UNIVERSITATEA POLITEHNICA DIN TIMIOARA

FACULTATEA DE CHIMIE INDUSTRIAL I INGINERIA MEDIULUI

CONTRIBUII LA STUDIUL COMPATIBILITII I
STABILITII TERMICE A UNOR MEDICAMENTE DIN CLASA
ANTIINFLAMATOARELOR NESTEROIDIENE (AINS).
SINTEZA UNOR COMPLECI AI ACESTORA













Conductor tiinific
Prof. Dr. Chim. MIRCEA TEFNESCU
Doctorand
TIA ION BOGDAN










TIMIOARA
2011
i


CUPRINS


Introducere 1
1. Stabilitatea medicamentelor. Compatibilitatea acestora cu excipieni farmaceutici 3
1.1. Introducere 3
1.2. Stabilitatea chimic a substanelor medicamentoase 3
1.2.1. Cile degradrii chimice 4
1.2.1.1. Hidroliza 5
1.2.1.2. Decarboxilarea i eliminarea 5
1.2.1.3. Oxidarea 6
1.2.1.4. Fotodegradarea 6
1.2.2. Factori care afecteaz stabilitatea chimic 6
1.2.2.1. Ecuaii de vitez i modele cinetice 6
1.2.2.2. Temperatura 7
1.2.2.3. Starea cristalin i polimorfismul n S.M. solide 7
1.2.2.4. Efectul umiditii asupra S.M. solide i semisolide 7
1.3. Stabilitatea fizic a substanelor medicamentoase 8
1.3.1. Degradarea fizic 8
1.3.1.1. Cristalizarea substanelor medicamentoase amorfe 8
1.3.1.2. Tranziii n strile cristaline 8
1.3.1.3. Adsorbia umiditii 8
1.4. Interaciuni ale susbtanei medicamentoase cu excipienii. Compatibilitatea acestora. 9
1.4.1. Excipieni 9
1.4.2. Natura interaciunilor SM-excipient. 10
1.4.2.1. Interaciuni fizice 10
1.4.2.2. Interaciuni chimice 11
1.5. Interaciuni ale substanelor medicamentoase ntre ele 12
1.5.1. Reacii de transesterificare 12
1.5.2. Alte interaciuni 12
1.6. Metode de evaluare a stabilitii medicamentelor 12
1.6.1. Studiul interaciunii SM-excipient cu ajutorul metodei termice de analiz 13
1.6.1.1. Utilizarea calorimetriei cu scanare diferenial la studiul compatibilitii 13
1.6.1.2. Alte metode termice de studiu a compatibilitii 14

2. Metode de evaluare a stabilitii termice a medicamentelor 16
2.1. Introducere 16
2.2. Evaluarea stabilitii termice pe baza comportrii la nclzire 16
2.2.1. Principalele metode termice de analiz 17
2.2.1.1. Analiza termogravimetric(TG sau TGA) i termogravimetria derivat (DTG) 17
2.2.1.2.Analiza termic diferenial(DTA); calorimetria cu scanare diferenial(DSC) 19
2.2.2. Aplicaii ale metodelor termice prezentate 19
2.2.3. Factori care influeneaz rezultatele analizei termice 20
2.2.3.1. Viteza de nclzire. 20
2.2.3.2. Atmosfera cuptorului 20
2.2.3.3. Masa (cantitatea) de prob. 20
2.3. Evaluarea stabilitii termice pe baza studiului cinetic 20
2.3.1. Analiza cinetic. Scop. Metode 20
2.3.2. Cinetica reaciilor n faz solid 22
2.3.2.1. Metode de determinare a parametrilor cinetici din curba =f(T) 24
2.3.2.2. Metode liniare izoconversionale 25
2.3.2.3. Metoda parametrilor cinetici invariabili (metoda IKP) 27

ii


3. Compleci i implicaiile biomedicale ale acestora 29
3.1. Generaliti cu privire la implicaiile biomedicale ale complecilor 29
3.2. Combinaii complexe chelate 30
3.3. Capacitatea cationilor de a forma compleci 30
3.4. Capacitatea liganzilor de a forma compleci 30
3.5. Clasificarea cationilor i liganzilor dup Pearson 31
3.6. Liganzi, combinaii complexe i chelate n biologie i medicin 32
3.7. Rolul biologic al ionilor metalici 34

4. Medicamente i excipieni studiai. Caracterizarea termic, spectroscopic i difractometric
a excipienilor

34
4.1. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene 34
4.2. Compleci metalici ai medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene 36
4.3.Caracterizarea termic, spectroscopic i difractometric a excipienilor 37
4.4. Concluzii 44

5. Stabilitatea termic a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene studiate 45
5.1. Comportarea termic 45
5.1.1. Ibuprofen 45
5.1.2. Ketoprofen 47
5.1.3. Piroxicam 48
5.1.4. Indometacin 50
5.1.5. Diclofenac 51
5.1.6. Acid acetilsalicilic 53
5.1.7. Influena vitezei de nclzire i a masei probei 55
5.2. Studiul cinetic 57
5.2.1. Cinetica izoterm 57
5.2.1.1. Ibuprofen 57
5.2.1.2. Ketoprofen 61
5.2.1.3. Piroxicam 63
5.2.1.4. Indometacin 66
5.2.1.5. Diclofenac 68
5.2.2. Cinetica neizoterm 70
5.2.2.1. Ibuprofen 70
5.2.2.2. Ketoprofen 73
5.2.2.3. Piroxciam 76
5.2.2.4. Indometacin 79
5.2.2.5. Diclofenac 83
5.2.2.6. Acid acetilsalicilic 83
5.3. Calculul timpilor de stabilitate pe baza parametrilor cinetici 84
5.4. Concluzii 85

6. Compatibilitatea medicamentelor antiinflamatoare nesterodiene studiate cu diveri
excipieni farmaceutici

87
6.1. Principiile i caracteristicile studiului 87
6.2. Compatibilitatea ibuprofenului 87
6.3. Compatibilitatea ketoprofenului 102
6.4. Compatibilitatea piroxicamului 109
6.5. Compatibilitatea indometacinului 120
6.6. Compatibilitatea diclofenacului sodic 129
6.7. Compatibilitatea acidului acetilsalicilic 143
6.8. Concluzii 151

iii

7. Compleci cu Zn(II) I Cu(II) ai Ibuprofenului i Piroxicamului 153
7.1. Introducere 153
7.2. Sinteza complecilor 153
7.2.1. Sinteza complecilor IB i PX cu Zn(II) 153
7.2.2. Sinteza complecilor IB i PX cu Cu(II) 154
7.3. Caracterizarea complecilor sintetizai 155
7.3.1. Analiza chimic elemental 155
7.3.2. Spectroscopia FT-IR 155
7.3.3. Difracia de raze X 158
7.3.4. Microscopia electronic de baleiaj 160
7.3.5. Analiza termic 162
7.4. Concluzii 164

Concluzii 165

Bibliografie 168

Anexa 1 Spectrele FT-IR ale substanelor medicamentoase i excipienilor studiai 176
Anexa 2 Spectrele difraciei de raze X ale substanelor medicamentoase i excipienilor
studiai

182
Anexa 3 Spectrele FT-IR ale amestecurilor binare care nu prezint interaciune 188
Anexa 4 Spectrele difraciei de raze X ale amestecurilor binare care nu prezint interaciune 204

