Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
- Date generale
- Cinetica celulara
- Rezistena la citostatice
- Ci de administrare a citostaticelor
- Clasificarea citostaticelor
Date generale
Celulele aflate n diviziune parcurg mai multe faze, care se regsesc att la celulele
normale ct i la cele maligne.
Agenii chimioterapici citotoxici acioneaz n special asupra celulelor aflate n fazele
ciclului celulelor (G1, S, G0 i M). Efectele antineoplazice ale chimioterapiei se datoreaz n
principal faptului c tumorile maligne tind s se divid mai rapid dect celulele esuturilor
normale i prezint o fracie mai mare de celule aflate n ciclul celular.
Principiile-cheie ale chimioterapiei citotoxice au fost iniial definite de Skipper i colab
care utiliznd celulele murine de leucemie L1210 ( o leucemie cu un procentaj crescut de
celule care sintetizeaz ADN). Inial, experimentele clasice au stabilit un set de de legi care
privesc chimioterapia anticanceroas numite legile lui Skipper :
Acest model, dei valoros presupune anumite postulate care rareori sunt valabile n cazul
tumorilor solide:
- toate celulele ntr-o populaie tumoral sunt n ciclul celular i sunt egal sensibile la
citostaticul citotoxic;
- accesibilitatea citostaticului i sensibilitatea sunt independente de localizarea celular la
nivelul gazdei i factorii locali ai gazdei, precum aportul sangvin i fibroza
micromediului;
- sensibilitatea celular nu se schimb n cursul chimioterapiei.
Aceste legi au contribuit la impunerea unor concepte importante ale chimioterapiei
citotoxice actuale:
1. Aciunea substanelor citostatice citotoxice este dependent de cinetica creterii
tumorle, fiind mai eficace n tumorile cu fracie de cretere crescut. Legea fundamental a
chimioterapei presupune existena unei corelaii inverse ntre volumul tumoral i curabilitatea
prin chimioterapie. Tumorile solide sunt caracterizate printr-o cretere de tip gompertzian
(aspectul grafic al curbei de cretere este sigmoid, unde faza iniial de cretere exponenial
corespunde tumorilor de dimensiuni mici) i nu logaritmic. Coeficientul de cretere variaz
cu volumul tumoral fiind maxim la un volum tumoral de 37% din valoarea maxim posibil
(situat n partea exponenial a curbei) cnd eficacitatea chimioterapei este mai mare.
Aceast situaie apare n fazele iniiale de dezvoltare a unei tumori, fazele subclinice, leziunile
reziduale dup chirurgie i micrometastaze, justificnd chimioterapia adjuvant i
neoadjuvant. Coeficientul de cretere diminu pe msur ce tumora crete n volum i
chimioterapia devine mai puin eficace. Fracia de celule distruse (log kill) va fi mai mare
pentru tumorile de mici dimensiuni dect pentru tumorile mari.
4. O singur celul malign poate da natere prin diviziune unui numr de celule
tumorale letal pentru gazda tumorii (1,3).
Agenii chimioterapici sunt obinuit mprii n mai multe clase, n funcie de mecanismul de
aciune i structura biochimic. Se descriu clasele de: alkilani, antimetabolii, antibiotice
antitumorale, inhibitorii de topoizomeraz i alcaloizi de origine vegetal.
I. Agenii alkilani sunt compui organici care acioneaz prin eliberarea de compui
electrofilici care se leag covalent de sedii nucleofilice inclusiv de bazele ADN determinnd
monoaduci sau puni ( crosslinks) ntre dou catene de ADN sau puncte ale unei catene
care blocheaz procesul de replicare ADN; reprezentanii agenilor alkilani includ:
mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucil, melfalan (derivai de nitrogen
mutar), bususlfan (alchil sulfonai), lomustin, carmustin, streptozocin, fotemustin
(nitrozuree), dacarbazina, temozolamid (triazene) i surile de platin (cisplatin, carboplatin,
oxaliplatin) prezint un mecanism de aciune similar cu agenii alkilani, acionnd i asupra
celulelor n G0. Alkilanii acioneaz n toate fazele ciclui celular
II. Antimetaboliii sunt analogi structurali ai metaboliilor implicai n sinteza ADN i ARN,
cu mecanism de aciune prin competiie cu metabolii normali pentru sediu catalitic sau
regulator al unor enzime-chie sau prin substituirea unui metabolit i ncorporare n ADN sau
ARN; aciunea acestora se exercit n faza de sintez ( S) a ciclului celular.
Reprezentanii includ: antifolai ( metotrexat, pemetrexed), analogi purinici ( 6-tioguanina, 6-
mercaptopurina, fludarabina), analogi adenozinici (cladribin, pentostatin), analogi
pirimidinici ( 5-fluorouracil, capecitabina, uracil-tegafur-UFT, citarabina, gemcitabina), uree
substituit (hidroxiuree).
IV. Enzime: L-asparaginaza, care degradeaz l-asparagina din snge mpiedicnd astfel
proliferarea limfoblatilor ( tabel 1).
2. Antimetaboliii:
antagonitii de acid folic: Metotrexat, Ralitrexed, Trimitrexat, Edatrexat, Piritrexim, Lometroxol
analogii purinelor: 6-Tioguanina, 6-Mercaptopurina, Azatioprina, Allopurinol, Fludarabin fosfat, analogi
adenozinici: Cladribin, Pentostatin
analogii pirimidinici: Citozinarabinozin, 5-Azacitidin
fluoropirimidinele: 5-Fluorouracil, Uracil-ftorafur, Floxuridin,
Gemcitabin
uree substituit: hidroxiuree
. A. Antibiotice antineoplazice:
antracicline i analogii antraciclinelor: Doxorubicina, Daunorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Amrubicin,
Valrubicin, Mitoxantron
antibiotice neantraciclinice:
- antibiotice ce interfer cu transcripia: Dactinomicina (Actinomycin D)
-antibiotice cu aciune parial alkilant: Mitomicina C
- antibiotice radiomimetice: Bleomicina
B. Ageni ce interacioneaz cu topoizomeraz:
inhibitorii de topoizomerz I: Camptotecine: Irinotecan, topotecan
inhibitorii de topoizomerz II: derivaii din epipodofilotoxin : Etoposid, Teniposid
antraciclinele (4,6)
C. Agenii cu aciune pe microtubulii fusului de diviziune:
inhibitorii mitotici: alcaloizii de Vinca: Vincristin, Vinblastin, Vindesin, Vinorelbin, Vinzolidin
stabilizatorii polimerilor microtubulari: Paclitaxel, docetaxel
epotilonele ( - promoveaz polimerizarea tubulinei
__________________________________________________________________________
Agenii chimioterapici pot fi grupai n funcie de aciunea asupra celulelor aflate n ciclul
celular (nu n G0); dac celulele sunt n ciclul celular, activitatea acestora este mai crescut n
anumite faze ale ciclului. Majoritatea citostaticelor nu aparin exclusiv unei singure categorii,
totui aceast clasificare poate fi util pentru nelegerea activitii lor.
Citostaticele se pot clasifica i n funcie de activitatea lor relativ n ciclul celular, n ageni
ciclo-nespecifici (ciclo-independeni) i ciclo-dependeni (fazo-specifici sau fazo-nespecifici):
1. Fazo-nespecifici
Clasa II: Ciclo specifice, fazo-nespecifice sunt eficace numai dac celulele parcurg
fazele ciclului celular, acionnd ntr-o anumit faz a ciclului celular, i induc celulare n
orice punct al ciclului celular:
G1: L-Asparaginaza
S: antimetaboliii (Metotrexat, 5-Fluorouracil, Gemcitabin)
G2: Bleomicina
M: alcaloizii de Vinca, taxanii.
Farmacocinetic: Citostaticele ciclo-nespecifice i ciclo-specifice, fazo-nespecifice prezint
un aspect liniar al curbei doz-rspuns adic cu ct este mai mare nivelul de drog administrat
cu att este mai crescut fracia de celule ucis.
2. Fazo-specifice
Clasa III: Ciclo-specifice sunt eficace numai dac sunt prezente particular ntr-o faz a
ciclului celular, dar nu i n faza G0, eficacitatea acestora depinde de starea proliferativ
celulei (alkilani, 5-Fluorouracil).
Pentru citostaticele fazo-nespecifice este ( clasele I i III) exist o curb doz-rspuns liniar:
cu ct este mai mare cantitatea de citostatic administrat, cu att
este mai mare fracia de celule distrus.
Pentru citostaticele fazo-specifice ( clas II), creterea dozei peste anumite limite nu va
conduce la creterea efectului antitumoral deoarece acioneaz
numai pe celulele aflate ntr-o anumit faz a ciclului celular dar
expunerea prelungit poate crete eficacitatea deoarece un numr
mai mare de celule va intra n faza n care sunt sensibile la
citostaticul respectiv.
n tumorile rapid proliferative este justificat utilizarea chimioterapicelor fazo- i
ciclodependente, n timp ce pentru tumorile lent proliferative este
necesar utilizarea citostaticelor ciclonespecifice (5).
Rezistena la citostatice
Rezistena la chimioterapice reprezint obstacolul major al succesului teraputic. Acesta
reprezint unul din motivele majore ale discordanei observate ntre chimiosensibilitatea
modelelor experimentale i rezistena constatat clinic. Chimiorezistena poate fi:
a) - Rezistena temporar (conjunctural) n care celulele nu posed mecanismele proprii
de rezisten, ns medicamentul nu poate atinge inta celular (8).
b) - Chimiorezistena permanent a celulelor tumorale care dispun de mecanisme biologice
proprii de rezisten (condiionare genetic). Aceasta poate fi:
intrinsec (de novo, constituional, primar, natural) - se refer la
chimiorezistena (neresponsivitatea) iniial a unei tumori (ex. cancerele renale,
melanomul malign)
secundar (ctigat) - cel mai adesea prin mutaii, n urma expunerii la un citostatic,
dup un tratament iniial de succes.
b. Rezistena permanent
Acesta poate fi primar de la prima expunere la citostatice sau secundar ( celulele maligne
sunt sensibile iniial la chimioterapie, i, ulterior se instaleaz chimiorezistena.
I. Heterogeneitatea celulelor tumorale- mutaii spontane pot apare n subpopulaiile de
celule tumorale naintea expunerii la chimioterapie. Unele din aceste subpopulaii sunt sunt
rezistente nativ la drog iar creterea acestora poate deveni predominant dup ce
chimioterapia a eliminat liniile celulare sensibile. Ipoteza Goldie-Coldman presupune c
dezvoltarea rezistenei la drog apare invariabil ca urmare a mutaiilor spontane care apar odat
cu proliferarea celular, independent de rezistena motenit nativ datorit heterogenicitii
celulare. Baza fundamental a teoriei Goldie i Coldman este aceea c mutaiile care confer
rezisten la chimioterapie apar la 103 la 106 celule, substanial mai sczut dect limita
detectabilitii clinice care este de 109 celule sau o tumor de 1 cm3.
Probabilitatea unei populaii tumorale de a conine subpopulaii iniial rezistente crete
odat cu numrului total de celule. Astfel, dac o tumor se dezvolt dintr-o singur celul
care este chimiosensibil va avea 90% anse de a fi curabil la o populaie de 105 celule, dar
aproape nici o ans de vindecare cnd numrul este de 107 celule. Deci, tumorile de 1cm3 ar
trebui s fie ntotdeauna incurabile cu orice citostatic n monochimioterapie. Modelul Goldie-
Coldman presupune c celulele tumorale i pot dobndi spomtan rezistena la drog naintea
expunerii la citostatice pe baza mutaiilor spontane care este intrinsecc datorit instabilitii
genice a unei tumori anumite. Probabilitatea ca o tumor s conin celule chimiorezistente
este n funcie de dimensiunea tumorii i de rata de mutaii genetice inerente.
Modelul Goldie-Coldman sugereaz c ansele maxime de vindecare pot apare cnd toate
citostaticele disponibile sunt administrate simultan (practic imposibil!). Consecina logic a
acesteii teorii este aceea c cea mai bun strategie de tratament a cancerului este tratamentul
tumorilor n stadii ct mai mici, nainte ca celulele s-i dobndeasc fenomenul de
chimiorezisten (,8,9).
