Bazele teoretice ale chimioterapiei cancerului:

1- Date generale
2- Cinetica celulara
3- Mecanismul de aciune al citostaticelor
4- Rezistena la citostatice
5- Ci de administrare a citostaticelor
6- Indicatiile i contraindicatiile chimioterapiei
-Incidentele si complicaiile chimioterapiei
1- !ratamentul e"ectelor secundare ale citostaticelor
2- Clasi"icarea citostaticelor
1- #$aluarea rspunsului la chimioterapie
3- %rincipii generale pri$ind cercetarea si caracterizarea de noi
medicamente antineoplazice
Bazele teoretice ale chimioterapiei cancerului
Date generale
Chimioterapia reprezint tratamentul sistemic medicamentos al cancerului care se bazeaz pe
utilizarea unor substane care interfer metabolismul celular determinnd moartea celulei.
!ermenul de chimioterapie a "ost introdus de ctre Paul Erlich la nceptul secolului
XX, care observ c anumite coloraii histoloice se concentrau selectiv n
microranisme, proprietate ce ar putea fi utilizat terapeutic ca to!ice pentru bacterii.
"niial, chimioterapia a fost tratamentul de elecie al metastazelor.
Prima clas de chimioterapice, aenii al#ilani s-a nscut din observaia c azul
to!ic de lupt azot iprerit utilizat ca arm de lupt n primul rzboi mondial dermin
modificri ale esutului limfoid i scderea lobulelor albe ca i alte efecte. $n %&'(
)oodman i )ilmandar, studiind la *niversitatea +ale, au intodus nitroen mutarul
un derivat de azot iperit n tratamentul lim"oamelor maligne non-hod#iniene.
,spunsul spectaculos al limfoamelor a$ansate la tratamentul cu nitrogen mutar i
dezvoltarea antifolailor de ctre -idne. /aber n tratamentul leucemiei la copil la
mil0ocul anilor %&'1 au deschis era chimioterapei & moderne2.
!ratamentele sistemice includ actual terapiile cu citostatice citotoxice, ageni
hormonali, terapiile biologice cu ageni moleculari intii, imunoterapie ce pot afecta
supravieuirea celulelor canceroase din ntregul organism.
-copul principal al tratamentelor cu aeni chimioterapici este de a preveni ca celulele
canceroase s se multiplice, s invadeze, s metastazeze i n final s ucid azda.
Chimioterapia cancerului se bazeaz pe principiul toxicitii selective, n care o substan anti-
tumoral ucide selectiv celulele tumorale, fr a afecta celulele normale. 3a0oritatea citostaticelor
i e!ercit efectele asupra proliferrii celulare i creterii tumorale. 4eoarece multiplicarea
celular este o caracteristic a ma0oritii celulelor normale i canceroase, citostaticele i e!ercit
efectele to!ice asupra tuturor celulelor cu o rat rapid de diviziune, inclusiv mduva osoas,
celulele erminale sau celulele mucoaselor. 5 caracteristc esenial este a chmioterapiei clasice
este absena unei specificiti absolute asupra celulei canceroase
6%7.
Cinetica celular - Principiile biologice ale chimioterapiei cancerului
Celulele aflate n diviziune parcur mai multe faze, care se resesc att la
celulele normale ct i la cele maline.
8enii chimioterapici citoto!ici acioneaz n special asupra celulelor aflate n fazele
ciclului celulelor 6)%, -, )1 i 37. Efectele antineoplazice ale chimioterapiei se datoreaz
n principal faptului c tumorile maline tind s se divid mai rapid dect celulele esuturilor
normale i prezint o fracie mai mare de celule aflate n ciclul celular.
%rincipiile-cheie ale chimioterapiei citoto!ice au fost iniial definite de -#ipper i
colab care utiliznd celulele murine de leucemie 9%(%1 6 o leucemie cu un procenta0
crescut de celule care sintetizeaz 84:7. "nial, e!perimentele clasice au stabilit un
set de de lei care privesc chimioterapia anticanceroas numite ;legile lui Skipper' :
8cest model, dei valoros presupune anumite postulate care rareori sunt valabile
n cazul tumorilor solide:
1- toate celulele ntr-o populaie tumoral sunt n ciclul celular i sunt eal
sensibile la citostaticul citoto!ic<
2- accesibilitatea citostaticului i sensibilitatea sunt independente de localizarea
celular la nivelul azdei i factorii locali ai azdei, precum aportul sanvin i
fibroza micromediului<
3- sensibilitatea celular nu se schimb= n cursul chimioterapiei.
8ceste lei au contribuit la impunerea unor concepte importante ale
chimioterapiei citoto!ice actuale>
1. Aciunea substanelor citostatice citotoxice este dependent de cinetica creterii
tumorle, fiind mai eficace n tumorile cu fracie de cretere crescut. 9eea
fundamental a chimioterapei presupune e!istena unei corelaii inverse ntre volumul
tumoral i curabilitatea prin chimioterapie. ?umorile solide sunt caracterizate printr-o cretere
de tip gompertzian 6aspectul rafic al curbei de cretere este simoid, unde faza iniial de
cretere e!ponenial corespunde tumorilor de dimensiuni mici7 i nu loaritmic. Coeficientul
de cretere variaz cu volumul tumoral fiind ma!im la un volum tumoral de @AB din valoarea
ma!im posibil 6situat n partea e!ponenial a curbei7 cnd eficacitatea chimioterapei este
mai mare. 8ceast situaie apare n fazele iniiale de dezvoltare a unei tumori, fazele
subclinice, leziunile reziduale dup chirurie i micrometastaze, 0ustificnd chimioterapia
ad0uvant i neoad0uvant. Coeficientul de cretere diminu pe msur ce tumora crete n
volum i chimioterapia devine mai puin eficace. /racia de celule distruse 6;log kill27 va fi mai
mare pentru tumorile de mici dimensiuni dect pentru tumorile mari.
2. Citostaticele acioneaz printr -o cinetic de ordinul I (moarte celular logaritmic,
log-cell kill). Citostaticele acioneaz printr-o cinetic celular de ordinul I 6moarte celular
loaritmic, ;lo-cell #ill27. Aceasta presupune c o anumit doz de citostatice determin
distruerea aceluiai procent de celule tumorale la fiecare administrare i nu a aceluiai
numr de celule. Procentul de celule ucise la o anumit doz de citostatic administrat este
constant, independent de creterea tumoral. 8stfel, un citostatic care omoar &&B din
celulele tumorale, omoar aceast fracie de celule indiferent de mrimea tumoral.
8stfel, dac &&B din celule sunt distruse la fiecare ciclu de chimioterapie 6ceea ce
nseamn uciderea unui numr cu loaritm (-'7, se poate apro!ima cte celule
tumorale sunt n tumor 6de e!emplu %1
%%
7 i devine posibil a se calcula cte cure de
chimioterapie sunt necesare pentru distruerea tuturor celulelor tumorale.
!. "raciunea de celule tumorale distruse este independent de numrul iniial de
celule i nu este niciodat de #$$%. (n important corolar al creterii tumorale este
dezvoltarea rezistenei la dro rezultat a urmare a mutaiilor spontane care survine odat cu
proliferarea celular, independent de rezistena datorat heteroenicitii cineticii tumorale
descris anterioar. 4ac o tumor de % 6 mrimea minim dianosticabil7 conine %1
&
celule, i dac %1
-5
este rata de mutaie per en, atunci o asemenea tumor conine %1
'
clone rezistente la orice citostatic administrat 6 ipoteza )oldie i Coldman7.
4. & sinur celul malin poate da natere prin di'iziune unui numr de
celule tumorale letal pentru azda tumorii 6%,@7.
Mecanismul de aciune al citostaticelor- Clasificarea citostaticelor
8enii chimioterapici pot fi clasificai dup urmtoarele criterii>
1- poprietile chimice sau mecanismul de aciune
2- sursa 6 e!. produse naturale7
3- mecanismul de aciune.
Clasificarea principalelor n raport cu mecanismul de aciune
8enii chimioterapici sunt obinuit mprii n mai multe clase, n funcie de mecanismul
de aciune i structura biochimic. -e descriu clasele de> al#ilani, antimetabolii,
antibiotice antitumorale, inhibitorii de topoizomeraz i alcaloizi de oriine veetal=.
". Agenii alkilani sunt compui oranici care acioneaz prin eliberarea de compui
electro"ilici care se lea covalent de sedii nucleofilice inclusiv de bazele 84:
determinnd monoaduci sau puni 6 ;crosslin#s27 ntre dou catene de 84: sau puncte
ale unei catene care blocheaz procesul de replicare 84:< reprezentanii aenilor
al#ilani includ> mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucil, melfalan 6derivai
de nitroen mutar7, bususlfan 6alchil sulfonai 7, lomustin, carmustin, streptozocin,
fotemustin )nitrozuree7, dacarbazina, temozolamid 6triazene7 i surile de platin 6cisplatin,
carboplatin, o!aliplatin7 prezint un mecanism de aciune similar cu aenii al#ilani,
acionnd i asupra celulelor n )1. 8l#ilanii acioneaz n toate fazele ciclui celular
II. Antimetaboliii * sunt analogi structurali ai metaboliilor implicai n sinteza 84: i 8,:,
cu mecanism de aciune prin competiie cu metabolii normali pentru sediu catalitic sau
regulator al unor enzime-chie sau prin substituirea unui metabolit i ncorporare n 84:
sau 8,:< aciunea acestora se e!ercit n faza de sintez 6 -7 a ciclului celular.
,eprezentanii includ> antifolai 6 metotre!at, pemetre!ed7, analogi purinici ) 6-
tiouanina, C-mercaptopurina, fludarabina7, analogi adenozinici 6cladribin,
pentostatin7, analogi pirimidinici ) 5-"luorouracil, capecitabina, uracil-tega"ur-*/?,
citarabina, emcitabina7, uree substituit 6hidro!iuree7.
""". erivaii naturali includ:
Antibioticele antitumorale i intercalante< antibioticele antitumorale sunt derivate din
microoranisme acioneaz prin> a7 intercalarea ntre bazele 84: perechi, mpiedicnd
replicarea iDsau transcrierea 84:, b7formarea de radicali liberi de o!ien, pero!idarea
lipidelor membranare, i c7 antitopoizomeraze 6 enzime cu rol
meninerea confiuraiei spaiale 8 84: n cursul replicrii cu care
realizeaz un compe! clivabil cu perturbarea replicrii i transcierii 84:7.
,eprezentanii antibiotice> antracicline 6do!orubicina, epirubicina, daunorubicina,
idarubicina7 i neantracicline 6actinomicina 4, bleomicina, mitomicina C7 i ali
intercalani 6mito!antron7.
1+ Antitopoizomerazele- reprezenntani> 6i7 antitopoizomerazele "
6 camptotecine7> irinotecan 6CP?%%7 i topotecan care acioneaz la nivelul
unei sinure catene de 84: i
)2, antitopoizomerazele "" 6 podofiloto!ine7> etoposid 6 EP%C7 i
tenoposid ) E3(C7.
2+ Agenii anti- microtubuluii fusului de diviziube !antimitotice) care acioneaz
asupra fusului de diviziune prin learea e proteinele microtubulilor
mpiedicnd diviziunea celular 6 aciune pe faza m a ciclui celular7 cu
reprezentanii> 6i7 alcaloizii de "inca 6Eincristina, Einblastina, Einorelbina,
Eindesina7 ce determin polimerizarea tubulilor i 6ii7 taxanii 6 paclita!el i
doceta!el7 care determin depolimerizarea microtubulilor.
IE. Enzime> 9-asparainaza, care deradeaz l-asparaina din sne mpiedicnd
astfel proliferarea limfoblatilor 6 tabel %7.
Tabelul 1. Clasificarea principalelor citostatice utilizate n oncoloie
--------------------------------------------------------------------
1. Agenii alkilani
1+ nitrogenmutarii> 3ecloretamina, Clorambucil, 3elfalan, Estramustin
2+ oxazofosforine> Ciclofosfamida, "fosfamida
3+ derivai de etile-amine> ?rietilenthiofosfamid 6?hiotepa7
4+ alkilsulfonai: /usul"an
5+ triazenele> 4acarbazin 64?"C7, ?emozolamid
6+ derivaii de nitrozuree> carmustine, lomustine, streptozocin
+ s#rurile de platin> Cisplatin, Carboplatin, 5!aliplatin, -atraplatin, Picoplatin
2. Antimetaboliii:
1+ antagonitii de acid folic> 3etotre!at, ,alitre!ed, ?rimitre!at, Edatre!at, Piritre!im, 9ometro!ol
2+ analogii purinelor: 6-?iouanina, C-3ercaptopurina, 8zatioprina, 8llopurinol, /ludarabin fosfat,
analogi adenozinici> Cladribin, Pentostatin
3+ analogii pirimidinici> Citozinarabinozin, F-8zacitidin
"luoropirimidinele: 5-Fluorouracil, Uracil-ftorafur, Floxuridin,
emcitabin
1+ uree substituit: hidroxiuree
!. Deriaii naturali !cu origine egetal"
. A. Antibiotice antineoplazice(
1+ antracicline i analogii antraciclinelor> 4o!orubicina, 4aunorubicina, Epirubicina, "darubicina,
8mrubicin, Ealrubicin, 3ito!antron
2+ antibiotice neantraciclinice:
1- antibiotice ce interfer cu transcripia> 4actinomicina 68ctinom.cin 47
-antibiotice cu aciune parial alkilant: Mitomicina C - antibiotice radiomimetice: /leomicina
G. Aeni ce interacioneaz cu topoizomeraz:
1+ inhibitorii de topoizomerz "> Camptotecine: "rinotecan, topotecan
2+ inhibitorii de topoizomerz ""> derivaii din epipodofiloto!in > Etoposid, ?eniposid
antraciclinele 6',C7
C. Aenii cu aciune pe microtubulii fusului de di'iziune:
H inhibitorii mitotici> alcaloizii de "inca> Eincristin, Einblastin, Eindesin, Einorelbin, Einzolidin
H stabilizatorii polimerilor microtubulari> Paclita!el, doceta!el
H epotilonele ) - promoveaz polimerizarea tubulinei
#. Ageni anti-tumorali dier$i> Ie!ametilmelamin, Iidro!iuree,
0-8sparainaz, 3itotan 65pJ-44P7, Procarbazin
--------------------------------------------------------------------------
Aciunea citostaticelor n raport cu ciclul celular
8enii chimioterapici pot fi rupai n funcie de aciunea asupra celulelor aflate n
ciclul celular 6nu n )17< dac celulele sunt n ciclul celular, activitatea acestora este mai
crescut n anumite faze ale ciclului. 3a0oritatea citostaticelor nu aparin e!clusiv unei
sinure cateorii, totui aceast clasificare poate fi util pentru neleerea activitii lor.
Citostaticele se pot clasifica i n funcie de activitatea lor relativ n ciclul celular, n aeni
ciclo-nespecifici )ciclo-independeni7 i ciclo-dependeni )fazo-specifici sau fazo-nespecifici7>
1. Fazo-nespecifici
Clasa I" Citostatice ciclo-nespecifice - acioneaz n toate fazele ciclului celular,
inclusiv )1 6cisplatin, antracicline7< aceste citostatice ucid
celulele care nu sunt n diviziune 6 e!. hormonii se!uali,
antibioticele antitumorale, cu ecepia bleomicinei7.
Clasa II" Ciclo specifice, fazo-nespecifice * sunt eficace numai dac celulele
parcur fazele ciclului celular, acionnd ntr-o anumit faz a ciclului celular, i
induc celulare n orice punct al ciclului celular:
1" 0-1sparaginaza
#" antimetaboliii 63etotre!at, F-/luorouracil, )emcitabin7
$" /leomicina
%" alcaloizii de "inca, ta!anii.
$armacocinetic: Citostaticele ciclo-nespecifice i ciclo-specifice, fazo-nespeci"ice
prezint un aspect liniar al curbei doz-rspuns adic cu ct este mai mare nivelul de
dro administrat cu att este mai crescut fracia de celule ucis.
$. Fazo-specifice
Clasa III" Ciclo-specifice * sunt eficace numai dac sunt prezente particular ntr-o
faz a ciclului celular, dar nu i n faza )1, eficacitatea acestora depinde de starea
proliferativ celulei 6al#ilani, F-/luorouracil7.
%entru citostaticele "azo-nespecifice este 6 clasele " i """7 e!ist o curb doz-rspuns liniar>
cu ct este mai mare cantitatea de citostatic administrat, cu
att este mai mare fracia de celule distrus.
%entru citostaticele "azo-specifice 6 clas ""7, creterea dozei peste anumite limite nu va conduce la
creterea efectului antitumoral deoarece acioneaz numai pe
celulele aflate ntr-o anumit faz a ciclului celular dar e!punerea
prelunit poate crete eficacitatea deoarece un numr
mai mare de celule va intra n faza n care sunt sensibile la citostaticul respectiv.
$n tumorile rapid proliferative este 0ustificat utilizarea chimioterapicelor fazo- i
ciclodependente, n timp ce pentru tumorile lent proliferative este
necesar utilizarea citostaticelor ciclonespecifice 6F7.
Do%a $i ritmul de administrare
-tudiile e!perimentale au stabilit c i curba doz-rspuns precum aciunea log-kill
este mai mare pentru reimurile cu o intensitate a dozei mai mare 6e!. creterea dozei
administrate ntr-un interval standard de timp7. *mrul curbei este adesa mai mare
pentru tumorile cu fracie de cretere mai mare. 8ceast observaie sublimiaz unul
din principiile fundamentale ale chimioterapiei> administrarea dozelor ma!ime posibile
n intervale ct mai scurte posibil de timp.
Pentru cancerele sensibile la chimioterapie n condiiile cinetice favorabile 6cretere
rapid7, factorul ce limiteaz capacitatea de vindecare este intensitatea dozei.
*n subiect controversat rmne este dac la ma0oritatea citostaticelor se poate aplica
relaia doz-rspuns. -e cunoate din practica clinic c o reducere chiar minim a
dozelor determin o reducere substanial a distruerii celulelor tumorale. 8ceasta a
condus la noiunea de intensitate a dozei e!primat ca o medie a dozei saptmnale n
cursul tratamentului. 4eoarece citostaticele sunt foarte to!ice e!ist tendina de a reduce
to!icitatea prin diminuarea dozelor sau creterea intervalelor dintre ciclurile de tratament.
Ir.niu# i colab. au fondat conceptul de intensitate a dozei 6dose intensit%7. 8cetia au
definit intensitatea dozei ca fiind nivelul de citostatic administrat n unitatea de timp,
exprimat n mg/m
2
&sptm'n, n funcie de calea de administrare i este o funcie a
mrimii nivelului dozei fiind influenat att de doza ct i de intervalul de timp dintre
administrri. Conceptul de intensitate a dozei st la baza terapiilor cu doze foarte mari de
chimioterapice )& high dose27 asociat cu transplantul de mduv osoas hematoen.
$n contrast, densitatea dozei se refer la nivelul total de dro primit pe o perioad
variabil dat de timp. Practic, densitatea dozei se obine n reimurilor chimioterapice n
care intensitatea dozei este obinut prin reducerea intervalului dintre doze. 4ensitatea
dozei poate inhiba reluarea creterii tumorale ntre cicluri i limiteaz apariia populaiilor
celulare rezistente la chimioterapie. . 4ensitatea dozei a devenit posibil prin
disponibilitatea factorilor de cretere hematopoietici care au permis reducerea
intervalului dintre doze fr o cretere a to!icitii. ,eimurile doz-dense au "ost testate
cu un beneficiu poteial n chimioterapia ad0uvant a cancerelor mamare.
-trateia de densitate a dozei este derivata loic a ipotezei :orton--imon i
rspunsului la dro. -tudiile preclinice au demonstrat c administrare frecvent in
vivo de doze mici de chimioterapie, aa*zisa terapie metronomic determin afectarea
endoteliului vaselor tumorale i inhibarea anoenezei, rezultnd un inde! terapeutic
mai bun i o reducere semnificativ a efectelor secundare 6 e!. administrarea
sptmnal de paclita!el n cancerul mamar76'7.
&e%istena la citostatice
,ezistena la chimioterapice reprezint obstacolul ma0or al succesului teraputic. 8cesta
reprezint unul din motivele ma0ore ale discordanei observate ntre chimiosensibilitatea
modelelor e!perimentale i rezistena constatat clinic. Chimiorezistena poate fi>
a7 - ,ezistena temporar 6con0unctural7 n care celulele nu posed mecanismele
proprii de rezisten, ns medicamentul nu poate atine inta celular 6K7.
b7 - Chimiorezistena permanent a celulelor tumorale care dispun de mecanisme
bioloice proprii de rezisten 6condiionare enetic7. 8ceasta poate fi>
1+intrinsec 6;de novo2, constituional, primar, natural7 - se refer la
chimiorezistena 6neresponsivitatea7 iniial a unei tumori 6e!. cancerele renale,
melanomul malin7
2+secundar 6ctiat7 - cel mai adesea prin mutaii, n urma e!punerii la un
citostatic, dup un tratament iniial de succes.
)ecanismele rezistenei la citostatice
3ecanismele enerale ale chimiorezistenei sunt prezentate n ?abelul '.
-unt trei cateorii de baz de rezisten la chimioterapie> cinetic, biochimic i
farmacoloic.
Tabel 5. 3ecanismele enerale ale rezistenei la citostatice
-----------------------------------------------------------
%ecanismele celulare $i biochimice
4escreterea acumulrii de citostatic>
1- descreterea influ!ului de citostatic
2- creterea eflu!ului de citostatic
3- perturbarea circulaiei intra-celulare a
citostaticului -cderea activrii metabolice
Creterea inactivrii citostaticului sau a metaboliilor intermediari
Creterea reparrii leziunilor 84:, proteinelor i membranelor induse de
citostatice 8lterarea intelor citostaticelor 6cantitativ i calitativ7
Modi"icarea ni$elelor de co"actor sau a nivelelor de
metabolii 8lterarea e!presiei enelor>
1-mutaii 84:, amplificri sau deleii
2-alterarea transcripiei, translaiei, a procesrii post-transcripie
3-alterarea stabilitii macromoleculelor
%ecanisme rele&ate numai in 'i'o(
E!istena barierelor farmacoloice i anatomice 6sanctuarele
tumorale7 "nteraciuni azd-citostatic:
1- creterea inactivrii citostaticului n esuturile normale
2- scderea activrii citostaticului de ctre esuturile normale
1- creterea relativ a sensibilitii la citostatice a esuturilor
normale 6to!icitate7 "nteraciuni azd-tumor
-----------------------------------------------------------------
'. &e%istena tem(orar ! con)unctural"
H *anctuarele farmacoloice ! *+,, testicul"
Bariera hemato-encefalic 6GIE7 este considerat un sanctuar farmacoloic, fiind
constituit de peretele endotelial continuu al capilarelor cerebrale, caracterizat de 0onciuni
intercelulare foarte strnse. GIE prezint o permeabilitate selectiv, dependent de enerie,
n timp ce capilarele sistemice permit difuzarea oricrei molecule cu reutatea molecular
L@1.111. Pp-%A1 este e!primat n celulele endoteliale din bariera hemato-encefalic, ceea
ce poate e!plica e!istena sanctuarului -:C. Pentru a difuza pasiv prin GIE citostaticele
trebuie s aib )3 L(11 #4a, s fie neionizabile i liposolubile. 4e e!mplu, EP-%C este lipofil
dar cu molecula prea voluminoas i leat de proteinele plasmatice< nitrozureele,
Gusulfanul, Ciclofosfamida, Cisplatinul difuzeaz mai uor. 4o!orubicina nu
difuzeaz ntruct are )3 crescut, este hidrosolubil i leat de proteinele
plasmatice n proporie de F1-&1B.
