Osteoporoza factori de risc, modaliti de diagnostic,

farmacoterapie

Osteoporoza este o afeciune caracterizat prin pierdere de mas osoas i

modificarea microarhitecturii esutului osos, cu creterea fragilitii osoase i a riscului
de fracture. Evolueaz silenios pn cnd o traum de mic intensitate (precum
cderea de la o nlime cel mult egal cu nlimea pacientului) determin apariia unei
fracturi (cunoscut sub numele de fractur de fragilitate). Fracturile i complicaiile
acestora reprezint principalele consecine clinice ale osteoporozei. Cele mai frecvente
apar la nivel vertebral, dar i la nivelul oldului, radiusului distal sau humerusului
proximal. Fracturile pot fi urmate de recuperare total dar i de durere cronic,
dizabiliti sau deces.

Factorii de risc ai acestei afeciuni sunt inclui n tabelul 1.

Tabelul 1. Factori de risc ai osteoporozei
Factor de risc Observaie
Deficitul de estrogeni sau de testosteron duce la
Vrsta peste 65 ani
reducerea DMO.
Femeile prezint un risc mai mare de osteoporoz
(au o mas osoas total mai mic). Pierderea de
Sexul feminin mas osoas este mai mare la femei (0,86-1,21% i
crete dup instalarea menopauzei) fa de brbai
(0,04-0,90%).
Menopauza precoce
Deficitul de estrogeni duce la reducerea DMO.
(sub 40 ani)
Istoric familial de Se ia n considerare istoricul prinilor sau al
osteoporoz surorilor, care include fracturi de fragilitate
Vrsta sub 65 ani Factori favorizani:
nsoit de factori -Fracturi de fragilitate n antecedentele personale;
favorizani -Antecedente de fractur de old la mam;
-Aspect radiografic sugestiv;
-Greutate mic (IMC < 19 kg/m2);

1
 -Osteoporoze secundare (endocrine, reumatologice,
digestive, boli ale colagenului);
-Medicamente: corticoterapie (mai mult de 5 mg/zi
prednison sau echivalent, timp de peste 3 luni),
anticonvulsivante, heparin, exces de hormoni
tiroidieni, antiulceroase inhibitoare ale pompei de
protoni, antidiabetice tiazolidindione i inhibitoare
ale aromatazei, litiu, metotrexat, antidepresive ISRS
IMC redus este un indicator al unei densiti
Greutate
minerale osoase mici
Dup instalarea menopauzei, DMO la femei
fumtoare scade cu 2% mai mult/deceniu fa de
femei nefumtoare. Brbaii fumtori prezint o
Fumat pierdere mult mai mare de mas osoas la nivelul
capului femural. Gradul de risc scade dup
renunarea la fumat, dar este semnificativ numai
dup 10 ani de la ntrerupere9.
Legend: IMC = indice de mas corporal; DMO = densitatea mineral osoas

Diagnosticul de osteoporoz se stabilete innd cont de:

1. Contextul clinic i fracturile de fragilitate
2. Densitometria osoas
3. Radiografii osoase (n primul rnd la nivelul coloanei vertebrale) pentru a depista
fracturile de fragilitate.

Densitometria osoas
Exist mai multe tehnici de msurare a densitii minerale osoase, dar cel mai
frecvent se utilizeaz absorbiometria dual cu raze X (DEXA)10. Densitometria osoas
ofer dou rezultate: scorul T (furnizeaz rezultatul prin compararea densitii osoase a
pacientului fa de o persoan ce prezint densitate maxim osoas (un tnr sntos
de 30 de ani) i scorul Z (compar densitatea osoas a pacientului cu cea a unei
persoane de aceeai vrst, pentru a aprecia gradul pierderii osoase).

2
 Conform Organizaiei Mondiale a Sntii, innd cont de DMO i scorul T,
pacienii se pot clasifica n:

Categorie de diagnostic DMO Scor T

Pacient normal 1 DS T -1
Osteopenie (mas osoas -2,5 DS < M < -1 DS -2,5 < T < -1
sczut)
Osteoporoz T -2,5 DS T -2,5
Osteoporoz sever T -2,5 DS T -2,5, cu una sau
mai multe fracturi
Legenda: DS - deviaia standard fa de media valorii densitii minerale osoase la populaia de referin

DMO este corelat cu tria osului i este un excelent factor de predicie a

fracturilor. Scorul T dat de densitatea mineral osoas msurat prin DEXA la nivelul
coloanei vertebrale i al capului femural este utilizat pentru diagnosticul osteoporozei la
femei postmenopauz i la brbai peste 50 de ani. La femei premenopauz, brbai
sub 50 de ani i copii nu se aplic acest criteriu de diagnostic. Societatea Internaional
pentru Densitometrie Clinic recomand ca n locul scorurilor T s se utilizeze scorurile
Z, ajustate pe criterii etnice. Scorul Z -2 este definit ca DMO sczut pentru vrsta
cronologic, iar scorul Z > -2 ca DMO n limite normale.

