Individualizarea posologiei Calculul dozelor in functie de parametrii bilogici.

Se face prin adaptarea posologiei standard, in functie de factor ice tin de bolnavi, fiziologici: biometrici(varsta, masa corporala,suprafata corporala, obezitate) sarcina patologi: -gravitatea bolii,alte afectiuni concomitente si medicamente associate - insuficienta functionala renala sau hepatica si clearance-ul renal sau hepatic Genetici(enzinopatii) Adaptarea dozelor in functie de factorii fiziologici biometrici A/calculul dozelor in functie de varsta Varstele omului: -pana la 1 an nou-nascut, sugar -1-15 ani copil 16-18 ani adolescent 19-70 ani adult Peste 70 de ani varstnic Calculul dozelor pentru copii (1-12 ani) Calculul dozelor pentru copii se poate realize cu ajutorul celor de formule: Formula diiling:Dcopil =A/20 *D adult Formula Young D copil=A/A+12*D adult Formula Cowlling: D copil=A/24*D adult Calculul dozelor(D) in functie de masa Formula Hamburger:D copil=M/70*D adult In obezitate se tine seama de volumul de distributie (Vd) si raportarea se face la:

Masa reala: in cazul medicamentelor lipofile(fenobarbital, diazepam,propanolol) Masa ideala, in cazul medicamentelor hidrofile (aminoglicozide) Calculul dozelor in functie de suprafata corporala La copii si tineri (1/2-20 ani) clearance-ul renal si metabolic sunt bine correlate cu suprafat corporala de aceea adaptarea dozelor se face mai correct raportat la suprafata corporala Peste 20 de ani functia renala scade cu aproximatic 1% pe an Dcopil=S(m2)/1.73m2*Dadult Alegerea parametrilor biometrici de calcul posologie,in pediatrie/ Diferentele morfo-fiziologice introduse de crestere si dezvoltare se regasesc si in evolutia parametrilor biometrici utilizati in calculele de individualizare a posologiei : -raportul intre suprafata corporala si masa corporala -raportul intre masa creierului si suprafata corporala -raportul intre clearance-ul total si varsta. Alegerea parametrului biometric pentru calculul dozelor, in pediatrie(la nounascut,sugar, copilul mic si copilul mare) are in vedere: -etapa de dezvoltare ontogenica a copilului respective(cuantificata prin varsta) -corelarea etapei ontogenetice cu evolutia ontogenica a parametrilor biometrici (varsta-masa corporala, suprafata corporala, masa creierului) -corelarea evolutiei ontogenice a parametrilor biometrici cu profilul farmacocinetic si farmacotoxicologic al medicamentului. Alegerea suprafetei sau masei corporale Evolutia raportului intre masa si suprafata corporala functie de varsta, in copilarie, adolescenta si la maturitate. In copilarie si adolescenta se remarca urmatoarele particularitati ,dunctie de intervalul de varsta comparative cu adultul: -la nou-nascut; suprafata corporala este mai mare; comparative cu masa -in copilarie si adolescenta masa corporala creste mai rapid decat suprafata corporala

Corelarea cu suprafata corporala este in general mai buna pentru multi parametric fiziologici de ex:rata metabolica, debitul cardiac, volumul sanguine, volumul lichidului extracelular/In consecinta in pediatrie dozele sunt calculate functie de suprafata corporala sau de masa corporala ,functie de problemele ridicate de profilul farmacocinetic si farmacotoxicologic al medicamentului Exemple 1.Posologia zidovudinei:este individualizata la nou-nascut, sugar si copilul mic, in raport cu suprafata corporala pentru a fi eficace in infectia cu HIV .Zidovudina administrate per os sau intravenos in doza adaptata functie de masa corporala,realizeaza concentratii serice mai scazute la copilul mic,fata de copilul mare fiind eficace in infectia cu HIV 2.Posologia vincristinei:este individualizata la copilul mic,in raport cu masa corporala,astfel raportul beneficiu/risc in tratamentul leucemiei limfocitare fiind mult optiomizat,Vincristina este un anticanceros ce provoaca neuropatie periferica.Tinerii prezinta susceptibilitate crescuta la acest effect toxic.Ca urmare doza de vincristina este individualizata pentru suprafata corporala concentratiile serice sunt mai inalte la copilul mic,comparative cu copilul mare,iar toxicitatea mai mare Alegerea varstei Varsta poate fi aleasa ca reper posologic, in diverse situatii, ca de exemplu: -individualizarea posologiei medicamentelor cu clearance-ul total important si semnificativ variabil in etapele cresterii si dezvoltarii. -individualizarea posologiei intratecale la copil Individualizarea posologiei medicamentelor cu clearance total(clearance hepatic+clearance hepatic) Exemplu: Posologia teofilinei in pediatrie este specificata varstei corespunzator diferentelor de clearance total(clearance hepatic+clearance renal)si nu corespunzator masei sau suprafetei corporale. Clearance-ul total al teofilinei(metabolizare hepatica+eliminare renal) este: -intarziat marcat la nou-nascut si prematur (Clt=cca 20ml/min/kg la premature) -mai inalt cu cca40% fata de adult ,la copil Clt=cca 100ml/min/kg -intermediar intre nou-nascut si copil ,la adult Clt=cca70ml/min/kg Pentru atingerea zonei terapeutice a concentratiilor serice (1020micrograme/ml) dozele de teofilina recomandate sunt ajustate corespunzator cu clearance=ul total specific varstei: -la nou-nascut si premature doza redusa este de D=4mg/kg/zi