Rezistena specific
I. Rezistena la monoterapie
a. Enzimele catabolice- expunerea la drog poate induce producia enzimelor catabolice
care determin rezistena la drog. Drogul este catabolizat mai rapid n celul prin mecanismul
de amplificare genic a ADN pentru enzimele catabolice specifice. Exemplele includ:
dihidrofolatreductaza (DHFR), care metabolizeaz metotrexatul; deaminaza care dezactiveaz
citarabina; glutationul (GSH) care inactiveaz agenii alkilani.
b. Rezistena multidrog asociat modificrii enzimelor de detoxifiere intracelular
Pentru o eficacitate crescut a chimioterapiei este necesar ca: a) mai muli ageni activi s fie
administrai ntr-o perioad ct scurt de timp posibil i ct mai rapid, la nceputul creterii
tumorale i b) ageni multipli care sunt administrai simultan vor fi mai eficieni dect
administrarea secvenial, n doze crescute individual.
Combinarea agenilor citostatice s-a efectuat att empiric ct i raional prun aplicarea
principiilor cineticii celulare i rezistena la drog (modelul Goldie Coldman ntr-un set de
principii care stau la baza regimurilor polichimioterapice:
1. Se utilizeaz numai agenii cu eficacitate probat n monoterapie
2. Citostaticele se aleg astfel nct s nu-i suprapun ( sumeze) toxicitatea i a evita
toxicitatea critic pe anumite organe
3. Se aleg acele citostatice cu mecanisme de aciune diferite sau sinergice. Aceasta
permite atacul celulelor canceroase simultan la nivelul mai multor molecule-int sau la
nivelul cilor biologice diferite; prin aceasta se ajut la diminuarea posibilitii de
instalare a chimiorezistenei.
4. Citostaticele alese trebuie s prezinte mecanisme diferite de rezisten.
Chimiorezistena poate apare prin mecanisme diferite att spontan ct i prin prin
presiunea de selecie exercitat de citostatica supra celulelor tumorale. Utiliznd
citostatice cu mecanisme de instalare a rezistenei diferite prmite ca celulele canceroase
s dezvolte chimiorezistena la un singur molecul dar s poat fi atcat de alte
citostatice pentru care pentru care chimiorezistena nu s-a instalat.
5. Citostaticele trebuie administrate n doze optime, i n scheme n manier ciclic, cu
intervalele ntre cicluri ct mai scurte posibil pentru a optimiza intensitatea / densitatea
dozei i a permite refacerea esuturilor normale. Aceasta permite uciderea unei fracii
mari de citostatic cu o singur doz administrat i mpiedic eecul apariiei eecului
cinetic i chimiorzistenei.
6. Doza de citostatice este un factor decisiv pentru succesul terapei i trebuie
individualizat, calculat pentru fiecare pacient innd cont de toxicitatea de organ
(mduva hematopoietic, gastro-intestinal, cutanat, SNC, etc). Toxicitatea aproape
universal a chimioterapicelor face ca intervalul de timp dintre adminisrri s fie
suficient de lung pentru a permite recuperarea toxicitii dar i administrarea dozelor
maxim tolerate n schema de chimioterapie planificat. Administrarea citostaticelor
trebuie efectuat la intervale dintre cure ct mai scurte pentru a permite refacerea
esuturilor normale (1,2, 3).
Ci de administrare a chimioterapiei
a. Chimioterapia n perfuzie continu
Se administreaz timp de 48 pn la 120 ore, cu sisteme de pomp programabil care permit meninerea unei
expuneri prelungite a celulelor tumorale la agenii citotoxici i totodat o ameliorare a toleranei pacientului la
efectele secundare imediate ale chimioterapicelor (mai ales la toxicitatea hematologic). Aceast modalitate este
indicat n tumorile cu o cinetic lent i puin chimiosensibile. Citostaticele frecvent utilizate n perfuzie
continu sunt: 5-fluorouracil, cisplatin, citarabina.
b. Chimioterapia intraperitoneal
Chimioterapia intraperitoneal reprezint modalitatea de a obine o concentraie crescut de substane
citotoxice n contact direct cu seroasa peritoneal ce posed un clearance sczut fa de circulaia sistemic.
Substanele cu greutate molecular crescut i lipofilie sczut prezint un avantaj farmacologic. Cancerele
ovariene i unele cancere digestive cu diseminare peritoneal fac obiectul de studiu al CHT intraperitoneale, a
crei utilizare rmne nc experimental. Citostaticele utilizate sunt Cisplatin, 5-FU, Paclitaxel (25-200mg/m2 la
3-4 sptmni), Thiotepa, Mitoxantron. Eficacitatea lor este crescut cand metastazele peritoneale au dimensiuni
reduse (diametru sub 1cm).
c. Chimioterapia intra-arterial
Const in administrarea chimioterapicelor direct n artera nutritiv a tumorii, dup
introducerea unui cateter intra-arterial. Aceast modalitate permite creterea concentraiei
intratumorale a produselor citotoxice i expunerea minim sistemic la efectele secundare.
Cele mai mai frcvente localizri neoplazice n care se folosete chimioterapia intra-arterial
sunt :
- metastazele hepatice (cancere de colon): perfuziile intra-arteriale cu 5-FU sau
fluoruridina (FUDR) n perfuzie continu.
- tumorile hepatice primitive (chemoembolizarea cu Doxorubicin i Lipiodol)
- sarcoamele extremitilor, osteosarcoamele
- tumorile cerebrale recidivate (CHT intracarotidian cu BCNU i CDDP)
- tumori pelvine (cancere de col uterin i vezic urinar)
Studiile clinice privind chimioterapia intra-arterial demonstreaz procente semnificativ
crescute ale rspunsului local al tumorii, comparativ cu administrarea sistemic a
citostaticelor, dar nu au relevat nc avantaje substaniale n ceea ce privete supravieuirea
general.
Toxicitatea tratamentului intra-arterial poate fi crescut.
d. Chimioterapia oral
Scopul acestei modaliti terapeutice este de a obine o durat de expunere mai lung la
medicament i reprezint o modalitate comod de administrare n condiii de ambulator la cei
cu status biologic depreciat. Chimioterapia oral poate juca un rol n tratamentul limfoamelor
non-hodgkiniene, cancerelor de sn, cancerelor de ovar i a celor bronho-pulmonare cu celule
mici. Tolerana digestiv este strict legat de produsul utilizat. Printre citostaticele orale mai
frecvent utilizate sunt: capecitabina, UFT, vinorelbina, temozolamid, VP-16,
hexametilmelamina, lomustina (CCNU, Nipalkin), idarubicina, procarbazina.
Asociaia chimio-radioterapie
Chimio- i radioterapia sunt complementare; integrarea celor dou modaliti terapeutice
conduce la rezultate de succes ntr-un numr de tumori. Chimioterapia reduce evoluia bolii
locale i eradic micrometastazele, dar controlul eficace a bolii loco-regionale n unele situaii
reclam radioterapia ( cooperare spaial).
De peste un sfert de secol, cele dou modaliti au fost frecvent asociate n variate secvene
terapeutice, n sperana ameliorrii controlului local ct i prevenirii apariiei metastazelor
dup tratamentul tumorii primitive. Chimioterapia poate crete eficacitatea radioterapiei
prin:
- efectul de radiopotenializare - mpiedicarea reparrii leziunilor celulare induse de
radioterapie (RT)
- efectul de radiosensibilizare - creterea radiosensibilitii celulelor hipoxice, ce sunt
cunoscute ca radiorezistente
- efectul de cooperare spaial - eliminarea celulor tumorale aflate n afara volumului
iradiat.
Practic exist dou modaliti de asociere CHT-RT: secvenial i concomitent.
a. Administrarea secvenial este atunci cnd RT i CHT se succed n timp, dar sunt
administrate apropiat, n scopul aplicrii celor dou tratamente la maximul dozei tolerate, fr
a crete toxicitatea secundar (n special cea hematologic). Este utilizat n tumorile puin
sensibile la RT, cnd riscul de diseminare este crescut, precum n cancerele pulmonare non-
microcelulare i boala Hodgkin. n administrarea secvenial, CHT de obicei precede RT
doarece gsete un pat vascular tumoral i o chimiosensibilitate nealterate de RT.
Beneficiile clinice sunt optimizate uzual cnd chimioterapia este administrat n asociaie cu
radioterapia, concomitent sau secvenial. Avantajele CHT neoadjuvante sunt:
- reduce potenialul de diseminare micrometastatic prin aciunea asupra
micrometastazelor presupuse ca existente deja la momentul diagnosticului
- crete ansa chirurgului de a practica o rezecie complet, permite o diminuare local a
volumului tumoral i faciliteaz aplicarea tratamentelor conservative (reconvertirea
chirurgical)
- permite precizarea caracterului de chimiosensibilitate a tumorii, ce poate fi obiectivat prin
examenul histologic al piesei prelevate chirurgical (n cazul osteosarcoamelor)
Inconvenientele acestei opiuni, n cazul unui rspuns terapeutic nesatisfctor sau
incomplet (datorit volumului crescut tumoral), const n faptul c nu aduce nici un beneficiu
pacientului, n schimb prin amnarea tratamentelor locale favorizeaz diseminarea malign.
Chimioterapia adjuvant
Una dintre cele mai importante roluri ale chimioterapiei este ca adjuvant dup un tratament
local precum chirurgia sau radioterapia, modalitate numit chimioterapie adjuvant.Scopul
terapiei adjuvante este eradicarea micrometastazelor pentru a reduce incidena recidivei locale
i sistemice i ameliorarea supravieuirii generale ale pacienilor, asumndu-i un potenial
curativ dup rezecia chirurgical a tumorii primare, cnd este administrat n doze i scheme
optime. Chimioterapia adjuvant presupune administrarea citostaticelor sistemice dup ce
tumora primar a fost tratat radical printr-o alt modalitate terapeutic radical (ex. chirurgie
i/sau radioterapie). Tratamentele adjuvante reprezint o opiune pentru acele cancere la care
s-au obinut rspunsuri terapeutice n formele avansate sau metastatice de boal
(chimiosensibile). Deoarece rspunsul local a fost obinut deja printr-o alt metod
terapeutic, scopul principal al terapiei adjuvante l reprezint supravieuirea fr recidiv.
Chimioterapia adjuvant este indicat n programul terapeutic al acelor cancere local-avansate
prezint un risc crescut de metastazare, pentru care exist o chimioterapie eficace precum:
cancer mamar, colon, gastric, bronho-pulmonare nonmicrocelulare, ovarian, ORL,col uterin,
tumora Wilms, osteosarcomul, astrocitomul anaplazic. CHT demonstrat ca fiind eficace.
Condiiile de eficacitate a chimioterapiei adjuvante:
disponibilitatea chimioterapii eficace ntr-o anumit localizare
tumorile cunoscute trebuie s fie exizate chirurgical
chimioterapia trebuie nceput ct mai rapid posibil postoperator
chimoterapia trebuie administrat n dozele maxme tolerate
chimioterapia va fi continuat o perioad de timp limitat
chimioterapia trebuie s fie intermitent cnd este posibil spre a minimaliza
imunosupresia
Chimioterapia adjuvant: neoplasme pentru care chimioterapia adjuvant este indicat
dup chirurgie cu scop curativ:
- cancer mamar
- cancer colo-rectal stadiu III
- osteosarcom
- tumor Wilms
- cancer gastric stadiul II-III
- cancer bronho-pulmonr non-microcelular stadiu II-III
- melanom stadiu III ?
- cancer pncreatic
- astrocitom anaplazic
Pentru alte localizri neoplazice precum sarcoamele de pri moi cu grade crescute de
malignitate, cancerele ORL, melanoamele maligne, alte cancere digestive, beneficiile CHT
adjuvante urmeaz a fi demonstrate de studiile comparative. n absena unor studii clinice
evidente, chimioterapia adjuvant pentru aceste cancere nu se recomand ca tratament de
rutin.
Scopurile chimioterapiei sunt:
- curativ: unele tumori pot fi vindecate prin utilizarea CHT, singur sau n asociaie cu alte
modaliti terapeutice.
- control: cnd vindecarea nu mai este un obiectiv realist, CHT poate fi utilizat pentru
controlul bolii (oprirea extensiei) sau ameliorarea calitii vieii (prevenirea unor noi
probleme i simptome).
- paliativ: cnd nici vindecarea nici controlul malignitii nu este posibil, CHT poate fi
utilizat pentru reducerea dezvoltrii tumorii i a simptomelor secundare i, posibil de
cretere a calitii vieii sau beneficiu clinic (ameliorarea statusului de performan,
diminuarea durerilor, cretere ponderal)(11).