1




INTRODUCERE


Conform reglementrilor prevzute de lege, medicamentele trebuie s satisfac anumite
specificaii, printre care se numr un anumit nivel de stabilitate, siguran i eficien bine definite.
Cteodat, nivelul de stabilitate dorit este dificil de atins din cauza degradrii chimice sau
fizice, respectiv interaciunilor componenilor medicamentului, astfel nct se modific efectele lor
farmacologice, ceea ce va afecta eficacitatea terapeutic.
innd cont de faptul c medicamentele sunt folosite n scop terapeutic pe baza eficacitii i
siguranei acestora, ele trebuie s fie stabile i s-i menin calitatea n diverse condiii care sunt
ntlnite n timpul fabricrii, i ulterior acesteia, pn n momentul administrrii sau expirrii.
n mod uzual, evaluarea stabiliti se face prin testul clasic de stabilitate, corespunztor
cruia substana medicamentoas (SM) este determinat cu metode clasice de analiz, la anumite
intervale de timp (zile, sptmni, luni sau chiar ani), din medicamentele inute n diverse condiii.
Testul clasic necesit un timp ndelungat i o munc laborioas, astfel nct n ultimii ani, tot
mai multe studii s-au axat pe instituirea unor metode rapide, nespecifice, de evaluare a stabilitii.
Aceste metode sunt bazate pe analiza termic.
Aplicaiile numeroase ale analizei termice n domeniul farmaceutic vor fi menionate n
cadrul diferitor capitole din tez, iar n ceea ce privete stabilitatea, acestea se bazeaz pe aa zisul
test de stres termic. n cadrul acestui test se urmrete comportarea medicamentului n urma
nclzirii la o anumit temperatur.
Pe lng multiplele informaii pe care le ofer aceast comportare, important este cea
referitoare la stabilitate, bazat n special pe valoarea temperaturii de topire i domeniul de
stabilitate termic. De asemenea, cu ajutorul studiului cinetic, printre altele, se pot determina timpii
de via, de reducere la jumtate a activitii biologice sau de reducere cu/sau la un anumit procent.
Dintre diverii factori care influeneaz stabilitatea medicamentelor, n cadrul crora
temperatura joac un rol important, mai important este cel cu privire la interaciunea substanelor
medicamentoase cu diveri excipieni, adic compatibilitatea acestora.
Actualmente, metodele cel mai des folosite pentru evaluarea compatibilitii sau
incompatibilitii medicamentelor sunt metodele termice de analiz, dintre care metoda
calorimetriei cu scanare diferenial (DSC) este cel mai des folosit, deoarece ea furnizeaz
informaiile cele mai complete.
Metoda DSC se prezint ca o tehnic de lucru simpl, rapid i sensibil, astfel nct ea
constituie un instrument de lucru foarte util n investigarea i prevederea incompatibilitii SM-
excipieni, nc din etapa preformulrii.
Tematica tezei de doctorat a rezultat din cercetrile efectuate cu ocazia lucrrii de licen, i
continuate ulterior datorit faptului c medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sunt
printre cele mai des folosite ca inhibitori ai enzimei ciclooxigenaz, responsabil de transformarea
acidului arachidonic n prostaglandine, care sunt mediatori ai procesului inflamator.
Studiile de stabilitate au fost efectuate pe baza comportrii la nclzire, respectiv pe baza
analizei cinetice.
n ceea ce privete studiile de compatibilitate cu diveri excipieni, ne-am axat pe analiza
termic, n special tehnica DSC, n completare cu spectroscopia FT-IR i difracia de raze X.
Principiul de efectuare a acestor studii a constat n compararea rezultatelor obinute pentru
amestecurile binare (SM-excipient) n raport de 1:1, cu cele ale componenilor individuali (SM,
excipient). Raportul 1:1 a fost ales pentru a maximiza posibilele interacii.
S-au folosit 11 excipieni, dintre cei mai des ntlnii n formulrile corespunzatoare celor 6
SM.
n cadrul studiilor efectuate s-a urmrit i sinteza unor compleci cu metale tranziionale a
unora dintre cele 6 SM. Acest aspect s-a bazat pe faptul c este mai uor de sintetizat compleci ai
SM, care pot s prezinte activitate biologic, dect s fie sintetizat un nou medicament.
2

Au fost preparai 4 compleci ai Zn(II) i Cu(II) cu liganzi: ibuprofen i piroxicam. Alegerea
celor dou elemente tranziionale s-a fcut pe baza faptului c acestea au rol bilogic important,
prezint disponibilitate pentru a forma compleci cu SM, iar acetia prezint n mod curent
activitate biologic.
Caracterizarea complecilor s-a fcut cu metode specifice precum analiza chimic
elemental, spectroscopia FT-IR, difracia de raze X, microscopia electronic de baleiaj i nu n
ultimul rnd, dar printre cele mai importante, analiza termic.
3

1. STABILITATEA MEDICAMENTELOR.
COMPATIBILITATEA ACESTORA CU EXCIPIENI FARMACEUTICI

1.1. Introducere
Medicamentele sunt constituite din substane medicamentoase, avnd efecte farmacologice,
ncorporate n forme farmaceutice i sunt folosite n scop terapeutic. Substanele medicamentoase
folosite n prezent sunt variate, de la compui chimici cu mas molecular mic pn la polimeri
cum ar fi proteinele. n viitor, vor fi inclui, de asemenea, i produii derivai din cercetarea
genomic.
Medicamentele trebuie s satisfac cu strictee anumite specificaii, prevzute adesea n
normativele legislative n vigoare. Pentru a fi aprobat, o formulare farmaceutic trebuie s
garanteze niveluri de stabilitate, siguran i eficien bine definite. Uneori, nivelul de stabilitate
dorit este dificil de atins, deoarece substana medicamentoas (S.M.) sau celelalte materiale
auxiliare, n special excipienii (Excip), pot suferi anumite degradri sau pot interaciona.
Unele substane medicamentoase sunt susceptibile la degradare chimic n diferite condiii,
din cauza sensibilitii lor, datorat structurii lor moleculare, n timp ce altele sufer n principal
modificri din cauza unei degradri fizice.
Degradarea chimic i/sau fizic a substanelor medicamentoase poate modifica efectele lor
farmacologice, avnd drept rezultat alterarea eficacitii terapeutice, precum i consecine
toxicologice. Deoarece medicamentele sau produsele farmaceutice sunt folosite n scop terapeutic pe
baza eficacitii i siguranei, ele ar trebui s fie stabile i s-i menin calitatea pe toat perioada de
utilizare sau pn la data de expirare. Calitatea trebuie meninut n diverse condiii care sunt
ntlnite n timpul fabricrii, depozitrii, transportului i stocrii n spitale i farmacii publice,
precum i n cas. Prin urmare, se impune nelegerea factorilor care altereaz stabilitatea
medicamentelor i identificarea cilor de garantare a stabilitii lor [1,2].
Medicamentele sunt amestecuri complexe ale susbstanei medicamentoase cu excipienii, i
ca atare, cineticile lor de stabilitate chimic i fizic sunt complexe. Stabilitatea chimic i fizic a
acestor forme complexe de dozare trebuie evaluat in etapa de preformulare, n etapele de
formulare i fabricare, precum i pentru produsul finit, incluznd i efectul condiionrii asupra
stabilitii. Formularea nsi joac un rol decisiv n monitorizarea aciunii medicamentului n
organism: de exemplu aciune rapid, aciune lung sau locul aciunii.
De asemenea, sunt necesare informaii asupra stabilitii noului medicament, din punct de
vedere al sistemelor de transport, precum microsferele degradabile. Prin urmare, se impune
clarificarea urmtoarelor aspecte: problema asigurrii calitii, estimarea timpului de via i
cerinele asupra regulilor importante. Din cauza complexitii produselor farmaceutice i a
multitudinii de probleme pe care acestea le implic, uneori este dificil caracterizarea stabilitii lor
chimice i fizice, mai ales n cazul medicamentelor obinute pe baza noilor biotehnologii. Din acest
motiv se impune folosirea mai multor metodologii de studiu [3-5].
Premisele prezentate evideniaz clar cele dou faze principale n cadrul dezvoltrii unui
medicament i anume etapa de preformulare, respectiv de formulare, fiecare dintre acestea
presupunnd anumite faze intermediare, care sunt prezentate n figura 1.1.

1.2. Stabilitatea chimic a substanelor medicamentoase
Preformularea este o faz critic n procesul de fabricare a medicamentului, n cadrul creia
se determin profilul fizico-chimic al substanei medicamentoase i excipienilor, precum i
conceperea prototipului formulrilor.
Performana unei forme farmaceutice dozate solide este dependent de proprietile fizico-
chimice ale substanelor menionate. n acest stadiu, care precede faza formulrii clinice, este
esential s fie identificai excipienii potrivii. Concomitent cu alegerea excipienilor se face o
evaluare complet a interaciunii S.M.-excipient i a compatibilitii. Scopul este acela de a preveni
eventuale schimbri inutile i foarte costisitoare, implicnd timp i cheltuieli suplimentare n etapele
ulterioare dezvoltrii medicamentului. Administraia alimentului i medicamentului din SUA (Food
and Drug Administration, abrev. FDA) recomand acest proces ca parte a calitii din proiectare
(calitatea este creat n cadrul produsului i nu adugat). Obiectivul fundamental este de a
4

identifica proprietile critice, care sunt considerate importante n formularea unui sistem
medicamentos sigur, eficace i stabil.
Sintez
Purificare
Cristalizare
Rcire
Mcinare
Stocare

Substana
medicamentoas

+ Excipieni



Amestecare Mcinare Lichid Liofilizare
Granulare Dizolvare Microsfere
Cernere Dispersie solid
Umplere n capsule Lipozomi

Forme de dozare
solid
Forme semi-
lichide (creme,
supozitoare)
Oral, intra-venos Formulri speciale
Forma de dozare

Prelucrare.
Stocare


Fig. 1.1. Etapele obinerii unui medicament

Cel mai uor de neles i cea mai studiat form a instabilitii S.M. este descompunerea
parial sau total a acesteia printr-o reacie chimic, avnd drept rezultat o reducere a eficacitii
medicamentului. Pierderea/reducerea de eficacitii este o bine cunoscut cauz a unei slabe caliti
a produsului. Totui, prin pierderea eficacitii nsi prin diverse ci este numai una dintr-o mulime
de cauze posibile privind pierderea cantitativ a S.M. Identificarea produilor formai prevede o
nelegere mai bun a mecanismelor acestor reacii chimice, precum i alte informaii valoroase. Alte
cauze pentru pierderea cantitativ a S.M. includ urmtoarele:

1. Substana medicamentoas se poate degrada genernd o substan toxic. Prin urmare, este
important a se determina ct S.M. s-a pierdut n timp, dar i care sunt compuii rezultai. Acetia pot
fi de toxicitate cunoscut sau necunoscut. Uneori, se formeaz compui reactivi intermediari, care
sunt cunoscui sau suspectai a fi toxici.
2. Degradarea S.M. poate face produsul inacceptabil din punct de vedere estetic. Se
presupune produsele sunt falsificate dac n timp unele dintre caracteristicile lor (ex. culoarea sau
mirosul) au suferit modificri semnificative ce afecteaz compliana pacientului. De exemplu, un
medicament care se degradeaz, chiar n msur redus, prin volatilizare la un compus coninnd
sulf i producnd miros inacceptabil este greu acceptat sau deloc la administrare pe cale nazal sub
form de spray.
3. Chiar dac o S.M. poate fi stabilizat n formularea dorit, formulatorul trebuie s arate c
S.M. este de asemenea stabil n condiiile de pH gsite n tractul gastrointestinal, dac
medicamentul este destinat uzului oral. Majoritatea substanelor medicamentoase sunt destul de
stabile la valori neutre ale pH-ului existente n intestinul subire (nesocotind degradarea enzimatic),
dar pot fi instabile la valori ale pH-ului gsite n stomac.