-la copii si adolescenti dozele sunt mai mari decat doza pentru adulti (peste 20 de ani) si anume:23mg/kg/zi(la copii de 6-9 ani) fata de 13mg/kg/zi (la adult peste 20 de ani) Individualizarea posologiei medicamentelor administrate intratecal,la copil Exemplu Posologia pentru metrotrexat in pediatrie administrat intratecal,la copii cu leucemie limfoblastica acuta, este individualizata in raport cu varsta ,parametru biometric ce corespunde diferentelor in marimea relative a sistemului nervos central(SNC) si nu raportat la suprafata corporala Marimea relatica a SNC (in raport cu suprafata corporala)este disproportional mai mare la copilul mic,comparative cu adultul .Neconcordanta intre evolutia rapida a volumului si masei relative a SNC (raportata la suprafata corporala)si rata mai lenta de crestere a suprafetei corporale,face ca un copil mic,la varsta de 3 ani sa prezinte: -volumul Snc egal cu 80%din volumul adultului -suprafata corporala egala cu 30% din suprafata corporala a adultului.Ca urmare daca doza standard de metotrexat (12mg/m2) administrate intratecal este adaptata raportat la suprafata corporala ,copilul primeste o doza mai mica in raport cu volumul SNC comparative cu adultul. Notiuni generale de posologie Posologia:este aceea parte a farmacografiei care se ocupa de:-schemele de administrare a dozelor de medicament variatia acestor scheme in functie de evolutia bolii,in scopul realizarii si mentinerii unui effect therapeutic dorit cu risc minim de efecte adverse: Aceste scheme cuprind doza unitara -modul de administrare cintinuu sau intermittent -ritmul administrarii -momentul prizelor zilnice -durata tratamentului Tipurile de posologie: Posologia standard Posologia individuala Posologia standard se bazeaza pe 2 tipuri de criterii :1.criterii farmacodinamice 2.criterii farmacocinetice.

1.criteriul farmacodinamin.utilizeaza relatia doza-efectul farmacodinamic(farmacoterapie si dozele eficace invariante)care nu se schimba determinate pe baza acestei relatii 2.criteriul farmacocinetic utilizeaza relatia concentratia plasmatica eficaceefect si parametrii farmacocinetici medii si invariati ai substantei determinarea pe o populatie de voluntary sanatosi si publicati in literature de specialitate la introducerea medicamentelor in terapeutica La baza posologiei sta doza Doza reprezinta cxantitatea de substanta medicamentoasa care produce un anumit effect biologic Exprimarea in terapeutica adultului se face in g,mg,ml unitati biologice raportate la greutatea globala considerate 70 kg ptr adult sau pe kg corp ptr substante puternic active/ In pediatric exprimarea se face raportat la kg corps au m2 suprafata corporala Tipurile de doza utilizate in terapeutica in functie de durata tratamentului:doze ptr o data,24 h sau ptr o cura/ Dupa modalitatea si viteza de realizare a sistemului de echilibru therapeutic in urgentele medicale.sunt doze de atac (de incarcare) de mentinere(de intretinere) Referitor la intensitatea efectelor biologice dunt doze :eficace(ce produc efectul farmacoterapeutic )toxice(ce produc intoxicatii )si letale(produc moartea) Doza de atac doza initiala de incarcare care realizeaza concentratia sanguina sau tisulara eficienta in statie de echilibru ,statie stationara in scurt timp. Doza de mentinere este doza care intretine concentratia eficienta in statia stationara fiind egala cu cantitatea epurata de organism. Dozele eficace sunt extinse in zona maniabila therapeutic intre doza min.eficace si doza maxima tolerate/ Indicele therapeutic este un indicator de siguranta si este dat de siguranta terapeutica si este dat de raportul dm DM raportat la 50% indivizi Doza min eficace IT dmeS0/DMs0 Monitorizarea si optimizarea posologiei pe criteriul farmacocinetic Supravegherea terapeutica si optimizarea posologiei presupune ajustarea posologiei individuale,printr-un mecanism de feed-back bazat pe supravegherea individului bolnav, pe parcursul tratamentului.