Toxicitatea chimioterapiei
Chimioterapia este un tratament sistemic, care determin un numr mare i o varietate
de efecte secundare asupra organismului, toxicitate inerent datorit insuficientei specificiti
a citostaticelor pentru celulele tumorale. Aceste efecte toxice limiteaz att doza ct i ritmul
de administrare al citostaticelor care pot compromite eficacitatea citostaticelor.
Efectele secundare ale CHT pot fi divizate n trei categorii n funcie de tipul de debut:
efecte toxice imediate care pot surveni n decurs de 30 de minute de la iniierea
CHT
efecte toxice pe termen scurt, care survin ntre 3 i 7 zile dup debutul terapiei
efecte pe termen lung, care sunt adesea cumulative, i care survin dup 7 zile.
Toxicitatea acut
a. Toxicitatea hematologic
Mielosupresia asociat CHT a reprezentat efectul secundar major care a limitat tolerana terapiei
anticanceroase. Consecinele mielosupresiei (sindromul anemic, neutropenia, trombocitopenia) au contribuit a
reducerea dozelor de citostatice sau la creterea intervalelor de amnare a chimioterapiei cu efecte negative
asupra calitii vieii pacienilor i chiar a rspunsului la tratament. Cel mai frecvent se constat apariia
leucopeniei cu neutropenie, urmat de trombopenie i anemie. Marea majoritate a citostaicelor sunt
mielosupresive, excepie fiind Bleomicina, Asparaginaza, Vincristina. Mielosupresia comport un risc vital n
cazul neutropeniilor <500mm3 (risc de neutropenie febril i oc seprtic), trombopenii <1000mm3 ( risc
hemoragic).
Neutropenia
Neutropenia este definit ca o valoare absolut a neutrofilelor (VAN) <1500/mm3.
VAN este determinat prin nmulirea valorilor globulelor albe cu procentajul
polimorfonuclearelor. Cnd acest numr este < 1500 celule/mm3, pacientul prezint risc de a
dezvolta infecii. Severitatea infeciei este n relaie cu gradul i durata granulocitopeniei.
Riscul crescut apare cnd valorile granulocitelor scad <500 celule/mm3. n aceste
circumstane, pot surveni infeciile cu germeni oportuniti, frecvent microorganisme
endogene. Factorii de cretere hematopoietici granulocitari (G-CSF) i macrofagici (GM-
CSF) sunt larg utilizai n tratamentul chimioterapic al tumorilor solide i leucemiilor, pentru
a accelera producerea de neutrofile i a scdea riscul de infecii bacteriene. Prognosticul
apalaziilor medulare poate fi ameliorat prin: (i) utilizarea precoce empiric a antibioticelor cu
spectru larg n caz de neutropenie febril, (ii) utilizarea factorilor de cretere hematopietici (
G-CSF) filgrastim i pegfilgrastim) i (iii) administrarea de derivate sangvine ( mas
trombocitar, mas eritrocitar).
b. Toxitatea digestiv
Greurile i vrsturile sunt adesea asociate tratamentelor chimioterapice. Acestea pot
induce pacientului un stress suficient ca s creeze disconfort, mergnd pn la refuzul
chimioterapiei CHT. Miestria oncologului medical presupune i adoptarea unui protocol
antiemetic care s controleze greurile i vrsturile, care s asigure o bun toleran
protocolului polichimioterapic.
Scopul tratamentului antiemetic este s previn cele 3 tipuri de vrsturi provocate de
CHT:
- greuri i vrsturi cu debut la 24 ore dup chimioterapie (acute)
- greuri i vrsturi cu debut dup 24 ore de la chimioterapie (tardive)
- greuri i vrsturi cu debut cu ore i zile nainte de chimioterapie (anticipative)
Pentru stabilirea unui tratament eficace, trebuie cunoscut potenialul emetogen al
citostaticelor din protocol.Clasificare citostaticelor n funcie de potenialul emetogen
include: a) grupa cu risc emetogen crescut ce determin emeza la >75% din pacieni (
cisplatin, ifosfamida, carmustina, ciclofosfamida n doza >1.500 mg/m, b) grupa cu
risc emetogen moderat, cu emeza la >50-75% din pacieni (citarabina, carboplatin,
oxaliplatin, ifosfamida, doxorubicina, ciclofosfamid n doza de <1500 mg/m) i c)
grupa cu potenial emetogen redus ~25-50% din pacieni ( topotecan, irinotecan,
procarbazina, mitoxantron, paclitaxel, etoposid, metotrexat) i fr porenial emetogen ( bleomicin, busulfan,
vincristina, hidroxiuree).
Dacarbazina, . Aceast ncadrare este util pentru a stabili un regim antiemetic la
pacienii care primesc chimioterapie prima oar sau n tratamente subsecvente (6,7).
Diareea postchimioterapie i constipaia; Diareea este definit prin creterea frecvenei actelor de defecaie
i/sau a fluiditii materiilor fecale. n cazuri foarte severe se poate manifesta ca o incontinen fecal.
Principalele cauze de diaree n cancerul avansat sunt numeroase, dar tratamentele
chimioterapice cu: 5-FU, mitomicina C, metotrexat, citozin-arabinozin, doxorubicina,
etoposid, L-asparaginaza pot fi responsabile de sindroame diareice care pun adesea n pericol
rezultatele terapiei.
c. Toxicitatea mucoas manifestat mai frecvent ca stomatit ( dup metotrexat,
fluorouracil etc.), i mai rar ca o alterare a gustului, xerostomie, esofagit.
Stomatita este un termen n general folosit pentru afeciunile inflamatorii, erozive i ulcerative
ale mucoasei bucale. Tratamentul poate fi specific sau simptomatic
d. Toxicitatea cutanat Reaciile de hipersensibilizare i anafilactice
Anumite citostatice prezint un potenial de hipersensibilizare cu/fr rspuns
anafilactic, motiv pentru care acestea trebuie administrate de un personal sanitar mediu
antrenat n permanent contact cu oncologul medical, de preferin n timpul zilei. Anamneza
este important, cu notarea datelor de istoric prealabil de alergie (dei acestea nu sunt
obligator predictive pentru o reacie alergic la CHT).
Citostaticele cu riscul cel mai crescut de reacii de hipersensibilizare sunt: paclitaxel
(Taxol, Sindaxel), asparaginaza i unii anticorpi monoclonali (Ibritumomab tiuxetan).
Citostaticele cu risc sczut / moderat includ: antraciclinele, Bleomicin, Cisplatin,
Carboplatin, Docetaxel, Melfalan sau anticorpii monoclonali umanizai (Trastuzumab,
Rituximab MabThera).
Alopecia - este cunoscut c n special femeile sunt mai sensibile la impactul psihologic pe care l
presupune pierderea prului. Alopecia rmne un motiv de suferin nu numai fizic, ct mai curnd psihologic
Sindromul palmo-plantar sau eritrodisestezia palmo-plantar (EPP) a fost semnalat n
trecut dup perfuzia continu cu 5-FU, dar este apare frecvent i dup noile citostatice. EPP
este o reacie toxic medicamentoas care debuteaz ca o erupie cutanat i descuamativ a
palmelor i suprafeei plantare a tlpilor.
Agenii chimioterapici cu potenial cunoscut pentru inducerea EPP sunt: 5-Fluorouracil
(perfuzie continu), capecitabina, doxorubicina i doxorubicina liposomal (Caelix)
- Toxicitatea pulmonar- Agenii citotoxici pot determina direct sau indirect leziuni tisulare.
Toxicitatea pulmonar este datorat att leziunilor endoteliale ct i celor epiteliale
(pneumocitare). Prezentarea clinic a toxicitii pulmonare asociate CHT se poate ncadra n 3
categorii majore: pneumonita/fibroza, pneumonita de hipersensibilizare i edemul pulmonar
non-cardiogen. Acestea nu sunt categorii exclusive i muli pacieni prezint simptome i
aspecte histologice reprezentative pentru unul din tipurile de toxicitate. Cea mai frecvent
toxicitate clinic ntlnit este pneumonita i fibroza pulmonar care poate survine dup
citostaice precum: bleomicina, mitomicinas C, busulfan, derivaii de nitrozuree.
- Toxicitatea neurologic -neurotoxicitatea neurologic se manifest prin alterri ale
contienei, disfuncii cerebeloase, ototoxicitate sau neuropatie periferic datorat inflamaiei,
leziunilor sau degenerrii fibrelor neurale. Cauza cea mai frecvent lde neorotoxicitate la
pacienii neoplazici este chimioterapia cu alcaloizi de Vinca, Cisplatin, Carboplatin,
Paclitaxel, Docetaxel, Procarbazin, doze mari de metotrexat, ifosfamid, citarabin, ageni
biologici (interferoni, interleukin-2, thalidomid).
Toxicitatea neurologic periferic poate surveni dup administrarea alcaloizilor de Vinca, ce
pot determina manifestri de tipul polinevritei i sindroamelor pseudo-ocluzive. Derivaii de
platin sunt responsabili de neurotoxicitatea de tip cumulativ. Manifestrile neurologice de tip
central (manifestri convulsive) observate dup vincristin sunt rare. Administrarea de 5-FU
i citarabin n doze crescute poate fi responsabil de sindroame cerebeloase uneori
ireversibile. Administrarea intratecal de metotrexat poate fi responsabil (dup administrri
repetate) de arahnoidit. Neurotoxicitatea central este observat i dup administrarea de
metotrexat simultan cu radioterapia. Aceasta const n atrofie cortical cu dilataie
ventricular i apariie tardiv de calcificri n substana alb. Ulterior, se poate instala un
tablou de atrofie cortical.
Fotosensibilizarea
Reaciile de fotosensibilizare reprezint aspectul unor injurii chimice a tegumentelor i
se manifest prin eritem, vezicule, hiperpigmentare i descuamare. Pot surveni dup
administrarea de dacarbazin, 5-FU, metotrexat, vinorelbin, procarbazin; bleomicina poate
fi asociat cu hiperpigmentare cutanat, ca i busulfan.
Disfuncii endocrine
Dup tratamentul cancerului pot surveni probleme endocrine. Menopauza precoce poate
apare la pacientele tratate adjuvant pentru cancer mamar i poate fi considerat un semn de
eficacitate a CHT. Riscul este n relaie cu vrsta, la femeile cu vrste > 30 ani la momentul
tratamentului.
Tabel 2. Efectele secundare imediate ale chimioterapiei
- Durerea la locul perfuziei
- Durerea venoas
- Senzaia de rece de-a lungul venei
- Eritem cutanat de-a lungul i adiacent venei
- Eritem facial
- Eritem generalizat
- Hipotensiune
- Reacii de hipersensibilizare
- Anafilaxia
- Gust i miros anormal
Tabel 3. Efectele secundare pe termen scurt ale chimioterapiei
- Anorexia
- Greaa i vrsturile
- Stomatita, mucozita
- Posibila recidiv a reaciilor cutanate la radioterapie
- Durere la nivelul tumorii sau a articulaiilor vecine
- Senzaie de ru
- Sindrom gripal incluznd febra
- Cistita chimic
- Hematuria
- Urina roi/ urina verde
- Constipaia
- Diareea
Tabel 4. Efectele pe termen lung (cumulative) ale chimioterapiei
- Supresia mduvei osoase hematogene
- Alopecia
- Reaciile cutanate: rash, inflamaie, pigmentare, fotosensibilitate
- Modificri ale unghiilor
- Fibroza pulmonar
- Tromboflebita
- Insuficiena cardiac congestiv
- Disfuncia hepatic
- Toxicitatea renal
- Tulburrile sexuale: amenoreea, sterilitatea, posibile leziuni cromozomiale
- Probleme neurologice: neuropatia periferic, astenia muscular, diminuarea
auzului, ileus paralitic, atonia vezicii urinare
- Toxicitatea SNC: astenia, letargia, depresia, cefaleea.
Efectele toxice tardive ale chimioterapiei pot fi, n general, diminuate prin limitarea
dozei totale de citostatic, acolo unde pragul toxicitii tardive este cunoscut.
3. Studii de faz III compar rezultatele unui nou tratament, demonstrat ca efcace n
studiile de faz II cu nici un tratament sau cu un tratamentul considerat standard,
cu eficacitate demonstrat.
n trialurile de faza III, rezultatele terapeutice sunt raportate in functie de obiectivele propuse.