Ghidul NOF12 recomand determinarea DMO la urmtorii pacieni:

a. femei 65 de ani i brbai 70 de ani, chiar i n absena factorilor de risc;
b. femei n peri-/postmenopauz i brbai cu vrste ntre 50-69 de ani care
prezint factori de risc pentru facturi;
c. aduli care prezint o fractur dup vrsta de 50 de ani;
d. aduli care prezint o afeciune (de ex. artrit reumatoid) sau care fac tratament
cu medicamente ce determin pierderea de mas osoas.

Radiografiile osoase
Fracturile vertebrale reflect diagnosticul de osteoporoz, chiar n absena
analizei DMO, i reprezint o indicaie pentru nceperea tratamentului farmacologic cu

3
medicamente antiosteoporotice. Majoritatea fracturilor vertebrale sunt asimptomatice
atunci cnd apar pentru prima dat i rmn nediagnosticate timp de muli ani.
Radiografia coloanei vertebrale este singura modalitate de diagnostic.

Utilizarea algoritmului WHO de risc al fracturilor (FRAX)

FRAX a fost dezvoltat pentru a calcula probabilitatea de fractur de old i
de fractur osteoporotic major pe 10 ani, lund n considerare DMO a capului
femural i factorii de risc.
Algoritmul FRAX este disponibil la adresa de internet
http://www.shef.ac.uk/FRAX.

Terapia osteoporozei
Urmrete reducerea incidenei fracturilor i creterea rezistenei osoase. n
cazul osteoporozelor secundare se trateaz n primul rnd afeciunea principal.

Recomandri generale
Aport adecvat de calciu i vitamina D
Asocierea vitaminei D cu calciu reduce riscul de fracturi. Dac necesarul zilnic nu
este asigurat prin alimente, se recomand suplimentarea farmacologic. Ghidurile NOF
recomand ca brbaii cu vrste cuprinse ntre 50-70 de ani s consume 1000 mg
calciu, iar femeile 51 de ani, respectiv brbaii 71 de ani, 1200 mg calciu. Excesul
de calciu (1200-1500 mg/zi) aduce beneficii reduse i crete riscul de apariie a litiazei
renale, a afeciunilor cardiovasculare i a accidentului vascular cerebral.
Vitamina D joac un rol esenial n absorbia calciului i n meninerea sntii
sistemului osos, scznd riscul de apariie a fracturilor. Se recomand un aport de 800-
1000 UI vitamina D pe zi pentru adulii 50 de ani.
Principalii factori de risc pentru hipovitaminoza D sunt enumerai mai jos:
- afeciuni care determin malabsorbie (ex., boala celiac) sau alte afeciuni intestinale;
- insuficiena renal cronic;
- administrarea unor medicamente care cresc metabolizarea vitaminei D (ex.,
antiepileptice);

4
- imobilizare prelungit;
- expunerea redus la soare;
- obezitate.
Deficitul de vitamin D este frecvent la pacienii care primesc antiosteoporotice.
Aportul de vitamin D necesar pentru a corecta hipovitaminoza variaz de la
pacient la pacient. Prin urmare se recomand msurarea nivelurilor plasmatice de
25(HO)D (alfacalcidol)
Suplimentarea cu vitamina D trebuie s asigure o concentraie plasmatic
constant de 25(HO)D, n jurul valorii de 30 ng/ml (75 nmol/L).

Reducerea greutii corporale i exerciii de fortificare a musculaturii

Determin mbuntirea echilibrului, a posturii, a agilitii, reducnd riscul de
fracturi i de cdere. Exerciiile fizice pot crete uor densitatea osoas. Este necesar
evaluarea de ctre un medic nainte de nceperea unui program adecvat de exerciii
fizice.