GIE este real n cazul metastazelor cerebrale microscopice, chimioterapia sistemic
nefiind eficace pentru reducerea metastazelor cerebrale< aceasta 0ustific iradierile
craniene profilactice. GIE nu este eficient dect n mic msur n cazul metastazelor
cerebrale macroscopice 6sau a tumorilor cerebrale primitive7. --a demonstrat c atunci
cnd metastazele cerebrale sunt sincrone cu boala sistemic, rata de rspuns este
aceeai pentru metastazele -:C i sediile e!tracerebrale. E!cepia o reprezint
metastazele cerebrale ale sarcoamelor de pri moi n care citostaticul de elecie,
4o!orubicina, este reputat pentru accesul cerebral redus 6A,K7.
1+ &e%istena datorat fenomenului de cinetic celular-modificarea cineticii
celulare
?umorile voluminoase sunt n eneral refractare la chimioterapie datorit scderii
fraciei de proliferare, cu creterea celulelor n faza )1, scderea vascularizaei.
b. &e%istena (ermanent
8cesta poate fi primar de la prima e!punere la citostatice sau secundar 6 celulele
maline sunt sensibile iniial la chimioterapie, i, ulterior se instaleaz chimiorezistena.
". +eteroeneitatea celulelor tumorale- mutaii spontane pot apare n subpopulaiile de
celule tumorale naintea e!punerii la chimioterapie. *nele din aceste subpopulaii sunt sunt
rezistente nativ la dro iar creterea acestora poate deveni predominant dup ce
chimioterapia a eliminat liniile celulare sensibile. "poteza )oldie -Coldman presupune c
dezvoltarea rezistenei la dro apare invariabil ca urmare a mutaiilor spontane care apar
odat cu proliferarea celular, independent de rezistena motenit nativ datorit
heteroenicitii celulare. Gaza fundamental a teoriei )oldie i Coldman este aceea c
mutaiile care confer rezisten la chimioterapie apar la %1
@
la %1
6
celule, substanial mai
sczut dect limita detectabilitii clinice care este de %1
&
celule sau o tumor de % cm
@
.
Probabilitatea unei populaii tumorale de a conine subpopulaii iniial rezistente crete
odat cu numrului total de celule. 8stfel, dac o tumor se dezvolt dintr-o sinur celul
care este chimiosensibil va avea &1B anse de a fi curabil la o populaie de %1
5
celule, dar
aproape nici o ans de vindecare cnd numrul este de %1
A
celule. 4eci, tumorile de %cm
@
ar trebui s fie ntotdeauna incurabile cu orice citostatic n monochimioterapie. 3odelul
)oldie-Coldman presupune c celulele tumorale i pot dobndi spomtan rezistena la dro
naintea e!punerii la citostatice pe baza mutaiilor spontane care este intrinsecc datorit
instabilitii enice a unei tumori anumite. Probabilitatea ca o tumor s conin celule
chimiorezistente este n funcie de dimensiunea tumorii i de rata de mutaii enetice inerente.
3odelul )oldie-Coldman suereaz c ansele ma!ime de vindecare pot apare
cnd toate citostaticele disponibile sunt administrate simultan 6practic imposibilM7.
Consecina loic a acesteii teorii este aceea c cea mai bun strateie de tratament
a cancerului este tratamentul tumorilor n stadii ct mai mici, nainte ca celulele s-i
dobndeasc fenomenul de chimiorezisten 6,K,&7.
,ezistena specific
I. (ezistena la monoterapie
a. 'nzimele catabolice- e!punerea la dro poate induce producia enzimelor catabolice care
determin rezistena la dro. 4roul este catabolizat mai rapid n celul prin mecanismul de
amplificare enic a 84: pentru enzimele catabolice specifice. E!emplele includ>
dihidrofolatreductaza 64I/,7, care metabolizeaz metotre!atul< deaminaza care
dezactiveaz citarabina< lutationul 6)-I7 care inactiveaz aenii al#ilani.
b. &e%istena multidrog asociat modificrii en%imelor de detoxifiere intracelular
8ctivitatea crescut a unor enzime implicate n mod normal n metabolismul
compuilor intermediari sau al !enobioticelor poate fi responsabil de apariia
rezistenei la unele citostatice.
-lutation !-*." este esenial pentru sinteza precursorilor 84:. Creterea
nivelelor enzimelor )-I au fost identificate n variate cancere i nu n esuturile
normale ncon0urtoare. )-I i enzimele inactiveaz radicalii liberi i pr s 0oace n
inctivarea aenilor al#ilani prin learea direct crescnd metabolismul, deto!ifierea
sau reapararea mutaiilor 84:.
)lutationul 6)-I7 poate forma un comple! 6inactiv7 cu al#ilanii bifuncionali 6melfalan,
clorambucil7. )lutation-transferazele (-*./ catalizeaz con0uarea compuilor electrofilici
hidrofobi la )-I, iar lutation-pero!idaza catalizeaz deto!ifierea hidro!ipero!idazelor.
*rmtoarele citostatice sunt metabolizate de ctre )-?> al#ilani 6melfalan, clorambucil,
Ciclofosfamid, GC:*, Cisplatin7, antracendione 63ito!antron7, iar pero!idaza suprim
to!icitatea 4o!orubicinei produs prin mecanismul radicalilor liberi. Este cunoscut c adesea
o sinur mutaie determin instalarea rezistenei la un sinur citostatic. $n unele cazuri
poate e!ista mai mult de o mutaie care s conduc la instalarea chimiorezistenei 6n cazul
F-/luorouracilului7. *neori, rezistena enetic implic un mecanism ce poate determina
rezistena la mai mult de un citostatic dup o sinur mutaie. 4e e!emplu, rezistena la toi
aenii al#ilani poate apare ca urmare a suprae!punerii la glutation sau metalotionine,
substane ce interfer cu radicalii liberi ai al#ilanilor 6K7.
c. &e%istena la inhibitorii de to(oi%omera% se poate dezvolta prin scderea acesului
citostaticului la enzima, alterarea structurii enzimatice sau activitii sale i creterea ratelor
de eparare a 84: i, ca rezultat aciunea proteinei implicate n rezistena multidro 6 34,7.
Sistemul topoizomerazei ** enereaz un model de rezisten multidro numit impropriu i
rezistena pleiotropic atipic sau 34, atipic, ceea ce creaz confuzii cu sistemul Pp-%A1
n care mutaiile pot afecta rezistena la 34,. ,ezistena tip 8?-"" 6antitopoizomeraz ""7
intereseaz aenii intercalani> antraciclinele, antracendiona 63ito!antron7, acridine
6m83-87, 4actinomicina, Elipticina i neintercalani 6EP -%C, E3-(C7. ,emarc> unii dintre
aceti aeni fac parte i din sistemul 34,%. Pe de alt parte, alcaloizii de "inca nu sunt
inclui n tipul de rezisten 34,*?opo "".
d. /roteinele de trans(ort e!punerea la dro poate induce producia proteinelor
de transport care pot conduce la rezistena la dro. Ca urmare a acestui mecanism,
cantiti mai reduse de dro vor intra n celul sau cantiti crescute sunt transportate
nafara celulei datorit modificrilor adaptative n transportul membranar. E!emplele
includ transportul metotre!atului i ena rezistenei multidro.
II. Mecanismele re%istenei (olichimiotera(ice
,ezistena la numeroi aeni, particular la antimetabolii poate determina
modificri mutaionale unice la acel aent. $n alte situaii, o sinur modificae
mutaional dup e!puneea la un sinur dro poate conduce la rezistena aparent
fr relaie cu e!puneea la acel aent.
1. P-'01 $i gena mdr-1. Prcesul rezistenei multidro apare ca rezultat al inducei sau
amplificrii enei mdr-%. Produsul acestei ene este o licoprotein membranar cu reutatea de
%A1-daltoni ) p-%A17 care funcioneaz ca o pomp i e!port rapid substanele chimice hidrofobe
nafara celulei. P-%A1 este un produs normal celular ca urmare achimiorezistenei motenite la
chimioterapie, incluznd cancerul renal, de colon i celulele adrenale.
)licoproteina membranar poate fi indus i mediaz eflu!ul membranar al citostaticelor
precum: alcaloizii de "inca, antraciclinele, dactinomicina, epipodofiloto!ine i colchicina.
Cnd snt e!puse la unul dintre caeti aeni, celulele devin rezistente la latele dar rmn
sensibile la alte clase 6 e!. aenii al#ilani sau antimetabolii7. Glocantele canalelor de
calciu 6 e!. verapamil7, amiodaron, Nhinidin, ciclosporin, fenotiazine i ali aeni au
fost studiai pentru aciunea lor de a bloca efectele P-%A1.
$ /ierderea a(o(to%ei ca mecanism al re%istenei la drog. ?oate celulele, inclusiv
celulele canceroase prezint un mecanism intact de diviziune 6 replicare7 i reparare
pentru conservarea informaei necesare pentru supravieuire. Pierderea apoptozei se
manifest prin creterea aneuploidei adesea survenit n cancerele care devin mai
aresive i care prezint o frecven mi mare a mutaiilor enei supresoare pF@.
a. Proteina p5! sintetizat de ena suprsoare pF@ i este un inductor puternic a
apoptozei n celula care prezint mutaii severe ale 84: care nu pot fi
reparate. 8enii citostatici care determinleziuni ale 84: determincreterea
nivelelor p@ n celulele normale. 3utaiile la nivelul enei pF@ sunt prezente la
OF1B din toate tumorile.
!ipul nati$ )+ilde-t%pe7 pF@ inhib promoter-ul genei mdr-%, iar proteina mutant pF@
poae stimula promoter-ul. ?umorile diverse e!prim pF@ mutant sau deletat sunt rezistente
la o varietate la o lar varietate de aeni anticanceroi. 4erelarea cii pF@
reprezint un mecanism important a rezistenei la dro datorat suprae!presei
produselor enelor responsabile pentru intrarea celulelor n faza- de cretere celulra
rapid. ?otui, pierderea funcei pF@ nu este ntodeauna asociat cu chimiorezistena.
2. Bcl-2 este un su(resor (uternic a morii celulare a(o(totice. 3utaia enei Gcl-( 6sau a
enelor nrudite7 poate determina inhibarea sau promoia apoptozei declaate de radioterapia
cu radiaii P sau de aenii chimioterapici. Gcl-!9, un omolo structural al Gcl-( este de
asemenea capabil s confere protecie mpotriva apoptozei indus de radioterapie ca i de
ali aeni anticanceroi, inclusiv bleomicina, cisplatin, etoposid i vincristina.
3. (F-23 ) "actorul kppa-G nuclear7 reprezint, determin prin activare o supresie
puternic a numeroi stimuli e!terni proapoptotici inclusiv cito#ine diverse, factorul de
necroz tumoral-Q 6?:/-Q7 i radioterapia. 8ctivarea e!presiei :/-RG ca rspuns la
chimioterapie reprezentnd un mecanism important de inducere a chimiorezistenei.
d. ,elaia dintre statusul pF@, :/-RG, Gcl-(, cascada caspazelor, sensibilitatea i
rezistena la chimioterapie este e$ident "oarte comple!.
$n concluzie>
2- ,ezistena la dro este o problem ma0or n oncoloie i mecanismul de
aciune este multifactorial.
3- 9a oricare pacient nu este clar care tip din mecanismele e!puse contribuie predominent.
4- Geneficiul clinic al depirii chimiorezistenei ar fi enorm.
5- 8lte mecanisme poteniale de chimiorezisten sunt de presupus a fi identificate pe msura
acumulrii cunotiinelor despre relarea ciclului celular, viaa i moartea celular 6K,&7.
0rincipiile asocierii aenilor citostatici
%entru o eficacitate crescut a chimioterapiei este necesar ca> a7 mai muli aeni
activi s fie administrai ntr-o perioad ct scurt de timp posibil i ct mai rapid, la
nceputul creterii tumorale i b7 aeni multipli care sunt administrai simultan vor fi
mai eficieni dect administrarea secvenial, n doze crescute individual.
Combinarea aenilor citostatice s-a efectuat att empiric ct i raional prun
aplicarea principiilor cineticii celulare i rezistena la dro 6modelul )oldie *Coldman
ntr-un set de principii care stau la baza reimurilor polichimioterapice>
-e utilizeaz numai aenii cu eficacitate probat n monoterapie
1. Citostaticele se ale astfel nct s nu-i suprapun 6 sumeze7 to!icitatea i a
evita to!icitatea critic pe anumite orane
2. -e ale acele citostatice cu mecanisme de aciune diferite sau sinerice.
8ceasta permite atacul celulelor canceroase simultan la ni$elul mai multor molecule-
int sau la nivelul cilor bioloice diferite< prin aceasta se a0ut la diminuarea
posibilitii de instalare a chimiorezistenei.
3. Citostaticele alese trebuie s prezinte mecanisme diferite de rezisten.
Chimiorezistena poate apare prin mecanisme diferite att spontan ct i prin prin
presiunea de selecie e!ercitat de citostatica supra celulelor tumorale. *tiliznd
citostatice cu mecanisme de instalare a rezistenei diferite prmite ca celulele
canceroase s dezvolte chimiorezistena la un sinur molecul dar s poat fi
atcat de alte citostatice pentru care pentru care chimiorezistena nu s-a instalat.
4. Citostaticele trebuie administrate n doze optime, i n scheme n manier
ciclic, cu intervalele ntre cicluri ct mai scurte posibil pentru a optimiza
intensitatea D densitatea dozei i a permite refacerea esuturilor normale.
8ceasta permite uciderea unei fracii mari de citostatic cu o sinur doz
administrat i mpiedic eecul apariiei eecului ; cinetic2 i chimiorzistenei.
5. 4oza de citostatice este un factor decisiv pentru succesul terapei i trebuie
individualizat, calculat pentru fiecare pacient innd cont de to!icitatea de
oran 6mduva hematopoietic, astro-intestinal, cutanat, -:C, etc7.
?o!icitatea aproape universal a chimioterapicelor face ca intervalul de timp
dintre adminisrri s fie su"icient de lung pentru a permite recuperarea to!icitii
dar i administrarea dozelor ma!im tolerate n schema de chimioterapie
planificat. 8dministrarea citostaticelor trebuie efectuat la intervale dintre cure
ct mai scurte pentru a permite refacerea esuturilor normale 6%,(, @7.
,i de administrare a chimiotera(iei
a. C1imioterapia n perfuzie continu
-e administreaz timp de 'K pn la %(1 ore, cu sisteme de pomp proramabil care permit
meninerea unei e!puneri prelunite a celulelor tumorale la aenii citoto!ici i totodat o ameliorare a
toleranei pacientului la efectele secundare imediate ale chimioterapicelor 6mai ales la to!icitatea
hematoloic7. 8ceast modalitate este indicat n tumorile cu o cinetic lent i puin chimiosensibile.
Citostaticele frecvent utilizate n perfuzie continu sunt> F-fluorouracil, cisplatin, citarabina.
b. C1imioterapia intraperitoneal
Chimioterapia intraperitoneal reprezint modalitatea de a obine o concentraie crescut de
substane citoto!ice n contact direct cu seroasa peritoneal ce posed un clearance sczut fa de
circulaia sistemic. -ubstanele cu reutate molecular crescut i lipofilie sczut prezint un
avanta0 farmacoloic. Cancerele ovariene i unele cancere diestive cu diseminare peritoneal fac
obiectul de studiu al CI? intraperitoneale, a crei utilizare rmne nc e!perimental. Citostaticele
utilizate sunt Cisplatin, F-/*, Paclita!el 6(F-(11mDm
(
la @-' sptmni7, ?hiotepa, 3ito!antron.
Eficacitatea lor este crescut cand metastazele peritoneale au dimensiuni reduse 6diametru sub %cm7.
3. C1imioterapia intra-arterial
Const in administrarea chimioterapicelor direct n artera nutritiv a tumorii, dup
introducerea unui cateter intra-arterial. 8ceast modalitate permite creterea
concentraiei intratumorale a produselor citoto!ice i e!punerea minim sistemic la
efectele secundare. Cele mai mai frcvente localizri neoplazice n care se folosete
chimioterapia intra-arterial sunt :
metastazele hepatice 6cancere de colon7> perfuziile intra-arteriale cu 5-/* sau
fluoruridina 6/*4,7 n perfuzie continu.
1-tumorile hepatice primitive 6chemoembolizarea cu 4o!orubicin i 9ipiodol7
2-sarcoamele e!tremitilor, osteosarcoamele
3-tumorile cerebrale recidivate 6CI? intracarotidian cu GC:* i C44P7
4-tumori pel$ine 6cancere de col uterin i vezic urinar7
-tudiile clinice privind chimioterapia intra -arterial demonstreaz procente
semnificativ crescute ale rspunsului local al tumorii, comparativ cu administrarea
sistemic a citostaticelor, dar nu au relevat nc avanta0e substaniale n ceea ce
privete supravieuirea eneral.
?o!icitatea tratamentului intra-arterial poate fi crescut.
d. C1imioterapia oral
-copul acestei modaliti terapeutice este de a obine o durat de e!punere mai lun la
medicament i reprezint o modalitate comod de administrare n condiii de ambulator la cei
cu status bioloic depreciat. Chimioterapia oral poate 0uca un rol n tratamentul limfoamelor
non-hod#iniene, cancerelor de sn, cancerelor de ovar i a celor bronho-pulmonare cu celule
mici. ?olerana diestiv este strict leat de produsul utilizat. Printre citostaticele orale mai
frecvent utilizate sunt> capecitabina, */?, vinorelbina, temozolamid, EP-%C,
he!ametilmelamina, lomustina 6CC:*, :ipal#in7, idarubicina, procarbazina.
e. C1imioterapia intensi' (high dose,
Chimioterapia cu doze foarte mari 6 hih dose7 se bazeaz pe conceptul de cretere a
intensitii dozei relative, adic a cantitii de citostatic administrate n unitatea de timp
6sptmna7, pentru a permite ameliorarea nivelelor de rspuns i prelunirea supravieuirii.
Creterea intensitii dozei se poate realiza fie prin creterea dozelor unitare de medicament,
fie prin scurtarea intervalului dintre adminstrri, fie asociind cele dou modaliti.
1dministrarea factorilor de cretere hematopoietici 6)-C-/, )3-C-/7 i a celulelor
stem hematopoietice periferice C4@'S 6recoltate dup citaferez7 a permis creterea
dozelor unor aeni citostatici 6din clasa al#ilanilor7 pn la doze ce pot atine de F-
(1 de ori dozele convenionale. 8ceste tratamente sunt astzi preconizate n
hemopatii maline 6 limfoame de malinitate crescut7.
?o!icitatea chimioindus dup chimioterapia high dose este foarte important i
necesit msuri enerice de nri0ire, condiii i echipamente costisitoare.
Asociaia chimio-radiotera(ie
Chimio- i radioterapia sunt complementare< interarea celor dou modaliti
terapeutice conduce la rezultate de succes ntr-un numr de tumori. Chimioterapia
reduce evoluia bolii locale i eradic micrometastazele, dar controlul eficace a bolii
loco-reionale n unele situaii reclam radioterapia 6 ; cooperare spaial27.
4e peste un sfert de secol, cele dou modaliti au fost frecvent asociate n variate
secvene terapeutice, n sperana ameliorrii controlului local ct i prevenirii apariiei
metastazelor dup tratamentul tumorii primitive. Chimioterapia poate crete
eficacitatea radioterapiei prin:
1- efectul de radiopotenializare - mpiedicarea reparrii leziunilor celulare induse
de radioterapie 6,?7
2- efectul de radiosensibilizare - creterea radiosensibilitii celulelor hipo!ice, ce
sunt cunoscute ca radiorezistente
3- efectul de cooperare spaial - eliminarea celulor tumorale aflate n afara
volumului iradiat.
Practic e!ist dou modaliti de asociere C2!-R!: secvenial i concomitent.
1. Administrarea secvenial este atunci cnd ,? i CI? se succed n timp, dar sunt
administrate apropiat, n scopul aplicrii celor dou tratamente la ma!imul dozei tolerate, fr
a crete to!icitatea secundar 6n special cea hematoloic7. Este utilizat n tumorile puin
sensibile la ,?, cnd riscul de diseminare este crescut, precum n cancerele pulmonare non-
microcelulare i boala Iod#in. $n administrarea secvenial, CI? de obicei precede ,?
doarece sete un pat vascular tumoral i o chimiosensibilitate nealterate de ,?.
2. Administrarea concomitentc'nd asocierea chimioterapei cu radioterapia se bazeaz pe
efectul de radiosensibilizare al unor citostatice 6Cisplatin, Iidro!iuree, ta!ani7, dar dozele
acestora sunt diminuate datorit riscului crescut al efectelor secundare sumate. -apecitabina
este o fluoropirimidin oral care imit farmacocinetica perfuzei continuui de F-/* i este
convertit activ n metabolitul F-/* de ctre enzima timidiltat fosforilaz crescut n
esutul tumoral comparativ cu activitatea timidilat fosforilazei n esutul normal. 8socierea
,? preoperatorii cu capecitabina determin efecte antitumorale crescute comparativ cu
,? sau chimioterapia sinur 1lte citostatice cu rol radiosensibilizant sunt> F-/*,
3itomicina C, )emcitabina. 9ocalizrile neoplazice n care asociaiile CI?-R! au rele$at
rezultate promitoare sunt obinute n> cancerul de col uterin 6asocierea concomitent a
,? cu CisplatinSF-/* a determinat rezultate superioare fa de ,? sinur7, cancerul
anal, cancerul astric, pancreatic, esofaian, rectal, vezic urnar, bronho-pulmonare
microcelulare ) stadii limitate la torace7 i non-microcelulare local-avansate.