Acestea trebuiesc definite in termeni precisi.
Obiectivele mai frecvente ale trialurile de faza III sunt :
- a determina dac eficacitatea unui tratament este capabil sa influenteze istoria naturala a
bolii; in aceast situaie studiul nu prezinta unu bra de control sau utilizeaza un brat tratat
cu placebo
- a stabili eficacitatea unui tratament in comparatie cu cea mai buna terapie standard
existenta
- a stabili daca un nou tratament este la fel de eficace ca un tratament standard, dar este
asociat cu o toxicitatea mai puin sever (studiu de echivalen).
Asa cum se observa, obiectivele majore in trialurile de faza III vizeaza valoarea eficacitii
unei terapii in termenii strii de bine a unui pacient. Supravietuirea generala si diminuarea
(controlul) simptomelor sunt indicatorii principali de comparare a rezultatelor. Controlul
simptomelor sau calitatea vieii pacienilor nu sunt utilizate frecvent ca indicatori datorit
dificultaii msurrii obiective si pentru c pot fi influenai de existena altor boli
concomitente.
Studiile de faza III sunt destinate sa identifice diferentele terapeutice subtile (mici si
moderate) si nu pe cele evidente sau majore.
Se prefera studiile mari, simple care s compare dou modalitati terapeutice cat mai diferite
posibil.
Trialurile asemanatoare trebuie, n general evitate deoarece conditiile, subliniate anterior,
sunt aproape niciodat valide n studiile de cancer (9).
n trialurile de faza III rezultatele terapeutice sunt raportate in functie de obiectivele propuse.
Acestea trebuiesc definite in termeni precii.
Timpul pn la debutul oricarui eveniment analizat ( deces, recidiva) este calculat de la data
randomizarii.
Data nceperii tratamemtului nu este un reper recomandabil (sursa de eroare) deoarece nu toti
pacientii sunt tratati (ex. interventii chirurgicale) n acelasi timp. Dac evenimentul ales nu s-a
produs la momentul ultimei informatii disponibile, pacientul va fi cenzurat din studiu.
Sunt definite urmatoarele intervale de timp:
a. raspunsul la tratament este determinat in functie de criteriile OMS/RECIST; ca regul
general, ratele de raspuns cuprind pacientii ce au prezentat raspuns complet ( RC) si
raspuns partial (RP)
b. durata raspunsului complet (cuprinde numai pacientii cu raspuns complet) este intervalul
de timp intre data randomizarii si data progresiei bolii dupa un raspuns complet luate
impreuna) este intervalul
c. durata raspunsului (raspunsul complet si cel partial de timp dintre data randomizarii si
data instalari bolii progrsive ( BP)
d. timpul de progresie este intervalul de timp intre data randomizarii si data progresiei bolii.
Pentru ultimele 3 obiective, n cazul in care progresia bolii nu a fost observata, pacientul este cenzurat la data
ultimei examinari.
e. intervalul fara semne de boala (pentru trialurile adjuvante) este intervalul de timp dintre
data randomizarii si data primei progresii a bolii (perioada in care nu se inregistreaza nici
o activitate a bolii).
Pentru pacienii care ce mor inaintea progresiei bolii (din alte motive dect boala malign)
urmrirea lor este ntrerupta la momentul decesului.
Pacientul este cenzurat ( nu va fi luat n calcul) la momentul datei ultimei examinari daca progresia bolii nu a
fost constatat.
f. durata de supravietuire fara semne de boala ( n trialurile adjuvante) este intervalul de
timp intre data randomizarii si data progresiei bolii sau decesului (care survine primul).
Daca nici unul din evenimente nu a fost observat la momentul controlului atunci pacientul
este cenzurat la data ultimei examinari
g. durata supravietuirii generale este intervalul de timp ntre data randomizarii si data
decesului. Pacientii ce sunt nc n via la momentul evaluarii sunt cenzurati la data
ultimului examen de urmarire
h. orice alt timp pana la eveniment trebuie precis definit in protocolul trialului de faza III
si va cuprinde: data debutului (adesea este aleasa data randomizarii), lista evenimentelor
considerate a fi expresia eecului modalitatilor terapeutice si definitia datei de cenzurare a
pacientului.
In definitiile utilizate prin termenul de progresie a bolii se include: progresia, recidiva,
recurenta bolii si de aceea nu se face distinctie ntre progresie si recidiva cnd sunt utilizate
intervalele de timp menionate.Obiectivele studiilor de faza III variaz n functie de tipurile de
studiu (10)
Metanaliza- este un studiu retrospectiv n care datele rezultate studiilor randomizate multiple
sunt cumulate i analizate.. Se deosebete de simpla trecere n revist ( review) a studiilor
individuale i cumulul rezultatelor din studii multiple.
Meta-analiza va include numai studiile clinice randomizate relevante care au fost iniiate,
indiferent dac au fost publicate sau nu, excluznd pacienii nerandomizai din analiz i
analiza eficacitii terapeutice bazat pe pe rezultatele medii cumulative din toate aceste studii.
Obiectivul primar al metaanalizei este creterea puteriii de analiz staistic i ameliorarea
evalurii efectului observat. Meta-analiza este foarte util n a analiza numeroase studii de
mici dimensiuni dar randomizate pentru a identifica un efect care nu este evident pe un numr
redus de pacieni i identificarea prin analiza subgrupelor ( prin stratificare prognostic) a
pacienilor care au beneficiat de un anumit tip de tratament.
Metaanaliza este n general iniiat cnd exist controverse asupra efectului terapeutic real al
unui tratament, n general cnd studiile clinice diverse raporteaz rezultate n parte sau
aparent contradictorii (6).
Termeni utilizai pentru descrierea design-ului unui studiu clinic:
1. Spaiu ( space sample) reprezint numrul de pacieni utilizai pentru testarea tratamentului
sau alte date punctuale utilizate pentru a reprezenta ntreg univrsul pentru toi pacieni i
alte rezultate.
2. Stratificarea pacienilor se face n funcie de factorii de prognostic cunoscui ( precum
vrsta, sexul, etnia, status de performan i extensia bolii); stratificare este esenial dac un
studiu clinic este este utilizat de ctre clinician pentru decizia terapeutic. Randomizarea
pacienilor ntre un grup tratat i unul netratat este o tehnic utilizat cnd nu se cunosc
factorii care pot afecta prognsticul. Stratificarea corect ajut clinicianul pentru a determina
dac un pacient particular este reprezentat n populaia unui studiu publicat i dac terapia are
o ans rezonabil de a fi eficace. Stratificarea utilizeaza doua categorii de tehnici: metodele
statistice si/sau metodele dinamice (precum tehnica de minimalizare). Metodele dinamice
utilizeaz caracteristicile terapeutice si caracteristicile de baza ale pacientilor deja utilizati in
studiu pentru a determina profilul terapeutic al fiecarui pacient nou intrat in studiu.
Scopul tehnicii de minimalizare este de a asigura un echilibru la nivelul fiecarui nivel al
fiecarui factor de stratificare separat, dar nu necesar pentru toi factorii posibili existeni.
In toate studiile multicentrice stratificarea trebuie efectuata centralizat de catre o singura institutie. Este n
general recomandat ca procedurile de randomizare sa rmn ct mai simple prin stratificarea unei singure sau
doua dintre variabilele prognostice
3. Randomizarea reprezint distribuirea pacientilor pentru un anumit tratament prin ansa
aleatorie (prin tragere la sorti). Randomizarea se efectueaz atunci cnd se compar fie un
tratament cu altul sau fr alt tratament. Fiecare din aceste tratamente sau nontratamente este
numit bra de sudiu. Randomizarea asigura, asa cum s-a aratat ca decizia de a trata pacientii
sa nu depinda de caracteristicile pacientilor. Astfel, daca survine o diferenta in rezultate
aceasta nu putea fi atribuita diferentelor de tratament si nu datorita diferentelor in grupele
prognostice ale pacientilor tratati. Randomizarea este singura si cea mai importanta tehnica ce
previne erorile unei selectii subiective. Randomizarea este unul dintre cele mai eficace
mijloace pentru a reduce erorile deoarece garanteaza c alegerea tratamentelor nu a fost
bazat pe factorii prognostici ai pacienilor. Beneficiile randomizrii sunt bine cunoscute. n
urma randomizrii, diferenele terapeutice pot fi atribuite efectului real terapeutic i nu
variabilitii ntmplatoare.
Randomizarea nu garanteaza ns validitatea testelor statistice utilizate pentru a compara
tratamentele, ci asigura o echilibrare in distribuirea medie a factorilor prognostici cunoscuti si
necunoscuti in grupele de tratament.
Pentru a reduce posibilitatea unor influente subiective, centrele de studiu utilizeaza randomizarea electronica
(prin calculator) sau prin telefon.
Deoarece n studiile de dimensiuni mici sau moderate, distribuia randomizat a pacientilor
unei terapii sau alteia este susceptibil sa nu poata aloca un numar egal de pacienti pentru
fiecare grup (bra) de tratament, se utilizeaza randomizarea stratificata, adica distributia
pacientilor n functie de un numar limitat de factori prognostici cunoscuti.
4. Studiile oarbe ( blinded studies) sunt studiile n care pacieniii nu cunosc n ce tip de
tratament ( bra de studiu) au fost distribuii. n studiile dublu-orb, nici pacienii nici
investigatorii nu cunosc n ce bra de studiu au fost distribuii pacienii. Datele sunt codificate;
studiul poate fi oprit ( broken) dac unl din braele de tratament determin rezultate foarte
bune sau nefavorabile fa de cellalt bra de studiu.
RECIST OMS
Rspuns
Leziuni-int: D max msurabil, nr. Boal msurabil: D max msurabil, fr a
obiectiv (D max )
5 pentru un organ, 10 n total se specifica nr. maxim de leziuni
Rspuns complet Dispariia tuturor leziunilor-int Dispariia tuturor leziunilor-int
(RC)
Rspuns parial Scderea cu 30% a sumei D max Scderea cu 50% a sumei D max ale
(RP) ale tuturor leziunilor-int tuturor leziunilor-int
Boal progresiv Creterea cu 20% a sumei D max Creterea cu 25% a D max a uneia/ mai
(BP) ale tuturor leziunilor-int, sau multor leziuni, sau
Apariia de noi leziuni Apariia de noi leziuni
Boal staionar Nici un criteriu de RP/BP Nici o schimbare semnificativ
(BS)
Reluarea de evoluie const n evoluia bolii dup o faz staionar sau de RP.
Recidiva este reapariia bolii ntr-o zon iniial interesat, se specific caracterul local,
regional sau loco-regional.
Reuta reprezint reapariia bolii dup o perioada de remisiune complet, fiind obligatorie
definirea localizrii leziunilor nou aprute (6).
Markerii tumorali
Modificrile tumorale obiective sunt adesea dificil, dac nu imposibil, de documentat. Pentru
unele neoplazii, dozrile de produi tumorali (hormoni, antigene, anticorpi) pot fi un mijloc de
a evalua rspunsul tumoral sau de a monitoriza apariia recidivei; exemple (aproape) ideale
sunt imunoglobulinele (mielomul multiplu) i gonadotrofina chorionic uman (-HCG)
(choriocarcinoame), n timp ce ali markeri (antigen specific prostatic, PSA; -fetoproteina,
AFP; antigen carcino-embrionar, CEA; etc.) sunt n general mai puin fideli i utili. Antigenul
CA-125 poate fi utilizat ca indicator care determin singur progresia bolii dup linia I de
tratament n cancerul ovarian avansat.
Modificrile subiective i calitatea vieii
Noiunea de beneficiu clinic reunete trei parametri obiectivi uor de evaluat: statusul de
performan (apreciat pe scala Karnofsky sau ECOG), durerea i scderea ponderal.
Ameliorarea unuia singur din aceti trei factori (fr deprecierea celorlali), pe o durat de cel
puin 4 sptmni, semnific obinerea beneficiului clinic, care este o modalitate obiectiv de
evaluare a eficacitii unui protocol terapeutic.
Clinicianul utilizeaz adesea o evaluare subiectiv a strii generale ca parametru de orientare
i decizie (prezena unei ameliorri dup tratament sau o evoluie nefavorabil, sub forma
percepiei asupra calitii vieii). Parametrii de evaluare a calitii vieii s-au dovedit a fi un
factor independent de predicie a rspunsului tumoral i supravieuirii n anumite cancere, i
sunt componente importante ale rspunsului la terapie. Pentru unele neoplazii, ameliorarea
calitii vieii este cel mai fidel indicator al supravieuirii.
