.
Studiile din aceast faz pot fi deschise sau pot include
randomizare i sistem de tip orb, pentru a mbunti
valabilitatea observaiilor.
Se obin informaii despre:
estimarea siguranei i tolerabilitii iniiale la om
farmacocinetica
evaluarea farmacodinamiei
cuantificarea precoce a activitii medicamentului
Studii de faz II - Explorare terapeutic
Au drept scop obinerea de informaii privind eficacitata i
sigurana medicamentelor.
Se fac determinri fcin. precum: determinarea concentraiei
plasmatice optime, Css, clearance-ului, volumului de distribuie, T .
Aceste estimri conduc la stabilirea dozei optime i a intervalului
dintre doze.
Subiecii: 50-cteva sute de bolnavi suferind de afeciunea
pentru care este destinat medicamentul
Se urmresc efectele nedorite vor impune C.I. i eventualele
interaciuni medicamentoase.

Studii de faz III - Confirmare terapeutic

Au drept scop aflarea indicaiilor specifice medicamentului,
doza optim, reaciile adverse, populaia pentru care utilizarea
medicamentelor prezint riscuri, consecinele ntreruperii
tratamentului
Subiecii: 300-cteva mii de bolnavi suferind internai sau n
ambulator
 Studii de faz IV Studiile postmarketing

Scop:
-Identific noi R.A. nesemnalate n etapele anterioare (inhibitorii
selectivi COX2 au produs accidente vasculare)
-Evaluarea unor indicaii noi
-Extinderi ale scalei de doze
-Modificri al cilor de administrare fa de cele aprobate iniial

Durata necesar introducerii unui medicament nou n

terapie: 10 -15 ani. Exceptie: boli cu mortalitate mare (SIDA,
cancer, insuficien cardiac decompensat, boli autoimune,
Alzheimer) medicamentele pot fi utilizate din faza a II-a.