E!ist de0a premisele raionale ale asocierii ,?-C2! pentru o serie de cancere dar studiile
clinice care s demonstreze un avanta0 clar asupra supravieuirii lobale sunt n curs.
?ratamentele chimioterapice prezint aspecte multiple din ce n ce mai comple!e a cror
cunoatere trebuie s in pasul cu ritmul rapid de dezvoltare a terapiilor sistemice n cancer.
f. -ronoterapia pare s fie una din modalitile de ameliorare a inde!ului terapeutic 6reducerea
to!icitii i posibil creterea eficacitii7 pentru cel puin (1 de citostatice. E!plicaia ar consta n
e!istena unor bioritmuri ale sistemelor enzimatice hepatice de metabolizare 6lucuronidare,
sulfatare, con0uarea )-I7 bioritmuri ale susceptibilitii la citostatice 6concentraia receptorilor,
aprarea contra leziunilor provocate de radicalii liberi, sistemul )-I, bioritmul diviziunilor celulare
medulare i astro -intestinale7. Cronoterapia se bazeaz pe posibilitatea de a e!ploata un
asincronism cito#inetic ntre tumor i esutul azd. 8leerea momentului administrrii
chimioterapiei se bazeaz pe determinarea momentului n care e!ist cel mai mare procent de
celule n faza -, pentru antimetabolii de e!emplu .
Indicatiile $i contraindicaiile chimioterapiei
Chimioterapia este indicat n urmtoarele circumstane>
1. pentru a $indeca anumite neoplazii
2. pentru a palea simptome la pacienii cu cancer diseminat cnd beneficiile
poteniale ale tratamentului depesc efectele secundare ale tratamentului.
3. pentru a trata pacientul asimptomatic n urmtoarele circumstane>
1. cnd cancerul este aresiv i tratabil 6e!. leucemia acut, cancerul
pulmonar small cell, leucemia acut, limfoamele7
2. cnd tratamentul este dovedit c scade rata de recidiv i crete intervalul
liber de boal sau crete supravieuirea absolut 6cancerele de colon stadiu
""", carcinoamele mamare n stadiile " i "", sarcoamele osteoene7.
pentru a permite o intervenie chirurical conservatorie, mai puin mutilant, tratnd mai
nti cu chimioterapie sinur sau n combinaie cu radioterapia 6e!.
cancerele de larine, esofa, carcinoamele anale, osteosarcoamele, sn7.
*tilizarea chimioterapiei n tratamentul neoplaziilor trebuie s in cont de contraindicaii
6absolute sau relative7.
,ontraindicaiile chimioterapiei sunt relativ sau absolut contraindicate n
urmtoarele situaii>
a. Contraindicaii absolute"
- bolile neoplazice n stadiul terminal
- administrarea la ravide 6se iniiaz tratamentul numai dup ntreruperea sarcinii
sau dup primul trimestru de sarcin7
- bolnavii denutrii, caectici, comatoi sau cu funcie hematoloic deprimat
- pacienii cu neoplazii demonstrat curabile prin intervenie chirurical cu intenie
de radicalitate sau radioterapie curativ
- insuficiena medular recent
b. ,ontraindicaii relatie
1- n situaii n care boala neoplazic este asociat cu comorbiditi severe
precum> insuficien renal, hepatic sau cardiac 6dozele de citostatic se
administreaz in funcie de valoarea constantelor bioloice7
2- asocierea bolii neoplazice cu coaulopatii, infecii severe sau tulburri psihice
3- chimiorezistena tumorii
4- n caz de asociere cu boala neoplazic a unor afeciuni care pot fi aravate de
administrarea citostaticelor 6de e!emplu, fibroza pulmonar ce poate fi aravat
de administrarea Gleomicinei7
5- copii de vrste sub @ luni
6- persoanele vrstnice, debilitate
- pacienii necooperani.
3- cnd nu e!ist condiiile pentru a evalua rspunsul tumorii la tratament i a
urmri i trata efctele to!ice secundare
4- cnd sperana de via a pacientului este suficient de redus pentru a nu
permite efectul citoreducti$ tumoral al chimiorterapiei
15- cnd sperana de supravieuire nu este lun pentru a permite beneficiile
dup chimioterapie 6 pacieni cu debiliti severe7
11- cnd pacientul este asimptomatic, tumoi cu cretere lent, incurbil, caz n
care chimioterapia ar trebui amnat pn ce se opine paliaia simptomelor.
8ceste contraindicaii impun adaptarea dozelor sau nlocuirea unor citostatice cu altele n
caz de:
1- depresie psihic sau lips de cooperare
2- vrst mai mare de AF de ani
3- indicele de performan @-' 6"T LA1B7
4- anemie 6K B, hiponatremie 6F7.
A(licaiile clinice ale chimiotera(ei
$n prezent, chimioterapia este utilizat n patru domenii clinice>
)1, chimioterapia primar sau de inducie- n cancerele avansate sau pentru
cancerele n care nu e!ist un alt tratament eficace
)2, ca tratament iniial sau neoad0uvant pentru pacienii cu boal localizat
pentru care formele locale de tratament precum chiruria, radioterapia sau
ambele sunt ineficace prin ele nsele
tratament ad0uvant, fie concomitent sau dup metodele locale de tratament incluznd
chiruria, radioterapia sau ambele
)3, instilarea direct n sanctuare sau ca perfuzie direct ale sediilor
specifice ale corpului a"ectate de cancer ) terapie loco-reional7.
4up locul pe care-l ocup n secvena terapeutic, chimioterapia poate "i:
a) (rimar ( de inducie/ b./ ad)uant, c." neoad)uant $i d" loco-regional.
C1imioterapia primar (de inducie/
Chimioterapia primar, de inducie se refer la terapia cu medicaii administrate ca
tratament iniial la pacienii care se prezint cu boal avansat pentru care nu e!ist
alternative terapeutice. 8ceast modalitate se aplic la pacienii cu n boala avansat,
metastatic. Practic se administraz ca tratament principal n acele tumori avansate reputate
ca fiind chimiosensibile, indiferent de stadiu, n timp ce celelalte modaliti terapeutice loco-
reionale 6chiruria i radioterapia7 0oac un rol ocazional. -e utilizeaz asociaii de
chimioterapice cunoscute ca active, administrate n doze optime, perioade variabile de timp.
%rincipalele indicaii ale chimioterapei primare sunt acele neoplazii care sunt
curabile sau ocazional curabile prin chimioterapie sinur.
,himiotera(ia (rimar- (eoplasmele pentru care chimioterapia este principala
modalitate tera(eutic:
1- 0eucemii acute
2- 0im"oamele non-hod#in
3- 9imfoamele Iod#in
4- 9imfomul cerebral primar
5- Mielomul
6- ?umorile erminale 6 e!. cancerele de testicul7
- Coriocarcinomul placentar
3- Cancerul o$arian
4- Cancerul bronho-pulmonar cu celule mici ) small cell7.
15- !umorile 7ilms
11- ,abdomiosarcomul embrionar
Chimioterapia primar sistemic este utilizat n tratamentul cancerelor
metastatice pentru marea ma0oritate a tumorilor, chiar i a celor considerate moderat
chimiosensibile. Cancerele renale, melanoamele maline i cancerele diestive sunt
considerate puin chimiosensibile 6 %,F7.
C1imioterapia neoad2u'ant
Chimioterapia neoad0uvant se refer la utilizarea la utilizarea chimioterapiei ca
tratament primar la pacienii care se prezint cu cancer localizat pentru care terapiile locale
precum chiruria, radioterapia sau ambele dei e!ist sunt mai puin sau incomplet eficace.
-himioterapia neoad.uvant precede tratamentul loco-reional i este
recomandat tumorilor local-avansate, unde tratamentele locale sunt dificile iar riscul
metastatic este important datorit volumului tumoral crescut.
,hmiotera(ia neoad)uant: neo(lasme (entru care chimiotera(ia
neoad)uant este indicat 4n boala local-aansat:
Cancerul anal
Cancerul de vezic urinar
Cancerul mamar
Cancerul de col uterin
Cancerele gastro-eso"agiene
Cancere bronho-pulmonare
Cancerele 5,9 6 e!. cancerul larinian7
Cancerul o$arian
-arcomul osteoenetic
Cancerul rectal
-arcoamele de pri moi
Geneficiile clinice sunt optimizate uzual cnd chimioterapia este administrat n asociaie
cu radioterapia, concomitent sau secvenial. 8vanta0ele CI? neoad0uvante sunt>
1- reduce potenialul de diseminare micrometastatic prin aciunea asupra
micrometastazelor presupuse ca e!istente de0a la momentul dianosticului
2- crete ansa chirurului de a practica o rezecie complet, permite o
diminuare local a volumului tumoral i faciliteaz aplicarea tratamentelor
conservative 6reconvertirea chirurical7
3- permite precizarea caracterului de chimiosensibilitate a tumorii, ce poate fi
obiectivat prin e!amenul histoloic al piesei prelevate chirurical 6n cazul
osteosarcoamelor7 "nconvenientele acestei opiuni, n cazul unui rspuns terapeutic
nesatisfctor sau
incomplet 6datorit volumului crescut tumoral7, const n faptul c nu aduce nici un beneficiu
pacientului, n schimb prin amnarea tratamentelor locale favorizeaz diseminarea malin.
C1imioterapia ad2u'ant
*na dintre cele mai importante roluri ale chimioterapiei este ca ad0uvant dup un tratament
local precum chiruria sau radioterapia, modalitate numit chimioterapie ad0uvant.-copul
terapiei ad0uvante este eradicarea micrometastazelor pentru a reduce incidena recidivei locale i
sistemice i ameliorarea supravieuirii enerale ale pacienilor, asumndu-i un potenial curativ
dup rezecia chirurical a tumorii primare, cnd este administrat n doze i scheme optime.
Chimioterapia ad0uvant presupune administrarea citostaticelor sistemice dup ce tumora
primar a fost tratat radical printr-o alt modalitate terapeutic radical 6e!. chirurie iDsau
radioterapie7. ?ratamentele ad0uvante reprezint o opiune pentru acele cancere la care s-au
obinut rspunsuri terapeutice n formele avansate sau metastatice de boal 6chimiosensibile7.
4eoarece rspunsul local a fost obinut de0a printr-o alt metod terapeutic, scopul principal al
terapiei ad0uvante l reprezint supravieuirea fr recidiv. Chimioterapia ad0uvant este indicat
n proramul terapeutic al acelor cancere local-a$ansate prezint un risc crescut de metastazare,
pentru care e!ist o chimioterapie e"icace precum: cancer mamar, colon, astric, bronho-
pulmonare nonmicrocelulare, ovarian, 5,9,col uterin, tumora Uilms, osteosarcomul, astrocitomul
anaplazic. CI? demonstrat ca fiind eficace.
Condiiile de eficacitate a chimioterapiei ad0uvante>
1+ disponibilitatea chimioterapii eficace ntr-o anumit localizare
2+ tumorile cunoscute trebuie s fie e!izate chirurical
3+ chimioterapia trebuie nceput ct mai rapid posibil postoperator
4+ chimoterapia trebuie administrat n dozele ma!me tolerate
5+ chimioterapia $a "i continuat o perioad de timp limitat
6+ chimioterapia trebuie s fie intermitent cnd este posibil spre a minimaliza
imunosupresia
,himiotera(ia ad)uant: neo(lasme (entru care chimiotera(ia ad)uant este
indicat du( chirurgie cu sco( curati:
1- cancer mamar
2- cancer colo-rectal stadiu III
3- osteosarcom
4- tumor Uilms
cancer gastric stadiul II-III
1- cancer bronho-pulmonr non-microcelular stadiu II-III
2- melanom stadiu III 8
3- cancer pncreatic
4- astrocitom anaplazic
Pentru alte localizri neoplazice precum sarcoamele de pri moi cu rade
crescute de malinitate, cancerele 5,9, melanoamele maline, alte cancere
diestive, beneficiile CI? ad0uvante urmeaz a fi demonstrate de studiile
comparative. $n absena unor studii clinice evidente, chimioterapia ad0uvant pentru
aceste cancere nu se recomand ca tratament de rutin.
#copurile chimioterapiei sunt:
1- curati'" unele tumori pot fi vindecate prin utilizarea CI?, sinur sau n asociaie
cu alte modaliti terapeutice.
2- control/ cnd vindecarea nu mai este un obiectiv realist, CI? poate fi utilizat
pentru
controlul bolii 6oprirea e!tensiei7 sau ameliorarea calitii vieii 6prevenirea unor
noi probleme i simptome7.
- paliativ> cnd nici vindecarea nici controlul malinitii nu este posibil, CI? poate fi
utilizat pentru reducerea dezvoltrii tumorii i a simptomelor secundare i,
posibil de cretere a calitii vieii sau beneficiu clinic 6ameliorarea statusului de
performan, diminuarea durerilor, cretere ponderal76%%7.
To)icitatea chimioterapiei
Chimioterapia este un tratament sistemic, care determin un numr mare i o varietate
de efecte secundare asupra oranismului, to!icitate inerent datorit insuficientei specificiti
a citostaticelor pentru celulele tumorale. 8ceste efecte to!ice limiteaz att doza ct i ritmul de
administrare al citostaticelor care pot compromite eficacitatea citostaticelor.
Efectele secundare ale CI? pot fi divizate n trei cateorii n funcie de tipul de debut>
1+ efecte toxice imediate care pot surveni n decurs de @1 de minute de la
iniierea
C2!
2+ efecte toxice pe termen scurt, care survin ntre @ i A zile dup debutul
terapiei
3+ efecte pe termen lung, care sunt adesea cumulative, i care survin dup A
zile.
5oxicitatea acut
a. .oxicitatea 1ematoloic
3ielosupresia asociat CI? a reprezentat efectul secundar ma0or care a limitat tolerana terapiei
anticanceroase. Consecinele mielosupresiei 6sindromul anemic, neutropenia, trombocitopenia7 au
contribuit a reducerea dozelor de citostatice sau la creterea intervalelor de amnare a chimioterapiei
cu e"ecte negati$e asupra calitii vieii pacienilor i chiar a rspunsului la tratament. Cel mai frecvent se
constat apariia leucopeniei cu neutropenie, urmat de trombopenie i anemie. 3area ma0oritate a
citostaicelor sunt mielosupresive, e!cepie fiind Gleomicina, 8sparainaza, Eincristina. 3ielosupresia
comport un risc vital n cazul neutropeniilor LF11mm@ 6risc de neutropenie febril i oc seprtic7,
trombopenii L%111mm@ 6 risc hemoraic7.
Neutropenia
:eutropenia este definit ca o valoare absolut a neutrofilelor 6E8:7 L%F11Dmm
@
. E8:
este determinat prin nmulirea valorilor lobulelor albe cu procenta0ul polimorfonuclearelor.
Cnd acest numr este L %F11 celuleDmm
@
, pacientul prezint risc de a dezvolta infecii.
-everitatea infeciei este n relaie cu radul i durata ranulocitopeniei. ,iscul crescut apare
cnd valorile ranulocitelor scad LF11 celuleDmm
@
. $n aceste circumstane, pot surveni
infeciile cu ermeni oportuniti, frecvent microoranisme endoene. /actorii de cretere
hematopoietici ranulocitari 6)-C-/7 i macro"agici 6)3-C-/7 sunt lar utilizai n tratamentul
chimioterapic al tumorilor solide i leucemiilor, pentru a accelera producerea de neutrofile i a
scdea riscul de infecii bacteriene. Pronosticul
apalaziilor medulare poate fi ameliorat prin> 6i7 utilizarea precoce empiric a
antibioticelor cu spectru lar n caz de neutropenie febril, 6ii7 utilizarea factorilor de
cretere hematopietici 6 )-C-/7 filrastim i pefilrastim7 i 6iii7 administrarea de
derivate sanvine 6 mas trombocitar, mas eritrocitar7.
b. .oxitatea diesti'
)reurile i vrsturile sunt adesea asociate tratamentelor chimioterapice.
8cestea pot induce pacientului un stress suficient ca s creeze disconfort,
mernd pn la refuzul chimioterapiei CI?. 3iestria oncoloului medical
presupune i adoptarea unui protocol antiemetic care s controleze reurile i
vrsturile, care s asiure o bun toleran protocolului polichimioterapic.
-copul tratamentului antiemetic este s previn cele @ tipuri de vrsturi provocate de
C2!:
1- reuri i vrsturi cu debut la (' ore dup chimioterapie 6acute7
2- reuri i vrsturi cu debut dup (' ore de la chimioterapie 6tardive7
3- reuri i vrsturi cu debut cu ore i zile nainte de chimioterapie
6anticipative7
Pentru stabilirea unui tratament eficace, trebuie cunoscut potenialul emetoen al
citostaticelor din protocol.Clasificare citostaticelor n funcie de potenialul emetoen
include> a7 rupa cu risc emetogen crescut ce determin emeza la OAFB din pacieni
6 cisplatin, ifosfamida, carmustina, ciclofosfamida n doza O%.F11 mDmV, b7 grupa cu
risc emetogen moderat, cu emeza la OF1-AFB din pacieni 6citarabina, carboplatin,
o!aliplatin, ifosfamida, do!orubicina, ciclofosfamid n doza de L%F11 mDmV7 i c7
grupa cu potenial emetogen redus W(F-F1B din pacieni 6 topotecan, irinotecan,
procarbazina, mito!antron, paclita!el, etoposid, metotre!at7 i fr porenial emetoen 6 bleomicin, busulfan,
vincristina, hidro!iuree7.
Dacarbazina, . 8ceast ncadrare este util pentru a stabili un reim antiemetic la
pacienii care primesc chimioterapie prima oar sau n tratamente subsecvente 6C,A7.
iareea postchimioterapie i constipaia0 4iareea este definit prin creterea frecvenei actelor de defecaie
iDsau a fluiditii materiilor fecale. $n cazuri foarte severe se poate manifesta ca o incontinen fecal.
Principalele cauze de diaree n cancerul avansat sunt numeroase, dar
tratamentele chimioterapice cu: 5-/*, mitomicina C, metotre!at, citozin-arabinozin,
do!orubicina, etoposid, 9-asparainaza pot fi responsabile de sindroame diareice
care pun adesea n pericol rezultatele terapiei.
c. .oxicitatea mucoas manifestat mai frecvent ca stomatit 6 dup metotre!at,
fluorouracil etc.7, i mai rar ca o alterare a ustului, !erostomie, esofait.
-tomatita este un termen n eneral folosit pentru afeciunile inflamatorii, erozive i
ulcerative ale mucoasei bucale. ?ratamentul poate fi specific sau simptomatic
d. .oxicitatea cutanat Reaciile de hipersensibilizare i anafilactice
8numite citostatice prezint un potenial de hipersensibilizare cuDfr rspuns
anafilactic, motiv pentru care acestea trebuie administrate de un personal sanitar
mediu antrenat n permanent contact cu oncoloul medical, de preferin n timpul
zilei. Anamneza este important, cu notarea datelor de istoric prealabil de alerie 6dei
acestea nu sunt obliator predictive pentru o reacie aleric la CI?7.
-itostaticele cu riscul cel mai crescut de reacii de hipersensibilizare sunt> paclita!el
6?a!ol, -inda!el7, asparainaza i unii anticorpi monoclonali 6"britumomab tiu!etan7.
-itostaticele cu risc sczut & moderat includ: antraciclinele, Gleomicin, Cisplatin,
Carboplatin, 4oceta!el, 3elfalan sau anticorpii monoclonali umanizai 6?rastuzumab,
,itu!imab * 3ab?hera
9
7.
1lopecia - este cunoscut c n special femeile sunt mai sensibile la impactul psiholoic pe care l
presupune pierderea prului. 8lopecia rmne un motiv de suferin nu numai fizic, ct mai curnd psihologic
*indromul palmo-plantar sau eritrodisestezia palmo-plantar 6EPP7 a fost semnalat n
trecut dup perfuzia continu cu F-/*, dar este apare frecvent i dup noile citostatice. EPP
este o reacie to!ic medicamentoas care debuteaz ca o erupie cutanat i
descuamativ a palmelor i suprafeei plantare a tlpilor.
8enii chimioterapici cu potenial cunoscut pentru inducerea EPP sunt> F-/luorouracil
6perfuzie continu7, capecitabina, do!orubicina i do!orubicina liposomal 6Caeli!7
e. -omplicaii vasculare - tromboembolismul asociat chimioterapiei - ?romboembolismul
este o complicaie frecvent la pacienii cu cancer. 4e la cea mai frecvent manifestare -
tromboza venoas acut 6?E87 la cele mai severe precum> tromboza venoas profund
)1"27 i embolia pulmonar )327, boala tromboembolic reprezint o problem,
serioas uneori, asociat administrrii CI?. ,iscul crescut de tromboz este datorat
eliberrii de ctre tumor a unui factor tisular cu efect procoaulant responsabil pentru
declanarea cascadei de coaulare e!trinsec. 8li factori particular favorizani la
pacientul oncoloic sunt> repausul prelunit la pat, utilizarea cateterelor centrale ".E. sau
intra-arteriale, interveniile chiruricale prelunite 6?EP %1-F1B, EP %-%FB7,
radioterapia 6?EP @-KB7, chimioterapia 6?EP (-@1B7, hormonoterapia.
(tilizarea cateterelor centrale arteriale sau venoase au "acilitat administrarea C2!
dar sunt asociate cu risc crescut de tromboz venoas. ?ratamentul empiric cu
Xarfarin 6%mD zi7 scade riscul de tromboz fr a induce un risc de hemoraie. :u
este necesar monitorizarea timpului de protrombin 6?P7 n timpul administrrii
dozelor reduse de Xarfarin.
:umeroi ageni chimioterapici determin frecvent flebit chimic i ?E8>
Mecloretam ina 6nitroen mutar7, antraciclinele, nitrozureele, mitomicin C, F-/*,
dacarbazina i epipodofiloto!inele. 9-asparainaza inhib sinteza proteic inclusiv a
factorilor de coaulare, determinnd fie hemoraie fie tromboz. Pacienii cu tulburri
ale hemostazei prezint un risc particular crescut de tromboz dup tratamentul cu 9-
asparainaz deoarece aceasta scade activitatea antitrombinei """ 68?-"""7.