1.2.1. Cile degradrii chimice
Substanele medicamentoase au diverse structuri i sunt, prin urmare, susceptibile la multe i
variate ci de degradare. Posibilele ci de degradare a S.M. includ: hidroliza, deshidratarea,
5

izomerizarea i racemizarea, eliminarea (de gaze), oxidarea, fotodegradarea i interaciuni complexe
cu excipieni i alte substane medicamentoase. Predicia instabilitii chimice a S.M. pe baza
structurii sale moleculare ar fi foarte util, facilitnd selectarea testelor de stabilitate, ct i
identificarea, n cele mai timpurii stadii de dezvoltare a medicamentului, cilor prin care S.M.
problematice pot fi formulate astfel nct s sufere o degradare chimic minim. Imensa literatur
chimic i farmaceutic este probabil insuficient utilizat ca i surs a unei asemenea informaii. Mai
mult, se preconizeaz dezvoltarea de sisteme expert pentru prezicerea stabilitii.
n continuare vor fi prezentate cteva dintre fenomenele care conduc la degradare chimic a
S.M.

1.2.1.1. Hidroliza
n cazul majoritii produselor parenterale, S.M. intr n contact cu apa, chiar i n formele
dozate solide, astfel nct umiditatea este deseori prezent, fie i n cantiti mici. n consecin,
hidroliza este una dintre cele mai comune reacii de degradare care poate avea loc n produsele
farmaceutice. Muli cercettori au abordat pe larg tema hidrolizei substanelor medicamentoase.
ncepnd cu 1950, au fost prezentate studii privind hidroliza procainei[6], aspirinei [7],
cloramfenicolului [8], atropinei [9], chiar n lipsa unui randament ridicat al tehnicilor analitice.
Hidroliza este, adesea, principala cale de degradare a substanelor medicamentoase care au grupri
funcionale de ester i amid n cadrul structurii lor.

Esteri
Multe S.M. conin o legtur esteric, iar n alte cazuri aceasta ia natere prin reacie dintre
diveri acizi i alcooli. Reacia de hidroliz decurge conform schemei 1.1.

O
O R1 R2
+ OH
2
R1
O
OH + R2 OH
H
HO
+
-

Schema 1.1. Hidroliza esterului unui acid carboxilic

Viteza de degradare a esterului depinde de substituentii R
1
i R
2
: gruprile restrictive de
electroni intensific hidroliza, n timp ce gruprile donoare de electroni inhib hidroliza.

Amide
Legturi amidice se gsesc n mod curent n moleculele S.M., dar acestea participa n msur
mai mic dect legturile esterice la reacia de hidroliz, deoarece carbonul carbonilic al legturii
amidice este mai puin electrofil. (schema 1.2)

O
N R1
R3
R2
+ OH
2
R1
O
OH + N H
R3
R2

Schema 1.2. Hidroliza amidelor

De regul, astfel de amide ca: acetaminofenul[10], indometacinul [11] sulfacetamida[12] etc.
formeaz prin hidroliz o amin i un acid.
Antibioticele -lactamice precum penicilinele i cefalosporinele [13,14], care sunt amide
ciclice sau lactame, sufer prin hidroliz deschiderea rapid a inelului.
Reactivitatea acestor amide fa de hidroliz depinde de substituenii R
1
, R
2
i R
3
.

1.2.1.2. Decarboxilarea i eliminarea
Substanele medicamentoase care au o grupare acid carboxilic sunt cteodat susceptibile
la decarboxilare.
n alte cazuri reaciile de eliminare decurg cu formare de diveri compui ca: formaldehida;
N
2
, Cl
2
, I
2
, CS
2
etc. [15,16].

6

1.2.1.3. Oxidarea
Oxidarea este o bine cunoscut cale de degradare chimic a substanelor medicamentoase.
Oxigenul, care particip n majoritatea reaciilor de oxidare, se gsete din abunden n mediul n
care medicamentele sunt expuse, fie n timpul procesrii, fie n timpul stocrii pe termen lung.
Oxidarea acidului ascorbic (schema 1.3) a fost relatat printre primele descompuneri oxidative, fiind
studiai numeroi factori care influeneaz favorabil sau nu stabilitatea acidului ascorbic, inclusiv
rolul ionilor metalici [17,18].
Mecanismele de oxidare a S.M., respectiv compuii formai, depind de structura sa chimic
i de prezena unor specii de oxigen reactiv sau ali oxidani.

O
OH
OH
O H
O H
O
OH
OH
O H
O

Schema 1.3. Oxidarea acidului ascorbic

1.2.1.4. Fotodegradarea
O serie de S.M. sufer procesul de fotodegradare. Mecanismele acestor reacii sunt n general
complexe i conduc la formarea de diveri produi. Adeseori n prezena oxifenului fotodegradarea
este urmat de oxidare [19,20].
Posibilele interaciuni pe care le prezint S.M. cu excipieni sau interaciunile de alt natur
constituie une dintre principalele ci de degradare chimic i vor fi prezentate ulterior, n mod
distinct.

1.2.2. Factori care afecteaz stabilitatea chimic
Factorii determinani ai stabilitii chimice a S.M. includ factori intrinseci precum structura
molecular a S.M. i factori de mediu, ca temperatura, pH-ul, sistemele tampon, tria ionic, lumina,
oxigenul, umiditatea, aditivii i excipienii. Fiecare dintre acetia prezint o importan mai mic sau
mai mare.
n cazul degradrii strii solide, proprietile strii solide ale S.M. precum punctul de topire,
cristalinitatea i higroscopicitatea sunt foarte importante. n plus, fore mecanice ca presiunea i
mrunirea aplicate S.M. pot afecta stabilitatea lor chimic, precum i pe cea fizic.
Prin aplicarea conceptelor cinetice cunoscute este posibil att cuantificarea rolului pe care
fiecare parametru l poate avea n modificarea cineticilor de degradare, dar i furnizarea de
informaii valoroase privind mecanismele degradrii.

1.2.2.1. Ecuaii de vitez i modele cinetice
Substanele medicamentoase pot suferi degradri chimice prin diverse ci i mecanisme,
depinznd de structura lor chimic. Viteza degradrii chimice este determinat de diferii parametri
ai ecuaiei de vitez. Inhibarea degradrii i implicit, stabilizarea substanelor medicamentoase se
poate realiza prin controlul acestor factori.
Metodele de descriere a degradrii chimice se bazeaz pe analiza cinetic, n cadrul creia se
observ curba degradrii n condiii experimentale specifice pentru a se obine constantele de vitez,
iar pe baza acestor informaii se pot stabili vitezele de degradare n condiii alternative,.
Pentru asigurarea inocuitii unui medicament, datele privind degradarea necesit conceperea
i validarea unui test de evaluare a stabilitii. Dup iniierea unui studiu de stabilitate, se ncearc s
se foloseasc un set de condiii care permite obinerea rapid a unui parametru, cum ar fi constanta
de vitez, obinut prin analiza cinetic a curbei de degradare versus timp, n condiii specifice i
controlate. Se alege un model cinetic pentru a descrie curba de degradare i se calculeaz constanta
de vitez prin verificarea curbei de degradare cu o ecuaie de vitez corespunztoare, conform
modelului asumat.


7

Modele cinetice care descriu degradarea chimic a substanei medicamentoase n starea solid
Spre deosebire de degradarea n soluie, degradarea n stare solid sau ntr-un sistem eterogen
este mult mai complex din cauza diverilor compui existeni i a cror stare fizic variaz n timp.
n consecin ecuaiile de vitez caracteristice sunt mai complexe [21-23].
O constant de vitez definitorie pentru degradarea n stare solid poate fi obinut ndat ce
ecuaia de vitez teoretic a fost aleas i datele au fost testate pentru a vedea dac se potrivesc
modelului propus. Totui, pentru degradarea n stare solid, n care factorii ce afecteaz mecanismul
de degradare nu au fost elucidai, din cauza complexitii, se utilizeaz frecvent o constant(e)
aparent(e) obinut prin fitarea (verificarea) curbei de degradare la o ecuaie empiric. Asemenea
constante i relaii empirice pot fi utilizate uneori n scopul estimrii stabilitii.