O modificare subiectiv este perceput de pacient, dar nu neaprat i de ctre clinician sau
alte persoane din anturajul pacientului. De multe ori, ameliorrile subiective i o calitate
acceptabil a vieii prin tratament paliativ sunt de mai mare importan dect un rspuns
obiectiv dup un tratament oncologic activ. Mai mult, dac acest rspuns nu se asociaz i cu
o ameliorare subiectiv, pacientul nu va fi convins c tratamentul este util. Totui, pacientul
va trebui informat c dup o deteriorare pasager a strii de bine, datorat agresivitii
terapiei, poate surveni o ameliorare substanial pe termen lung (7).
Supravieuirea
Supravieuirea este unul dintre cele mai utilizate criterii de cuantificare a rspunsului
teraputic. Scopul principal al tratamentului este acela de a permite pacientului s
supravieuiasc mai mult, cu aceeai calitate a vieii ca i indivizii fr cancer. Ca parametru
de evaluare a eficacitii unui tratament, supravieuirea, dei cel mai important, este dificil de
evaluat. Din punct de vedere practic, este dificil s se atepte perioade lungi de timp pentru
aprecierea supravieuirii.
Modalitile de de evaluare a supravieuirii pacienilor cu cancer:
Supravieuirea global ce este calcualt prin includerea tuturor cauzelor de deces
oncologice i neoncologice ce intereseaz grupul luat n studiu;
Supravieuirea corectat ce include cauzele de deces datorate altor patologii dect
cancerul;
Supravieuiea fr semne de boal ce este utilizat pentru evaluarea mai obiectiv a
eficienei terapeutice i calitii vieii pacientului;
Supravieuirea median ce permite comparareaa dou metode terapeutice diferite prin
msurarea intervalului de timp n care supravieuirea grupului de pacieni atinge 50%
(2).
Utilizarea agenilor chimioterapice este asociat cu riscul toxicitii acute i cronice i alte
complicaii poteniale.
Simptomatologie
Debutul simptomelor poate apare imediat (senzaie de disconfort, arsur i eritem) sau dup
cteva zile de la administrarea medicamentului (durere, edem, induraie, ulceraie i necroz).
Incapacitatea de a obine returul venos la aspiraie i modificarea ritmului perfuziei trebuie
considerate ca simptom de extravazare pn la proba contrarie.
Perfuziile cu citostatice de risc n vecintatea unei articulaii (ex. vena cubital) trebuie
evitate, deoarece un accident de extravazare poate conduce la distrucia articulaiei.
Tratament
Sunt necesare condiii de calm, linite i luciditate.
Ca regul general, n caz c se suspecteaz o extravazare accidental, poziia canulei/
cateterului trebuie controlat prin aspiraie n cursul administrrii.
La pacienii cu durere, cu eritem i tumefacie paravenoas n cursul perfuziei/injeciei,
administrarea va fi oprit imediat, chiar dac canula pare poziionat corect.
n caz de dubiu, se monteaz o nou linie de perfuzie!
Urmtoarele msuri profilactice privind venopunctura i perfuzia sunt menite s scad riscul
de extravazare:
se recurge la ace ct mai fine (ex.: diametru 21), flexule, ace de oel sau catetere de
polietilen
sunt preferabile venele de calibru mare de la mijlocul antebraului; nu se recomand
puncia venelor care au fost uor perforate anterior
se ncepe o nou perfuzie pentru administrarea citostaticelor
dac nu se reuete venopunctura, aceasta se va repeta la braul opus, iar dac trebuie
utilizat acelai bra, atunci se va alege o zon proximal fa de locul primei puncii i se va
asigura c nu este aceeai ven
se ncepe prin montarea unei perfuzii I.V. cu ser fiziologic, pentru a testa permeabilitatea
venoas
se va instrui pacientul s raporteze imediat orice senzaie particular: durere, arsur, prurit
se va supraveghea pacientul, ca s nu mite braul cu perfuzia
la administrarea citostaticelor vezicante se va recurge la o conexiune n Y a liniei de
perfuzie I.V.; se va administra citostaticul lent, verificnd continuu permeabilitatea venei
spre a permite curgerea I.V. a lichidului neobstruat de cheaguri de snge. Se vor
supraveghea continuu, preventiv, semnele de infiltraie; nu se va pensa tubul de perfuzie
I.V. (!) deoarece presiunea poate crete, mai ales n venele mici, i poate favoriza
extravazarea.
la pacienii cu sindrom de compresiune de cav superioar (SCCS) se vor evita perfuziile
la braul drept (presiunea venoas crescut)
dup administrarea citostaticului se vor perfuza cel puin 20 ml de ser fiziologic (splare)
Paclitaxel, docetaxel
aplicaii reci, cu buci de ghea
aplicare topic de DMSO (de 3 ori, la fiecare 45 minute)
nu se aplic hialuronidaz!
Irinotecan, topotecan:
aplicaii reci timp de 15-20 la fiecare 4-6h timp de 3 zile
imobilizarea membrului afectat
Nefrotoxicitatea asociat cu administtrarea dozelor foarte mari ( high dose) metotrexat poate
fi considerat o adevrat urgen onciologic. Administrarea n siguran a metotrexatului
high dose presupune: strategii de hidratare, alcalinizare i administrarea de acid folinic
(leucovorin) de salvare , monitorizarea atent a concentraiilor de metotrexat i a valorilor
creatininei serice.
n ciuda acestor msuri, nefrotoxicitatea poate apare la unii pacieni.Insuficiena renal poate
apae la la 1,8% din pacieni, tratai pentru osteosarcom cu metotrexat high dose.
Disfuncia renal se manifest prin creterea valorilor metotrexat asociat cu apariia
efectelor toxice precum supresia medular i mucozita. La pacientul cu disfuncie renal
indus de metotrexat Intervenia-cheie este creterea dozei de leucovorin n funcie de
valorile plasmatice ale metotrexatului. Alte medode precum hemodializa, hemoperfuzia i
dializa peritoneal nu determin rezultate consistente n aceast situaie (1).
Clasificarea citostaticelor
I. Agenii alkilani
Agenii alkilani sunt printre cei mai vechi ageni anticanceroi utilizai n clinic. Aceti
ageni i exercit efectul antiproliferativ prin legarea covalent a gruprilor alkil de sediile
nucleofilice celulare i le perturb funcia. Alkilarea apare prin formarea radicalilor reactivi
intermediari care atac sediile nucleofilice ale ADN. Majoritatea utitilizrii clinice a agenilor
alkilani determin formarea unor legturi ncruciate ntre lanurile ADN cu inhibarea
sintezei ADN i moartea celulei. Unii ageni alkilani determin rupturi ale lanurilor de ADN
mai curnd dect legturile intercatenare ncruciate.
Cele mai susceptibile sedii pentru alkilare sunt oxigenul din poziia 6 a guaninei (O 6 ), azotul din poziia 7 a
guaninei (N 7 ) (alkilare O 6 sau N 7 ). Alte sedii de atac sunt azotul din poziia 3 a citozinei i poziiile 1, 3 i 7
ale adeninei. Alkilarea bazelor din structura ADN comport formarea de puni ntre lanurile de ADN (ADN
cross-link). Efectul citotoxic al agenilor alkilani apare ca reacie a interaciunii dintre poriunile electrofile i
ADN. Reaciile ultime determin formarea de legturi covalente prin alkilare a unui spectru larg de sedii
nucleofilice inclusiv bazele ADN i acestea, se crede sunt responsabile pentru citotoxicitatea final i efectul
terapeutic. Modalitatea primar de aciune a unui alkilant este prin formarea legturilor ncruciate ntre lanurile
de ADN. Citotoxicitatea este probabil rezultatul lezrii structurii ADN mai curnd dect prin inactivarea ADN
polimerazei i altor enzime responsabile pentru sinteza de ADN.
Agenii alkilni sunt citotoxici, mutageni i carcinogenetici; sunt ageni ciclo-specifici dar nu
i fazo-specifici. Rezistena la alkilani apare ca urmare a capacitii celulei de a repara
leziunile acizilor nucleici i de a inactiva substana prin conjugarea cu glutation.
Agenii alkilani determin o toxicitate preponderent hematogen pe celula stem
hematopoietic a mduvei osoase. Agenii alkilani pot determina sterilitate mai accentuat la
sexul masculin i sunt potenial carcinogeni, determinnd neoplazii secundare.
Citostaticele alkilante sunt clasificate n funcie de structurile lor chimice i mecanismele
legrii covalente.
Agenii alkilani cuprind subclasele:
derivaii de azot mutar: Mecloretamina, Clorambucil, Melfalan, Estramustin
oxazofosforine: Ciclofosfamida, Ifosfamida
derivai de etilen-amin: Trietilenthiofosfamid (Thiotepa)
alkilsulfonaii: Busulfan
triazenele: Dacarbazin (DTIC), Temozolamid
derivaii de nitrozuree: Carmustine, Lomustine, Streptozotocin
srurile metalice: Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin
Cisplatin i derivaii
Cisplatin este unul dintre cele mai active citostatice n uz clinic cu un spectru foarte larg de
activitate antitumoral. Introducerea sa n 1975 a modificat semnificativ spectrul neoplaziilor
care sunt chimiosensibile: cancerele bronho-pulmonare, ovariene, tumori germinale, etc.
Cisplatin este un citostatic foarte activ n majoritatea tumorilor solide care, dup introducerea
sa n clinic n 1975, a revoluionat chimoterapia cancerelor de testicul, ovar, vezic urinar,
ORL, bronho-pulmonare non-microcelulare etc
n lumina profilului toxic al Ciscplatin au fost dezvoltate analogi cu toxicitate mai redus i
eicacitate mai crescut, sau amele.
II. Antimetaboliii
Antimetaboliii au fost printre primele citostatice introduse n clinic. Componenii acestei
clase sunt omologi structural cu metaboliii implicai n sinteza ADN i ARN. Acetia exercit
efect citostatic interfernd competitiv fie cu metaboliii normali, precursorii ADN i ARN, fie
cu enzimele catalitice-cheie ale cilor metabolice ce conduc la sinteza ARN i ADN. Datorit
mecanismului lor de aciune, antimetaboliii sunt mai activi n faza S a ciclului celular (fazo-
specifici) i mai puin activi n faza G o . Ca urmare, aceste citostatice sunt mai eficace n
tumorile care au o rat nalt de cretere. Antimetaboliii prezint o curb doz-rspuns de
aspect neliniar, adic dup o anumit doz nu sunt distruse mai multe celule, n ciuda creterii
dozelor (5-FU este o excepie!). Spre deosebire de alkilani, antimetaboliii determin rar
mielosupresie sever prelungit i nu cresc riscul de malignitate secundar.
Antimetaboliii cuprind subclasele:
antagonitii de acid folic: Metotrexat, Ralitrexed, Trimitrexat, Edatrexat,
analogii purinici: 6-Tioguanina, 6-Mercaptopurina, Azatioprina, Pentostatin,
Fludarabina, Allopurinol, Cladribina
analogii pirimidinici: Citozinarabinozin, 5-Azacitidin.
fluoropirimidine: 5-Fluorouracil (5-FU), Uracil-ftorafur (UFT),
Capecitabina,
analogii adenozinici: Cladribina, pentostatin
analogi nucleotidici: Gemcitabina
C. Analogii purinici
Fludarabina (Fludara) este un analog de nucleotid fluorinat ce interfer cu sinteza ADN
prin inhibarea ribonucleotid-reductazei. Este indicat n tratamentul leucemiei limfatice cronice
(la pacienii care au primit iniial un tratament alkilant) i al limfoamelor non-hodgkiniene de
malignitate joas. Doza folosit este de 25mg/m2 zi I.V. timp de 30 minute x 5 zile
consecutiv, repetat la 28 de zile. Toxicitatea principal doz-dependent este mielosupresia
cumulativ la 60% din cei tratai, cu un timp de recuperare de 4 sptmni, alturi de
imunosupresia marcat i riscul de infecii herpetice i fungice.
Mercaptopurina (6-MP, Purinetol) este un analog chimic al bazei purinice hipoxantina.