.oxicitatea specific pentru diferii aeni determinat de calea de deto!ifiere i eliminare 6
hepatic, renal7 sau o afinitate particular penru un anumit esut determin, n eneral o
to!icitate cronic cronic dependent de doza-cumulativ 6 total7 de citostatic>
1- hepatic 6 metotre!at n doze mari7<
2- renal 6 cisplatin, metotre!at n doze mari7<
3- cardiac 6 antracicline> cardiomiopatie< F-/luorouracil> spasm coronarian7
4- pulmonar 6 bleomicin7<
5- neuroloic 6 vincristina, cisplatin, o!aliplatin, ta!ani7
6- ototo!icitate 6 cisplatn7
.oxicitatea tardi'
-(iscul de apariie al celui de-al doilea cancer sau riscul de carcinogenez -
0eucemia mieloid acut poate apare dup chimio-radioterapie, sau ca urmare a
chimioterapei cu aeni al#ilani 6e!. mielomul multiplu7. $n eneral, aceast form de
leucemie acut survine n conte!tul sindromului mielodisplazic i este refractar chiar
i la tratamentul intensiv. ?ratamentul cu epipodofilotoxine a fost asociat de
asemenea cu apariia leucemiei acute nonlimfocitare. "ncidena ma!im a leucemiei
acute la pacienii cu boal Iod#in apare la F-A ani dup tratament, cu un risc
actuarial de 6-%(B n decurs de %F ani. Prezena unui sindrom anemic cronic la
pacienii supravieuitori cu boal Iod#in trebuie s atra atenia clinicianului
asupra posibilitii evoluiei unui sindrom mielodisplazic sau unei leucemii.
- Toxicitatea cardiac- ?o!icitatea cardiac este frecvent cronic i mai rar, acut.
*nele citostatice determin in0urii directe asupra fibrei cardiace sub forma leziunilor acute
6disritmii7, sau alterri cronice asociate cu insuficien cardiac conestiv. Cele mai
cardioto!ice citostatice sunt antraciclinele 6do!orubicin, daunorubicin i epirubicin7.
Patoeneza cardioto!icitii determinat de antracicline este parial mediat de
radicalii liberi, prin perturbarea funciilor mitocondriale.
?o!icitatea antraciclinelor se poate manifesta ca disfuncie cardiac acut,
particular supraventricular, sau tahiaritmii 6la administrarea n bolus7, inclusiv la pacieni
asimptomatici. 8ritmiile pot fi asociate cu modificri EC), inclusiv modificri ale
sementului -?, microvolta0, unde ? de flutter, ectopie ventricular i atrial. 8ceste
efecte acute pot surveni la peste '1B din pacienii ce primesc do!orubicin n bolus i
frecvent sunt tranzitorii. ,iscul de a dezvolta cardiomiopatie este n relaie cu doza total
cumulativ de antracicline, astfel, riscul de a dezvolta cardiomiopatie semnificativ este
de *B la doze de FF1 mDm
(
, de %FB la C11 mDm
(
i de @1-'1B la A11 mDm
(
de
do!orubicin. 8li factori de risc includ iradierea mediastinal i v'rsta avansat. 8stfel,
cnd radioterapia mediastinal este asociat cu aceste citostatice cardioto!ice,
to!icitatea cardiac poate surveni la doze mai reduse. "radierea mediastinal poate, de
asemenea, accelera procesul de ateroenez i poate conduce prematur la cardiopatie
ischemic cronic dureroas. 4ozele foarte mari de ciclofosfamid i ifosfamid utilizate n
protocoalele de transplant pot contribui la cardiomiopatia dilatativ. 5-$luorouracil este
asociat cu apariia durerilor precordiale i se discut un mecanism coronaroto!ic 6A,K7.
- isfuncia gonadic- unele citostatice determin alterarea funciilor de reproducere
mai ales la brbai. 8l#ilanii sunt cel mai frecvent implicai n azoospermie i
amenoree secundar. 9a femei, amenoreea survine la @-' luni de la
administrarea chimioterapiei. Cu alchilani 6 mecloretamina, ciclofosfamida7
determin sterilitate la pacienii tratai pentru boal Iod#in cu protocolul 35PP.
8zoospermia este frecvent, dar reversibil dup terminarea terapiei.
,ecuperarea este variabil i depinde de vrsta la care tratamentul citostatic a
fost nceput. 9a femeia tnr, reversibilitatea este de peste F1B din cazuri.
:u au fost semnalate anomalii particulare fetale la copii nscui din prinii cu
neoplasme vindecate cu CI?. 9a brbai, sterilitatea poate atine %11B din cazuri 6boala
Iod#in7 i impune prelevarea de sperm naintea CI? i conservarea sa la pacienii tineri.
- 1oxicitatea pulmonar- 8enii citoto!ici pot determina direct sau indirect leziuni tisulare.
?o!icitatea pulmonar este datorat att leziunilor endoteliale ct i celor epiteliale
6pneumocitare7. Prezentarea clinic a to!icitii pulmonare asociate CI? se poate ncadra n
@ cateorii ma0ore> pneumonitaDfibroza, pneumonita de hipersensibilizare i edemul
pulmonar non-cardioen. 8cestea nu sunt cateorii e!clusive i muli pacieni prezint
simptome i aspecte histoloice reprezentative pentru unul din tipurile de to!icitate. Cea mai
frecvent to!icitate clinic ntlnit este pneumonita i fibroza pulmonar care poate survine
dup citostaice precum> bleomicina, mitomicinas C, busulfan, derivaii de nitrozuree.
- 1oxicitatea neurologic -neurotoxicitatea neuroloic se manifest prin alterri ale
contienei, disfuncii cerebeloase, ototo!icitate sau neuropatie periferic datorat
inflamaiei, leziunilor sau deenerrii fibrelor neurale. Cauza cea mai frecvent lde
neoroto!icitate la pacienii neoplazici este chimioterapia cu alcaloizi de Einca,
Cisplatin, Carboplatin, Paclita!el, 4oceta!el, Procarbazin, doze mari de metotre!at,
ifosfamid, citarabin, aeni bioloici 6interferoni, interleu#in-(, thalidomid7.
?o!icitatea neuroloic periferic poate surveni dup administrarea alcaloizilor de "inca, ce
pot determina manifestri de tipul polinevritei i sindroamelor pseudo-ocluzive. erivaii de
platin sunt responsabili de neuroto!icitatea de tip cumulativ. 3anifestrile neuroloice de tip
central 6manifestri convulsive7 observate dup vincristin sunt rare. 8dministrarea de 5-!
i citarabin n doze crescute poate fi responsabil de sindroame cerebeloase uneori
ireversibile. 8dministrarea intratecal de metotrexat poate fi responsabil 6dup administrri
repetate7 de arahnoidit. :euroto!icitatea central este observat i dup
administrarea de metotrexat simultan cu radioterapia. 8ceasta const n atrofie cortical
cu dilataie ventricular i apariie tardiv de calcificri n substana alb. *lterior, se
poate instala un tablou de atrofie cortical.
.oxicitatea dermatoloic tardi'
8dministrat n doze terapeutice, medicaia antineoplazic determin n mod
e!cepional efecte to!ice la nivelul pielii. ?o!iciti mai rar observate dup
administrarea de doxorubicin liposomal !-aelix
"
, oxil
"
) includ: rash cutanat,
ulceraii ale pielii, dermatit, depimentare cutanat, eritem multiform, psoriazis,
urticarie i necroz cutanat. :ecroza la locul administrrii determin e!travazarea
citostaticului, mai ales dup doxorubicin, actinomicin , melfalan, paclitaxel.
-everitatea necrozei depinde de cantitatea chimioterapicului e!travazat. :ecroza
aton instalat necesit de cele mai multe ori ref cutanat.
,eaciile de hipersensibilizare i alerice sunt frecvente dup ta!oizi.
"otosensibilizarea
,eaciile de fotosensibilizare reprezint aspectul unor in0urii chimice a teumentelor
i se manifest prin eritem, vezicule, hiperpimentare i descuamare. Pot surveni dup
administrarea de dacarbazin, 4-$5, metotrexat, vinorelbin, procarbazin< bleomicina
poate fi asociat cu hiperpimentare cutanat, ca i busulfan.
3isfuncii endocrine
4up tratamentul cancerului pot surveni probleme endocrine. 3enopauza
precoce poate apare la pacientele tratate ad0uvant pentru cancer mamar i poate fi
considerat un semn de eficacitate a CI?. ,iscul este n relaie cu vrsta, la femeile
cu vrste O @1 ani la momentul tratamentului.
Tabel $. 3fectele secundare imediate ale chimioterapiei
1- Durerea la locul per"uziei
2- 4urerea venoas
3- -enzaia de rece de-a lungul $enei
4- #ritem cutanat de-a lunul i adiacent venei
5- #ritem "acial
6- #ritem generalizat
- 2ipotensiune
3- ,eacii de hipersensibilizare
4- 8nafila!ia
15- )ust i miros anormal
Tabel !. 3fectele secundare pe termen scurt ale chimioterapiei
1- 8nore!ia
2- )reaa i vrsturile
3- -tomatita, mucozita
4- Posibila recidiv a reaciilor cutanate la radioterapie
5- Durere la nivelul tumorii sau a articulaiilor vecine
6- -enzaie de ru
- -indrom ripal incluznd febra
3- Cistita chimic
4- 2ematuria
15- *rina roiD urina verde
11- Constipaia
Diareea
Tabel +. 3fectele pe termen lung !cumulative, ale chimioterapiei
1- -upresia mduvei osoase hematogene
2- 1lopecia
3- ,eaciile cutanate> rash, inflamaie, pimentare, fotosensibilitate
4- 3odificri ale unhiilor
5- /ibroza pulmonar
6- ?romboflebita
- "nsuficiena cardiac conestiv
3- 4isfuncia hepatic
4- ?o!icitatea renal
15- ?ulburrile se!uale> amenoreea, sterilitatea, posibile leziuni cromozomiale
11- Probleme neuroloice> neuropatia periferic, astenia muscular,
diminuarea auzului, ileus paralitic, atonia vezicii urinare
12- ?o!icitatea -:C> astenia, letaria, depresia, cefaleea.
Efectele to!ice tardive ale chimioterapiei pot fi, n eneral, diminuate prin
limitarea dozei totale de citostatic, acolo unde praul to!icitii tardive este cunoscut.
/rinci(ii generale (riind cercetarea si caracteri%area de noi
medicamente antineoplazice
*tudiile clinice n oncoloie
Proresele n tratamentul cancerelor sunt rezultatul unor eforturi susinute,
constante i intense n domeniile cercetrii fundamentale, cercetarii clinice i
nvamntului, fiecare depinznd unul de cellalt. Practica modern oncoloic
este bazat pe rezultatele a mii de studii clinice intreprinse n ultimile decade,
furniznd baza proresului rapid n aceast specialitate. 8ceasta conduce la
caracterul multinaional, multicentric i multidisciplinar al eforturilor mai multor
echipe. -tudiile clinice sunt e!perimente care determin valoare unui tratament.
(n studiu clinic! trial, este definit ca acel studiu medical, prospectiv, proiectat i
elaborat metodoloic cu scopul de a rspunde la o serie de ntrebri leate de
efectele unei anumite "orme de tratament sau mai multor tratamente.
,ezultatele unui trial clinic sunt bazate pe un numr limitat de cazuri, sunt apoi
utilizate pentru a lua deciziile despre cum ar trebui tratati pacientii cu aceleasi
conditii de boala. 4in acest motiv, un trial clinic trebuie s obin rezultate credibile
capabile sa convin de validatatea rezultatelor. ?rialul clinic este in acelasi timp si
o aciune ma0or care reclama un efort considerabil al unei echipe, mi0loace
materiale, sustinere financiara si personal dedicat acestei activiti.
-tudiile clinice necesita o planificare laborioas. Primul rezultat al procesului de
planificare este un protocol scris.
-tudiile chimioterapicelor- definirea termenilor utilizai pentru a descrie cercetrii
medicaiei antineoplazice
"ntroducerea oricrei medicaii antineoplazice necesit testarea prin studii 6 trialuri7
clinice prospective, n urmtoarele etape 6K7.
1. *tudii de fa% I , n care se urmrete determinarea dozei optime, schema de
administrare i e"ectele secundare ale unei noi terapii.
Cele mai frecvente obiective ale studiilor de faza " sunt>
stabilirea dozei ma!ime tolerate a unui nou medicament 6 43?7, ntr-o anumit
schem de administrare, pe o anumit cale de administrare i propunund o doza
uzual pentru studiile de "aza II
1- identificarea unei doz- limit to!ic 649?7 si determinarea calitativ 6ce
orane sunt afectate7 si cantitativ 6predictibilitatea, e!tensia i
reversibilitatea7 to!icitii unui medicament
2- determinarea pro"ilului "armacologic si "armacocinetic a unui medicament
3- demonstrarea posibilei activiti antitumorale a unei substante la pacientii cu cancer
-tudiile de faz " pot prezenta urmtoarele criterii enerale de eliibilitate >
1. toti pacientii trebuie sa prezinte boala malin avansat confirmata histoloic
2. speranta de viata a pacientilor sa fie de minim K saptamani
3. sa nu "i primit anterior tratament chimio-,imuno- sau radioterapic, cu cel
putin ' sptmni naintea intrrii n studiu
4. s prezinte o functie a maduvei hematoene normale si fr alte perturbari
ma0ore > hepatice, renale, cardiace
5. toti pacientii trebuie sa-i dea consimmntul scris, dup o informare complet
prealabil 8lte criterii de eliibilitatea pot fi propuse in functie de tratamentul testat.
-unt mai multe tipuri de studii de faza ". Cele mai frecvente sunt cele care testeaza noi
substante citostatice. 5bisnuit se folosesc doze de plecare echivalente cu %D%1 din
doza letal median 649%17 e!primate n mDm(, doza demonstrat ca nu este
to!ica pe animale 6obisnuit pe sobolan7.
3etoda clasica pentru cresterea dozelor, in studiile de faza " utilizeaz schema lui
/ibonacci> prima cohorta de pacienti este tratata cu doza recomandat de plecare
pentru trialul de faza " si cohortele ulterioare sunt tratate cu doze crescute succesiv, cu un
procenta0 anumit 6%11, CA, F1, '1, @@, @@, @@Y7 peste nivelul precedent.
"n eneral, n studiile de faza " ce utilizeaza schema /ibonacci necesita in medie F-
C creteri ale doza. -e defineste doza la care se obtine Zto!icitatea semnificativa2
dar curabil i nc reversibil.
2. *tudii de fa% II determin ce tip de cancer rspunde la un tip de tratament
particular, activitatea bioloic a tratamentului n diferite localizri i tipuri tumorale.
-copul trialurilor de faz "" este de determina dac o nou terapie 6verificate in
studiile de faza " 7 prezinta suficiente arumente de activitate bioloic pentru a
putea fi cercetata in studii comparative randomizate.
*n obiectiv secundar rmne acela de a observa profilul to!icitatii la 43? si de
a obtine informatii despre farmacoloia medicatiei respective.
-ub termenul de studii de faza "" se ascund doua tipuri de trialuri distincte>
1- studiile cu un sinur aent 6monoterapie7
2- cele ce asociaza mai multe medicamente 6 politerapie7.
%rimele studii, cu un sinur medicament 6 monoterapie7 urmaresc sa determine
to!icitatea si profilul to!ic asupra unui anumit tip de tumora, n timp ce studiile de
faza "" cu asociaiilor medicametoase urmaresc sa stabilieasca activitatea unui
medicament in asociatie cu alte modalitati terapeutice )numite i studii de fezabilitate7.
!. *tudii de fa% III compar rezultatele unui nou tratament, demonstrat ca
efcace n studiile de faz "" cu nici un tratament sau cu un tratamentul
considerat ;standard2, cu e"icacitate demonstrat.
$n trialurile de faza """, rezultatele terapeutice sunt raportate in functie de obiectivele
propuse. 8cestea trebuiesc definite in termeni precisi.
5biectivele mai frecvente ale trialurile de faza """ sunt >
a determina dac eficacitatea unui tratament este capabil sa influenteze istoria
naturala a bolii< in aceast situaie studiul nu prezinta unu bra de control sau
utilizeaza un brat tratat cu Zplacebo2
1- a stabili eficacitatea unui tratament in comparatie cu cea mai buna terapie
standard e!istenta
2- a stabili daca un nou tratament este la fel de eficace ca un tratament standard,
dar este asociat cu o to!icitatea mai puin sever 6studiu de echivalen7.
8sa cum se observa, obiectivele ma0ore in trialurile de faza """ vizeaza valoarea
eficacitii unei terapii in termenii Zstrii de bine Z a unui pacient. -upravietuirea
enerala si diminuarea 6controlul7 simptomelor sunt indicatorii principali de
comparare a rezultatelor. Controlul simptomelor sau calitatea vieii pacienilor nu
sunt utilizate frecvent ca indicatori datorit dificultaii msurrii obiective si pentru c
pot fi influenai de e!istena altor boli concomitente.
-tudiile de faza """ sunt destinate sa identifice diferentele terapeutice subtile
6mici si moderate7 si nu pe cele evidente sau ma0ore.
-e prefera studiile mari, simple care s compare dou modalitati terapeutice cat
mai diferite posibil.
?rialurile asemanatoare trebuie, n eneral evitate deoarece conditiile, subliniate
anterior, sunt aproape niciodat valide n studiile de cancer 6&7.
4efinirea obiectivelor studiilor de faz III
$n trialurile de faza """ rezultatele terapeutice sunt raportate in functie de obiectivele
propuse. 8cestea trebuiesc definite in termeni precii.
?impul pn la debutul oricarui eveniment analizat 6 deces, recidiva7 este calculat
de la data randomizarii.
4ata nceperii tratamemtului nu este un reper recomandabil 6sursa de eroare7 deoarece nu
toti pacientii sunt tratati 6e!. interventii chiruricale7 n acelasi timp. 4ac evenimentul ales nu
s-a produs la momentul ultimei informatii disponibile, pacientul va fi cenzurat din studiu.
-unt definite urmatoarele intervale de timp>
1. raspunsul la tratament este determinat in functie de criteriile 53-D,EC"-?<
ca reul eneral, ratele de raspuns cuprind pacientii ce au prezentat
raspuns complet 6 ,C7 si raspuns partial 6,P7
2. durata raspunsului complet 6cuprinde numai pacientii cu raspuns complet7 este
intervalul de timp intre data randomizarii si data progresiei bolii dupa un raspuns
complet luate impreuna7 este intervalul
3. durata raspunsului )raspunsul complet si cel partial de timp dintre data
randomizarii si data instalari bolii prorsive 6 GP7
4. timpul de proresie este intervalul de timp intre data randomizarii si data proresiei bolii.
%entru ultimele @ obiective, n cazul in care proresia bolii nu a fost observata, pacientul este
cenzurat la data ultimei e!aminari.
5. inter'alul fara semne de boala 6pentru trialurile ad0uvante7 este intervalul de timp dintre
data randomizarii si data primei proresii a bolii 6perioada in care nu se inreistreaza nici
o activitate a bolii7.
Pentru pacienii care ce mor inaintea proresiei bolii 6din alte motive dect boala
malin7 urmrirea lor este ntrerupta la momentul decesului.
Pacientul este cenzurat 6 nu va fi luat n calcul7 la momentul datei ultimei e!aminari daca proresia
bolii nu a fost constatat.
6. durata de supra'ietuire fara semne de boala 6 n trialurile ad0uvante7 este intervalul de
timp intre data randomizarii si data proresiei bolii sau decesului 6care survine primul7.
4aca nici unul din evenimente nu a fost observat la momentul controlului atunci
pacientul este cenzurat la data ultimei e!aminari
. durata supra'ietuirii generale este intervalul de timp ntre data randomizarii
si data decesului. Pacientii ce sunt nc n via la momentul evaluarii sunt
cenzurati la data ultimului e!amen de urmarire
3. orice alt Ztimp pana la e'eniment2 trebuie precis definit in protocolul trialului de faza """ si
va cuprinde> data debutului 6adesea este aleasa data randomizarii7, lista evenimentelor
considerate a fi e!presia eecului modalitatilor terapeutice si de"initia datei de
cenzurare a pacientului.
"n definitiile utilizate prin termenul de Zproresie2 a bolii se include> progresia,
recidiva, recurenta bolii si de aceea nu se face distinctie ntre proresie si recidiva
cnd sunt utilizate intervalele de timp menionate.5biectivele studiilor de faza """
variaz n "unctie de tipurile de studiu 6%17
4. *tudiile de fa%a I6 urmresc s studieze efectele tardive ale tratamentului, dup
nreistrarea medicamentului, studiaz dac un protocol terapeutic la un numr mare de
pacieni pentru a vedea dac rezultatele obinute n cercetarea clinic pot fi transferate ntr-
un studiu de tip cost *eficacitate la populaia eneral. *n trial de faz "E este desemnat s
studieze un nou protocol terapeutic la un numr mare de pacieni pentru a vedea dac
rezultatele obinute n cercetarea clinic pot fi transferate ntr-un studiu de tip cost *e"icacitate
la populaia eneral. $n eneral, studiile de faz "E sunt considerate ca partea de mar#etin
6 pia7 a unui nou tratament, deosebit de cerecetarea i dezvoltarea propriu-zis.
)etanaliza- este un studiu retrospectiv n care datele rezultate studiilor randomizate
multiple sunt cumulate i analizate.. -e deosebete de simpla trecere n revist
6 revieX7 a studiilor individuale i cumulul rezultatelor din studii multiple.
Meta-analiza va include numai studiile clinice randomizate relevante care au fost iniiate,
indi"erent dac au fost publicate sau nu, e!cluznd pacienii nerandomizai din analiz i analiza
eficacitii terapeutice bazat pe pe rezultatele medii cumulative din toate aceste studii.
6biectivul primar al metaanalizei este creterea puteriii de analiz staistic i ameliorarea
evalurii efectului observat. Meta-analiza este foarte util n a analiza numeroase studii de
mici dimensiuni dar randomizate pentru a identifica un efect care nu este evident pe un
numr redus de pacieni i identificarea prin analiza subrupelor 6 prin stratificare
pronostic7 a pacienilor care au beneficiat de un anumit tip de tratament.
3etaanaliza este n eneral iniiat cnd e!ist controverse asupra efectului
terapeutic real al unui tratament, n eneral cnd studiile clinice diverse raporteaz
rezultate n parte sau aparent contradictorii 6C7.
5ermeni utili%ai (entru descrierea design-ului unui studiu clinic:
1. *paiu ( space sample/ reprezint numrul de pacieni utilizai pentru testarea
tratamentului sau alte date punctuale utilizate pentru a reprezenta ntre Zunivrsul2
pentru toi pacieni i alte rezultate.
