Studii clinice

si evaluarea rezultatelor
terapeutice in oncologie

Etape ale procesului de elaborare a unui

medicament in oncologie
Identificarea produsului
Screening
Evaluare preclinica
Producere
Toxicologie

Farmacologie
Trialuri clinice de faza I, II, III, IV
Practica medicala generala

Biochimie

Generalitati - studii clinice

Scopul unui trial clinic este de a dovedi validitatea si

eficienta unei terapii medicale.

Primele trialuri clinice incepute in anii 50, la copii cu

leucemie acuta.

Procesul de validare pentru introducerea in practica a

unui produs medicamentos dureaza in medie 10-15 ani

Aproximativ 5 din 5000 de produse finalizeaza acest

proces

Definitia trialului clinic

Definitia Agentiei Nationale a Medicamentului :
Termenul de trial clinic, sinonim cu cel de studiu clinic,
defineste orice investigatie facuta asupra unui subiect uman cu
intentia de a descoperi sau verifica efectele clinice, farmacologice
si/sau farmacodinamice ale unui produs de investigat si/sau de a
constata reactiile adverse ale unui astfel de produs si/sau de a
studia absorbtia,
distributia, metabolismul si excretia
produsului de investigat
cu scopul constatarii sigurantei si/sau
eficacitatii acestuia.

Trialuri de faza I

Obiectivul principal este de a determina

doza maxima tolerata MTD si/sau
doza minima eficienta;

Se studiaza profilul farmacologic al produsului (absorbtia,

distributia, metabolizarea, excretia si durata de actiune)
Se utilizeaza niveluri de doze crescute treptat, pe loturi mici de
pacienti (de obicei sub 10), pana cand toxicitatea ajunge la un
nivel predeterminat sau pana cand apare toxicitate neasteptata.
Tipuri diferite de tumori
Parametrii cheie ai unui trial de faza I:
Criteriile de includere
Doza de start si schema de crestere a dozei
Marimea loturilor la fiecare nivel de doza
Toxicitatea estimata la care se considera MTD

Trialuri de faza II

Desfasurate pe cateva sute de subiecti (50-200)

Scopul principal este de a determina eficienta produsului (rata

de raspuns a unei anumite conditii patologice la adminstrarea
terapiei citostatice, a radioterapiei sau a tratamentului
combinat) si de a depista efectele adverse.

Tipuri tumorale mai omogene

Obiectivele finale pot include: raspunsul tumoral, durata

raspunsului, controlul loco-regional si toxicitatea.

Supravietuirea este un obiectiv secundar.

Trialuri de faza III

Un studiu clinic prospectiv de intindere mare (cateva sute sau

mii de subiecti), ce isi propune sa evalueze o interventie
experimentala in comparatie cu una standard sau de control,
sau sa compare doua sau mai multe tratamente existente.
Criterii de includere ceva mai laxe, pentru a se apropia de
practica curenta (de populatia generala de bolnavi)

Confirma eficienta si monitorizeaza efectele adverse (inclusiv

cele tardive)

Obiective principale: supravietuirea fara semne de boala si

supravietuirea globala

Doua sau mai multe brate sau loturi de tratament, pacientii

fiind repartizati in loturi in mod randomizat (aleator - de catre
computer, nu la alegerea acestora sau a investigatorului).

Trialuri de faza IV (post-marketing)

Integrarea experientei din studiile clinice in practica

generala

Loturi mari (sute, mii)

Loturi reprezentative pentru populatia generala

Monitorizeaza profilul de siguranta dupa aprobarea

unui medicament

Limitele studiilor clinice

de

principiu pacientii inclusi in studii clinice nu trebuie

sa aiba boli coexistente sau tratamente concomitente;
studiile evalueaza unul sau doua produse;
sunt realizate pe o perioada limitata de timp;
majoritatea nu sunt evaluate la varstnici;
complianta la tratament este mai bine controlata in
trialuri;
se desfasoara pe un numar mic de pacienti si in
consecinta nu sunt detectate efecte adverse rare;
In cazul rezultatelor neconcludente sunt necesare
analize cumulative (metaanalize) ale mai multor trialuri
similare (cu aceleasi obiective )

Protocolul studiului
Cel

mai important document al unui trial.