Acumularea activ a precursorului determin un fals feedback negativ de inhibiie a sintezei
purinice. 6-MP este utilizat n tratamentul LAL la copii i aduli. Dozele utilizate sunt 1,5-2,5
mg/kg P.O. (100-200 mg), pn la observarea efectelor toxice. Mielosupresia este toxicitatea
limitativ principal, alturi de greuri, vrsturi i colestaz.
Tioguanina (6-Tioguanina, 6-TG) se utilizeaz n asociaie cu Ara-C n LAM. Dozele
utilizate sunt de 100 mg/m2 P.O. x 2/zi, 5 zile consecutiv. Mielosupresia este principala
toxicitate limitativ. Se excret renal, dozele trebuind reduse n caz de insuficien renal i
hepatic.
D. Analogii de adenosin
2-Deoxicoformicina (dCF, Pentostatin) este un produs natural izolat din cultura de
Streptomyces antibioticus, similar structural cu adenozina; este un inhibitor activ i ireversibil
al adenozin-deaminazei, rezultnd o acumulare a metaboliilor de adenozin ce inhib sinteza
ADN. Studiile iniiale au demonstrat ca Pentostatinul prezint efecte limfocitotoxice.
Leucemia cu tricoleucocite a demonstrat un rspuns crescut la Pentostatin, la peste 90% din
pacieni. Pentostatinul este administrat n doze de 4 mg/m2/sptmn I.V., 3 sptmni
consecutiv, la fiecare 2 sptmni. Pacientul va fi prehidratat cu cel puin 2 l/dl flux urinar i
tratat cu Allopurinol. Pentostatinul este nefrotoxic, n caz de insuficien renal dozele
trebuind reduse. Toxicitatea principal este leucopenia cu neutropenie i limfopenie, frecvent
asociat cu infecii oportuniste (mai ales respiratorii); alte efecte colaterale frecvente sunt
vrsturile (60%), somnolena de origine central (42%), rash cutanat (40%), febr (17%).
2-Clorodeoxiadenozina (2-Cda, Cladribina, Leustatin) este un antimetabolit de
adenosin, rezistent la inactivarea metabolic de ctre enzima adenosin-dezaminaz.
Citostaticul se acumuleaz n ADN determinnd rupturi ale lanurilor de ADN. Este foarte
eficace n hemopatiile limfoide, precum leucemiile cu tricoleucocite, macroglobulinemia
Waldenstrm, leucemia limfatic cronic, limfoamele non-hodgkiniene de joas malignitate,
limfoamele cutanate cu celule T i leucemia mieloid acut infantil. Dozele recomandate
pentru administrarea endovenoas sunt de 0,01 mg/kg/zi, n perfuzie continu, 7 zile
consecutiv. Toxicitatea este asemntoare cu a dCF.
Efecte adverse ale antimetaboliilor:
- mielosupresia
- mucozita
- greuri vrsturi, diareea
- nefrotoxicitatea
- hepatotoxicitatea
- encefalopatia ( cu doze foarte mari)
- mielopatia
- pneumonita interstiial
- fibroza pulmonar
- teratogeneza
- perturbarea fertilitii
- alopecia
- toxicitatea dermatologic
- toxicitatea ocular
- sinromul de liz tumoral (1,4,6).
A. Antibioticele antitumorale
Antibioticele antitumorale
O larg varietate de componente ce posed activitate antitumoral au fost izolate din
substane naturale (plante, fungi i bacterii). Componentele active sunt astzi sintetice sau
semisintetice n funcie de modul de obinere i au efecte citotoxice puternice.
Antibiotice antineoplazice sunt subprite n:
antibiotice ce interfer cu transcripia:
Dactinomicina (Actinomycin D)
antracicline i analogii antraciclinelor: Doxorubicina, Daunorubicina, Epirubicina,
Idarubicina, Valrubicin, Mitoxantron
antibiotice cu aciune parial alkilant: Mitomicina C
antibiotice radiomimetice: Bleomicina
A. Antraciclinele
Antraciclinele prezint mai multe mecanisme dar modul specific de aciune rmne neclar.
Acestea acioneaz prin:
formeaz comlexe cu ADN prin intercalarea ntre bazele perech, ceea ce interfer cu
elongarea lanurilor rezultnd inhibiia sintezei ADN i ARN.(antibiotice
interclante).
efect direct asupra suprafeei celulare i asupra transducei semnalului, activnd
specific cile de semnal biologic mediate prin tirozin kinaza C; acest mecanism de
citotoxicitate rmne neclar.
capacitatea de a induce reducia componentelor active i generarea de radicali liberi cu
implicaii clinice importante. Peroxidarea lipidelor din membranele celulare sunt
responsbil de cardiotoxicitatea antraciclinelor; generarea de radicali liberi la nivelul
cordului, acolo unde sistemele de aprare sunt mai puin active. Structura quinonei
din antraciclin catalizeaz reaciilor de oxidare-reducere promovnd generarea de
radicali liberi de oxigen care sunt implicai n efectele antitumorale ca i n toxicitatea
asociat. Generarea de oxigen peroxid i peroxidarea lipidelor miocardice contribuie
la lezarea miocardului.
inta major a antraciclinelor este enzima topoizomerz II. n cursul diviziunii
celulare topoizomerza II se leag de ADN formnd un complex clivabil care
determin niks tranzitorii la nivel ADN permind torsonarea lanului de ADN dup
care lanurile se recupleaz. Antraciclinele se leag de complexul clivabil, perturbnd
acest proces ceea ce conducnd la ruptura lanului de ADN i la moartea celulei.
Antraciclinele inhib alfa II topoizomeraza, enzima respondabil pentru conformaia
spaial helicoidal i stabilitatea ADN.
Dei antraciclinele sunt asociate cu toate aceste reacii (formarea de radicali liberi de fier,
legturi covalente ntre lanurile de ADN, interaciune membranar), cel mai important
mecanism de aciune rmne interaciunea cu topoizomeraza II.
Antraciclinele sunt antibiotice citotoxice sintetizate descoperite prin hazard n speciile de
fungi Streptomyces peucetius var.caesius. Structura acestora este aproape similar: posed un
inel antraciclinic de baz ce conine un nucleu glicozidic legat de zaharul daunosamin.
Antraciclinele s-au dovedit eficace mpotriva a numeroase tumori solide i hemopatii maligne.
Primele antracicline descoperite au fost Daunorubicina i Doxorubicina (Adriamicin, ADR) n
anii 1960 i 1970 i intesc topoizomeraza II (Topo-2). Antraciclinele induc formarea
legturilor covalente ntre complexul Topo-2 i ADN i previne legarea enzimei de poriunea
ligand-religand. Aceti ageni determin, de asemenea, interacuni care const din inseria
unei pri din structura lor planar ntre dou baze-perechi de ADN, determinnd rupturi
simple sau duble. Expresia topoizomerazei II-alfa este un factor predictv al rspunsului la
tratamentul adjuvant cu antracicline la pacientele cu cancer mamar Her-2 pozitive
1. Doxorubicina (Adriamicina, ADR) este foarte activ ntr-un numr mare de tumori.
Numeroase tumori solide maligne sunt responsive la Doxorubicin, incluznd:
neuroblastomul, sarcoamele de pri moi, osteosarcoamele, cancerele de sn, ovar, vezic
urinar, tiroid, carcinomul bronhopulmonar cu celule mici, neoplasmul gastric i altele.
Hemopatiile maligne: leucemiile acute (limfoide, mieloide), limfoamele maligne, inclusiv
boala Hodgkin sunt de asemenea foarte responsive. Datorit provenienei naturale a
moleculei, Doxorubicina este capabil s se intercaleze ntre lanurile de ADN, proces numit
intercalare, interfernd cu replicarea ADN celular. ADR permite topoizomerazei s
determine ruptura intercatenar i s inhibe mecanismele de reparare, ceea ce conduce la
rupturi duble intercatenare. Marele dezavantaj al antraciclinelor const n efectele
cardiotoxice acute i cronice, doz-dependente. Toxicitatea cronic cuprinde cardiomiopatia
secundar leziunilor cronice miocardice. Doza cumulativ maxim acceptat pentru
Doxorubicin este de 450mg/m2. Alte toxiciti pe termen scurt sunt determinate de
mielosupresie i mucozit. Antraciclinele sunt moderat emetogene i determin alopecie dup
3-4 sptmni. Toxicitatea cardiac este cea mai serioas complicaie pe termen lung care
conduce la insuficien cardiac congestiv.
2. Epirubicina (4' Epidoxorubicin, Farmorubicina) este un derivat semisintetic de ADR cu
aciune cardiomiotoxic mai redus. Este un citostatic foarte eficace n leucemiile acute
nonlimfocitare, sarcoamele de pri moi, carcinoamele mamare, ovariene, limfoamele maligne
i cancerele pulmonare microcelulare. Doza uzual de Epirubicin este de 90-120mg/m2,
administrare n bolus la fiecare 3-4 sptmni. Epirubicina n doz de 90mg/m2 determin un
grad de mielosupresie echivalent cu 60mg/m2 de Doxorubicin. n cancerul mamar,
Epirubicina poate fi mai eficace dect Doxorubicina; escaladarea dozelor de Epirubicin poate
fi fcut mai uor dect pentru Doxorubicin ; doza cumulativ maxim acceptat este de
900mg/m2 pentru Epirubicin.
3. Daunorubicina (Cerubidin) este curent utilizat n inducia remisiunii leucemiilor acute
non-limfocitare la adult, n asociaie cu Citarabina (Ara-C). Daunorubicina este activ i n
leucemia acut limfoblastic (LAL) la copii, mai ales la cei ce recidiveaz dup inducia
remisiunii cu Vincristin i Prednison.
4. Idarubicina (Idamicin) este singura antraciclin cu administrare oral. Absorbia
Idarubicinei este eratic i incomplet, metabolitul su idarubicinol este regsit n
concentraii mari dup administrarea oral. Idarubicina este utilizat n tratamentul
leucemiilor acute mieloide (LAM) n asociaie cu Citarabina, n fazele blastice ale leucemiile
mieloide cronice i n leucemiile acute limfoblastice (LAL) la copii. Determin rspuns n
cancerul mamar, dar cu rezultate mai modeste ca ADR n formele avansate. Doza uzual
pentru terapia de inducie n leucemii este de de 12mg/m2/zi timp de 3 zile (asociat cu
Citarabina 200mg/m2/zi timp de 7 zile); pot fi utilizate i doze unice de 8-15mg/m2 la fiecare
3 sptmni.
5. Amrubicina- 9 aminoacid-antraciclin sintetic cu mecanism de inhibar a topo-2,
intercalare ADN, inhibiia topo-2 i stabilizarea complexului clivabil al topizomeazei 2 alfa;
metabolitul activ, amrubicinol prezint o activitate antitumoral mai mare dect molecula
parenteral; doza de 45mg/m2 I.V. x 3 zile consecutiv la 3 sptmni interval a fost recent
introdus n tratamentul cancerelor bronho-pulmonare microcelulare.
Antracicline liposomale
ncapsularea daunorubicinei i doxorubicinei n lipozomi a nceput s fie studiat n urm cu
10 ani. Au fost obinute trei forme de doxorubicin lipoomal: Lipodox ( sau TLC-99),
Doxil i Caelix o singur form de daunorubicin, Daunoxome. Aceste molecule au
determinat rezultate promitoare la pacienii cu sarcoame Kaposi la pacienii cu SIDA i la
cei cu tumori avansate recidivate ale sistemului nervos central.
Forma de doxorubicin pegilat ( PLD) a fost asociat cu un beneficiu clinic evident la
pacientele cu cancere mamare metastatice. Efectele PLD au fost comparabil cu doxorubicina
convenional, cu diminuarea semnificativ a cardiotoxiciti, mielosupresei, vomismentelor
i alopecia.