2. #tratificarea pacienilor se face n funcie de factorii de pronostic cunoscui 6 precum vrsta,
se!ul, etnia, status de performan i e!tensia bolii7< stratificare este esenial dac un studiu
clinic este este utilizat de ctre clinician pentru decizia terapeutic. ,andomizarea pacienilor
ntre un rup tratat i unul netratat este o tehnic utilizat cnd nu se cunosc factorii care pot
afecta pronsticul. -tratificarea corect a0ut clinicianul pentru a determina dac un pacient
particular este reprezentat n populaia unui studiu publicat i dac terapia are o ans
rezonabil de a fi eficace. -tratificarea utilizeaza doua cateorii de tehnici> metodele statistice
siDsau metodele dinamice 6precum tehnica de minimalizare7. 3etodele dinamice
utilizeaz caracteristicile terapeutice si caracteristicile de baza ale pacientilor de0a utilizati in
studiu pentru a determina ZprofilulZ terapeutic al fiecarui pacient nou intrat in studiu. -copul
tehnicii de minimalizare este de a asiura un echilibru la nivelul fiecarui nivel al fiecarui factor
de stratificare separat, dar nu necesar pentru toi factorii posibili e!isteni.
In toate studiile multicentrice strati"icarea trebuie efectuata centralizat de catre o sinura institutie.
Este n eneral recomandat ca procedurile de randomizare sa rmn ct mai simple prin
stratificarea unei sinure sau doua dintre variabilele pronostice
#. &andomi%area reprezint distribuirea pacientilor pentru un anumit tratament prin ansa aleatorie
6prin traere la sorti7. ,andomizarea se efectueaz atunci cnd se compar "ie un tratament cu altul
sau "r alt tratament. /iecare din aceste tratamente sau nontratamente este
numit Z bra2 de sudiu. ,andomizarea asiura, asa cum s-a aratat ca decizia de a trata pacientii
sa nu depinda de caracteristicile pacientilor. 8stfel, daca survine o diferenta in rezultate
aceasta nu putea fi atribuita diferentelor de tratament si nu datorita diferentelor in grupele
pronostice ale pacientilor tratati. Randomizarea este singura si cea mai importanta tehnica ce
previne erorile unei selectii subiective. ,andomizarea este unul dintre cele mai eficace
mi0loace pentru a reduce erorile deoarece aranteaza c alegerea tratamentelor nu a "ost
bazat pe "actorii prognostici ai pacienilor. Geneficiile randomizrii sunt bine cunoscute.
$n urma randomizrii, diferenele terapeutice pot fi atribuite efectului real terapeutic i nu
variabilitii ntmplatoare.
Randomizarea nu aranteaza ns validitatea testelor statistice utilizate pentru a
compara tratamentele, ci asiura o echilibrare in distribuirea medie a factorilor
pronostici cunoscuti si necunoscuti in rupele de tratament.
Pentru a reduce posibilitatea unor influente subiective, centrele de studiu utilizeaza randomizarea
electronica 6prin calculator7 sau prin telefon.
4eoarece n studiile de dimensiuni mici sau moderate, distribuia randomizat a
pacientilor unei terapii sau alteia este susceptibil sa nu poata aloca un numar egal de
pacienti pentru fiecare rup 6bra7 de tratament, se utilizeaza randomizarea stratificata,
adica distributia pacientilor n functie de un numar limitat de factori pronostici cunoscuti.
'. *tudiile oarbe ) blinded studies7 sunt studiile n care pacieniii nu cunosc n ce tip
de tratament 6 bra de studiu7 au fost distribuii. $n studiile dublu-orb, nici pacienii nici
investiatorii nu cunosc n ce bra de studiu au fost distribuii pacienii. 4atele sunt
codificate< studiul poate fi oprit 6 Zbro#en27 dac unl din braele de tratament determin
rezultate foarte bune sau nefavorabile fa de cellalt bra de studiu.
7aluarea rs(unsului la tratament.
,eresia tumoral este un parametru imediat de msurare a eficacitii terapiei,
dar numai n cazul e!istenei unor leziuni-int msurabile 6de e!emplu, este
posibil evaluarea rezultatelor chimioterapiei neoad0uvante, dar nu i ale celei
ad0uvante7. Pacienii pot nelee i accepta mai uor noiunea de rspuns tumoral
dect cea de probabilitate de vindecare. Pn recent, au fost utilizate tipurile de
rspuns preconizate de 5ranizaia 3ondial a -ntii 653-7.
Criteriile 53- de evaluare a rspunsului la tratament sunt>
a. raspuns complet 6 ,C7 * disparitia completa a tuturor semnelor clinice,
imaistice, bioloice, pentru un interval de minim ' saptamani .
b rspuns partial 6 ,P7- descresterea dimensiunilor tumorale cu mai mult de F1B,
timp de cel putin ' saptamani.
3. boal staionar 6G-7 - boala stationar- reducerea cu mai putin de F1B a
dimensiunilor tumorii, cresterea cu mai putin de (FB a leziunilor e!istente.
4. boala evolutiv 6 GE7 cresterea cu peste (FB a leziunilor sau aparitia de noi leziuni
neidentificate anterior.
Raspunsurile la tratament au n vedere dou tipuri de leziuni> msurabile i
evaluabile. ,eziunile m-surabile sunt leziunile ce pot fi msurte efectiv prin
e!aminare clinica sau imaistica. 8ceste leziuni pot fi masurabile>
o - unidimensional -ce pot "i masurate intr-o singura dimensiune precum: leziuni pulmonare ce nu sunt complet
ncon0urate radiorafic de parenchim pulmonar
mase abdominale palpabile sau de tesut moale ce pot fi masurate intr-un singur diametru oo -
bidimensional include cele mai bune leziuni pentru studiu ce pot fi masurate in cele (
diametre ma!ime,6 e!.un nodul cutanat , o adenopatie supreficiala , de ma!im %1 mm, n
diametru sau o leziune radioloica pulmonara incon0urata de parenchim pulmonar
aerat 6e!. la ,!. toracic de minimum O %1mm ! O%1 mm, sau la C? O (1 mm !
O(1mm7. "deal, ntr-un studiu clinic toate leziunile ar trebui sa fie masurabile.
,eziunile e&aluabile dar nemasurabile cuprind leziuni ce se pot evalua dar nu se pot
masura precum:
1- leziuni metastatice osoase osteolitice
2- in"iltratele di"uze pulmonare
3- leziuni uni- sau bimsurabile cu dimensiunile sus mentionate.
,eziunile nee&aluabile includ :
4- metastazele osteoblatice osoase
5- ascita, pleurezia, pericardita
6- leziunile prealabil iradiate, ce nu sunt in proresie
- limfanita carcinomatoasa.
$n %&&& a "ost introdus o nou metod de evaluare a rspunsului terapeutic a tumorilor
solide sub denumirea de ,EC"-? 6 ,esponse Evaluation Criteria in -olid ?umors7 cu scopul
de a reduce riscul de eroare n metodoloia msurtorilor i a preveni supraestimarea ratei
de rspuns prin metodoloia de msurare bidimensional a leziunilor
Aplicarea criteriilor (3-*S1 necesit# ca pacienii s prezinte cel puin o leziune
msurabil, cu cea mai mare dimensiune de peste 78mm, pentru radiologia
convenional !mai mult de 98mm pentru computer tomografia spiral,0 toate
celelalte leziuni sunt considerate nemsurabile0 dac# leziunea este unic# trebuie
confirmat# natura malign prin biopsie.
Criteriile ,EC"-? pentru evaluarea leziunilor int sunt>
1+ (#spuns complet 6 ,C7 : dispariia tuturor leziunilor-int=<
2+ (#spuns paral 6,P7 sc=derea cu !./ a sumei celor mai mari diametre 6497 a
leziunilor int= fa= de e!aminarea precedent<
3+ :oala n evoluie 6GE7 [ cretere cu cel puin $./ a sumei 49 a leziunilor int=, lund ca
referin= suma cea mai mic= a 49 la debutul tratamentului sau apariia de noi leziuni<
4+ :oala staionar 6 G-7 [ nu sunt ndeplinite criteriile de pentru GP sau GE<
Criteriie ,EC"-? pentru evaluarea leziunilor non-int:
(spuns complet 6 ,C7 [ dispariia tuturor leziunilor non *int i normalizarea
valorilor mar#erilor tumorali<
:oal staionar 6G-7 [ persistena a cel puin unei leziuni non-int sau
meninerea unei valori crescute a mar#erului tumoral<
:oal n evoluie 6 GE7 [ apariia de leziuni noi 6F7.
Tabel +. Comparaie ntre criteriile 53- i ,EC"-? de evaluare a rspunsului la tratament
&s(uns
&7,I*5 8M*
;eziuni<int/ max msurabil,
nr.
:oal msurabil/ max msurabil, fr
a
obiecti
!Dmax" =4 pentru un organ, =98 n total
se specifica nr. maxim de
leziuni
(spuns
complet 4ispariia tuturor leziunilor\int 4ispariia tuturor leziunilor\int
!(
-,
(spuns parial
-cderea cu ]@1B a sumei
4ma! -cderea cu ]F1B a sumei 4ma! ale
!(
2,
ale tuturor leziunilor\
int tuturor leziunilor\int
:o
al
progresi
v
Creterea cu ](1B a sumei
4ma! Creterea cu ](FB a 4ma! a uneiaD mai
!:2
,
ale tuturor leziunilor\
int,
sa
u multor leziuni,
sa
u
8pariia de noi leziuni 8pariia de noi leziuni
:o
al
staionar

:ici un criteriu de
,PDGP :ici o schimbare semnificativ
!:S
,
4'aluarea rspunsului obiecti'.
1. >rimea tumorii> trebuie evaluat, cu prile0ul fiecrui e!amen clinic, prin>
1- msurarea scderii mrimii tumorii sau a mrimii metastazelor 6scderea
produsului a dou diametre perpendiculare msurate n centimetri7
2- mbuntire clinic nemsurabil> recalcifierea leziunilor osoase osteolitice,
scderea dimensiunilor remarcat la nivelul unor formaiuni dificil de msurat
cum ar fi cele intraabdominale
2. $urata remisiunii> reprezint intervalul de timp msurat de la nceperea
tratamentului pn la evidenierea unei creteri tumorle mai mari de (FB din
valoarea produsului diametrelor perpendiculare tumorale, msurate n cadrul a dou
e!amene fizice succesive. ,emisiunea este e!primat n zile, sptmni sau luni.
3. Supravieuirea din momentul nceperii tratamentului/
1- estimarea curbei cumulative de supravieuire, la rupul de pacieni tratai, n comparaie cu alt rup
tratat sau cu un grup de control ce conine pacieni netratai.
1- supravieuirea medie este eal cu F1B din valoarea cumulat a tuturor
supravieuirilor.
(eluarea de evoluie const n evoluia bolii dup o faz staionar sau de ,P.
(ecidiva este reapariia bolii ntr-o zon iniial interesat, se specific caracterul local,
regional sau loco-reional.
(euta reprezint reapariia bolii dup o perioada de remisiune complet, fiind
obliatorie definirea localizrii leziunilor nou aprute 6C7.
>arkerii tumorali
3odificrile tumorale obiective sunt adesea dificil, dac nu imposibil, de documentat.
Pentru unele neoplazii, dozrile de produi tumorali 6hormoni, antiene, anticorpi7 pot fi
un mi0loc de a evalua rspunsul tumoral sau de a monitoriza apariia recidivei< e!emple
6aproape7 ideale sunt imunolobulinele 6mielomul multiplu7 i onadotrofina chorionic
uman 6^-IC)7 6choriocarcinoame7, n timp ce ali mar#eri 6antien specific prostatic,
P-8< Q-fetoproteina, 8/P< antien carcino-embrionar, CE8< etc.7 sunt n eneral mai
puin fideli i utili. 8ntienul C1-%(F poate fi utilizat ca indicator care determin sinur
proresia bolii dup linia " de tratament n cancerul ovarian avansat.
>odificrile subiective i calitatea vieii
:oiunea de beneficiu clinic reunete trei parametri obiectivi uor de evaluat> statusul de
performan 6apreciat pe scala Tarnofs#. sau EC5)7, durerea i scderea ponderal.
8meliorarea unuia sinur din aceti trei factori 6fr deprecierea celorlali7, pe o durat
de cel puin ' sptmni, semnific obinerea beneficiului clinic, care este o modalitate
obiectiv de evaluare a eficacitii unui protocol terapeutic.
Clinicianul utilizeaz adesea o evaluare subiectiv a strii enerale ca parametru de
orientare i decizie 6prezena unei ameliorri dup tratament sau o evoluie nefavorabil,
sub forma percepiei asupra calitii vieii7. Parametrii de evaluare a calitii vieii s -au
do$edit a "i un factor independent de predicie a rspunsului tumoral i supravieuirii n
anumite cancere, i sunt componente importante al e rspunsului la terapie. Pentru unele
neoplazii, ameliorarea calitii vieii este cel mai fidel indicator al supravieuirii.
5 modificare subiectiv este perceput de pacient, dar nu neaprat i de ctre clinician sau
alte persoane din antura0ul pacientului. 4e multe ori, ameliorrile subiective i o calitate
acceptabil a vieii prin tratament paliativ sunt de mai mare importan dect un rspuns
obiectiv dup un tratament oncoloic activ. 3ai mult, dac acest rspuns nu se asociaz i
cu o ameliorare subiectiv, pacientul nu va fi convins c tratamentul este util. ?otui,
pacientul va trebui informat c dup o deteriorare pasaer a strii de bine, datorat
aresivitii terapiei, poate surveni o ameliorare substanial pe termen lun 6A7.
Supravieuirea
-upravieuirea este unul dintre cele mai utilizate criterii de cuantificare a rspunsului
teraputic. -copul principal al tratamentului este acela de a permite pacientului s
supravieuiasc mai mult, cu aceeai calitate a vieii ca i indivizii fr cancer. Ca
parametru de evaluare a eficacitii unui tratament, supravieuirea, dei cel mai
important, este dificil de evaluat. 4in punct de vedere practic, este dificil s se
atepte perioade luni de timp pentru aprecierea supravieuirii.
>odalitile de de evaluare a supravieuirii pacienilor cu cancer/
1+ -upravieuirea lobal ce este calcualt prin includerea tuturor cauzelor de
deces oncoloice i neoncoloice ce intereseaz rupul luat n studiu<
2+ -upravieuirea corectat ce include cauzele de deces datorate altor
patoloii dect cancerul<
3+ -upravieuiea fr semne de boal ce este utilizat pentru evaluarea mai
obiectiv a eficienei terapeutice i calitii vieii pacientului<
4+ -upravieuirea median ce permite comparareaa dou metode terapeutice diferite prin
msurarea intervalului de timp n care supravieuirea rupului de pacieni atine F1B
6(7.
Incidentele si com(licaiile chimiotera(iei
*tilizarea aenilor chimioterapice este asociat cu riscul to!icitii acute i
cronice i alte complicaii poteniale.
4xtra'azarea E!travazarea este definit ca revrsarea paravenoas sau infiltrarea
n esutul subcutanat a citostaticului. 3orbiditatea depinde de particularitatea
citostaticului, cantitatea de e!travazat, concentraia sa i timpul pn la dianostic i
tratament. Citostaticele vezicante sunt capabile s determine necroz sau induraii
subcutanate, iar cele iritante determin inflamaie sau durere la locul e!travazrii.
3xtravazarea vezicant
E!travazarea substanelor vezicante 6e!. mecloretamina7 este semnalat n %-CB
din cazuri pentru chimioterapia administrat pe cale periferic.
E!travazarea poate apare, dar mai rar, i la cateterele centrale, plasate prin metode
chiruricale 6dislocare, deplasare sau mirare din ven< defecte tehnice76%%,%(7.
$actorii de risc pentru e!travazare includ>
1+ venele mici, fraile
2+ tehnica de venopunctur
3+ locul punciei venoase
4+ tehnica administrrii citostaticului
5+ prezena sindromului compresiune de cav superioar
6+ neuropatia periferic
+ utilizarea concomitent a unei medicaii care determin somnolen
3+ alterarea statusului mental
4+ aitaia pacientului
15+ $omismentele
11+ tusea care determin schimbarea brusc a poziiei membrului perfuzat
$n cursul e!travazrii accidentale, unele citostatice determin distrucia sever a
esuturilor, motiv pentru care continuarea administrrii intravenoase 6".E.7 trebuie s se
desfoare cu pruden. "n0ectarea intradermic a citostaticelor este contraindicat,
utilizarea vechilor tipuri de canule lsate ? demeure trebuie descura0at. -iurana
ma!im este oferit de liniile de cateterism central sau sistemele port implantabile<
pentru perfuziile ".E. unice se pot utiliza n paralel catetere ;flutura2 cu debit rapid 6%@7.
Simptomatologie
4ebutul simptomelor poate apare imediat 6senzaie de disconfort, arsur i eritem7 sau
dup cteva zile de la administrarea medicamentului 6durere, edem, induraie, ulceraie
i necroz7. "ncapacitatea de a obine returul venos la aspiraie i modificarea ritmului
perfuziei trebuie considerate ca simptom de e!travazare pn la proba contrarie.
Perfuziile cu citostatice de risc n vecintatea unei articulaii 6e!. vena cubital7 trebuie
evitate, deoarece un accident de e!travazare poate conduce la distrucia articulaiei.
Tratament
-unt necesare condiii de calm, linite i luciditate.
Ca reul eneral, n caz c se suspecteaz o e!travazare accidental, poziia
canuleiD cateterului trebuie controlat prin aspiraie n cursul administrrii.
9a pacienii cu durere, cu eritem i tumefacie paravenoas n cursul perfuzieiDin0eciei,
administrarea va fi oprit imediat, chiar dac canula pare poziionat corect.
$n caz de dubiu, se monteaz o nou linie de perfuzieM
*rmtoarele msuri profilactice privind venopunctura i perfuzia sunt menite s
scad riscul de e!travazare>
1+ se recure la ace ct mai fine 6e!.> diametru (%7, fle!ule, ace de oel sau catetere
de polietilen
2+ sunt preferabile venele de calibru mare de la mi0locul antebraului< nu se
recomand puncia venelor care au fost uor perforate anterior
3+ se ncepe o nou perfuzie pentru administrarea citostaticelor
dac nu se reuete venopunctura, aceasta se va repeta la braul opus, iar dac
trebuie utilizat acelai bra, atunci se va alee o zon pro!imal fa de locul primei
puncii i se va asiura c nu este aceeai ven
1+ se ncepe prin montarea unei perfuzii ".E. cu ser fizioloic, pentru a testa
permeabilitatea venoas
2+ se va instrui pacientul s raporteze imediat orice senzaie particular> durere, arsur, prurit
3+ se $a supra$eghea pacientul, ca s nu mite braul cu perfuzia
4+ la administrarea citostaticelor vezicante se va recure la o cone!iune n + a liniei
de perfuzie ".E.< se va administra citostaticul lent, verificnd continuu
permeabilitatea venei spre a permite curerea ".E. a lichidului neobstruat de
cheauri de sne. -e vor supravehea continuu, preventiv, semnele de infiltraie<
nu se va pensa tubul de perfuzie *.". !!) deoarece presiunea poate crete, mai ales
n venele mici, i poate favoriza e!travazarea.
5+ la pacienii cu sindrom de compresiune de cav superioar 6-CC-7 se vor evita
perfuziile la braul drept 6presiunea venoas crescut7
6+ dup administrarea citostaticului se vor perfuza cel puin (1 ml de ser fizioloic 6splare7
4ac se suspecteaz e!travazarea se vor ntreprinde urent urmtoarele msuri enerale>
1+ se ntrerupe imediat in0eciaDperfuzia aentului citostatic
2+ se las aculDcateterul pe loc i se imobilizeaz e!tremitatea
3+ se ncearc aspirarea paravazatului prin aculDcanula lsat pe loc
4+ se alerteaz medicul
5+ n eneral se aplic local rece 6hea, comprese reci7 pentru ma0oritatea
citostaticelor, cu e!cepia alcaloizilor de "inca i epipodofiloto!inelor, n cazul
crora se aplic cldur local i hialuronida%
6+ se administreaz antidotul conform tabelului de mai 0os
+ la pacienii cu flictene sau paravazate mari se recomand aspirarea acestora cu
un ac hipodermic de calibru %C, din mai multe sedii
3+ se ridic imediat membrul perfuzat, se menine astfel pn la 'K ore i se continu
administrarea antidotului
4+ se discut necesitatea altor intervenii ulterioare cu chiruri 6se poate impune
e!cizia chirurical a unei leziuni necrotice7 sau cu medici de alte specialiti
15+ se monitorizeaz atent reiunea e!travazat cel puin ( sptmni de la
incident i se face apel la ghidul de msuri specifice fiecrui medicament<
documentarea e!act a incidentului i fotorafierea zonei lezate pot fi utile n
monitorizarea la interval de ('h, % sptmn i ( sptmni 6%',%F7.
%. 1abel @. Antidoturi specifice medicaiei citostatice extravazate
3oxorubicin, actinomicin 3, epirubicin, mitomicin C
A numai ca tratament imediat> %\@ ml carbonat hidroenat de sodiu K.'B chiar prin cateterul lsat pe
loc 6atenie/ numai cantiti miciM7
_ aplicare local de dimetiltiosulfat 643-57 n piele n ntreaa arie paravazat la fiecare @\' ore, de
cel puin @ ori pe zi
_ aplicare local intermitent 6%h ! @Dzi7 de cuburi de hea
_ in0ectare de de!razo!on %111 DmV la @\C ore de la e!travazatul cu antracicline
5incristin, 'inblastin, 'indesin, 'inorelbin
_ infiltrarea ariei paravazate cu hialuronidaz 6I.alase
`
7 %F1\@11 *" -.C., n @.F\A ml :aCl 1.&B
_ aplicarea local, blnd, de cldur uscat
_ nu se aplic corticosteroiziM
4toposid, teniposid
_ o sinur aplicare de cldur uscat local, blnd
_ posibil, infiltrare n esuturile ncon0urtoare cu hialuronidaz %F1\%F11 *" -.C., n @ ml :aCl 1.&B
0aclitaxel, docetaxel
_ aplicaii reci, cu buci de hea
_ aplicare topic de 43-5 6de @ ori, la fiecare 'F minute7
_ nu se aplic hialuronidazM
Irinotecan, topotecan>
_ aplicaii reci timp de %F\(1J la fiecare '\Ch timp de @ zile
_ imobilizarea membrului afectat
>etotexatul induce disfuncia renal
:efroto!icitatea asociat cu administtrarea dozelor foarte mari 6 high dose,
metotre!at poate fi considerat o adevrat uren oncioloic. 8dministrarea n
siuran a metotre!atului hih dose presupune> strateii de hidratare, alcalinizare i
administrarea de acid folinic 6leucovorin7 ;de salvare2 , monitorizarea atent a
concentraiilor de metotre!at i a valorilor creatininei serice.
$n ciuda acestor msuri, nefroto!icitatea poate apare la unii pacieni."nsuficiena renal
poate apae la la %,KB din pacieni, tratai pentru osteosarcom cu metotre!at hih dose.