1.2.2.2. Temperatura
Temperatura este unul dintre factorii principali care afecteaz stabilitatea S.M. Relaia
constant de vitez (k)/temperatur (T;k) este descris de cunoscuta ecuaie a lui Arrhnius,
k =Aexp(-E/RT) (1.1)
unde E este energia de activare, iar A este factorul preexponenial. Deoarece reprezentarea grafic a
lui k vs. 1/T conduce la o dreapt (grafic Arrhnius), E i A sunt considerai ca i independeni de
temperatur, iar E este folosit ca msur a dependenei constantei de vitez de temperatur. O
condiie esenial pentru aplicarea ecuaiei (1.1) este aceea c mecanismul degradrii nu se modific
n domeniul de temperatur cercetat. Pentru o serie de S.M. reprezentative ca: ampicilin, oxazolam,
procain, diazepam, atropin, acetaminofen, oxazepam, cefadroxil, furosemid, cloramfenicol,
cocain valorile lui E variaz ntre cca. 10-30 kcal/mol (40-130 kJ /mol).
Evident, temperatura este un parametru important, pentru c cele mai multe reacii decurg
mai rapid la temperaturi ridicate, dect la temperaturi mai sczute. Termenii E i H (entalpia)
constituie o msur a sensibilitii vitezei de degradare a S.M., fa de schimbrile de temperatur.
Estimarea unei viteze sau constante de vitez potrivite pentru degradarea S.M. constituie o
etap important n prezicerea stabilitii medicamentelor. Cunoscnd modul n care viteza sau k se
modific cantitativ cu variaia temperaturii, se poate estima stabilitatea la alte temperaturi [24-26].
Ecuaia Arrhnius este valabil n domeniul de temperatur unde E i A sunt constani.
Modificri ale mecanismului degradrii cu temperatura conduc la grafice Arrhnius neliniare.

1.2.2.3. Starea cristalin i polimorfismul n S.M. solide
Stabilitatea chimic a S.M. solide este afectat de starea cristalin a acestora. Substanele
medicamentoase n stare cristalin au mai puin energie liber (G) n starea de baz, deci o
reactivitate sczut.
Numeroase S.M. prezint polimorfism. Fiecare stare cristalin are un nivel de energie liber
diferit n starea de baz i o reactivitate chimic diferit [27-30]. Stabilitatea S.M. n starea amorf
este n general mai mic dect cea n stare cristalin, din cauza nivelului de energie liber mai nalt
al strii amorfe. Relaia dintre viteza de degradare i cristalinitate, determinat din cldurile de
dizolvare pentru antibiotice -lacatm, cum ar fi cefazolina sodic, indic faptul c o S.M. cu
cristalinitate sczut tinde a avea o stabilitate chimic redus.
Descreterea stabilitii chimice a S.M. solide, provocat prin stres mecanic cum ar fi
mojararea, se datoreaz unei modificri a strii cristaline. De asemena, stabilitatea chimic este
influenat de ctre aria suprafeei de contact, care crete cu scderea cristalinitii, i implicit
reactivitatea crete odat cu mrirea suprafeei de contact.

1.2.2.4. Efectul umiditii asupra S.M. solide i semisolide
Degradarea S.M. n sisteme eterogene precum strile solide i semisolide este afectat i de
umiditate. Efectul umiditii asupra cineticilor de degradare a diferitelor S.M. a fost pus n eviden
pentru diverse substane medicamentoase.
Umiditatea ndeplinete dou roluri importante n catalizarea degradrii chimice:
1. apa particip n procesul de degradare a S.M. ca i reactant, conducnd la hidroliz,
hidratare, izomerizare sau alte reacii chimice bimoleculare. n aceste cazuri, viteza de degradare
este direct afectat de concentraia apei sau a ionilor de hidroniu, respectiv hidroxil.
8

2. apa este adsorbit pe suprafaa S.M. i formeaz un strat umed n care S.M. este dizolvat
i degradat. Adsorbia apei poate modifica, de asemenea, starea fizic a S.M., afectnd reactivitatea
acestora.
Aceste efecte ale apei se explic prin mecanisme complicate, determinate de starea fizic a
moleculelor de ap. De exemplu, pentru S.M. care formeaz hidrai, apa de cristalizare este fixat n
cristale i, n general, nu poate participa la reacii chimice. Apa de cristalizare poate participa la
degradarea S.M. numai atunci cnd este eliberat din starea cristalin prin aciuni precum triturarea.
Efectul umiditii asupra degradrii S.M. a fost de asemenea studiat, pentru diverse
medicamente n prezena excipienilor, aspect ce va fi descris ulterior [31-33].
Selectarea excipienilor i implicit interaciunea sau compatibilitatea acestora cu substana
medicamentoas reprezint o etapa foarte important n procesul de obinere a medicamentului,
motiv pentru care va fi discutat ulterior, n mod distinct.

1.3. Stabilitatea fizic a substanelor medicamentoase
Starea fizic a unei S.M. determin proprietile sale fizice (ex. solubilitatea), care pot afecta
eficacitatea i inocuitatea S.M. De aceea, se impune determinarea modificrilor n starea fizic a
S.M. n mod tradiional, aceste modificri sunt evaluate prin calorimetria cu scanare difereniala
(DSC) i analiza difraciei de raze X (X-ray). n plus, modificri n strile fizice ale excipienilor sau
agenilor auxiliari n forma de dozare pot afecta stabilitatea medicamentelor.

1.3.1. Degradarea fizic
Componentele medicamentelor (substane medicamentoase i excipieni) exist n diverse
stri fizice microscopice (ex. amorf i cristalin; hidratat i solvatat), cu diferite grade de mrime.
n timp, S.M. sau excipientul poate trece dintr-o stare instabil (metastabil), la o stare mai stabil
termodinamic. Aceast transformare va depinde de diferena ntre enrgiile libere ale celor dou stri
i bariera energetic corespunztoare.

1.3.1.1. Cristalizarea substanelor medicamentoase amorfe
Frecvent se ncearc formularea S.M. n stare amorf, puin solubil n ap, deoarece
solubilitatea formelor amorfe este n general mai mare dect cea a formelor cristaline. Totui, din
cauza energiei libere mai scazute a strii cristaline, substanele amorfe prezint n timp tendina de a
trece n starea cristalin, mai stabil termodinamic. Prin urmare, cristalizarea S.M. amorfe poate
decurge n timpul stocrii pe termen lung i poate conduce la modificri drastice sau chiar la
pierderea unor caracteristici ale S.M., ceea ce determin modificri n comportarea sa clinic i
toxicologic. De asemenea, n timpul stocrii medicamentelor se poate produce i cristalizarea
excipienilor amorfi.

1.3.1.2. Tranziii n strile cristaline
Substanele polimorfe sunt forme cristaline diferite ale aceleiai S.M. Deoarece aceste forme
au energie liber sau poteniale chimice diferite, depinznd de condiii de temperatur, pot avea loc
tranziii ntre acestea [34,35]. Tranziiile polimorfe n timpul stocrii pot altera n mod critic
proprietile S.M., deoarece solubilitatea i viteza de dizolvare a S.M. variaz n general cu
modificrile n forma cristalin. Din perspectiva stocrii, temperatura i umiditatea afecteaz
tranziiile polimorfe.

1.3.1.3. Adsorbia umiditii
Adsorbia umiditii este observat n general la medicamentele n stare solid. Adsorbia
umiditii n timpul stocrii poate afecta stabilitatea fizic a medicamentelor, conducnd la
modificri, cum ar fi nceputul dizolvrii. Adsorbia umiditii este generat de ctre proprieti
fizice ale S.M. i excipienilor.

Factorii care afecteaz stabilitatea fizic a S.M. sunt n cea mai mare parte aceiai care
afecteaz i stabilitatea chimic.

9

Alturi de S.M., excipienii sunt componeni de baz ai unui medicament i la fel ca acestea
ei pot suferi acelai gen de degradri fizice sau chimice, ns prezena simultan a acestora poate
conduce la degradare n urma unor posibile interaciuni care au loc.

1.4. Interaciuni ale susbtanei medicamentoase cu excipienii. Compatibilitatea
acestora.
Interaciunea substan medicamentoas excipient este una dintre cei mai importani factori
de care se ine seama n dezvoltarea formelor farmaceutice dozate solide i n programele de
descoperire a S.M. Acesta este un parametru obinut din etapa de preformulare, care include
cunoaterea caracteristicilor fundamentale ale S.M. i excipienilor, cum ar fi natura spectral a
componenilor, solubilitatea, distribuia mrimii particulei (mrime i form), coeficient de partiie i
punct de topire.
Importana unui studiu serios al interaciunii SM-excipient n etapa preformulrii este
subliniat atunci cnd consecinele necorespunztoare ale studiului sunt privite critic. Astfel de
consecine includ formarea de noi impuriti, bilanul de mas incomplet, distrugerea formei de
dozare, multiplicarea inutil a formulrilor prototip, modificri ale proprietilor fizico-chimice
(stabilitate, solubilitate, profilul dizolvrii, grad de cristalinitate, higroscopicitate) i inabilitatea de a
obine nregistrarea unei S.M reuite [36-38].
Evaluarea compatibilitii SM-excipient este bazat pe proprietile excipienilor. Excipienii
sunt substane auxiliare, inerte din punct de vedere farmacologic, care se utilizeaz n proporii mari
formelor farmaceutice solide cu rolul de a dilua substana medicamentoas, de a permite
transformarea acesteia ntr-o form farmaceutic, dozarea i administrarea sa, de a imbunti
absorbia i stabilitatea S.M., precum i caracteristicile organoleptice ale preparatului. Definiia
bazata pe funcionalitile declarate pare a fi contradictorie; prin urmare, excipienii nu sunt cu
adevrat ineri i pot fi definii ca i permisivi.