B. Non-antraciclinele
1. Mitoxantron (Novantron) este un antibiotic non-antraciclinic din clasa antracendionelor (o
clas nou de antibiotice antitumorale) ce au fost remarcate datorit structurii similare
antraciclinelor. Mecanismul de aciune este similar cu al antraciclinelor: intercalare de ADN
i inhibarea topoizomerazei II. Deoarece formarea de radicali liberi nu este att de activ ca n
cazul antraciclinelor, toxicitatea cardiac este mai puin frecvent. Mitoxantron este slab
absorbit pe cale oral, dup administrarea I.V., este rapid i ubicuitar repartizat n organism
(80% legat de proteinele plasmatice), metabolizat n ficat i excretat prin bil (30%
nemodificat) i urin (<10% nemodificat). Pentru inducia remisiunii n leucemii, Mitoxantron
este administrat n doz de 12 mg/m2/zi, perfuzie continu timp de 3 zile n asociere cu Ara-C.
n tumorile solide, doze de 12-14mg/m2 I.V. perfuzie scurt la fiecare 3-4 sptmni sunt
utilizate de rutin. Indicaiile terapeutice sunt multiple: leucemii acute non-limfocitare,
leucemii acute limfocitare, leucemii mieloide cronice, limfoame maligne, cancere mamare
avansate i recidivate, cancere ovariene (i administrare intra-peritoneal), cancere de prostat
hormono-rezistente, hepatocarcinoame.
2. Mitomicina C (Mutamycin) este un antibiotic antitumoral extras din Streptomyces
caespitosus ce prezint activitate alkilant prin realizarea unor duble legturi n situs-urile de
guanin ale ADN. Mitomicina C este activ mpotriva tumorilor solide ale tubului digestiv i
cancerelor bronho-pulmonare non-microcelulare. Doza recomandat este 20mg/m2 I.V. la
fiecare 6-8 sptmni sau de 5-10mg/m2/zi la fiecare 6 sptmni, n asociaie cu alte
citostatice. Metabolizarea este preponderent hepatic, fiind distribuit larg n esuturi, i este
excretat urinar.
3. Mithramicin (Plicamycin) a fost utilizat prima oar n oncologie n tratamentul
hipercalcemiilor din metastazele osoase neresponsive la alte metode de tratament.
Mecanismul su de aciune este similar cu cel al Dactinomicinei: se leag de ADN, blocnd
sinteza ARN prin alterarea activitii ARN-polimerazei. Mithramicina este activ n tumorile
germinale testiculare diseminate (doze de 0,025-0,050mg/kg I.V. x 5 zile consecutiv).
Mithramicina determin trombocitopenie i la 1/3 din pacieni apar coagulopatii; n caz de
hemoragii sau prelungirea timpului de protrombin terapia trebuie ntrerupt.
4. Actinomicina D (Dactinomycin, Cosmegen) este un antibiotic pentapeptid ce conine
fenoxazin, izolat din Streptomyces parvullus. Poate fi utilizat ca agent unic sau n asociaie;
determin rate nalte de rspuns n coriocarcinom i nefroblastom (tumora Wilms). Dozele
uzuale sunt de 0,5mg/zi I.V. x 5 zile consecutiv. Dactinomicina este foarte caustic pe
esuturile moi i extravazarea sa trebuie cu grij evitat. Se excret prin bil nemodificat i
semiviaa sa este de 36 ore; nu traverseaz bariera hematoencefalic.
5. Bleomicina (Blenoxan, BLM) const dintr-un grup de 13 glicoproteine, cu proprieti
chelatoare de cupru, derivate din fermentarea Streptomyces verticillus. BLM se intercaleaz
preferenial n ADN ntre secvenele guanin-citozin i guanin-timin, determinnd o
oxidare spontan cu formarea de radicali liberi de oxigen ce determin rupturi intercatenare.
Bleomicina prezint o activitate remarcabil antitumoral n carcinoamele scuamoase ale
capului i gtului (ORL), pielii, colului uterin, vulvei i penisului. Joac un rol important n
boala Hodgkin, limfoamele non-hodgkiniene i cancerele testiculare. Este unul din puinele
citostatice fr efect mielosupresiv; determin aciune sclerozant n pleur i peritoneu.
Leziunile pulmonare i fibroza constituie cea mai serioas toxicitate asociat BLM.
Toxicitatea pulmonar este n funcie de doza total, cu o cretere a incidenei la doze
cumulative mai mari de 400 mg. Reacii acute mai frecvente sunt: episoadele febrile,
hipotensiunea; efectele secundare cronice sunt: hiperpigmentarea, hiperkeratoza i
descuamarea pielii. Doza uzual este de 10-20 U/m2 sptmnal sau de 2 ori pe sptmn,
intramuscular (I.M.) sau subcutan (S.C.). Doza intrapleural este de 60U/m2.
Efectele adverse ale antibioticelor antraciclinelor:
- mielosupresie
- greuri i vrsturi
- necroz tisular ( formularea convenional este vezicant, formularea liposomal este
iritant)
- cardiotoxicitatea: insuficiena cardiac ( cumulativ); aritmii
- mucozita
- alopecia
- decolorarea unghii, piele
- decolorarea urinii
- reacii anafilactoide
- neoplazii secundare
- lezarea fertilitii
- efect de radiation recall (4, 6,7).
Topoizomerazele sunt o familie de proteine nucleare care sunt eseniale pentru funcionarea
configuraiei spaiale a ADN n configuraia helicoidal. Medicamentele antitopoizomerazice
reacioneaz cu topoizomeraza mpiedicnd desfacerea acesteia din legtura cu ADN i
realizeaz permanetizarea complexului clivabil perturbnd replicarea i transcrierea ADN.
Celulele eucariote prezint dou tipuri de enzim izomeraz:
Topoizomeraza I ( topo I) se leg de molecula dublu-helicoidal a ADN cliveaz i
regleaz un singur lan al duplexului de ADN. Rezultatul este supercompactarea
lanulu de ADN care mpiedic procesul de replicare, transcripie i recombinare.
Topoizomeraza II (topo II), se fixeaz de ambele catene de ADN, creaz o ruptur
tranzitorie a lanului dublu al helixului ADN, permind pasajul subsecvent al unui al
doilea duplex intact de ADN prin ruptura creat (4, 7).
a. Inhibitrii de topoizomeraz I
Analogii de Camptothecin
Camptotecinele sunt structuri conin inelul pentaciclic care interacioneaz cu enzima
topoizomeraz -1 cu specificitate pentru faza S a ciclulu celular. Sunt substane chimice de
semisintez derivate din alcaloizii de Camptothecin, obtinui din scoara arborelui ornamental
chinez Camptotheca acuminata. Campotecin i analogii si precum irinotecan i topotecan
prezint o activitate potent mpotriva anumeroase tumori solide i hemopatii maligne.
Irinotecan (CPT-11, Camptotecin) este un derivat semisintetic de Camptothecin, inhibitor
al topoizomerazei I. Aciunea sa se manifest prin stabilizarea legturii covalente dintre ADN-
topo I, mpiedicnd refacerea dublului helix i replicarea ADN, ceea ce conduce la moartea
celulei. Indicaii actuale sunt cancerele de colon i rect metastazate rezistente la 5-
Fluorouracil, neoplasmele esofagiene, gastrice, cancerele bronhopulmonare. Efecte secundare
sunt: diaree, grea, vrsturi severe. Diareea reprezint efectul toxic secundar limitativ al
dozei, ce survine imediat sau n maxim 11 zile de la administrare. Dozele preconizate de
diverse protocoale sunt cuprinse ntre 100-125 mg/m2/sptmn, timp de 3 saptmni, repetat
la fiecare 3 sptmni, 125-150 mg/m2/sptmn, timp de 4 sptmni, urmat de o pauz de
2 sptmni, sau 200 -240 mg/m2 la fiecare 3-4 sptmni.
Topotecanul (Hycamtin) este un analog hidrofil de Camptothecin, de generaia a II-a, care
datorit hidrosolubilitii i gradului redus de legare de proteinele plasmatice prezint o
toxicitate mai redus ca a CPT-11. Topotecanul formeaz legturi covalente cu topoizomeraza
I n momentul clivrii ADN, blocnd procesul de reparare al ADN bicatenar care prin rupere
conduce la moartea celulei. Indicaiile terapeutice principale sunt cancerele ovariene
metastatice, rezistente la alte tratamente chimioterapice, i cancerelor bronhopulmonare
microcelulare i non-microcelulare. Topotecanul este administrat n doza de 1,5 mg/m2 I.V.,
timp de 30 minute, 5 zile consecutiv, la 21 de zile interval. Toxicitatea limitativ, dependent
de doz, este reprezentat de neutropenie i trombocitopenie.
Belotecan ( CDK 602) este un nou analog de camptotecin, inhibitor de topoizomeraz -1,
evaluat n tratamentul carcinoamelor microcelulare small cell recidivate.
Gimatecan ( ST1481) este analog de camptotecin cu admnistrare oral cu activitate
demonstrat n cancerele mamare antraciclin i taxani-rezistente, cancerele endometriale i
cancerele bronho-pulmonare non microcelulare. Ali analogi de camptotecin care sunt n curs
de testare clinic includ: DX-8951f i karenitecin ( BNP1350).
Efecte secundare:
- diareea acut i tardiv este frevent
- mieloosupresia
- trombocitopenia
- neutropenia este puin frecvent
- anemia
- alopecia
- greurile i vrsturile sunt rare.
Sunt un grup de citostatice care acioneaz pe fusul mitotic de diviziune. Microtubulii sunt
compui din molecule de tubulin, un heterodimer format din dou subuniti, i .
Moleculele de tubulin se ansambleaz n microtubuli prin formarea de protofilamente
liniare n care unitile sunt n contact cu cele . Microtubulii sunt formai din 13
protofilamente, aliniate la capete cu aceeai polaritate. Dup polimerizare, att unitile ct
i cele sufer modificrile post-translaionale n fazele mitozei. Citostaticele care afecteaz
microtubulii determin alterarea funcionalitii fusului de diviziune cu perturbarea metafazei,
ce determin moartea celulei. De utilitate, n practica clinic sunt dou clase de alcaloizi cu
aciune pe microtubulii fusului de diviziune:
- alcaloizii de Vinca acioneaz prin polimeizarea microtubulilor
- taxoizii (taxanii) blocheaz depolimerizare microtubulilor.
Alcaloizii de Vinca
Sunt derivai din planta Vinca rosea. Dei aceste citostatice prezint diferene structurale
minime, exist diferene n ceea ce privete activitatea antitumoral i toxicitatea lor.
Vincristina (Oncovin, VCR) este un alcaloid de Vinca care odat intrat n celul se leag
rapid de tubulin. Legarea survine n faza S a ciclului celular la diferitele sedii ale
monomerilor. n consecin, polimerizarea (ansamblarea heterodimerilor n microtubuli) este
oprit, determinnd blocarea fusului de diviziune n mitoz. VCR este eficace n numeroase
maligniti. Doza uzual este 0,4-1,4 mg/m2 I.V. sptmnal, pn la o doz de 2
mg/sptmn. Trebuie operat o reducere a dozei de VCR cu 50% cnd valorile bilirubinei
cresc peste 3 mg/dl.
Vinblastina (Velbe, VBL) este utilizat n tratamentul hemopatiilor maligne, cancerelor
testiculare, coriocarcinomului, cancerului mamar, cancerelor bronhopulmonare. Are reputaia
unei neurotoxiciti mai reduse.
Vindesina (Eldesine, VDS) prezint acelai spectru de activitate comun grupei, cu
meninerea unei eficaciti mai crescute n cancerele bronhopulmonare non-microcelulare.
Vinorelbina (Navelbin, VRB) este un nou derivat semisintetic cu activitate diferit de a
VCR. Recent, tratamentul cu VRB a determinat rezultate bune n cancerele bronhopulmonare
non-microcelulare i n cancerele mamare avansate. Doza uzual este de 30 mg/m2 I.V. n 10
minute, repetat sptmnal.
Toxicitatea derivatelor de Vinca este asemntoare: Vinorelbina i Vinblastina prezint
granulocitopenie ca factor limitativ major. Repetarea dozelor nu se va face pn ce nu se va
asigura o acoperire hematologic. Nadirul globulelor albe este atins n zilele 5-10. Neuropatia
periferic este uoar pentru VLB, n timp ce pentru VCR este mai pronunat (mini, picioare,
ileus paralitic).
Taxanii
Taxanii reprezint o clas unic de ageni antineopazici hidrofobici care i exercit activitatea citotoxic prin
legarea de tubulin, proteina contractil din structura microfilamentelor fusului de divizun, promovnd
instabilitatea, formarea nefuncional, instabil i inadecvat a microtubulilor.
Dei taxanii afecteaz microtubulii, mecanismul de aciune difer de cel al alcaloizilor din Vinca, n termenii
principalelor mecanisme de aciune, farmacologiei, indicaiilor clinice i toxicitii.