Renunarea la fumat i la alcool n cantiti mari

Farmacoterapie
Iniierea terapiei farmacologice se face la femeile postmenopauz sau la brbaii
50 de ani, care se prezint una dintre urmtoarele situaii:
- fracturi vertebrale sau ale oldului;
- cu scor T -2,5;
- scor T cuprins ntre -1 i -2,5 i o probabilitate de fractur de old n 10 ani 3% sau o
probabilitate de fractur osteoporotic major n 10 ani 20%, conform algoritmului
FRAX.

Posibilitile terapeutice includ:

5
- medicamente care inhib resorbia osoas: bifosfonai, calcitonin, combinaii estro-
progestative, modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici (raloxifen), denosumab.
- medicamente care stimuleaz formarea de mas osoas: ranelat de stroniu,
teriparatid.

Bifosfonai
Bifosfonaii au ca mecanism principal inhibarea aderrii precursorilor osteoclastici de
matria osoas cu scderea consecutiv a numrului de osteoclaste. De asemenea, au aciune
citotoxic direct i induc apoptoza osteoclastelor prin mecanisme specifice de la un reprezentant
la altul.
Aciunea antiresorbtiv a bifosfonailor este tradus clinic prin creterea DMO n
special la nivel vertebral, dar i la nivelul celorlalte locuri de fractur. Reprezentanii
acestei clase se folosesc ca tratament de prim intenie al osteoporozei la pacientele n
postmenopauz, cu risc crescut de fractur, osteoporozei la brbai precum i osteoporozei
induse de tratamentul cu corticosteroizi
Bifosfonaii existeni pe pia avnd ca indicaie terapeutic osteoporoza se regsesc n
tabelul 2.
Tabelul 2. Bifosfonai comercializai n Romnia
Substan Denumire comercial Doz administrat
activ
Acid alendronic Acid alendronic Accord, 10 mg/zi, oral;
Acid alendronic Aurobindo, 70 mg/sptmn, oral
Adronik, Alendronat Sandoz,
Fosamax, Ranos, Tevanat
Acid ibandronic Acid ibandronic Alvogen, 3 mg/3 luni, i.v.;
Acid ibandronic Glenmark, 150 mg/lun, oral
Acid ibandronic Sandoz,
Acid ibandronic Teva, Bonviva,
Osagrand, Ossica, Quodixor
Acid zoledronic Aclasta 5 mg/an, i.v.
Acid risedronic Actonel 75 mg, administrat oral,
dou zile consecutive
pe lun. Primul comprimat
trebuie administrat n
aceeai zi a fiecrei luni,
urmat de al doilea
comprimat n ziua
urmtoare.

6
 Actonel sptmnal, 5 mg/zi, oral;
Lorine, Osodens, Osteoron, 35 mg/sptmn, oral
Juverital, Risedronat Bluefish,
Risedronat sodic Sandoz
Risedronat sodic Zentiva,
Risedronat Teva, Risendros
Italic: denumirea comercial a medicamentului original

Cele mai frecvente reacii adverse ale bifosfonailor sunt:

- reacii adverse gastro-intestinale (dup administrare oral): disfagie, esofagit,
ulcere esofagiene sau gastrice.
- mialgie, artralgie, febr, cefalee (dup administrare i.v.).
- toxicitate renal.
n urma supravegherii post marketing au fost raportate cazuri rare de
osteonecroza de maxilar (dup doze mari de bifosfonati, administrate n neoplasm).
Mod de administrare
Comprimatele trebuie nghiite ntregi i nu trebuie supte sau mestecate. Trebuie
administrate pe stomacul gol, imediat dup trezire, dimineaa, cu un pahar mare de ap
plat, cu cel puin 30 de minute nainte de prima mas a zilei, nainte de a bea lichide
sau de a lua alte medicamente. Alte buturi (incluznd apa carbogazoas), alimente i
unele medicamente reduc absorbia bifosfonailor. Bifosfonaii trebuie administrai n
ortostatism, iar pacienii nu trebuie s se aeze n poziie orizontal timp de 30 de
minute dup administrarea comprimatului (bifosfonaii pot induce eroziuni esofagiene).

Terapie de substituie estroprogestativ i modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici

(raloxifen)

Administrate femeilor postmenopauz, asocierile estro-progestative reduc

pierderea de mas osoas i uureaz simptomele menopauzei. Cu toate acestea,
tratamentul pe termen lung trebuie evitat din cauza creterii riscului de cancer de sn i
evenimentelor tromboembolice.
Se pare c administrarea lor timp de doi-trei ani determin creterea DMO la
nivelul colului femural i al coloanei lombare, cu o eficacitate similar cu cea a
bifosfonailor.