Contine motivatia, obiectivul si logistica studiului.
Reprezinta un acord scris intre investigatori, pacient si
cercul stiintific; realizeaza legatura intre diferitii
investigatori.
De el poate depinde succesul sau esecul unui studiu.
Deoarece abordarea terapeutica a cancerului este
multidisciplinara, la elaborarea protocolului trebuie sa
participe: chirurgi, oncologi medicali, radioterapeuti,
radiologi, anatomo-patologi; stastiticieni medicali si
informaticieni.

Obiectivele trialurilor - exemple

Biostatistice:
Variabile masurabile: de laborator, dimensiuni fizice
masurabile
Variabile dichotome: cu doua valori posibile (de ex
prezent/absent)
Timpul pana la eveniment (unde eveniment poate fi decesul,
recidiva, externarea din spital, etc)
Altele: numararea (de exemplu numarul de unitati de sange
necesare..), grade (de exemplu gradele de toxicitate la
tratament)
Calitatea vietii
Scale analog vizuale
Consumul de analgezice

Obiective de eficienta
Rata

de raspuns

Supravietuire
Supravietuire

fara semne de boala

Timpul

pana la progresia bolii

Durata

raspunsului

Calitatea

vietii

Farmaco-economie

(cost-eficienta)

Obiective de siguranta terapeutica

Toxicitati

Efecte adverse
Necesitatea modificarii dozelor
sau orarului de administrare
Intreruperea tratamentului in
perioada studiului

Randomizarea

Repartizarea pe loturi de studiu aleator, computerizat, astfel

incat factori subiectivi sa nu influenteze rezultatele studiului.

Din punct de vedere al randomizarii putem avea:

Experiment deschis atat subiectul cat si investigatorul
cunosc ce tratament se administreaza fiecarui subiect
Experiment simplu-orb unul din participanti (de obicei
subiectul) nu cunoaste produsul administrat
Experiment dublu-orb doi participanti (subiectul si
observatorul) nu cunosc produsul administrat
Experiment triplu-orb subiectul, observatorul si persoana
responsabila de administrarea produsului nu cunosc
produsul administrat

Avantajele trialurilor randomizate:

Randomizarea

garanteaza ca tratamentul este aplicat

pacientiilor independent de factorii de prognostic.

Repartizarea

in loturi de studiu se face in functie de

mai multi factori care ar putea influenta rezultatele:
varsta, status de performanta, grading tumoral, stadiul
bolii.

Determina
Selectie

omogenitatea bratelor studiului.

obiectiva, neinfluentata de subiectivitatea

investigatorului (etica)

Principii etice
Principiile

etice de baza care trebuiesc respectate in

studiile biomedicale sau comportamentale pe subiecti
umani sunt:
Respectul persoanei respect pentru autonomia
pacientului si asigurarea protectiei persoanelor cu
autonomie diminuata
Beneficienta asigurarea binelui persoanei, fara sa
faci rau, maximizand posibilele beneficii si
minimizand posibilele inconveniente
Justitia corectitudine in distribuirea beneficiilor
sau inconvenientelor in randul subiectilor inclusi in
studiu.