1.4.1. Excipieni
Dei, n mod obinuit, excipienii sunt prezeni n formulare n proporii variind ntre 10% i
99%, ei nu sunt corespunztor caracterizai, n comparaie cu S.M. Cu toate c peste 1000 de
excipieni sunt folosii n mod curent n diferitele forme farmaceutice dozate solide, numai
aproximativ 200 sunt de obicei utilizai n dezvoltarea formei de dozare [39-42]. Majoritatea
excipienilor sunt clasificai pe baza funcionalitii lor, astfel:


Clasificarea excipienilor utilizai n formularea comprimatelor dup funcia principal pe care o
ndeplinesc la comprimare.

Grupa de excipieni Exemple
Diluani
Substane insolubile: sulfatul de calciu dihidrat, fosfatul de calciu,
amidon, amidon modificat, celuloz microcristalin (diverse
sorturi), lactoz (anhidr i hidratat), hidroxipropil metilceluloz.
Substane solubile: dextroz, glucoz, maltoz, manitol.
Liani (aglutinani)
Polimeri naturali: amidon, amidon pregelatinizat etc.
Polimeri semisintetici: metil- i etilceluloz, hidroxipropilceluloz
etc.
Polimeri sintetici: polivinilpirolidon (povidon) diferite sorturi.
Dezagregani
(dezintegrani)
Amidonuri, derivai de celuloz (metilceluloza,
carboximetilceluloza), alginat de sodiu, amestecuri efervescente,
enzime.
Lubrifiani
- lubrifiani propriu-zii
- glisani
- antiadereni
Stearai de magneziu, respectiv calciu, talc, dioxid de siliciu
coloidal, acid stearic, uleiuri hidrogenate ale unor plante i diverse
tipuri de cear rezistent la cldur.

10

Funcionalitatea unui excipient este adesea modificat, neintenionat, datorit interaciunilor
SM-excipient, i chiar SM-SM sau excipient-excipient. Prin urmare, se impune alegerea potrivita a
unui anumit excipient dintr-o anumit categorie.
Alegerea excipienilor n cadrul formulrii este determinat de numeroi factori, ca: origine
i surs, funcionalitate, calitate si puritate, msura caracterizrii, consistena numeric a
proprietilor de baz, compatibilitate cu materiale active i de ambalare, toxicitate i situaia
reglementrii.
Dac selecia raional a excipientului se realizeaz n faza preclinic, programul de
dezvoltare al medicamentului poate fi accelerat reducndu-se considerabil timpul i costurile [43].

1.4.2. Natura interaciunilor SM-excipient.
nelegerea interaciunilor SM-excipient este bazat pe cunoaterea reactivitii fizice sau
chimice a excipientului n prezena SM, a altor componeni sau a factorilor de mediu.
Reactivitatea poate fi pozitiv sau negativ n termenii efectului pe care l are asupra
performanei formei farmaceutice. De exemplu, pulverizarea poate cauza modificri polimorfe sau o
modificare n starea cristalin, care ar putea mri solubilitatea dar, afecteaz n mod negativ
fluiditatea, stabilitatea, compactibilitatea sau compresabilitatea pulberii n timpul comprimrii.
Deoarece, de cele mai multe ori, S.M. nu poate fi modificat cu uurin, formulatorul trebuie s
identifice un excipient sau un grup de excipieni care vor fi compatibili cu S.M., reactivitatea
acesteia stnd la baza alegerii raionale a excipientului(-lor) care permit realizarea unei formulri
robuste i stabile.
n continuare vor fi prezentate cteva dintre diferitele tipuri de interaciuni fizice i chimice
S.M. excipient.

1.4.2.1. Interaciuni fizice
Reactivitaea ntre SM i excipient poate fi iniiat prin pulverizare, transformri de faz,
adsorbie.
Prin pulverizare crete aria suprafeei i a cantitii de produs amorf [44], odat cu crearea
de defecte (goluri) n solid, ceea ce face ca sistemul s devin mai sensibil la presiune, fiind
susinut i degradarea chimic printr-o reacie de tip Maillard.
Efectul comprimrii [45]cu privire la reactivitatea relativ fa de reacia Maillard se
manifest n mod diferit n unele cazuri viteza de reacie crescnd odat cu creterea presiunii de
comprimare.
Adsorbia solid pe solid se refer la interaciunea unor excipieni cu diverse S.M. n timpul
procesului de amestecare. Printre primele relatri de acest fel se numr cele referitoare la
interaciunea unor excipieni ca stearat de magneziu, celuloz microcristalin, polivinilpirolidon
etc. cu diverse SM [46-48].
Numrul cazurilor de interaciuni SM excipient relatat n literatura de specialitate, a crescut
foarte mult, n special n ultima perioad. O parte dintre acestea vor fi prezentate ulterior, la
descrierea principalei metode de punere n eviden a acestora, i anume calorimetria cu scanare
diferenial (DSC).

Adsorbia lichid pe solid. Rolul umiditii.
Prezena apei ntr-o form sau alta n cadrul procesului de preparare a medicamentelor
constituie unul dintre cei mai importani factori, care conduce la interaciuni SM excipient.
Interaciunea cauzat de prezena umiditii se poate datora adsorbiei acesteia pe solide
cristaline, ceea ce ar conduce la formare de hidrai, delicvescen i condesare capilar. n locul
adsorbiei, apa poate fi ncorporat n reeaua cristalin a unui vechi hidrat, prin legturi de hidrogen
sau legturi covalent-coordinative cu alte molecule de ap i/sau molecule al S.M. Acest fapt este
posibil datorit dimensiunii mici a moleculei de ap i abilitii sale de a aciona, prin legturi de
hidrogen, ca donor sau acceptor, stabiliznd prin urmare structurile hidratate [49,50].
Interaciunea apei cu o cantitate de solid poate conduce la modificri semnificative ale
majoritii proprietilor solidului. Cantitatea de umiditate absorbit depinde de distribuia mrimii
particulelor solidului, aria suprafeei specifice, natura adsorbantului, porozitatea solidului i
delicvescen.
11

Efectul cantitii de umiditate prezent n excipieni
Excipienii pot afecta stabilitatea S.M. fiind o surs de umiditate. O serie dintre acetia conin
ap n cantitate mai mare sau mai mic ceea ce conduce la interaciuni.
Efectele umiditii din excipieni asupra vitezei de degradare a SM sunt destul de dificil de
interpretat, totui de cele mai multe ori aceasta crete odat cu creterea coninutului de ap. Astfel,
este cazul unor excipieni ca: polivinilpirolidon, stearat de magneziu, acid stearic, celuloz
microcristalin, lactoz monohidrat etc [51,52].

Efectul strii fizice a moleculelor de ap din excipieni
Contribuia apei la degradarea chimic a substanelor medicamentoase este determinat de
starea fizic a apei. Acesta este i cazul amestecurilor SM-excipient, iar apa prezent n excipieni
poate fi slab sau puternic adsorbit de acetia. Excipienii care au abiliti crescute de a reine apa
tind s inhibe degradarea SM proces care trebuie corelat cu timpul necesar atingerii echilibrului
umiditate-adsorbie [53,54].
Ca i n cazul S.M. hidratate, excipienii care pot forma hidrai accentueaz degradarea SM,
prin cedarea apei lor de cristalizare n timpul triturrii (pulverizrii).

Transformri de faz
Conform celor artate anterior, transformarea care rezult din adsorbia sau absorbia apei
adsorbit sau absorbit este reprezentata de formarea unui hidrat prin legturi de hidrogen sau
legaturi coovalent-coordinative, ceea ce presupune o transformare de faz [55,56].
Transformarea de faz este datorat unui proces complex, care implic dizolvarea parial a
S.M., modificnd astfel procesul de hidratare al formei n stare solid la o transformare mediat de
soluie.
Se poate spune c:
- Anumii excipieni pot interaciona la suprafa cu particulele S.M., cresc numrul de
defecte, cresc numrul de defecte, faciliteaz deshidratarea, sau acioneaz ca i deshidratani
moleculari.
- Transformarea de faz poate avea loc n timpul comprimrii unor amestecuri de formulare,
ce conin posibili hidrai.

1.4.2.2. Interaciuni chimice
Interaciunile chimice se produc n amestecuri S.M.-excipient sau diferite formulri. Dup
cum s-a stabilit anterior, natura interaciunii chimice depinde de factori ca: natura S.M. i a
excipientului, raportul relativ SM-excipient, care poate cauza instabilitate, umiditatea, cldura, pH-
ul mediului, lumina, metoda de preparare. Cunoaterea naturii chimice a SM i a reactivitii
acesteia, precum i cea a excipienilor, este imperios necesar n stabilirea interaciunii SM-excipient
sau incompatibilitii. Dac o SM este instabil (de ex. prezint sensibilitate la umiditate, caldur
sau lumin), prezena acesteia ntr-o formulare determin interaciune.