Dis"uncia renal se mani"est prin creterea valorilor metotre!at asociat cu apariia
efectelor to!ice precum supresia medular i mucozita. 9a pacientul cu disfuncie renal
indus de metotre!at "ntervenia-cheie este creterea dozei de leuco$orin n "uncie de valorile
plasmatice ale metotre!atului. 8lte medode precum hemodializa, hemoperfuzia i dializa
peritoneal nu determin rezultate consistente n aceast situaie 6%7.
Clasificarea citostaticelor
I. Aenii al6ilani
8enii al#ilani sunt printre cei mai vechi aeni anticanceroi utilizai n clinic. 8ceti
aeni i e!ercit efectul antiproliferativ prin learea covalent a ruprilor al#il de
sediile nucleofilice celulare i le perturb funcia. 8l#ilarea apare prin formarea radicalilor
reacti$i intermediari care atac sediile nucleofilice ale 84:. 3a0oritatea utitilizrii clinice
a aenilor al#ilani determin formarea unor leturi ncruciate ntre lanurile 84: cu
inhibarea sintezei 84: i moartea celulei. *nii aeni al#ilani determin rupturi ale
lanurilor de 84: mai curnd dect leturile intercatenare ncruciate.
Cele mai susceptibile sedii pentru al#ilare sunt o!ienul din poziia C a uaninei 65
0
7, azotul din poziia A a
uaninei 6:
*
7 6;al#ilare 5
0
sau :
*
27. 8lte sedii de atac sunt azotul din poziia @ a citozinei i poziiile %, @ i A
ale adeninei. 8l#ilarea bazelor din structura 84: comport= formarea de puni ntre lanurile de 84: 6 A$N
cross- link,. Efectul citoto!ic al aenilor al#ilani apare ca reacie a interaciunii dintre poriunile electrofile i
84:. ,eaciile ultime determin formarea de leturi covalente prin al#ilare a unui spectru lar de sedii
nucleofilice inclusiv bazele 84: i acestea, se crede sunt responsabile pentru citoto!icitatea final i efectul
terapeutic. 3odalitatea primar de aciune a unui al#ilant este prin formarea leturilor ncruciate ntre
lanurile de 84:. Citoto!icitatea este probabil rezultatul lezrii structurii 84: mai curnd dect prin
inactivarea 84: polimerazei i altor enzime responsabile pentru sinteza de 84:.
8enii al#ilni sunt citoto!ici, mutaeni i carcinoenetici< sunt aeni ciclo-specifici dar nu
i fazo-specifici. ,ezistena la al#ilani apare ca urmare a capacitii celulei de a repara
leziunile acizilor nucleici i de a inactiva substana prin con0uarea cu lutation.
8enii al#ilani determin o to!icitate preponderent hematoen pe celula stem
hematopoietic= a m=duvei osoase. 8enii al#ilani pot determina sterilitate mai accentuat la
se!ul masculin i sunt potenial carcinoeni, determinnd neoplazii secundare.
Citostaticele al#ilante sunt clasificate n funcie de structurile lor chimice i
mecanismele lerii covalente.
Agenii alkilani cuprind subclasele"
1+ derivaii de azot mutar> 3ecloretamina, Clorambucil, 3elfalan, Estramustin
2+ oxazofosforine> Ciclofosfamida, "fosfamida
3+ derivai de etilen-amin> ?rietilenthiofosfamid 6?hiotepa7
4+ alkilsulfonaii: /usul"an
5+ triazenele> 4acarbazin 64?"C7, ?emozolamid
6+ derivaii de nitrozuree> Carmustine, 9omustine, -treptozotocin
+ s#rurile metalice> Cisplatin, Carboplatin, 5!aliplatin
a. +itrogen mu$tarii: 8ceste componente determin ioni carboniu care reacioneaz cu
punctele electrotronofobe ale moleculelor susceptibile. :itroen mutarul )>ecloretamina,
Azot mutarul, &#N7 este unul dintre primele citostatice utilizate, derivat din azul to!ic de
lupt= cu efect vezicant din clasa aenilor al#ilani cu efecte puternice. 3etaboliii
acestui component sunt nalt reactivi n soluie apoas, form sub care sunt rapid
ncorporai n sistemul hematopoietic, care este n primul rnd lezat. 8stzi, rolul &#N
este limitat numai la tratamentul bolii Iod#in 6doz de 1,' mD# reutate ideal, n
protocolul %1PP7. )reaa i vrsturile severe limiteaz doza de administrat.
Clorambucilul );eukeran7 este un derivat aromatic de >ecloretamin, utilizat n
tratamentul leucemiei limfatice cronice 699C7, n boala Iod#in, limfoamele limfocitare,
mielomul multiplu, macrolobulinemia Ualdenstram i alte amapatii monoclonale.
%elfalan )Alkeran, '-2A>7 este un derivat mutar dezvoltat din '-fenilalanil mutar.
3elfalan un aent al#ilant bifuncional ce determin leturi inter- i intracatenare 84: i
leturi ncruciate 84:-proteine. >elfalanul este activ n mielomul multiplu, cancerul
ovarian i mamar 6tratament ad0uvant7, sarcoame de pri moi i n terapiile cu doze
nalte asociate cu transplant de mduv 6G3?7 n neoplasmele refractare.
b. *u bclasa oxazofosfarine( ,iclofosfamida )-%toxan, 3ndoxan, %T(7 este unul din
cele mai utilizate citostatice din toate timpurile, ce aparine clasei al#ilanilor, constituind
un model de citostatic. Este un ester fosfamidic ciclic al >ecloretaminei, stabil i inactiv.
%T( este metabolizat n ficat 6hidro!ilare hepatic de ctre citocromul P-'F17 n dou
componente active> '-hidro!i-ciclofosfamida i aldofosfamida< '-hidro!i-ciclo"os"amida este
metabolizat n ficat n compui neto!ici, e!cretai de rinichi, iar aldo"os"amida este
convertit neenzimatic n esuturi la al#ilanii fosforamid mutar i acrolein. $osforamid
mutarul este al#ilantul bifuncional considerat componentul activ n timp ce acroleina
poate determina uroto!icitate. %T( poate fi utilizat ca mono- sau polichimioterapie. -e
administreaz fie intravenos 6".E.7, fie per os 6P.5.7, ntr-o varietate de doze i protocoale,
dependente de neoplazie, rspunsul la tratament i alte terapii.
Ifosfamida )Boloxan, *$>7 este un analo structural al %T( care necesit de asemenea activare
hepatic. -pectrul de aciune al *$> este similar cu %T(, la care se adau sarcoame de pri moi,
tumori erminale non-seminomatoase )tratamente de linia a II-a7, limfoame non-Iod#in i
tratamentele high dose asociate cu transplantul medular. $n scopul prevenirii to!icitatii vezicale,
se va administra hidratare eneric 6( lDzi7, la care se asociaz sodium-2-mercaptoetansulfonat
))esna7, un compus sulfhidril ce se lea activ de acrolein i asiur
uroprotecie. ?o!icitatea uzual la *fosfamid este similar cu a -iclofosfamidei.
4ozele crescute de *fosfamid determin somnolen, letarie i confuzie
6encefalopatia la *fosfamid7. ?o!icitatea neuroloic la *fosfamid este favorizat de
disfunciile hepatice i renale.
c. *ubclasa aziridine cuprinde Thiotepa, un al#ilant activ ntr-o $arietate de tumori
precum cancerul mamar, ovarian, boala Iod#in i leucemii. Thiotepa este de asemenea
eficace ca tratament intracavitar n cancerele ovariene i n tumorile superficiale de
vezic urinar. 4ozele convenionale de Thiotepa sunt de %( mDm
(
. 4ozele nalte 6&11-
%%(F mDm
(
n @ zile7 sunt utilizate, n asociaie cu celule hematopoietice, n tratamentul
cancerelor mamare. $n administrarea intra-vezical se folosesc doze de @1-C1 m 6%
mDml soluie7, odat pe sptmn, ' sptmni consecutiv, cu control hematoloic.
d. Al6il-sulfonaii sunt substane cu aciune selectiv pe linia hematopoietic
ranulocitar. Busulfanul )>%leran7 este un al#ilant din subrupa alcalansulfonai, cu
o citoto!icitate selectiv pentru precursorii ranulocitari, utilizat pentru tratamentul
leucemiei mieloide cronice 693C7.
e. 7itrozureele sunt un rup de al#ilani ce se distin de ceilali prin solubilitatea lor
lipidic i instabilitatea chimic. ,eprezentani ai nitrozureelor sunt cloroetilnitrozureele>
Carmustina )B%N!7, ,omustina )%%N!7, #emustina )metil-'omustina, metil-%%N!7. :atura
nalt lipofilic le confer proprietatea sinular de traversare a barierei hematoencefalice,
permind concentraii crescute la nivelul -:C. $n consecin, aceti aeni sunt utilizai
n tratamentul tumorilor cerebrale. 3ieloto!icitatea este important i intervalul lor de
administrare este de C sptmni. %armustina )B%N!7 este prima nitrozuree introdus n
clinic, care se administreaz n doz de (11 mDm
(
n perfuzie ".E. de ( ore la fiecare C
s=pt=mni, activ= n tumorile cerebrale, limfoame i carcinomul de colon. :u este
comercializat n ,omnia. 'omustina )%%N!7 este un analo stuctural al B%N!, care se
administreaz n monoterapie n doz de %@1 mDm
(
la "iecare 6-K s=pt=mni< se
recomand= n diverse tumori solide i n boala Iod#in.
. Triazenele cu 2acarbazina )1*-7 este unicul reprezentant pseudoal#ilant ce
necesit activare hepatic prin sistemul citocromului P'F1. -e administreaz ".E. n
perfuzii scurte, n doze de (F1-KF1mDm
(
. "ndicaiile actuale ale 1*- sunt boala
Iod#in 6A36D> @AFmDm
(
".E., ziua %, %'7, melanoamele i sarcoamele de pri moi.
5emo%olamid )1emodal7 este un derivat imidazoltetrazinic, prodro activat prin
hidroliz spontan la pI fizioloic la metiltriazeneinidazol carboxamid, metabolitul activ al
acarbazinei, care traverseaz= bariera hematoencefalic i este e!cretat particular prin
urin=. ?o!icitatea principal= este cea gastro-intestinal= prin reuri i v=rs=turi n '(B din
cazuri. ?o!icitatea hematoloic= principal este trombocitopenia, ce survine la @
s=ptamni de la tratament. "ndicaia principal= este tratamentul lioblastoamelor
multiforme 6astrocitoame de rad "E7 recidivate. -chema de tratament recomandat= este
de (11 mDm
(
Dzi timp de F zile consecutiv 6la pacienii netratai anterior7 sau de
%F1mDm
(
Dzi ! F zile 6la pacienii cu chimioterapie prealabil7. ?erapia se repet= la fiecare
' s=pt=mni. ?umorile cerebrale cu pierderea e!presei enei 3)3?
bmetilDuanidinD84:Dtransferaza6 prezint un rspuns crescut la al#ilani.
Procarbazina 3Catulan" este o substan ce se administreaz oral 6%11 mDm
(
Dzi ! %' zile
consecutiv, % cp [ F1 m7 n boala Iod#in 6protocolul %1PP - >ecloretamin, 6ncovin,
2rocarbazin i 2rednison7.. 8lte indicaii ale 2rocarbazinei sunt lim"oamele non-
Iod#in, mielomul multiplu, melanoamele, tumorile cerebrale, cancerele bronho-
pulmonare i policitemia vera 6 %,'7.
Cisplatin i deri'aii
Cisplatin este unul dintre cele mai active citostatice n uz clinic cu un spectru foarte lar de
activitate antitumoral. "ntroducerea sa n %&AF a modificat semnificativ spectrul neoplaziilor
care sunt chimiosensibile> cancerele bronho-pulmonare, ovariene, tumori erminale, etc.
Cisplatin este un citostatic foarte activ n ma0oritatea tumorilor solide care, dup
introducerea sa n clinic n %&AF, a revoluionat chimoterapia cancerelor de testicul,
ovar, vezic urinar, 5,9, bronho-pulmonare non-microcelulare etc
$n lumina profilului to!ic al Ciscplatin au fost dezvoltate analoi cu to!icitate mai
redus i eicacitate mai crescut, sau amele.
e. *8rurile de platin :Cisplatinul )Sindplatin, 2latinol, 2latinex, %-27 este un
comple! anorganic de metal greu 6platin7 ce acioneaz n modalitatea unui aent
al#ilant fazo-nespe-cific. 8ceast sare de platin elibereaz ionul de metal reu platina
ce determin leturi inter- i intracatenare 84:, inhibnd sinteza 84: pin
modifcarea confiuraiei spaiale i n final inhib sinteza 84:, 8,: i a proteinelor.
-isplatinul a demonstrat o acti$itate radiosensibilizant, ameliornd rspunsul la
radioterapie. ?o!icitatea sa renal impune condiii speciale de hidratare i diurez 6a
se vedea la mai 0os7. Este nalt emetoen, neuro- i nefroto!ic.
Carboplatinul 32araplatin, %B$%A" este un analog de %-2 dez$oltat pentru a diminua
efectele to!ice renale ale acestuia. Prezint efectele puternic citoto!ice ale %-2 dar cu
descreterea to!icitii renale i a emezei. %B$%A este mieloto!ic, determinnd
trombocitopenie. -arboplatinul determin rezultate notabile i n cancerele pulmonare
non-microcelulare, ovariene, cancerele 5,9, seminoamele metastatice, cancerele
endometriale i leucemia acut refractar sau recidivat. 5 metod uzual pentru
calcularea dozei de -arboplatin este formula Cal'ert care este bazat pe rata de filtrare
lomerular 6,/)7 a pacientului i relaia e!istent ntre aria de concentraie n timp sub
curb 68*C7 a citostaticului i radul de to!icitate hematoloic. 8*C reprezint
e!punerea total la citostatic interat n timp i este un important parametru att
farmacocinetic ct i farmacodinamic. 8ceast formul este urmtoarea>
Do%a total !mg, : 4UC !mg&ml&min, ) 56F !ml&min, 7 $58,
unde: 8*C [ aria de concentraie n timp sub curb 6e!punerea la dro7 i
,/) [ rata de filtrare lomerular.
1)aliplatin )3loxatin
9
7 este un comple! de eneraia a """-a de legare a ionului de platin
care comport= o activare metabolic= n dou trepte cu formarea de puni pe lanurile de 84:,
ce induc leziuni urmate de apoptoz. Prin procesul de transformare neenzimatic=,
6xaliplatinul d natere la %1 componente dotate cu citoto!icitate. -e recomand= n
tratamentul adenocarcinoamelor colo-rectale avansate, n asociaie cu 5-$luorouracil i Acid
folinic );eucovorin7 i n tratamentul carcinoamelor ovariene pretratate cu ali derivai de
platin=. $n monoterapie se recomand= doze de %@1 mDm
(
, perfuzie ".E. timp de ( ore la @
s=pt=mni interval, f=r= prehidratare prealabil=. $n asociaie cu 5-! i ;eucovorin, dozele
sunt de KFmDm
(
, ".E. timp de ( ore n ziua %. ?o!icitatea principal este neuroloic
6neuropatia senzitiv= cu risc de %1B de dezvoltare la doze totale de KF1 mDm
(
, sindromul
de disestezie acut= farino -larinian la (B din pacieni7, astro -intestinal=, rash cutanat.
8li componeni de platin sunt> satraplatin, picoplatin n curs de studiu, ntre altele i n
tratamentul cancerelor bromho-pulmonare.
#"ectele secundare principale ale aenilor al#ilani>
1- mielosupresia
2- reuri vrsturi 6 dozadependent7
3- cistita hemoraic
4- alopecia
5- pneumonita sau fibroza pulmonar
sindromul de liz tumoral
1- imunosupresia
2- sinromul secreiei inadecvat de hormon anti diuetic 6 -"84I7
3- sterilitatea
4- a doua malignitate
5- carioto!icitatea
6- rash cutanat 6 rar7
- sindromul -tevan-;onson- necroza to!ic epidermal. 6rar76%,(,'7.
II. Antimetaboliii
8ntimetaboliii au fost printre primele citostatice introduse n clinic. Componenii acestei
clase sunt omologi structural cu metaboliii implicai n sinteza 84: i 8,:. 8cetia e!ercit
efect citostatic interfernd competitiv fie cu metaboliii normali, precursorii 84: i 8,:, fie cu
enzimele catalitice-cheie ale cilor metabolice ce conduc la sinteza 8,: i 84:. 4atorit
mecanismului lor de aciune, antimetaboliii sunt mai activi n faza - a ciclului celular 6fazo-
specifici7 i mai puin activi n faza )o. Ca urmare, aceste citostatice sunt mai eficace n
tumorile care au o rat nalt de cretere. 8ntimetaboliii prezint o curb doz-rspuns de
aspect neliniar, adic dup o anumit doz nu sunt distruse mai multe celule, n ciuda
creterii dozelor )5-! este o e!cepieM7. -pre deosebire de al#ilani, antimetaboliii determin
rar mielosupresie sever prelunit i nu cresc riscul de malinitate secundar.
8ntimetaboliii cuprind subclasele>
1+ antaonitii de acid folic> 3etotre!at, ,alitre!ed, ?rimitre!at, Edatre!at,
H analogii purinici: 6-?iouanina, C-3ercaptopurina, 8zatioprina, Pentostatin,
/ludarabina, 8llopurinol, Cladribina
1+ analogii pirimidinici: Citozinarabinozin, F-8zacitidin.
1+ fluoropirimidine/ 5-/luorouracil 6F-/*7, *racil-ftorafur
6*/?7, Capecitabina,
analoii adenozinici> Cladribina, pentostatin
1+ analogi nucleotidici: )emcitabina
1. Antaonitii acidului folic
%etotre)atul ))T(7 primul, i cel mai cunoscut antimetabolit, determin formarea unui
compus reversibil cu enzima dihidrofolat -reductaz, ceea ce face s se previn reducerea
acidului folic la componenta sa activ * acidul tetrahidrofolic. -inteza Dde novoE a precursorilor
purinici i pirimidinelor este blocat i 84: nu poate fi sintetizat. $n mod obinuit )T(
prezint o lar am de utilizare clinic i frecvent este utilizat n asociaii de citostatice.
)T( poate "i administrat oral, intravenos, intratecal, intraarterial sau intramuscular.
Protocoalele de CI? dup doze sunt foarte variate. 4eoarece )T( manifest o mai mare
a"initate pentru enzima dihidro"olat-reductaz dect acidul folinic, prezint un efect anti"olinic
care poate fi reversat administrndu-se Acid folinic );eucovorin7 chiar i n doze crescute. $n
felul acesta se pot administra doze foarte mari 6high7 de 3?X.
&alitrexed !1omudex
"
" este un analo de acid folic cu nucleu Nuinazolinic care interacioneaz speci"ic cu
enzima timidilat-sintetaz= 6?-7, important= n sinteza 84:. "nhibarea ?- determin ruptura 84: i moartea
celular=. (alitrexed este utilizat n tratamentul pacienilor pacienilor cu carcinom colo-rectal a$ansat la care nu este
indicat tratamentul cu 5-$5&;eucovorin, rate de rspuns de circa (CB. 4ozele recomandate sunt de @ mDm
(
perfuzie de %F minute la fiecare @ sptmni. 8ctual, sunt n studiu asociaii cu 5-!, *rinotecan, 6xaliplatin.
/emetrexed !Alimta
"
, )TA" este un nou antifolic n curs de studiu n tratamentul mezoteliomului
malin i al cancerelor pulmonare non-microcelulare. 2emetrexed prezint= o aciune de inhibiie multipl=
a ?-, dihidro"olat-reductazei 64I4,7 i linamid-ribonucleotid-tranformilazei. (na din schemele propuse
poate "i de C11 mDm
(
! F zile consecutiv, la fiecare @ sptmni. ?o!icitatea doz-limitant este
mielosupresia, n particular neutropenia.
Analoii pirimidinici
5-Fluorouracilul )5-!7 este o pirimidin fluorinat care este un antimetabolit al
precursorului normal al 84:> uracilul. 5-! este activat de ctre o enzim de conversie la
un nucleozid )$d-5>27, dup care acioneaz ca un ;fals metabolit2. 5-! ntrerupe
sinteza 84: prin inhibiia ?- i ncorporare frauduloas n structura 84: i 8,:, avnd
efect citostatic ma!im n faza - a ciclului celular. 5-! este eficace n numeroase tumori
solide> cancere mamare, diestive i 5,9. Protocoalele ce includ 5-! utilizeaz o
varietate de doze, ritmuri i modaliti de administrare. 4ozarea 5-! trebuie fcut n
funcie de reutatea corporal 6%FmD#Dsptmn7. 8dministrarea n bolus cu doze de
@11- F11 mDm
(
6ma!im K11 m7 ".E. ! F zile consecutiv sau continuu. Perfuzia continu
cu 5-!, n doze de %-( Dzi, F zile consecutiv, este utilizat cu efecte hematoloice
acceptabile. $n tratamentul ad0uvant al cancerelor de colon, 5-! se asociaz cu Acidul
folinic 6potenator al 5-!7, cu un beneficiu de supravieuire fa de 5-! sinur.
?o!icitatea astro-intestinal 6stomatite, ulcer, esofait, diaree7 este frecvent i doz-
dependent.. -imptomele astro-intestinale sunt mai "rec$ente dup perfuzia continu de
5-!, iar mielosupresia este mai frecvent dup in0ectarea ".E. n bolus. 8dministrarea 5-
! produce ocazional dureri precordiale i unele semne de neuroto!icitate 6somnolen=7.
Floxuridina )$5d(7 este un derivat fluorinat al dezo!iribozei, metabolit al 5-!, care
atunci cnd este convertit la forma sa activ inhib ?-. $5d( a fost iniial utilizat sub forma
chimioterapiei locoreionale n cancerele de colon cu metastaze hepatice. 8vanta0ul su
asupra 5-! const n e!tracia semnificativ mai crescut pe care o realizeaz la primul pasa0
hepatic. 4oza frecvent utilizat= este de 1,(-1,@cD#Dzi timp de A-%F zile.
UFT )1egafur
"
7 este o asociaie 6'>%7 de !racil i $torafur. /iind un procitostatic cu
administrare oral, este metabolizat la 5-!. !T se administreaz oral n doz de
@11 mDm
(
Dzi de $torafur i de CA( mDm
(
de 5racil asociat cu o doz= zilnic= de &1
m de ;eucovorin 6subdivizat n @ prize zilnice la (K de zile7. -e recomand n
tratamentul cancerului colo-rectal avansat 6doz de %(11 mDzi7 n @ reprize.
3onoterapia cu !T n cancerele colo-rectale avansate obine rezultate similare cu
asociaia 5-$5&;eucovorin 6protocolul 3a.o7. Prezint un profil to!ic favorabil, cu
diminuare marcat a neutropeniei i mucozitei.