Principii etice
Drepturile

pacientului sunt protejate prin doua

prevederi importante.
In primul rand studiul trebuie sa obtina aprobarea
unui Comitet Institutional de Etica,
In al doilea rand subiectul participant la studiu
trebuie sa isi dea acordul prin semnarea
Consimtamantului informat

Comitetul Institutional de Etica

Criteriile

esentiale pe baza carora comitetul

institutional de etica aproba desfasurarea studiilor
clinice au la baza principiile etice:
Risc minim pentru subiectii studiului
Risc acceptabil in comparatie cu posibilele beneficii
Selectie echitabila
Semnarea consimtamantului informat de catre
subiectii studiului sau de catre reprezentantii lor
legal autorizati
Monitorizare pentru asigurarea confidentialitatii
datelor, siguranta subiectilor, protectia drepturilor
pacientilor, mai ales in cazul categoriilor vulnerabile

Consimtamantul informat

Consimmntul informat este procedeul prin care

subiectul cunoate anumite informaii importante despre
studiu nainte de a decide dac s participe sau nu
(explorrile care urmeaz s fie fcute, beneficiile i
riscurile tratamentului, alternative terapeutice)

De asemenea sunt explicate drepturile subiectului

participant la studiu

Procesul de informare dureaz ntreaga perioad de

studiu, astfel c investigatorul va trebui s informeze
subiectul dac apar elemente noi, riscuri necunoscute
anterior sau rezultate intermediare care pot leza interesul
subiectului de studiu

Consimtamantul informat

Subiectul poate renuna n orice moment s participe la studiu

Se asigur confidenialitatea nregistrrilor i confdenialitatea

identitii subiectului.

Consimtamantul informat asigura autonomia drepturile si

demnitatea subiectilor

Consimtamantul informat trebuie s fie clar, concis, informativ

i explicit, pe nelesul participantului la studiu

Medicii i asistentele explic subiectului coninutul

consimmntului, iar acesta va primi un exemplar scris pe
care l va citi; raspunde la toate intrebarile subiectului dac
decide s participe la studiu subiectul va trebui s semneze
formularul de consimmnt n dou exemplare, pstrnd unul
din formulare

Avantajele participarii la studii clinice

Bolnavul beneficiaz de competena unui grup de

experi care asigur un standard ridicat al bilanului
preterapeutic i urmririi.
Medicul
este obligat s creasc acurateea
investigaiilor diagnostice i terapeutice n cadrul
standardului impus de experii care au iniiat i conduc
trialul.
Raionalizarea procesului de decizie terapeutic,
decizie care se bazeaz pe date concrete.
Acces la un tratament potential mai eficient decat cele
disponibile curent

Avantajele participarii la studii clinice

Ingijire medicala de calitate oferita de medici de varf

Supraveghere atenta pentru efectele adverse
Uneori tratamente la preturi mai mici sau gratuite
Ajutor pentru noi cercetari din care pot rezulta
progrese medicale semnificative
Pentru cei inclusi in grupul de control, ei primesc cel
putin tratamentul optim la momentul respectiv

Dezavantajele participarii la studii

clinice

Pacientii pot sa nu primeasca tratamentul investigat

(in unele cazuri primesc in schimb placebo)
Noul tratament poate sa nu fie mai eficient decat cel
standard
Efectele adverse pot fi neasteptate (risc mai mic in
trialurile de faza III, mai mare in trialurile de faza I)
Noul tratament poate sa aiba efecte adverse severe
imprevizibile sau poate sa fie mai putin eficient decat
cel standard
Companiile de asigurari se poate sa nu acopere toate
cheltuielile

Evaluarea raspunsului la tratament

Response evaluation criteria in
solid tumours RECIST 1.1

E.A. Eisenhauer, European Journal of Cancer 45 (2009) 228 247

Raspuns complet

Tumora
primara
limfoganglioni

Tratament

Metastaze

Disparitia tuturor semnelor clinice,

imagistice si biologice de boala

Raspuns partial

Tratament

Reducere cu cel putin 30% a

dimensiunilor (suma diametrelor)

Progresie

Tratament

Crestere cu cel putin 20% a

dimensiunilor (suma diametrelor)

Boala stabilizata

Nu indeplineste criteriile nici de raspuns partial nici de

progresia bolii

reducere a dimensiunilor cu mai putin de 30%

crestere a dimensiunilor cu mai putin de 20%

fara aparitia de noi leziuni