Reacii acido-bazice
Multe substane medicamentoase sunt acizi slabi sau baze slabe; 75% dintre acestea sunt
baze slabe, n timp ce 20% sunt acizi slabi 57,58. n jur de 45-50% dintre substanele
medicamentoase comercializate sunt sruri, iar majoritatea dintre acestea au fie caracter slab acid,
fie slab bazic. Reaciile acido-bazice sunt un tip frecvent de interaciuni SM-excipient, iar o mulime
dintre acestea decurg n starea solid. Radiografierea acestora este esenial n vederea evitrii unor
consecine neateptate, care rezult n urma incompatibilitii. Monitorizarea reaciilor acido-bazice
necesit tehnici analitice care nu implic extracia de solveni, deoarece forma liber i forma de sare
a analitului pot avea solubiliti diferite ntr-un solvent dat, n special un solvent organic. Prin
urmare, va fi inaplicabil i imposibil de a evita transferul de protoni din excipientul cu caracter acid
sau bazic, n timpul preparrii probei. Umiditatea rezidual dintr-un solvent poate determina, de
asemenea, transfer de protoni. n plus, extracia de solveni poate perturba interaciunea fizic
produs cnd o astfel de reacie are loc n starea solid, modificnd astfel rezultatele. Mai mult, cele
dou forme (ionizat i liber) vor fi dificil de analizat prin HPLC.
12

Interaciunea de sarcin
Este o interaciune SM-excipient frecvent, care decurge ntre excipieni i substane
medicamentoase cu grupri ionizabile, precum acid carboxilic i aminoacizi, care pot genera anioni
i cationi corespunztori. Interaciunea este dependent de pH-ul mediului. Dac n formulare un
excipient incrcat este asociat cu o S.M. ionizabil, ncrcat cu sarcini electrice de semn contrar,
poate avea loc o interaciune ionic, rezultnd un complex insolubil. Astfel, S.M. poate fi reinut de
excipient, ceea ce genereaz probleme de solubilitate, descompunere, dizolvare i biodisponibilitate.
Msura interaciunii este dependent de proprietile inerente ale SM i excipientului, raportul
componenilor n formulare i tria interaciunii [59,60].

Reacia Maillard
Reacia Maillard, relatat de peste 80 de ani de ctre Louis Maillard, implic reacia de
reducere a carbohidrailor i unor amine, pentru a produce pigmeni maro. Reducerea zaharurilor
precum glucoza, maltoza i lactoza, constituie subiectul reaciei Maillard, deoarece tautomerii lor
ciclici sunt n echilibru cu formele lor aldehidice, mult mai reactive. Pe de alt parte, zaharurile
nereductoare ca, manitol, sucroz i trehaloz nu sufer reacia Maillard. n domeniul farmaceutic,
aceste reacii ar putea deveni critice n funcionalitatea excipienilor, stabilitatea produilor i n
performana in vivo a medicamentului [61].

1.5. Interaciuni ale substanelor medicamentoase ntre ele
n afara cazurilor curente de formulare a unei SM cu diveri excipieni, n acelai produs pot
fi asociate uneori dou SM, alaturi de excipieni. Ca i n cazul clasic, cnd SM poate interaciona
(reaciona) cu excipieni, i SM-ele din aceeai formulare pot reaciona (interaciona) ntre ele.

1.5.1. Reacii de transesterificare
Comprimatele care conin aspirin (acid acetilsalicilic) sau SM cu funciuni acilate,
reacioneaz i formeaz compui acilai i acid salicilic. Troup i Mitchner 62 au relatat reacia
dintre acid acetilsalicilic i fenilefrin, conform schemei 1.4.
OAc
COOH
+
C H
3
NH
2
OH
+
Cl
-
OH
COOH
+
C H
3
N
OH
Ac
+
HCl


Schema 1.4. Reacia aspirinei cu hidroclorur de fenilefrin

De asemenea aspirina prezint reacie de acilare cu acetaminofen [63,64].

1.5.2. Alte interaciuni
Chiar dac n numr limitat, au fost prezentate cteva cazuri de interaciune a dou sau mai
multe S.M. Astfel:
- Kenawi i colab 65 au artat c cetirizina dihidrocloric interacioneaz puternic cu
diclofenacul sodic;
- aceeai autori 66 au investigat posibila interaciune ntre diclofenac (1), cetirizin (2) i
ranitidin (3);
- Freire i colab 67 au studiat amestecul izoniazidei cu rifampicin;
- Arayne i colab 68 au relatat interaciunea in vitro a metforminului cu diverse
medicamente din clasa antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS), precum: diclofenacul sodic,
ibuprofen, flurbiprofen, acid mefenamic, meloxicam i acid tiaprofenic.

1.6. Metode de evaluare a stabilitii medicamentelor
Ca i S.M. sau excipieni, medicamentul poate s sufere degradare fizic sau chimic
datorate acelorai factori. De aceea, se impune existena unor metode care s evalueze ct mai rapid
stabilitatea acestuia.
13

Printre tehnicile de analiz utilizate n mod curent se numr variantele de cromatografie,
cuplate de regul cu spectrometria de mas sau diveri detectori specifici, nct se pot obine
rezultate calitative i cantitative valoroase.
Alte tehnici i proceduri, care sunt utilizate n special pentru formele dozate complexe, sunt
analiza termic, spectroscopia de reflexie difuz (DRS), diverse metode complementare (RMN i
FT-IR) etc.

1.6.1. Studiul interaciunii SM-excipient cu ajutorul metodelor termice de analiz
n ciuda importanei pe care o prezint evaluarea interaciunii SM-excipient sau
compatibilitii acestora, nu exist un protocol universal acceptat sau agenii de reglementare n
acest sens.
Tradiionalele studii de compatibilitate constau n prepararea amestecurilor SM cu excipieni
i inerea acestora n diverse condiii de stabilitate. Aceste amestecuri, sunt periodic testate n
privina SM, iar compatibilitatea este evaluat pentru timpul de stocare corespunztor. Asemenea
metode convenionale sunt specifice SM i permit ca produii de degradare s fie uor identificai,
ntr-un stadiu timpuriu al dezvoltrii formulrii. Totui, aceste metode sunt limitate, necesit un timp
ndelungat i presupun o munc laborioas, datorit numrului mare de variabile care sunt implicate
n astfel de studii.
n acest context, un numr tot mai mare de studii, n special n ultimii ani, s-a axat pe
dezvoltarea unor metode rapide nespecifice, pentru evaluarea compatibilitii ntr-un stadiu ct mai
timpuriu al procesului de dezvoltare. Aceste tehnici analitice rapide, sunt bazate pe analiza termic
69-73.
Analiza termic este folosit n industria farmaceutic ca i o tehnic rapid i credibil
pentru studierea i evaluarea stabilitii produselor farmaceutice, controlul calitii i pentru
dezvoltarea de noi compui farmaceutici. Aceasta poate fi aplicata cu succes pentru a investiga
diferite materiale n starea solid sau semi-solid, care au relevan farmaceutic. Tehnica este
folosit pentru determinarea puritii, studii de stabilitate pe baza comportrii termice i a analizei
cinetice, evaluarea polimorfismului sau pseudo-polimorfismului etc. n ultimul timp, analiza termic
se folosete tot mai mult pentru studiul compatibilitii SM cu excipieni, datorit avantajelor pe care
le ofer fa de metodele clasice. Totui, pentru obinerea unor rezultate sigure, de cele mai multe
ori, analiza termic este aplicat mpreun cu alte tehnici de analiz, precum: spectroscopia UV(-
VIS) i FT-IR, microscopia cu scanare electronic (SEM), difracia de raze X, spectroscopia de
mas etc [74-79].

1.6.1.1. Utilizarea calorimetriei cu scanare diferenial la studiul compatibilitii
Termogravimetria (TG), termogravimetria derivat (DTG) i calorimetria cu scanare
diferenial (DSC) sunt tehnici termoanalitice foarte mult folosite n prefigurarea formulrii,
deoarece modificrile calorimetrice i cele de mas, datorate degradrii fizice i chimice a
substanelor medicamentoase, pot fi rapid detectate.
Dintre acestea, metoda DSC este cel mai des folosit, n special pentru studii de
compatibilitate, deoarece ea furnizeaz informaiile cele mai complete, dar interpretarea acestora se
face mai uor, atunci cnd este folosit i metoda TG.
Metoda DSC se prezint ca o tehnic de lucru simpl, rapid i sensibil, folosit n
experimente de rutin. Ea constituie un instrument de lucru important n prima etapa a studiilor de
preformulare, pentru investigarea i prevederea incompatibilitii fizico-chimice, ntre o SM i
excipieni farmaceutici 80-87. De fapt, aceasta permite evaluarea rapid a posibilelor interaciuni
ntre componenii formulrii pe baza apariiei, modificrii sau dispariiei picurilor endoterme sau
exoterme i/sau variaii n valorile relevante ale entalpiei, obinute din curbele termice ale
amestecurilor SM-excipient. Totui, actualmente, studiile de compatibilitate prin metoda DSC sunt
efectuate, n general, prin compararea curbelor termice al SM pur, respectiv excipientului, cu cele
corespunznd amestecurilor binare, n raport 1:1. Amestecurile sunt preparate n mod curent n
proporie de 1:1 (m/m) cu fiecare excipient, pentru a maximiza posibilele interaciuni.
14