Capecitabina )Feloda7 este o fluoropiridin-carbamat oral, ce este convertit n celul la
5-!. -apecitabina este o fluoropirimidin oral care imit farmacocinetica perfuzei continuui
de 5-/* i este convertit activ n metabolitul F-/* de ctre enzima timidiltat fosforilaz
crescut n esutul tumoral comparativ cu activitatea timidilat fosforilazei n esutul normal.
8socierea ,? preoperatorii cu capecitabina determin efecte antitumorale crescute comparativ
cu ,? sau chimioterapia sinur Este studiat ca tratament n cancerele de colon 6rate de
rspuns de ('B7 i n cancerele mamare dup= tratamentul cu ta!ani. 4ozele recomandate de
-apecitabin n monoterapie sunt de (F11mDm
(
Dzi n ( prize zilnice, timp de %' zile< dozele
recomandate n asociaie cu alte citostatice mielosupresive 6e!. ocetaxel7 de %CF1mDm
(
Dzi,
n ( administrri zilnice timp de %' zile. ?o!icitatea principal= este hematoloic
6mielosupresie uoar7, sindrom mn-picior, stomatit i diaree.
Citarabina 3%itozar, Ara-%" este un analo de deo!icitidin care este fosforilat la un
metabolit activ numit Ara--12, ce inhib 84:-polimeraza i ncorporarea sa n 84:
determinnd rupturi catenare. Este foarte activ n hemopatiile maline, n asociaii cu
alte citostatice fiind indicat n inducerea remisiunii i consolidarea 983 6protocolul
*7!7, 989, 93C, limfoamele maline non-Iod#in. 4ozele uzuale variaz ntre %-@
Dm
(
Dzi timp de '-6 zile. Ara-% determin somnolen, confuzie, cefalee la in0ectarea
rapid. Peste @1B din pacieni pot prezenta to!icitate cerebeloas manifestat prin
ata!ie, disartrie, nistamus, tremor, confuzie. 8dministrarea Ara-% mpreun cu
>etotrexatul crete to!icitatea -:C, motiv pentru care trebuie fcut cu pruden.
emcitabina ))emzar, )emcitabina-Sindan
"
7 este un analo nucleozidic pirimidinic, fazo-- specific care inhib
ribonucleotid-reductaza i realizeaz o competiie cu deo!icitidin -trifosfatul pentru ncorporarea n 84:<
citostaticul realizeaz o interaciune cu procesele ce relez ciclul celular i inhib clearance-ul celular
6autopotenare7, aciuni ce servesc la amplificarea inhibiiei proliferrii celulare. ,ezultatul este inhibiia sintezei
84:. Citostaticul prezint to!icitate remarcabil de redus n monoterapia cancerelor bronho -pulmonare non-small
cell* cu ,, [ (%B i toleran foarte bun n asociaii.. )emcitabina este n eneral bine tolerat= de pacieni, cu
to!icitate hematoloic modest, de scurt= durat=, rash cutanat, fibroz pulmonar.
.idroxiureea )B%dreea7, este un compus simplu structural ce blocheaz sinteza
84: prin inhibiia ribonucleotid-reductazei. Bidroxiureea este utilizat n tratamentul
leucemiei mieloide cronice, policitemiei vera, trombocitozei eseniale i n leucemia
acut pentru a reduce numrul blatilor periferici. -e administreazd n doze de F11
m pn la @ Dzi< metaboliii sunt e!cretai prin urin.
3. Analoii purinici
Fludarabina )$ludara
"
7 este un analo de nucleotid fluorinat ce interfer cu sinteza 84:
prin inhibarea ribonucleotid-reductazei. Este indicat n tratamentul leucemiei limfatice
cronice 6la pacienii care au primit iniial un tratament al#ilant7 i al limfoamelor non-
hod#iniene de malinitate 0oas. 4oza folosit este de (FmDm
(
zi ".E. timp de @1
minute ! F zile consecutiv, repetat la (K de zile. ?o!icitatea principal doz-dependent=
este mielosupresia cumulativ= la C1B din cei tratai, cu un timp de recuperare de '
sptmni, alturi de imunosupresia marcat i riscul de infecii herpetice i funice.
%ercaptopurina 3+->2, 2urinetol7 este un analo chimic al bazei purinice hipo!antina.
8cumularea activ a precursorului determin un fals feedbac# neativ de inhibiie a sintezei
purinice. +->2 este utilizat n tratamentul 989 la copii i aduli. 4ozele utilizate sunt %,F-(,F
mD# P.5. 6%11-(11 m7, pn la observarea efectelor to!ice. 3ielosupresia este to!icitatea
limitativ principal, alturi de reuri, vrsturi i colestaz.
Tioguanina )+-Tioguanina, +-T,7 se utilizeaz n asociaie cu Ara-% n 983. 4ozele
utilizate sunt de %11 mDm
(
P.5. ! (Dzi, F zile consecutiv. 3ielosupresia este
principala to!icitate limitativ. -e e!cret renal, dozele trebuind reduse n caz de
insuficien renal i hepatic.
4. Analoii de adenosin
$-2eo)icoformicina )d-$, 2entostatin7 este un produs natural izolat din cultura de
Streptom%ces antibioticus, similar structural cu adenozina< este un inhibitor activ i ireversibil
al adenozin-deaminazei, rezultnd o acumulare a metaboliilor de adenozin ce inhib sinteza
84:. -tudiile iniiale au demonstrat ca 2entostatinul prezint efecte limfocitoto!ice.
9eucemia cu tricoleucocite a demonstrat un rspuns crescut la 2entostatin, la peste &1B din
pacieni. 2entostatinul este administrat n doze de ' mDm
(
Dsptmn ".E., @ sptmni
consecutiv, la fiecare ( sptmni. Pacientul va fi prehidratat cu cel puin ( lDdl flu! urinar i
tratat cu 8llopurinol. 2entostatinul este nefroto!ic, n caz de insuficien renal dozele
trebuind reduse. ?o!icitatea principal= este leucopenia cu neutropenie i limfopenie, frecvent
asociat= cu infecii oportuniste 6mai ales respiratorii7< alte efecte colaterale frecvente sunt
vrs=turile 6C1B7, somnolena de oriine central 6'(B7, rash cutanat 6'1B7, febr= 6%AB7.
$-,lorodeoxiadeno%ina )2--da, -ladribina, 'eustatin7 este un antimetabolit de
adenosin, rezistent la inactivarea metabolic de ctre enzima adenosin-dezaminaz.
Citostaticul se acumuleaz n 84: determinnd rupturi ale lanurilor de 84:. Este foarte
eficace n hemopatiile limfoide, precum leucemiile cu tricoleucocite, macrolobulinemia
Ualdenstram, leucemia limfaticd cronic, limfoamele non-hod#iniene de 0oas
malinitate, limfoamele cutanate cu celule ? i leucemia mieloid= acut= infantil. 4ozele
recomandate pentru administrarea endovenoas= sunt de 1,1% mD#Dzi, n perfuzie
continu, A zile consecutiv. ?o!icitatea este asemntoare cu a d-$.
Efecte adverse ale antimetaboliilor>
1- mielosupresia
2- mucozita
3- reuri vrsturi, diareea
4- nefroto!icitatea
5- hepatoto!icitatea
6- encefalopatia 6 cu doze foarte mari7
- mielopatia
3- pneumonita interstiial
4- fibroza pulmonar
15- teratogeneza
11- perturbarea fertilitii
12- alopecia
13- to!icitatea dermatoloic
14- to!icitatea ocular
15- sinromul de liz tumoral 6%,',C7.
.
III. Deriaii naturali
A. Antibioticele antitumorale
4ntibioticele antitumorale
5 lar varietate de componente ce posed activitate antitumoral au fost izolate din
substane naturale 6plante, funi i bacterii7. Componentele active sunt astzi sintetice
sau semisintetice n funcie de modul de obinere i au efecte citoto!ice puternice.
8ntibiotice antineoplazice sunt subprite n"
1+ antibiotice ce interfer cu transcripia> 4actinomicina 68ctinom.cin 47
2+ antracicline i analogii antraciclinelor> 4o!orubicina, 4aunorubicina, Epirubicina,
"darubicina, Ealrubicin, 3ito!antron
3+ antibiotice cu aciune parial alkilant: Mitomicina C
4+ antibiotice radiomimetice: /leomicina
A. Antraciclinele
8ntraciclinele prezint mai multe mecanisme dar modul specific de aciune
rmne neclar. 8cestea acioneaz prin>
1+ formeaz comle!e cu 84: prin intercalarea ntre bazele perech, ceea ce
interfer cu elonarea lanurilor rezultnd inhibiia sintezei 84: i 8,:.
6;antibiotice interclante27.
2+ efect direct asupra suprafeei celulare i asupra transducei semnalului,
activnd specific cile de semnal bioloic mediate prin tirozin kinaza C< acest
mecanism de citoto!icitate rmne neclar.
3+ capacitatea de a induce reducia componentelor active i enerarea de radicali liberi
cu implicaii clinice importante. Pero!idarea lipidelor din membranele celulare sunt
responsbil de cardioto!icitatea antraciclinelor< enerarea de radicali liberi la nivelul
cordului, acolo unde sistemele de aprare sunt mai puin active. -tructura -uinonei
din antraciclin catalizeaz reaciilor de o!idare-reducere promovnd
enerarea de radicali liberi de o!ien care sunt implicai n efectele
antitumorale ca i n to!icitatea asociat. )enerarea de oxigen peroxid i
pero!idarea lipidelor miocardice contribuie la lezarea miocardului.
inta ma0or a antraciclinelor este enzima topoizomerz "". $n cursul diviziunii celulare
topoizomerza "" se lea de 84: formnd ;un comple! clivabil2 care determin ;niks2 tranzitorii
la nivel 84: permind torsonarea lanului de 84: dup care lanurile se recupleaz.
8ntraciclinele se lea de comple!ul clivabil, perturbnd
acest proces ceea ce conducnd la ruptura lanului de 84: i la moartea
celulei. 8ntraciclinele inhib alfa "" *topoizomeraza, enzima respondabil
pentru conformaia spaial helicoidal i stabilitatea 84:.
4ei antraciclinele sunt asociate cu toate aceste reacii 6formarea de radicali liberi
de fier, leturi covalente ntre lanurile de 84:, interaciune membranar7, cel mai
important mecanism de aciune r=mne interaciunea cu topoizomeraza "".
Antraciclinele sunt antibiotice citoto!ice sintetizate descoperite prin hazard n speciile de
"ungi Streptom%ces peucetius var.caesius. -tructura acestora este aproape similar> posed
un inel antraciclinic de baz ce conine un nucleu licozidic leat de zaharul daunosamin.
1ntraciclinele s-au dovedit eficace mpotriva a numeroase tumori solide i hemopatii maline.
%rimele antracicline descoperite au "ost aunorubicina i oxorubicina )Adriamicin, A$R7 n anii
%&C1 i %&A1 i intesc topoizomeraza "" 6?opo-(7. Antraciclinele induc "ormarea leturilor
covalente ntre comple!ul ?opo-( i 84: i previne learea enzimei de poriunea ligand-
reliand. 8ceti aeni determin=, de asemenea, interacuni care const= din inseria unei pri
din structura lor planar= ntre dou= baze-perechi de 84:, determinnd rupturi simple sau
duble. E!presia topoizomerazei II-alfa este un factor predictv al rspunsului la tratamentul
ad0uvant cu antracicline la pacientele cu cancer mamar Ier-( pozitive
%. 2o)orubicina 3Adriamicina, A$R" este foarte activ ntr-un numr mare de tumori.
:umeroase tumori solide maligne sunt responsi$e la oxorubicin, incluznd> neuroblastomul,
sarcoamele de pri moi, osteosarcoamele, cancerele de sn, ovar, vezic urinar, tiroid,
carcinomul bronhopulmonar cu celule mici, neoplasmul astric i altele. 2emopatiile maligne:
leucemiile acute 6limfoide, mieloide7, limfoamele maline, inclusiv boala Iod#in sunt de
asemenea foarte responsive. 4atorit provenienei naturale a moleculei, oxorubicina este
capabil s se intercaleze ntre lanurile de 84:, proces numit ;intercalare2, interfernd cu
replicarea 84: celular. A$R permite topoizomerazei s determine ruptura intercatenar i s
inhibe mecanismele de reparare, ceea ce conduce la rupturi duble intercatenare. 3arele
dezavanta0 al antraciclinelor const n efectele cardioto!ice acute i cronice, doz-
dependente. ?o!icitatea cronic cuprinde cardiomiopatia secundar leziunilor cronice
miocardice. 4oza cumulativ ma!im acceptat pentru 4o!orubicin este de 'F1mDm
(
. 8lte
to!iciti pe termen scurt sunt determinate de mielosupresie i mucozit. 8ntraciclinele sunt
moderat emetoene i determin alopecie dup @-' sptmni. ?o!icitatea cardiac este cea
mai serioas complicaie pe termen lun care conduce la insuficien cardiac conestiv.
(. 'pirubicina )@G 3pidoxorubicin, $armorubicina7 este un derivat semisintetic de A$R cu
aciune cardiomioto!ic mai redus. Este un citostatic foarte eficace n leucemiile acute
nonlimfocitare, sarcoamele de pri moi, carcinoamele mamare, ovariene, limfoamele
maline i cancerele pulmonare microcelulare. 4oza uzual de 3pirubicin este de &1-
%(1mDm
(
, administrare n bolus la fiecare @-' sptmni. 3pirubicina n doz de
&1mDm
(
determin un rad de mielosupresie echivalent cu C1mDm
(
de oxorubicin.
$n cancerul mamar, Epirubicina poate fi mai eficace dect 4o!orubicina< escaladarea
dozelor de Epirubicin poate fi fcut mai uor dect pentru 4o!orubicin < doza
cumulativ ma!im acceptat este de &11mDm
(
pentru Epirubicin.
@. 2aunorubicina )-erubidin7 este curent utilizat n inducia remisiunii leucemiilor acute
non-limfocitare la adult, n asociaie cu -itarabina )Ara-%7. aunorubicina este activ i n
leucemia acut limfoblastic 69897 la copii, mai ales la cei ce recidiveaz dup
inducia remisiunii cu "incristin i 2rednison.
'. Idarubicina )*damicin7 este sinura antraciclin cu administrare oral. 8bsorbia
*darubicinei este eratic= i incomplet=, metabolitul s=u idarubicinol este re=sit n
concentraii mari dup= administrarea oral=. *darubicina este utilizat= n tratamentul
leucemiilor acute mieloide 69837 n asociaie cu -itarabina, n fazele blastice ale
leucemiile mieloide cronice i n leucemiile acute limfoblastice 69897 la copii.
4etermin rspuns n cancerul mamar, dar cu rezultate mai modeste ca A$R n
formele avansate. 4oza uzual pentru terapia de inducie n leucemii este de de
%(mDm
(
Dzi timp de @ zile 6asociat cu -itarabina (11mDm
(
Dzi timp de A zile7< pot fi
utilizate i doze unice de K-%FmDm
(
la "iecare @ sptmni.
5. 4mrubicina- & aminoacid-antraciclin sintetic cu mecanism de inhibar a topo-(,
intercalare 84:, inhibiia topo -( i stabilizarea comple!ului clivabil al topizomeazei (
alfa< metabolitul activ, amrubicinol prezint o activitate antitumoral mai mare dect
molecula parenteral< doza de 'FmDm( ".E. ! @ zile consecutiv la @ sptmni interval a
fost recent introdus n tratamentul cancerelor bronho-pulmonare microcelulare.
4ntracicline liposomale
$ncapsularea daunorubicinei i do!orubicinei n lipozomi a nceput s fie studiat n
urm cu %1 ani. 8u fost obinute trei forme de do!orubicin lipoomal> ;ipodox9 ) sau
!0C-&&7, oxil` i -aelix` o sinur form de daunorubicin, 4auno!ome. 8ceste
molecule au determinat rezultate promitoare la pacienii cu sarcoame Taposi la
pacienii cu -"48 i la cei cu tumori avansate recidivate ale sistemului nervos central.
/orma de do!orubicin peilat 6 P947 a fost asociat cu un beneficiu clinic evident
la pacientele cu cancere mamare metastatice. Efectele P94 au fost comparabil cu
do!orubicina convenional, cu diminuarea semnificativ a cardioto!iciti,
mielosupresei, vomismentelor i alopecia.
2. 7on-antraciclinele
1. %ito)antron 3Covantron7 este un antibiotic non-antraciclinic din clasa antracendionelor )o
clas nou de antibiotice antitumorale7 ce au fost remarcate datorit structurii similare
antraciclinelor. 3ecanismul de aciune este similar cu al antraciclinelor> intercalare de 84: i
inhibarea topoizomerazei "". 4eoarece formarea de radicali liberi nu este att de activ ca n
cazul antraciclinelor, to!icitatea cardiac este mai puin frecvent. )itoxantron este slab
absorbit pe cale oral, dup administrarea ".E., este rapid i ubicuitar repartizat n oranism
6K1B leat de proteinele plasmatice7, metabolizat n ficat i e!cretat prin bil 6@1B
nemodificat7 i urin 6L%1B nemodificat7. Pentru inducia remisiunii n leucemii, )itoxantron
este administrat n doz de %( mDm
(
Dzi, perfuzie continu timp de @ zile n asociere cu Ara-
%. $n tumorile solide, doze de %(-%'mDm
(
".E. perfuzie scurt la fiecare @-' sptmni sunt
utilizate de rutin. "ndicaiile terapeutice sunt multiple> leucemii acute non-limfocitare,
leucemii acute limfocitare, leucemii mieloide cronice, limfoame maline, cancere mamare
avansate i recidivate, cancere ovariene 6i administrare intra-peritoneal7, cancere de
prostat hormono-rezistente, hepatocarcinoame.
(. %itomicina C 3>utam%cin7 este un antibiotic antitumoral e!tras din Streptom%ces
caespitosus ce prezint activitate al#ilant prin realizarea unor duble leturi n situs-
urile de guanin ale 84:. )itomicina % este activ mpotriva tumorilor solide ale
tubului diestiv i cancerelor bronho-pulmonare non-microcelulare. 4oza recomandat
este (1mDm
(
".E. la "iecare 6-K sptmni sau de F-%1mDm
(
Dzi la fiecare C
sptmni, n asociaie cu alte citostatice. 3etabolizarea este preponderent hepatic,
fiind distribuit lar n esuturi, i este e!cretat urinar.
@. %ithramicin 32licam%cin7 a fost utilizat prima oar n oncoloie n tratamentul
hipercalcemiilor din metastazele osoase neresponsive la alte metode de tratament.
3ecanismul su de aciune este similar cu cel al $actinomicinei> se lea de 84:, blocnd
sinteza 8,: prin alterarea activitii 8,:-polimerazei. )ithramicina este activ n tumorile
germinale testiculare diseminate )doze de 1,1(F-1,1F1mD# ".E. ! F zile consecutiv7.
)ithramicina determin trombocitopenie i la %D@ din pacieni apar coaulopatii< n caz de
hemoraii sau prelunirea timpului de protrombin terapia trebuie ntrerupt.
'. 4ctinomicina 2 )actinom%cin, %osmegen7 este un antibiotic pentapeptid ce conine
feno!azin, izolat din Streptom%ces parvullus. Poate fi utilizat ca aent unic sau n
asociaie< determin rate nalte de rspuns n coriocarcinom i nefroblastom 6tumora
Uilms7. 4ozele uzuale sunt de 1,FmDzi ".E. ! F zile consecutiv. $actinomicina este foarte
caustic pe esuturile moi i e!travazarea sa trebuie cu ri0 evitat. -e e!cret prin bil
nemodificat i semiviaa sa este de @C ore< nu traverseaz bariera hematoencefalic.
F. Bleomicina 3:lenoxan, B')7 const dintr-un rup de %@ licoproteine, cu proprieti
chelatoare de cupru, derivate din fermentarea Streptom%ces verticillus. B') se intercaleaz
preferenial n 84: ntre secvenele uanin-citozin i uanin-timin, determinnd o
o!idare spontan cu formarea de radicali liberi de o!ien ce determin rupturi intercatenare.
Gleomicina prezint o activitate remarcabil antitumoral n carcinoamele scuamoase ale
capului i tului 65,97, pielii, colului uterin, vulvei i penisului. eoac un rol important n
boala Iod#in, limfoamele non-hod#iniene i cancerele testiculare. Este unul din puinele
citostatice fr efect mielosupresiv< determin aciune sclerozant n pleur i peritoneu.
9eziunile pulmonare i fibroza constituie cea mai serioas to!icitate asociat B').
?o!icitatea pulmonar este n funcie de doza total, cu o cretere a incidenei la doze
cumulative mai mari de '11 m. ,eacii acute mai frecvente sunt> episoadele febrile,
hipotensiunea< efectele secundare cronice sunt> hiperpimentarea, hiper#eratoza i
descuamarea pielii. 4oza uzual este de %1-(1 *Dm
(
sptmnal sau de ( ori pe sptmn,
intramuscular 6".3.7 sau subcutan 6-.C.7. 4oza intrapleural este de C1*Dm
(
.
Efectele adverse ale antibioticelor antraciclinelor>
1- mielosupresie
2- reuri i vrsturi
3- necroz tisular 6 formularea convenional este vezicant, formularea liposomal
este iritant7
4- cardioto!icitatea> insuficiena cardiac 6 cumulativ7< aritmii
5- mucozita
6- alopecia
- decolorarea unhii, piele
3- decolorarea urinii
4- reacii anafilactoide
15- neoplazii secundare
11- lezarea fertilitii
12- e"ect de radiation recall 6', C,A7.
B. Agenii care interfer to(oi%omera%a
?opoizomerazele 84: sunt o clas eneral de enzime care controleaz confiuraia
spaial a 84:. 8cestea sunt enzime nucleare care catalizeaz modificri n structura
secundar, teriar i cuaternar a 84:, cataliznd clivarea tranzitorie monocatenar
6topoizomeraza "7 sau bicatenar 6topoizomeraza ""7 a 84:, facilitnd trecerea 84: prin
aceste reiuni clivate i reunirea lanurilor 6comple!e clivabile7. 8cestea au un rol cheie
n replicarea, transcrierea i recombinarea 84:. Comple!ele clivabile 84:-protein
formate sunt stabilizate 6permanentizate7 de citostaticele antitopoizomerazice,
perturbnd repararea, replicarea i transcrierea 84:.
In1ibitorii de topoizomeraz propriu-zii
?opoizomerazele sunt o familie de proteine nucleare care sunt eseniale pentru funcionarea
confiuraiei spaiale a 84: n confiuraia helicoidal. 3edicamentele antitopoizomerazice
reacioneaz cu topoizomeraza mpiedicnd desfacerea acesteia din letura cu 84: i
realizeaz permanetizarea comple!ului clivabil perturbnd replicarea i transcrierea 84:.