7
 Ca modulator selectiv al receptorului de estrogen (MSRE), raloxifenul are
activiti selective agoniste sau antagoniste asupra esuturilor responsive la estrogeni.
El acioneaz ca agonist asupra esutului osos i parial asupra metabolismului
colesterolului (scderea colesterolului total i LDL), dar nu i n hipotalamus sau n
esuturile uterine sau mamare.
a) Efecte osoase
La femeile cu osteoporoz, raloxifenul reduce incidena fracturilor vertebrale,
pstreaz masa osoas i crete DMO. Tratamentul cu raloxifen la femei cu
osteoporoz post-menopauza timp de 3 ani a redus incidena fracturilor vertebrale cu
47%.
Raloxifenul (Evista, Optruma), n doz de 60 mg/zi, a avut efecte similare cu cele
ale estrogenului, medroxiprogesteronului acetat i a alendronatului sodic asupra DMO a
oldului, dar nu i a coloanei lombare.
Raloxifenul este asociat cu resorbia redus a osului i cu o deplasare medie
pozitiv n balana de calciu de 60 mg pe zi, datorat n primul rnd scderii pierderilor
urinare de calciu.
b) Efecte asupra metabolismului lipidic i riscului cardiovascular
Studiile clinice au artat c o doz de 60 mg pe zi de raloxifen a sczut
semnificativ colesterolul total (3% pn la 6%) i LDL-colesterolul (4% pn la 10%).
Concentraiile HDL-colesterolului i ale trigliceridelor nu s-au modificat
semnificativ.
c) Efectele asupra endometrului
Raloxifenul nu stimuleaz endometrul uterin postmenopausal, nu este asociat cu
mici sngerri, hemoragii vaginale sau hiperplazie endometrial. Studii clinice cu durata
de 4 ani, nu au semnalat creterea riscului de cancer endometrial sau ovarian.
d) Efectele asupra esutului mamar
Raloxifenul nu stimuleaz esutul mamar.

Studiul clinic CORE, cu o durat de patru ani, a demonstrat reducerea incidenei

cancerului de sn la pacientele tratate cu raloxifen cu 59% vs. grupul placebo.
Printre reaciile adverse cele mai frecvente ale raloxifenului se numr:

8
- vasodilataie (bufeuri)
- cefalee, migren
- grea, vrsturi, dispepsie
- crampe ale membrelor inferioare
- cu o frecven de >1/1000, <1/100 evenimente tromboembolice.

Calcitonin
Calcitonina este un hormon care crete concentraia de calciu n oase, reduce
nivelul de calciu n snge i inhib resorbia osoas. Formele farmaceutice care conin
calcitonin erau destinate administrrii parenterale i nazale.
Dei biodisponibilitatea n urma administrrii pe cale nazal este mai mic fa
de cea pe cale parenteral, cea dinti prezint ca avantaje o frecven mai redus a
reaciilor adverse25.
n 2013, Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman (Committee for Human
Medicinal Products = CHMP) a analizat date cu privire la beneficiile i riscurile
medicamentelor care conin calcitonin, date provenite att de la companiile care
comercializeaz aceste produse, ct i date provenite din literatura de specialitate,
furnizate de tere pri. CHMP a constatat creterea incidenei unor forme de cancer
n urma utilizrii calcitoninei i a limitat utilizarea acesteia exclusiv pentru
tratamentul de scurt durat al bolii Paget, n pierderea acut de mas osoas ca
urmare a imobilizrii instalate brusc, precum i n hipercalcemia indus de
neoplasm.
CHMP a concluzionat c beneficiile utilizrii medicamentelor care conin
calcitonin nu depesc riscurile n cazul tratamentului osteoporozei i c
administrarea acestora n aceast afeciune trebuie s nceteze.