Este important s se in cont de faptul c diferitele tehnici folosite pentru prepararea
amestecurilor SM-excipient pot afecta proprietile materialelor, i n consecin se impune fie
simpla amestecare, fie mojararea.
De asemenea, o limitare important a amestecurilor menionate, mai exact a raportului de
amestecare, o constituie faptul c n formulrile reale toi excipienii i SM se afl mpreun, n
acelai timp, n rapoarte de mas, de regul, diferite de 1:1. Motivul utilizrii curente a acestui raport
a fost menionat anterior. n aceste condiii, nformaia obinut poate fi neltoare i are o valozare
predictiv limitat, deoarece ea nu reflect situaia real. De fapt, este evident c efectul unui
excipient ntr-un amestec binar depinde mult de cantitatea acestuia n amestec. Mai mult, acesta
poate fi foarte diferit de cel dintr-un amestec multicomponent, unde pot avea loc multiple
interaciuni, cu att mai mult n urma tratamentelor mecanice din timpul procesului de fabricare.
Rezultatul l constituie posibila alterare a compatibilitii excipienilor cu SM.
Totui, interaciunile fizice sau chimice ntre SM i excipieni nu indic n mod automat
incompatibilitate, dar, in general, autorii agreeaz ideea c o modificare n curba DSC constituie o
eviden netgduit a interaciunii. n anumite cazuri, astfel de interaciuni pot fi avantajoase
producerii sistemului medicamentos. Totui, cnd interaciunile nu sunt presupuse (ateptate),
acestea pot afecta n mod contrar biodisponibilitatea unui mediacament [88-92].
Prin urmare, constatrile DSC trebuie privite cu precauie, iar n cazul unor modificri
substaniale n alura curbelor DSC, comparativ cu cea a substanei medicamentoase pure, se impune
utilizarea unor tehnici analitice complementare, pentru a valida interpretarea rezultatelor DSC .
O problem important rezolvat cu ajutorul metodelor termice de analiz, n special metoda
DSC, este rolul pe care apa l joac n interaciunea SM-excipient.
Conform celor prezentate anterior, cel mai adesea, efectele negative ale interaciunii SM-
excipient n starea solid sunt mediate de ap i intensificate de o temperatur crescut. De fapt,
vaporii (de ap) eliberai de ctre excipient pot fi adsorbii/absorbii de ctre SM sau apa legat la
excipient poate susine o reacie la interfaza excipient-SM. n primul caz (mecanism mediat de
vapori) efectele vor fi cu att mai importante cu ct concentraia excipientului este mai mare. n cel
de-al doilea caz, adeseori are loc o solvatare parial n aria interfazei i chiar urme de ap pot juca
un rol major n degradarea SM solubile n ap, printr-o mobilitate crescut a sistemului SM-
excipient, ceea ce intensific reactivitatea lor.
Prin urmare, apa coninut sau datorat umiditii afecteaz stabilitatea componenilor activi,
excipienilor i produilor finali, precum i proprietile de tabletare ale formulrilor farmaceutice.
De fapt, tabletele fie se sfrm, fie nu pot fi obinute, indiferent daca coninutul de ap este prea
mic sau prea mare.
Dup cum s-a menionat anterior, utilizarea metodelor termice n general, respectiv a metodei
DSC n special, la rezolvarea unor probleme din domeniul farmaceutic este tot mai des ntlnit n
literatura de specialitate [93-143]. n acest context, se va face o trecere n revist a ctorva dintre
medicamentele studiate cu ajutorul tehnicii DSC, n ceea ce privete compatibilitatea acestora cu
diveri excipieni: norfloxacin [110], omeprazol [135], captopril [134], -lapacon [136], glipizid
[137], primachin [113], acetaminofen [138], olanzapin [114], prednicarbat [115], haloperidol [117],
clorpropamid [119], glibencamid [139], acid lipoic [144], aciclovir [109], aceclofenac [121],
atenolol [142], meloxicam [132], nitroimidazol [105] etc.

1.6.1.2. Alte metode termice de studiu a compatibilitii
Comportarea amestecurilor SM-excipient n anumite condiii de stres sau metoda testrii
izoterme la stres (IST) a fost aplicat de ctre mai muli autori [144,145]. Metoda IST pune n
eviden deopotriv, interaciunea SM-excipient i compatibilitatea. Aceasta implic stocarea
amestecurilor SM-excipient, cu sau fr umiditate, la temperatur ridicat pentru o perioad
specific de timp (normal 3-4 sptmni), pentru a accelera eventualele modificri SM i
interaciunea cu excipieni. Probele sunt observate vizual, iar coninutul n SM este determinat prin
metoda HPLC. Dei mult mai aplicabil, dezavantajul acesteia este c necesit timp, precum i o
metod de analiz cantitativ (HPLC). Ideal, tehnicile DSC i IST pot fi folosite mpreun pentru a
evalua compatibilitatea SM cu excipieni selectai. Un astfel de studiu poate fi efectuat n dou
stadii:
15

1. Stadiul I. Testarea compatibilitii SM cu diluani i lubrifiani. elul este de a identifica
cte un diluant, respectiv lubrifiant fundamental.
2. Stadiul II. Testarea compatibilitii amestecului SM-diluant-lubrifiant cu ali excipieni,
precum liani i dezagregani.
n cazurile suspecte de incompatibilitate, spectrul FT-IR al SM pur va fi comparat cu cel al
amestecului SM-excipient, precum i cu cel la excipientului pur.
Microcalorimetria izoterm (IMC) este una dintre metodele analitice de evaluare rapid a
compatibilitii excipientului cu SM [146,147]. Metoda IMC poate fi utilizat singur sau mpreun
cu metoda DSC, fa de care are avantajul c prezint o sensibilitate mult mai mare. Metoda se
folosete n special la monitorizarea reaciilor extrem de lente, n condiii izoterme i la temperaturi
coborte, permind detectarea imediat (ntr-o clip) a cldurii termice. Descompunerea SM,
cauzat de incompatibilitatea dintre SM i excipient, dezvolt imediat cldur (de o clip). Prin
urmare, microcalorimetria are potenialul de a determina cldura de descompunerea unei SM,
datorit incompatibilitii acesteia cu un excipient.
O variant mbuntit a metodei DSC o constituie calorimetria cu scanare diferenial de
nalt sensibilitate (HSDSC), care opereaz ntr-un mod similar tehnicii DSC, dar cu mbuntirea
parametrilor precum: sensibilitate, exactitate i limit de detecie [116,148,149]. Astfel,
sensibilitatea crete de 10-100 ori, fa de DSC clasic, ceea ce permite detectarea i msurarea unor
tranziii subtile (mici), care nu pot fi observate cu metoda standard.
HSDSC este cunoscut i ca MicroDSC. Civa autori au artat c metoda HSDSC izoterm
n trepte poate fi folosit ca o metod simpl i rapid de examinare a compatibilitii SM cu
excipieni tradiionali.
16


2. METODE DE EVALUARE A STABILITII TERMICE A MEDICAMENTELOR

2.1. Introducere
Datorit unor mecanisme noi de aciune, molecule i tehnologii noi, medicamentele joac un
rol important n mbuntirea sntii. Fabricarea medicamentelor implic n general, dou etape
distincte:
fabricarea moleculei active sau SM (ingredient activ);
fabricarea formulrii (medicament sau forma de dozare sau produs farmaceutic), care este
dat bolnavului.
Formularea nsi joac un rol decisiv n monitorizarea aciunii n corp, ca de exemplu:
aciune rapid, timp de aciune, locul aciunii. Conform necesitilor medicale, medicamentul poate
fi utilizat sub diverse forme. Aceste formulri necesit substane auxiliare (excipieni) i tehnologii
potrivite pentru fabricarea produsului medicament. Pentru bolnav este obligatoriu ca produsul s
rmn identic pentru tot lotul i de-a lungul vieii sale, pentru a-i menine aciunea la timpul dorit;
fr efecte secundare neateptate. Acest lucru se realizeaz prin controlul corespunztor al
substanelor medicamentoase i excipienilor, indiferent de proveniena lor, precum i prin
monitorizarea procesrii i stocrii medicamentului.
Compuii singuri pot fi caracterizai prin msurtori de clduri i temperaturi, tranziii
vitrase, topire, fierbere, sublimare, controlul calitii i puritii, izomerizare sau clduri de
dizolvare, polimorfism, stare amorf, ap de cristalizare, absorbia sau adsorbia apei, descompuneri
etc.
Pentru amestecuri de civa componeni, se urmrete n special, posibilele interaciuni SM-
excipient i excipient-excipient. O interaciune n starea solid poate rezulta din formarea unei
soluii solide, cu miscibilitate parial sau total, n urma formrii unui complex sau a unei reacii
chimice. n cazul hidrailor sau solvailor topirea acestor noi compui poate fi potrivit sau nu.
Medicamentele pot fi studiate i n mediu apos.
Conform celor discutate n capitolul 1 cu privire la stabilitatea medicamentelor, att
caracterizarea acestora, precum i monitorizarea ulterioar, prin testul clasic de stabilitate, necesit
mult timp (sptmni sau luni). Din acest motiv se apeleaz tot mai mult la analiza termic, care a
devenit o tehnic de rutin pentru analiza medicamentelor i a substanelor de interes farmaceutic
|70,72,73,150-152|.
De exemplu, n ceea ce privete determinarea timpului de stocare, care n mod uzual necesit
sptmni sau luni, cu ajutorul analizei cinetice se pot obine anumite date mult mai rapid, prin
ncalzirea probei i grbirea procesului de descompunere al acesteia.
Dei aceast tehnic nu poate nlocui complet procedeul clasic de stabilitate, care presupune
timp lung de observaie, ea poate prevedea de timpuriu asupra problemelor nedorite care decurg la
temperatur ridicat i poate indica cele mai favorabile direcii care trebuiesc urmate, n vederea
unei formulri de succes.
De fapt, este bine cunoscut c la temperatur ridicat reactivitatea chimic a SM, componeni
activi, att n stare pur ct i n amestec, se poate modifica, conducnd astfel la reacii
necontrolabile, cu situaii ulterioare duntoare.
Datorit unor astfel de situaii, reiese necesitatea de a determina stabilitatea termic, adic
domeniul de temperatur peste care o substan nu se descompune cu o vitez apreciabil.