Paclitaxel (Taxol, Sindaxel) este derivat din scoara unor arbori din Pacific, Taxus
brevifolia. Spre deosebire de alcaloizii de Vinca, care determin depolimerizarea
microtubulilor, Taxolul promoveaz polimerizarea microtubulilor i stabilizarea lor (inhib
depolimerizarea). Activarea cilor apoptozei celulare reprezint evenimentul critic cel mai
important al citotoxicitii mediate de taxani. Paclitaxelul prezint o activitate semnificativ
n cancerele ovariene refractare la chimioterapia clasic, cancerele mamare metastatice,
cancerele bronhopulmonare non-microcelulare, cancerele epidermoide recidivate ale sferei
ORL. Paclitaxelul exercit i aciune de radiosensibilizare i crete efectele antitumorale ale
anticorpilor monoclonali direci anti-receptor HER-2/neu n cancerul mamar. Doza optim de
administrare este nc n investigaie, variind ntre 135-250 mg/m2 n perfuzie I.V. cu durata
variind de la 3 la 96 de ore. n cancerele ovariene avansate, ca prim linie de tratament este
administrat n doze de 135 mg/m2 n 3 ore la fiecare 3 sptmni. Administrarea sa a fost
asociat cu o hipersensibilitate acut ce se manifest cu hipotensiune, dispnee, bronhospasm
i urticarie. Reacia este datorat mediului de diluie a Taxolului, care este un ulei vegetal (de
ricin) polioxietilat (cremafor). Din acest motiv pacienii trebuie sa fie premedicai cu
Dexametazon, Difenilhidramin i antagoniti H 2 .
Docetaxelul (Taxotere) este un derivat semisintetic extras din arborele corsican Taxus
baccata. Prezint acelai mecanism de aciune ca i Paclitaxelul dar este mai activ n ceea ce
privete aciunea de polimerizare a ansamblului microtubular al fusului mitotic. In vitro,
manifest o activitate mai crescut dect Paclitaxelul, pe liniile celulare maligne. Rspunsuri
terapeutice se observ n cancerele de sn (paciente cu recidiv dup antracicline), ovar,
pancreas, precum i n cancerele bronhopulmonare non-microcelulare. Docetaxelul este
administrat n doze de 60-100 mg/m2 I.V., timp de peste 1 or, la fiecare 21 de zile.
Toxicitatea este similar cu aceea a Taxolului, dei unii pacieni prezint edeme i revrsate
pleurale dup terapie. Efectele toxice pot fi evitate printr-o medicaie cu Dexametazon 8 mg
x 2/zi, 5 zile naintea terapiei.
Indicaiile taxanilor sunt n curs de evaluare n tratamentul altor localizri precum cancerele ORL, cancerele
urinare.
Nab-paclitaxel nano particule de albumin legate de paclitaxel ( Abraxane, ABI-007)
este un nou paclitaxel care nu utilizeaz cremafor ca solvent ( responsabil pentru reaciile de
hipersensibilizare i toxicitate neurologic), nanoparticule n suspensie coloidal cu efiacitate
crescut i toxicitate mai redus.
n cancerul mamar metastatic determin rate de rspuns de 48%. Nab- paclitaxel determin
rate mai crescute de rspuns i PFS fa dedocetaxl n tratamentul cancerelor bronho-
pulmonare non microelulare.
DHA-paclitaxel ( Taxoprexin) este o nou formul asociere a paclitaxel cu acid
docosahexaenoic, (DHA), un acid gras natural n scopul acumulrii prefereniale a a paclitaxel
la nivelul esutului tumoral. Acest agent este studiat n tratamentul pacienilor cu cancere
bronho-pulmonare, mamare, prostat, pancreas, gastroesofagian i melanoma. n studii de
faz III este iniiat n tratamentul melanomului malign.
Paclitaxel poliglumex ( CT-2103, Xyotax) un alt nou agent cu solubilitate crecut i
toxicitate redus testat catratament n neoplaziile ginecologice reziste la srurile de platin i
n tratamentul cancerului bronho-pulmonar nonmicrocelular.
Lardtaxel (XRP9881) este un nou taxoid care a demonstrat activitate ntr-un spectru larg de
modele tumorale rezistente sau refractare la taxani; este n curs de studiu n canceele mamarte
avansate.
Paclitaxel n emulsie devitamina E ( Tocosol, S-8184) este destinat s minimalizeze
toxicitatea i s fie administrat n doze mai mari n carcinoamele tranziionale devezic
urinar i n neoplasmele bronho-pulmonare.
Analogii de taxani: sunt n studiu cu scopul dea crete activitatea antitumoral: Dj-927,
BMS-18446, BMS-075183, ortataxl i RPR-109881A. Printre acesre poate fi menionat DJ-
927, un nou inhibitor oral al tubulinei care determin apoptoza i blocarea divziunii ADN; a
demonstrat activitate excelent n cancerele colo-rectale.
Epotilonele
Epotilonele reprezint nou clas de substane care inhib ciclul celular i perturb grav
ciclul celular. Aceti ageni pot potenial eluda mecanismele de chimorezistn mediate de
fenotipul MDR, fapt pentru care le pot inica n tratamentul cancerelor recidivate. Epotilonele
sunt o nou clas de ageni microtubulri cu un mecanism de aciune simiar cu acela al
taxanilor.
Ixabepilone ( Ixempra, BMS-247550) este un derivat semisinetic de epotilon B cu un
mecanism de aciune analog cu paclitaxel. Ixabepilone a demonstrat o activitate antituoral n
studiile preclince pe modelele taxani-rezistente. Este indicat n asociaie cu capecitabina n
cancerul mamar metastatic rezistent la antracicline i taxani; ca monoterapie n tratamentul
cancerului local-avansat dup eecul antraciclinelor, taxanilor i capecitabinei. Este coninut
n flacoane de 15 i 45mg n kituri cu diluant. Pacienii trebuie premedicai cu cu anatgoniti
H1 i H2, la pacienii care prezint reacii severe la cremafor nu se adminstreaz. Este testat la
pacienii cu cancere de prostat hormonorefractari i i la cei cu cancere pancreaticeavansate.
Patupilone, este un derivat natural de epothilone B, metabolit macrolid care exprim o
afinitate crescut pentu tubulin i polimerizarea tubulinei la concentraii mau sczute
comparativ cu taxanii standard. Este n cursde testare la pacienii c tumori solide rezistente
tratae n pralabil cu taxani.Rezultate buneau fst obinute la pacientele cu cancere ovariene,
unde asociere patupilone i carbolatin este bine tolerat i a demonstrat activitate similar cu
regimurile stabilite.
Epothilone EPO906 (epothilone B), ZK-EPO, KOS-862 ( ephotilone D) i BMS-3107905
sunt de asemenea n curs de evaluare i rintre candidaii de epothilone n terapia cancerului.
Epothilonele sunt componente macrolide care au fost iniial izolate din mycobacteria
Sorangium cellulosum care i exercit efectele citotoxice prin promovarea polimerizrii
tubulinei i inducerea arestului mitotic.
Efecte adverse ale citostaticelor pe fus de diviziune
- mielosupresia moderat ( n special leucopenia)
- neurotoxicitatea- determin neuropatii senzoriale i neurosensoriale
- reacii de hipersensibilizare care trebuie prevenite prin premedicaii
- mucozita i diareea
- acumularea de lichid i edeme ( rare)(1, 7, 8).
Enzime
Asparaginaza (Chidrolase, Elspar) este o enzim ce asigur metabolizarea n celulele
tumorale a asparaginei, un aminoacid necesar sintezei proteice, prin hidrolizarea acestui
component n plasm. Celulele normale prezint capacitatea de a sintetiza asparagina
intracelular. Unele celule tumorale, precum cele din leucemia acut limfoblastic (LAL) nu
prezint aceasta capacitate i ca urmare sunt sensibile la Asparaginaz, ce blocheaz aportul
exogen de asparagin. Dozele uzuale de Asparaginaz sunt 6.000-18500 UI/m2 I.V zilnic,
timp de >14 zile, sau administrri x 3 ori sptmnal, 9 doze (mpreun cu Vincristina); se
poate administra i I.M. Datorit capacitii Asparaginazei de a induce hipersensibilitate
(inciden 20-30%) sau reacii anafilactice, este necesar efectuarea unui test intra-dermic
prealabil terapiei.
Alte clase
Trabectin (Yondelis,1flac = 1mg) este un agentantineoplazic original derivat din animalul
marin caraibian tunicat Ecteintascidia turbinata, produs actual sintetic. Mecanismul deaciune
const din legarea de scobitura minor a lanului de ADN determinnd legturi covalente cu
N2 al guaninei; cea mai important component a activitii trabectinei este interferarea cii
de reparare a nucletidelor prin excizie ( calea TC-NER) blocnd legarea endonucleazei rad13
prin intermediul rezidiului de arginin.. n final, trabectin este un inhibitor selectiv a
transcripiei unor gene implicate n proliferarea celular cu blocarea progresie celulei n faza S
i G2/ M i inhibarea induciei transcripionale a mai multor gene implicate n proliferarea
celular prin blocarea activrii trnscripiei nucleotidelor. Trabectin este indicat n tratamentul
sarcoamelor de pri moi (particular, liposarcoame i leiomiosarcoame) dup eecul
chimioterapiei cu antracicline i ifosfamid. Doza recomandat este de 1,5mg/m2 perfuzie IV
la 3 spt. Toxicitate hematologic (neutropenie, trombocitopenie), digestiv ( greuri,
vrsturi, bilirubinemie, creterea aminotransferaze).
Bibliografie
1. DeVita Jr, Laurence TS, Rosenberg SA ( eds) Pharmacology of cancer therapeutics. In DeVita,
Hellman, and Rosenbergs Cancer principles and practice of oncology. 9th edition, Wolters
Kluwer/ Lipincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2011:360-460.
2. DeVita, Jr VT, Lawrence TS, Rosnberg SA, DePinho RA, Weinberg RA (eds): DeVita, Hellman,
and Rosenbergs Cancer-principles and practice of oncology. 8th edition, Wolter
Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008: 385- 456.
3. Hladnik LH, Wills AR, Augustin KM. Systemic chemotherapy: special considerations. In
Govondan R(ed): The Washington Manual of Oncology. Second edition, Wolter Kluwer/Lippincott
Williams& Wilkins, Philadelphia 2008: 15 -30.
4. Dy GK, Ajei AA. Principles of chemotherapy. In Chang AE et al.(eds) Oncology- an evidence-
based approach: Springe, New York 2006: 14- 40.
5. Skeel RT (ed) Handbook of cancer chemotherapy. Seventh edition, Wolter Kluwer/ Lippincott
Williams & Wilkins 2007: 53-169.
6. Freter CE, Perry MC. Systemic therapy. In Abelofff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan
MB, McKenna WG (eds) Abeloffs Clinical Oncology. Fourth Edition, Churchill Livingstone
Elsevier, Phildelphia PA 2008: 449- 483.
7. Ciuleanu TE. Principiile chimioterapiei i hormonoterapiei. In Nagy N (ed) Principii de
cancerologie geneal. Ed. Medical Universitar Iuliu Haeganu, Cluj Napoca 2007: 118-138.
8. Miron L. Ingrith Miron (eds) Chimioterapia cancerului: principii i practic. Editura Kalos, iai
2005: 3 -75.
9. Casciato DA, Territo MC (eds) Manual of clinical oncology. Sith edition, Wolter
Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2009: 46- 99.
10. Lyman GH, Cassidy J, Bisset D, Spence AJR, Payene M (eds) Oxford Handbok of Oncology ,
second edition, Oxford University Press 2009: 99- 178.
11. Tannock IF, Hill RP, Bristow RG, Harrington L (eds). The basic science of oncology. Forth edition,
McGraw-Hill Medical Publishing Divison, New York 2005: 431-452.
12. Freter CE, Perry MC. Principles of chemotherapy. In Perry MC (ed) The chemotherapy source
book. 4th edition, Wolters Kluwer/ Lippincott Williams &Wilkins 2008: 30-36.
13. Wilkes GM, Barton-Burke M.(eds) 2009 Oncology Nursing Drug Handbook. Jones and Bartlett
Publishers, Sudbury Massachusetts 2009: 2-329.
14. Schiff R, Osborne K, Fuqua AW. Clinical aspects of estrogen and progesterone receptors. In
Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne CK (eds). Diseases of the breast. Wolters Kluwer/
Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2010: 408- 429.