Ranelat de stroniu

9
 Autorizat de punere pe pia n Europa n 2004 sub denumirea comercial de
Protelos / Osseor, ranelatul de stroniu a fost recomandat n tratamentul osteoporozei la
femei postmenopauz i la brbai cu risc de fracturi osteoporotice.
In vitro, ranelatul de stroniu:
- crete sinteza osoas n culturile de esut osos, precum i nmulirea
precursorilor osteoblastici i sinteza de colagen n culturile de celule osoase;
- reduce resorbia osoas prin scderea diferenierii osteoclastelor i a activitii
lor de resorbie.
Acestea duc la reechilibrarea turnover-ului osos n favoarea formrii osoase.
n esuturile osoase ale animalelor i oamenilor tratai, stroniul este adsorbit n
principal pe suprafaa cristalelor i substituie doar n mic msur calciul din cristalele
de apatit ale osului nou format.
n urma unei atenionri n ceea ce privete inducerea de reacii adverse cardio-
vasculare, PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee = Comitet de la
nivelul Ageniei Europene a Medicamentului responsabil cu aprecierea i monitorizarea
siguranei medicamentelor de uz uman) a analizat raportul beneficiu/risc pentru acest
medicament.
n ceea ce privete beneficiul, o metaanaliz a datelor studiilor clinice controlate
la femei postmenopauz a constatat reducerea fracturilor non-vertebrale la nivelul
sternului-coastelor, pelvisului i humerusului vs. placebo. Nu au fost constatate
diferene semnificative pentru fracturile de old. Eficacitatea a fost considerat ca fiind
modest, n special n ceea ce privete fracturile majore. Totodat, s-a constatat o
ccretere semnificativ a evenimentelor adverse cardiace, inclusiv infarctul de miocard,
de 4,1/1000. Utilizarea ranelatului de stroniu este asociat de asemenea cu alte riscuri,
cunoscute nainte de aceast analiz, precum evenimente tromboembolice, reacii
adverse cutanate severe (inclusiv sindrom Stevens-Johnson i necroliz toxic
epidermic), convulsii, hepatit, discrazii sanguine.
n consecin, CHMP a recomandat limitarea utilizrii ranelatului de stroniu
exclusiv la pacienii cu risc crescut de fractur. De asemenea, se interzice utilizarea
acestui medicament la pacieni cu tulburri cardiace sau circulatorii, cum ar fi

10
hipertensiunea arterial necontrolat, boala cardiac ischemic, bolile arterelor
periferice i bolile cerebrovasculare29.

Teriparatid
Comercializat sub denumirea de Forsteo, teriparatidul este fragmentul activ al
hormonului paratiroidian endogen uman, hormon care determin stimularea
osteogenezei prin efecte directe asupra celulelor osteogene (osteoblati). Este indicat la
femei n tratamentul osteoporozei post-menopauz i la brbai cu risc crescut de
fracturi. De asemenea, se utilizeaz la femei i la brbai cu risc crescut de fractur,
asociat tratamentului sistemic susinut cu glucocorticoizi.
La femeile n post-menopauz, s-a demonstrat reducerea semnificativ a
incidenei fracturilor vertebrale i non-vertebrale, dar nu i a fracturilor de old. La
brbai cu osteoporoz hipogonadal a determinat dup 12 luni creterea DMO la
nivelul coloanei lombare i oldului cu 5%, respectiv 1%, n comparaie cu placebo.
Ca reacii adverse cu frecven ridicat pot fi menionate anemie,
hipercolesterolemie, cefalee, ameeli, sincop, palpitaii, hipotensiune, dispnee, grea,
vrsturi, dureri ale membrelor i crampe musculare, fatigabilitate, astenie.
Doza recomandat de teriparatid este de 20 micrograme administrate
subcutanat, o dat pe zi, pe o durat maxim de 24 de luni. Tratamentul nu trebuie
repetat de-a lungul vieii unui pacient, terapia antiosteoporotic continundu-se cu un alt
agent terapeutic.

Denosumab
Comercializat sub denumirea Prolia, denosumabul este un anticorp monoclonal
IgG2 uman care inhib formarea, funcia i supravieuirea osteoclastelor, reducnd
astfel resorbia osoas. Este utilizat n tratamentul osteoporozei la femeile n
postmenopauz, cu risc crescut de fracturi. De asemenea, este utilizat pentru
tratamentul pierderii de mas osoas asociat cu ablaia hormonal la brbaii cu
cancer de prostat care prezint risc crescut de fracturi. Denosumab scade semnificativ
riscul de fracturi vertebrale, non-vertebrale i de old.

11
 Reacii adverse frecvente sunt infecii ale cilor urinare i respiratorii, sciatic,
cataract, constipaie, erupii cutanate, dureri ale extremitilor.
Doza recomandat este de 60 mg subcutanat, o dat la 6 luni, la nivelul
coapselor, abdomenului sau braului.

12