Supravegherea terapeutica si optimizarea posologiei se pot face pe baza urmatoareloe criterii: -clinic -biochimie -farmacocinetic Supravegherea si optimizarea pe criteriul clinic Se pot face in doua moduri: -prin urmarirea unui biomarker fiziologic sau a efectului therapeutic atunci cand acesta poate fi bine cuantificat -prin urmarirea aparitiei semnelor unor efecte adverse usoare ce precede bin mod specific instalarea efectuluio terapeutic. Exemple:la atropine(spasmolitic) uscaciunea gurii,la fenitoina(antiepileptice)ataxie,dizartrie,nistagmus,diplopie Supravegherea si optimizarea pe criteriul biochimic. Se pot face pentru medicamentele a caror eficacitate terapeutica este cuantificata printr-un biomarker specific determinat prin teste de laborator clinic: Exemple:la anticoagulantele cumarinice,timpul de protrombina,la antidiabetice,glicemia si glicozuria;uricemia, Supravegherea si optimizarea pe criteriul farmacocinetic(monitorizarea farmacografiei) Se fac prin dozarea nivelelor medicamentelor in plasma Se aplica in cazul medicamentelor cu marja de siguranta terapeutica mica,si cu o variabilitate mare a unor parametric biofarmaceutici si farmacocinetici,inter sau intraindividuala/ Exemple:antibiotice aminoglicozide,antiepileptice,cardiotonice. Monitorizarea farmacografiei se bazeaza pe criteriul farmacocinetic si pe farmacocinetica clinica. Permite ajustarea si optimizarea posologiei,cu mai multa precizie printr-un mecanism de feed-back,bazat pe supravegherea concentratiilor plasmatice ale medicamentului Criteriile de aplicare a monitorizarii farmacocinetice: -existenta unei relatii liniare concentratie plasmatica-efect -efectul farmacologic este dificil de masurat iar teste biochimice nu exista -indice terapeutic mic -mariatii mari interindividuale si intraindividuale in viteza de metabolizare -noncomplianta -copii mici si varstnici Scopul monitorizarii farmacocinetice poate fi: -cresterea eficacitatii si sigurantei in cazul antiepilepticelor

-evitarea toxicitatii -depistarea unor aspecte farmacogenetice in cazul antidepresivelor orale -boli ce diminueaza biotransformarea medicamentului de ex:teofilina la pacienti cu boli ce diminueaza biotransformarea teofilinei(boala obstructiva a cailor aeriene,insuficienta cardiaca congestiva,edem pulmonar etc -unele asocieri medicamentoase de ex:asocierea chinidina cu digoxina este monitorizata frecvent. Metodele analitice Metodele analitice utilizate in monitorizarea farmacografiei sunt: -metode cromatografice-au avantajul inaltei specificitati permitand separarea electiva a substantei active de metaboliti -metode imunologice au avantajul de a nu necesita o prelucrare anterioara a probei de analizat. Esantionul recoltat Mediul biologic recoltat(esantionul )pentru dozarea medicamentului poate fi |: -plasma sau serul sanguin -sangele total -saliva -lcr Sangele total este utilizat ca esantion in cazul medicamentelor care se distribuie atat in plasma cat si in elementele figurate. Saliva este utilizata in urmatoarele situatii: -in pediatrie deoarece punctia venoasa este dificila la copil -pentru dozarea directa a fractiunii libere in cazul medicamentelor legate de proteinele plasmatice in procent mare. Momentul prelevarii esantionului Depinde de obiectivele monitorizarii: -controlul concentratiei dupa administrarea unei doze de atacDa -controlul concentratiei la echilibru in stare stationara dupa administrarea de doze de mentinere repetate la intervale de timp egale. Metodologia de monitorizare si optimizare a farmacografiei Exista doua categorii de metode de stabilire a farmacografiei pe criteriul farmacocinetic: Metode standardizate Metode de individualizare Calculul dozelor intermitente: Formulele de calcul se aplica numai in urmatoarele situatii -administrare i.v rapida -administrare extravasculara

R=Dm/ R=rata posologica Calculul ratei de perfuzie(R0) Reprezinta stabilirea ratei de perfuzieR(0) optime pentru a aduce si mentine pacientul la o concentratie plasmatica dorita,prestabilita Rata de perfuzie (R0):R0=Dm/T Calculul posologic in insuficienta renala Reprezinta stabilirea posologice,modificata de insuficienta renala in functie de clearance-ul total al medicamentului respectiv,alterat in insuficienta renala Relatia de proportionalitate directa R(i.r)=R*ClT(i/r)/ClT