Celulele eucariote prezint dou tipuri de enzim izomeraz>
1+ 1opoizomeraza * 6 topo "7 se le de molecula dublu-helicoidal a 84: cliveaz i
releaz un sinur lan al duple!ului de 84:. ,ezultatul este supercompactarea
lanulu de 84: care mpiedic procesul de replicare, transcripie i recombinare.
2+ 1opoizomeraza ** 6topo ""7, se fi!eaz de ambele catene de 84:, creaz o
ruptur tranzitorie a lanului dublu al heli!ului 84:, permind pasa0ul
subsecvent al unui al doilea duple! intact de 84: prin ruptura creat 6', A7.
1. Inhibitrii de to(oi%omera% I
Analoii de Camptot1ecin
Camptotecinele sunt structuri conin inelul pentaciclic care interacioneaz cu enzima
topoizomeraz -% cu specificitate pentru faza - a ciclulu celular. -unt substane chimice de
semisintez derivate din alcaloizii de %amptothecin, obtinui din scoara arborelui ornamental
chinez %amptotheca acuminata. Campotecin i analoii si precum irinotecan i topotecan
prezint o activitate potent mpotriva anumeroase tumori solide i hemopatii maline.
Irinotecan )-21 -11, %amptotecin7 este un derivat semisintetic de %amptothecin, inhibitor al
topoizomerazei ". 8ciunea sa se manifest prin stabilizarea leturii covalente dintre 84:-
topo ", mpiedicnd refacerea dublului heli! i replicarea 84:, ceea ce conduce la moartea
celulei. "ndicaii actuale sunt cancerele de colon i rect metastazate rezistente la 5-$luorouracil ,
neoplasmele esofaiene, astrice, cancerele bronhopulmonare. Efecte secundare sunt>
diaree, rea, vrsturi severe. 4iareea reprezint efectul to!ic secundar limitativ al dozei,
ce survine imediat sau n ma!im %% zile de la administrare. 4ozele preconizate de diverse
protocoale sunt cuprinse ntre %11-%(F mDm
(
Dsptmn, timp de @ saptmni, repetat la
fiecare @ sptmni, %(F-%F1 mDm
(
Dsptmn, timp de ' sptmni, urmat de o pauz de
( sptmni, sau (11 -('1 mDm
(
la fiecare @-' sptmni.
Topotecanul )B%camtin7 este un analo hidrofil de %amptothecin, de eneraia a ""-a, care
datorit hidrosolubilitii i radului redus de leare de proteinele plasmatice prezint o
to!icitate mai redus ca a -21-11. Topotecanul formeaz leturi covalente cu
topoizomeraza " n momentul clivrii 84:, blocnd procesul de reparare al 84: bicatenar
care prin rupere conduce la moartea celulei. "ndicaiile terapeutice principale sunt cancerele
ovariene metastatice, rezistente la alte tratamente chimioterapice, i cancerelor
bronhopulmonare microcelulare i non-microcelulare. 1opotecanul este administrat n doza
de %,F mDm
(
".E., timp de @1 minute, F zile consecutiv, la (% de zile interval. ?o!icitatea
limitativ, dependent de doz, este reprezentat de neutropenie i trombocitopenie.
Belotecan 6 C4T C1(7 este un nou analo de camptotecin, inhibitor de topoizomeraz
-%, evaluat n tratamentul carcinoamelor microcelulare small cell recidivate.
imatecan 6 -?%'K%7 este analo de camptotecin cu admnistrare oral cu activitate
demonstrat n cancerele mamare antraciclin i ta!ani-rezistente, cancerele endometriale i
cancerele bronho-pulmonare non microcelulare. 8li analoi de camptotecin care sunt n curs
de testare clinic includ> 4X-K&F%f i karenitecin ( G:P%@F17.
#"ecte secundare:
1- diareea acut i tardiv este frevent
2- mieloosupresia
trombocitopenia
1- neutropenia este puin frecvent
2- anemia
3- alopecia
4- reurile i vrsturile sunt rare.
b.. Inhibitorii de to(oi%omera% II
i). 4pipodofilotoxinele
7to(osidul )"2-1+, "epesid7 este principalul reprezentant al epipodofiloto!inelor,
e!trase din rdcinile plantei 2odoph%llum peltatum )mtrgun7. 3toposid este un deri$at
glicozid component de baz al podofiloto!inei. "niial, s -a crezut c "2-1+ acioneaz prin
inhibarea formrii microtubulilor dar ulterior s-a precizat c acioneaz prin inhibarea
topoizomerazei "", stabiliznd comple!ul 84:-topoizomeraz "". 8cest comple!
blocheaz sinteza 84: i ciclul celular este oprit n faza )%. "2-1+ este utilizat n
protocoalele polichimioterapice n cancerele testiculare, carcinoamele bronhopulmonare
non-microcelulare, limfoamele maline i leucemii. Este activ n forma oral dar i ".E.,
dozele uzuale fiind de %11mDm
(
! F zile sau (11mDm
(
! @ zile, consecutiv, iar oral de
F1mDzi ! (% zile, lunar. 4ozele trebuie reduse n caz de insuficien renal sau hepatic.
5eni(osid )">-2+7 este derivat din 2odophillum peltatum fiind un inhibitor de
topoizomeraz "". Este eficace n leucemia acut limfoblastic la copil, cancerul
pulmonar microcelular cu metastaze cerebrale. *tilizarea sa clinic este redus.
4fete secundare topoizomeraza II
1- neutropenia
2- alopecia
3- mucozita
4- modificri de presiue sanvin
5- reacii de hipersensibilizare
6- reuriD vrsturi sunt rare
- e"ecte tardi$e: risc de malignitate- leucemie 6 %,',A7.
C. ,itostatice cu aciune (e microtubulii fusului de dii%iune
-unt un rup de citostatice care acioneaz pe fusul mitotic de diviziune. 3icrotubulii
sunt compui din molecule de tubulin, un heterodimer format din dou subuniti, Q i ^.
3oleculele de tubulin se ansambleaz n microtubuli prin formarea de ;protofilamente2
liniare n care unitile Q sunt n contact cu cele ^. 3icrotubulii sunt formai din %@
protofilamente, aliniate la capete cu aceeai polaritate. 4up polimerizare, att unitile Q
ct i cele ^ sufer modificrile post-translaionale n fazele mitozei. Citostaticele care
afecteaz microtubulii determin alterarea funcionalitii fusului de diviziune cu
perturbarea metafazei, ce determin moartea celulei. 4e utilitate, n practica clinic sunt
dou clase de alcaloizi cu aciune pe microtubulii fusului de diviziune>
1- alcaloizii de "inca acioneaz prin polimeizarea microtubulilor
2- ta!oizii 6ta!anii7 blocheaz depolimerizare microtubulilor.
Alcaloizii de 5inca
-unt derivai din planta "inca rosea. 4ei aceste citostatice prezint diferene structurale
minime, e!ist diferene n ceea ce privete activitatea antitumoral i to!icitatea lor.
6incristina !6ncovin, "-(" este un alcaloid de "inca care odat intrat n celul se
lea rapid de tubulin. 9earea survine n faza - a ciclului celular la diferitele sedii ale
monomerilor. $n consecin, polimerizarea 6ansamblarea heterodimerilor n
microtubuli7 este oprit, determinnd blocarea fusului de diviziune n mitoz. "-(
este eficace n numeroase maliniti. 4oza uzual este 1,'-%,' mDm
(
".E.
sptmnal, pn la o doz de ( mDsptmn. ?rebuie operat o reducere a dozei
de "-( cu F1B cnd valorile bilirubinei cresc peste @ mDdl.
6inblastina !"elbe, ":;" este utilizat n tratamentul hemopatiilor maline,
cancerelor testiculare, coriocarcinomului, cancerului mamar, cancerelor
bronhopulmonare. 8re reputaia unei neuroto!iciti mai reduse.
6indesina ! 3ldesine, "S" prezint acelai spectru de activitate comun rupei, cu
meninerea unei eficaciti mai crescute n cancerele bronhopulmonare non-microcelulare.
6inorelbina !Cavelbin, "(:7 este un nou derivat semisintetic cu activitate diferit
de a EC,. ,ecent, tratamentul cu "(: a determinat rezultate bune n cancerele
bronhopulmonare non-microcelulare i n cancerele mamare avansate. 4oza uzual
este de @1 mDm
(
".E. n %1 minute, repetat sptmnal.
?o!icitatea derivatelor de "inca este asemntoare> "inorelbina i "inblastina
prezint ranulocitopenie ca factor limitativ ma0or. ,epetarea dozelor nu se va face
pn ce nu se va asiura o acoperire hematoloic. :adirul lobulelor albe este atins
n zilele F-%1. :europatia periferic este uoar pentru ";:, n timp ce pentru "-(
este mai pronunat 6mini, picioare, ileus paralitic7.
.axanii
?a!anii reprezint o clas unic de aeni antineopazici hidrofobici care i e!ercit activitatea
citoto!ic prin learea de tubulin, proteina contractil din structura microfilamentelor fusului de
divizun, promovnd instabilitatea, formarea nefuncional, instabil i inadecvat a microtubulilor.
4ei ta!anii afecteaz microtubulii, mecanismul de aciune difer de cel al alcaloizilor din Einca, n termenii
principalelor mecanisme de aciune, farmacoloiei, indicaiilor clinice i to!icitii.
Paclita)el 31axol, Sindaxel7 este derivat din scoara unor arbori din Pacific, Taxus brevifolia.
-pre deosebire de alcaloizii de Einca, care determin depolimerizarea microtubulilor, 1axolul
promoveaz polimerizarea microtubulilor i stabilizarea lor 6inhib depolimerizarea7.
8ctivarea cilor apoptozei celulare reprezint evenimentul critic cel mai important al
citoto!icitii mediate de ta!ani. 2aclitaxelul prezint o activitate semnificativ n cancerele
ovariene refractare la chimioterapia clasic, cancerele mamare metastatice, cancerele
bronhopulmonare non-microcelulare, cancerele epidermoide recidivate ale sferei 5,9.
2aclitaxelul e!ercit i aciune de radiosensibilizare i crete efectele antitumorale ale
anticorpilor monoclonali direci anti-receptor 2#R-(Dneu n cancerul mamar. 4oza optim de
administrare este nc n investiaie, variind ntre %@F-(F1 mDm
(
n perfuzie ".E. cu durata
variind de la @ la &C de ore. $n cancerele ovariene avansate, ca prim linie de tratament este
administrat n doze de %@F mDm
(
n @ ore la fiecare @ sptmni. 8dministrarea sa a fost
asociat cu o hipersensibilitate acut ce se manifest cu hipotensiune, dispnee,
bronhospasm i urticarie. ,eacia este datorat mediului de diluie a 1axolului, care este un
ulei veetal 6de ricin7 polio!ietilat 6cremafor7. 4in acest motiv pacienii trebuie sa fie
premedicai cu 4e!ametazon, 4ifenilhidramin i antaoniti I$.
2oceta)elul 3Taxotere" este un derivat semisintetic e!tras din arborele corsican Taxus
baccata. Prezint acelai mecanism de aciune ca i 2aclitaxelul dar este mai activ n ceea
ce privete aciunea de polimerizare a ansamblului microtubular al fusului mitotic. *n vitro,
manifest o activitate mai crescut dect 2aclitaxelul, pe liniile celulare maline. ,spunsuri
terapeutice se observ n cancerele de sn 6paciente cu recidiv dup antracicline7, ovar,
pancreas, precum i n cancerele bronhopulmonare non-microcelulare. ocetaxelul este
administrat n doze de C1-%11 mDm
(
".E., timp de peste % or, la fiecare (% de zile.
?o!icitatea este similar cu aceea a 1axolului, dei unii pacieni prezint edeme i revrsate
pleurale dup terapie. Efectele to!ice pot fi evitate printr-o medicaie cu
4e!ametazon K m ! (Dzi, F zile naintea terapiei.
"ndicaiile ta!anilor sunt n curs de evaluare n tratamentul altor localizri precum cancerele 5,9,
cancerele urinare.
(ab -paclita)el 9 nano particule de albumin leate de paclita!el 3 Abraxane, A:*-
88H" este un nou paclita!el care nu utilizeaz cremafor ca solvent 6 responsabil
pentru reaciile de hipersensibilizare i to!icitate neuroloic7, nanoparticule n
suspensie coloidal cu efiacitate crescut i to!icitate mai redus.
$n cancerul mamar metastatic determin rate de rspuns de 'KB. :ab- paclita!el
determin rate mai crescute de rspuns i P/- fa dedoceta!l n tratamentul
cancerelor bronho-pulmonare non microelulare.
2:4-paclita)el ) Taxoprexin7 este o nou formul asociere a paclita!el cu acid
docosahe!aenoic, 64I87, un acid ras natural n scopul acumulrii prefereniale a a
paclita!el la nivelul esutului tumoral. 8cest aent este studiat n tratamentul pacienilor
cu cancere bronho-pulmonare, mamare, prostat, pancreas, astroesofaian i
melanoma. $n studii de faz """ este iniiat n tratamentul melanomului malin.
Paclita)el poliglume) ) C!-(%1@, F%otax7 un alt nou aent cu solubilitate crecut i
to!icitate redus testat catratament n neoplaziile inecoloice reziste la srurile de
platin i n tratamentul cancerului bronho-pulmonar nonmicrocelular.
9ardtaxel 6X,P&KK%7 este un nou ta!oid care a demonstrat activitate ntr-un spectru
larg de modele tumorale rezistente sau refractare la ta!ani< este n curs de studiu n
canceele mamarte avansate.
/aclitaxel 4n emulsie deitamina 7 6 ?ocosol, --K%K'7 este destinat s
minimalizeze to!icitatea i s fie administrat n doze mai mari n carcinoamele
tranziionale devezic urinar i n neoplasmele bronho-pulmonare.
Analogii de taxani: sunt n studiu cu scopul dea crete activitatea antitumoral> 40 -
&(A, G3--%K''C, G3--1AF%K@, ortata!l i ,P,-%1&KK%8. Printre acesre poate fi
menionat 4e-&(A, un nou inhibitor oral al tubulinei care determin apoptoza i
blocarea divziunii 84:< a demonstrat activitate e!celent n cancerele colo-rectale.
'potilonele
Epotilonele reprezint nou clas de substane care inhib ciclul celular i perturb
rav ciclul celular. 8ceti aeni pot potenial eluda mecanismele de chimorezistn
mediate de "enotipul 34,, fapt pentru care le pot inica n tratamentul cancerelor
recidivate. Epotilonele sunt o nou clas de aeni microtubulri cu un mecanism de
aciune simiar cu acela al ta!anilor.
Ixabepilone ) *xempra, G3--('AFF17 este un derivat semisinetic de epotilon / cu un
mecanism de aciune analo cu paclita!el. "!abepilone a demonstrat o activitate antituoral
n studiile preclince pe modelele ta!ani-rezistente. Este indicat n asociaie cu capecitabina n
cancerul mamar metastatic rezistent la antracicline i ta!ani< ca monoterapie n tratamentul
cancerului local-avansat dup eecul antraciclinelor, ta!anilor i capecitabinei. Este coninut n
flacoane de %F i 'Fm n #ituri cu diluant. Pacienii trebuie premedicai cu cu anatoniti I%
i I(, la pacienii care prezint reacii severe la cremafor nu se adminstreaz. Este testat la
pacienii cu cancere de prostat hormonorefractari i i la cei cu cancere
pancreaticeavansate. 0atupilone, este un derivat natural de epothilone G, metabolit macrolid
care e!prim o afinitate crescut pentu tubulin i polimerizarea tubulinei la concentraii mau
sczute comparativ cu ta!anii standard. Este n cursde testare la pacienii c tumori solide
rezistente tratae n pralabil cu ta!ani.,ezultate buneau fst obinute la pacientele cu cancere
ovariene, unde asociere patupilone i carbolatin este bine tolerat i a demonstrat activitate
similar cu reimurile stabilite.
4pot1ilone 'P1;.0 6epothilone G7, fT-EP5, T5--KC( 6 ephotilone 47 i G3--@%1A&1F sunt
de asemenea n curs de evaluare i rintre candidaii de epothilone n terapia cancerului.
#pothilonele sunt componente macrolide care au fost iniial izolate din m.cobacteria
Sorangium cellulosum care i e!ercit efectele citoto!ice prin promovarea
polimerizrii tubulinei i inducerea arestului mitotic.
#"ecte ad$erse ale citostaticelor pe "us de di$iziune
1- mielosupresia moderat 6 n special leucopenia7
2- neuroto!icitatea- determin neuropatii senzoriale i neurosensoriale
3- reacii de hipersensibilizare care trebuie prevenite prin premedicaii
4- mucozita i diareea
5- acumularea de lichid i edeme 6 rare76%, A, K7.
I6. Alte clase
4nzime
4sparaginaza )-hidrolase, 3lspar7 este o enzim ce asiur metabolizarea n celulele
tumorale a asparaginei , un aminoacid necesar sintezei proteice, prin hidrolizarea acestui
component n plasm. Celulele normale prezint capacitatea de a sintetiza asparaina
intracelular. *nele celule tumorale, precum cele din leucemia acut limfoblastic 69897
nu prezint aceasta capacitate i ca urmare sunt sensibile la Asparaginaz, ce blocheaz
aportul e!oen de asparain. 4ozele uzuale de Asparaginaz sunt C.111-%KF11 *"Dm
(
".E zilnic, timp de O%' zile, sau administrri ! @ ori sptmnal, & doze 6mpreun cu
"incristina7< se poate administra i ".3. 4atorit capacitii Asparaginazei de a induce
hipersensibilitate 6inciden (1-@1B7 sau reacii anafilactice, este necesar efectuarea
unui test intra-dermic prealabil terapiei.
Alte clase
Trabectin )Iondelis,%flac [ %m7 este un aentantineoplazic oriinal derivat din animalul
marin caraibian tunicat 3cteintascidia turbinata, produs actual sintetic. 3ecanismul deaciune
const din learea de scobitura minor a lanului de 84: determinnd leturi covalente cu
:( al uaninei< cea mai important component a activitii trabectinei este interferarea cii
de reparare a nucletidelor prin e!cizie 6 calea ?C-:E,7 blocnd learea endonucleazei rad%@
prin intermediul rezidiului de arinin.. $n final, trabectin este un inhibitor selectiv a
transcripiei unor ene implicate n proliferarea celular cu blocarea proresie celulei n faza
- i )(D 3 i inhibarea induciei transcripionale a mai multor ene implicate n proliferarea
celular prin blocarea activrii trnscripiei nucleotidelor. ?rabectin este indicat n tratamentul
sarcoamelor de pri moi 6particular, liposarcoame i leiomiosarcoame7 dup eecul
chimioterapiei cu antracicline i ifosfamid. 4oza recomandat este de %,FmDm( perfuzie "E
la @ spt. ?o!icitate hematoloic 6neutropenie, trombocitopenie7, diestiv 6 reuri,
vrsturi, bilirubinemie, creterea aminotransferaze7.
Bibliografie
1. 4eEita er, 9aurence ?-, ,osenber -8 6 eds7 Pharmacolo. of cancer therapeutics. *n e"ita,
Bellman, and (osenbergJs -ancer principles and practice of oncolog%. &th edition, Uolters
TluXerD 9ipincott Uilliamsg Uil#ins, Philadelphia (1%%>@C1-'C1.
2. 4eEita, er E?, 9aXrence ?-, ,osnber -8, 4ePinho ,8, Ueinber ,8 6eds7> e"ita,
Bellman, and (osenbergJs -ancer-principles and practice of oncolog%. Kth edition, Uolter
TluXerD9ippincott Uilliamsg Uil#ins, Philadelphia (11K> @KF- 'FC.
Iladni# 9I, Uills 8,, 8uustin T3. -.stemic chemotherap.> special considerations. "n
)ovondan ,6ed7> 1he Kashington >anual of 6ncolog%. -econd edition, Uolter
TluXerD9ippincott Uilliamsg Uil#ins, Philadelphia (11K> %F -@1.
'. 4. )T, 80ei 88. 2rinciples of chemotherap% . "n Chan 8E et al.6eds7 5ncolo. - an
e$idence-based approach> -prine, :eX +or# (11C> %'- '1.
5. -#eel ,? 6ed7 Bandbook of cancer chemotherap%. -eventh edition, Uolter TluXerD
9ippincott 7illiams g Uil#ins (11A> F@-%C&.
6. /reter CE, Perr. 3C. -.stemic therap.. "n 8belofff 34, 8rmitae e5, :iederhuber eE, Tastan
3G, 3cTenna U) 6eds7 AbeloffJs -linical 6ncolog%. /ourth Edition, Churchill 9ivinstone
Elsevier, Phildelphia P8 (11K> ''&- 'K@.
A. Ciuleanu ?E. Principiile chimioterapiei i hormonoterapiei. "n :a. : 6ed7 2rincipii de
cancerologie geneal. Ed. 3edical *niversitar "uliu Iaeanu, Clu0 *:apoca (11A> %%K-%@K.
3. 3iron 9. "nrith 3iron 6eds7 -himioterapia cancerului/ principii i practic. Editura Talos,
iai (11F> @ -AF.
4. Casciato 48, ?errito 3C 6eds7 3anual of clinical oncolo.. -ith edition, Uolter
TluXerD9ippincott Uilliamsg Uil#ins, Philadelphia (11&> 'C- &&.
%1. 9.man )I, Cassid. e, Gisset 4, -pence 8e,, Pa.ene 3 6eds , 6xford Bandbok of
6ncolog% , second edition, 5!ford *niversit. Press (11&> &&- %AK.
11. ?annoc# "/, Iill ,P, GristoX ,), Iarrinton 9 6eds7. 1he basic science of oncolog%. /orth
edition, 3c)raX-Iill 3edical Publishin 4ivison, :eX +or# (11F> '@%-'F(.
12. /reter CE, Perr. 3C. Principles of chemotherap.. "n Perr. 3C 6ed7 The chemotherap%
source book. 'th edition, Uolters TluXerD 9ippincott Uilliams gUil#ins (11K> @1-@C.
13. Uil#es )3, Garton-Gur#e 3.6eds7 (11& 6ncolog% Cursing rug Bandbook. eones and
Gartlett Publishers, -udbur. 3assachusetts (11&> (-@(&.
14. -chiff ,, 5sborne T, /uNua 8U. Clinical aspects of estroen and proesterone receptors.
"n Iarris e,, 9ippman 3E, 3orroX 3, 5sborne CT 6eds7. iseases of the breast. Uolters
TluXerD 9ippincott Uilliams g Uil#ins, Philadelphia (1%1> '1K- '(&.