2.2. Evaluarea stabilitii termice pe baza comportrii la nclzire
Stabilitatea medicamentelor fa de cldur, umiditate, oxidare i expunere la lumin
reprezint o chestiune de mare interes practic, dar de o considerabil complexitate. Evaluarea
stabilitii medicamentului sau a oricrei substane n stare solid se face, de regul, prin analizarea
descompunerii sale n condiii izoterme sau neizoterme. n mod obinuit aceasta decurge tot timpul
cu pierdere de mas ntr-un mod ireversibil.
Se poate spune c o prim, i cea mai simpl, evaluare a stabilitii termice a medicamentelor
se face prin urmrirea comportrii termice a acestora.
17

Reaciile de descompunere ale medicamentelor prezint att semnificaie practic, ct i
tiinific. Astfel, aceste reacii fac posibil cunoaterea comportarea substanelor medicamentoase
la diferite temperaturi, iar acea cunoatere este important pentru predicia condiiilor de stocare ale
formulrilor, adic medicamentului n sine. De asemenea, ele permit obinerea de informaii despre
temperaturi la care SM poate fi supus procesului tehnologice fr pierderea proprietilor sale
specifice, fizico-chimice i farmacologice. Reaciile de descompunere sunt realizate de asemenea,
pentru obinerea de compui solizi, care sunt caracterizai prin compoziia i activitatea
corespunztoare, n vederea unor posibile aplicaii tehnologice viitoare.
naintea aplicrii analizei termice la compui de profil farmaceutic trebuie fcute urmtoarele
consideraii:
analiza chimic a structurii compusului este capabil s ofere perspective utile asupra
stabilitii sale;
prezena unui atom de oxigen n structura compusului face posibil descompunerea
acestuia, n absena aerului;
prezena unui proces exoterm notabil, la o temperatur joas, necesit cunoaterea vitezei
de descompunere, mecanismul corespunztor i valorile energiei de activare la diverse temperaturi.
nelegerea rspunsului SM i a formulrilor lor la presiunile termice constituie o parte
interesant a dezvoltrii produilor medicinali stabili. Astefel, metodele termice analitice au devenit
astfel instrumente importante pentru dezvoltarea medicinei moderne. Acestea sunt tehnici precise i
exacte, cu cerine mici de prob, i pot prevedea informaii detaliate despre noile entiti chimice,
chiar n stadiile incipiente de descoperire i dezvoltare ale noilor compoziii i medicamente.

2.2.1. Principalele metode termice de analiz
Prin analiza termic se nelege un grup de tehnici, n care o proprietate fizico-chimic a
probei investigate este msurat n funcie de timp sau temperatur, n timp ce temperatura probei,
ntr-o atmosfer specific, este nclzit sau rcit cu o vitez stabilit de modifcare a temperaturii,
sau este meninut la o temperatur constant.
n funcie de parametrul msurat, n tabelul 2.1 se prezint principalele tehnici de analiz
termic, cu terminologia recomandat de International Confederation of Thermal Analysis and
Calorimetry (ICTAC) [153,154].

Tabelul 2.1. Principalele tehnici de analiz termic
Proprietatea Tehnica Abrevierea
Masa
Termogravimetrie
Termogravimetrie derivat
TG (TGA)
DTG
Temperatura Analiza termic diferenial DTA
Entalpia Calorimetria cu scanare diferenial DSC
Dimensiuni Termodilatometrie TD
Proprieti mecanice
Analiza termomecanic
Analiza mecanic dinamic
TMA
DMA
Evoluia gazului degajat
Analiza gazelor emanate
Detecia gazelor emanate
EGA
EGD
Proprieti optice Termoptometrie sau termomicroscopie
Proprieti magnetice* Termomagnetometrie* TM
Proprieti electrice* Termoelectrometrie*
Prorpieti acustice* Termosonimetrie i termoacustimetrie* TS
Evoluia gazului
radioactiv*
Analiza termic de emanaie* ETA
* Tehnici mai puin cunoscute (utilizate)
Cel mai frecvent utilizate sunt tehnicile TG, DTA i DSC.

2.2.1.1. Analiza termogravimetric (TG sau TGA) i termogravimetria derivat (DTG)
Termogravimetria const n nregistrarea masei probei n funcie de temperatur sau de timp
(m = f(T); m = f'(t)), pe msur ce temperatura probei crete liniar cu timpul. Reprezentarea grafic
18

a masei sau procentului masic n funcie de temperatur sau de timp constituie curba
termogravimetric (TG), de piroliz sau termogram.
Prin urmare, n TG se msoar continuu masa probei introdus ntr-un creuzet, nclzit ntr-
un cuptor, n regim programat de temperatur, ntr-o atmosfer care poate fi controlat sau stabilit
prin introducerea unui gaz. Msurtorile de mas se fac cu ajutorul unei balane (analitice) inclus
ntr-un aparat de analiz termogravimetric.



Fig. 2.1. Curba TG n regim Fig. 2.2. Curba TG n regim
neizoterm izoterm
n funcie de modul n care se programeaz variaia parametrului temperatur se disting:
a) tehnica dinamic sau neizoterm care urmrete variaia masei n condiiile dependenei
temperaturii de timp, T = f(t), dup o anumit lege (cel mai frecvent se utilizeaz programe liniare
de temperatur, cnd proba se nclzete sau se rcete cu vitez constant, figura 2.1);
b) tehnica static sau izoterm n care temperatura se menine constant, iar variaia masei
probei se nregistreaz n funcie de timp, figura 2.2.
Forma tipic a unei curbe TG nregistrat n regim dinamic prezint urmtoarele
caracteristici (figura 2.1):
T
i
temperatura iniial la care se nregistreaz o variaie decelabil a masei probei;
T
f
temperatura final la care masa probei devine constant;
T
opt
(T
max
) temperatura optim (maxim) care corespunde pantei maxime a curbei.
Ordonata 'y' a curbei TG este proporional cu masa componentei sau componentelor
volatile eliminate de la nceperea reaciei pn n momentul considerat, iar 'y

' reprezint variaia

total a masei n decursul reaciei.
Se definete gradul de descompunere sau de conversie prin raportul:

=
y
y
, unde 0 s y s y

; 0 s o s 1
Cunoaterea gradului de descompunere (transformare) permite efectuarea de studii
cantitative referitoare la stoechiometria i cinetica reaciei.
Compuii care prin descompunere conduc la eliminarea succesiv a mai multor componente
volatile prezint curbe TG caracterizate prin tot attea paliere intermediare.
Aparatele de analiz TG traseaz simultan i curba termogravimetrica derivat (DTG), de
obicei n coordonatele dm/dt =f(T).
Efectele termice care sunt nregistrate pe curba DTG indic mai exact temperaturile de
ncepere (T
i
) i sfrit (T
f
) a procesului termic, precum i temperatura la care variaia de mas
decurge cu vitez maxim, respectiv temperatura corespunztoare vrfului picului dat de efectul
termic (T
max
), figura 2.3.
Pe curba TG, variaiile succesive de mas, care au loc n intervale de temperatur (foarte)
apropiate nu pot fi delimitate cu suficient precizie, prnd a exista un singur proces. Acest lucru se
19

rezolv cu ajutorul curbei DTG, nregistrndu-se picurile corespunztoare tuturor proceselor, din
care se determin temperaturile caracteristice.


Fig.2.3. Compararea curbelor TG i DTG

De asemenea curba DTG red direct valoarea vitezei de reacie (dm/dt sau do/dt), parametru
folosit n analiza cinetic.

2.2.1.2. Analiza termic diferenial (DTA) i calorimetria cu scanare diferenial
(DSC)
Principiul metodei DTA const n msurarea, n timpul nclzirii sau rcirii, a diferenei de
temperatur (T) dintre temperatura probei analizate (T
p
) i temperatura unei substane (material)
de referin (etalon) (T
r
), pe parcursul unui tratament termic.
Curba obinut prin nregistrarea parametrului AT =T
p
T
r
, n funie de timp, sau de
temperatur, se numete curb de analiz termic diferenial (DTA). Forma general (idealizat) a
unei astfel de curbe este prezentat n figura 2.4.

Fig.2.4. Forma idealizat a unei curbe DTA

Aria picului exoterm sau endoterm este proporional cu variaia entalpiei AH a
procesului termic respectiv.
Tehnica DSC este similar tehnicii DTA, implicit curbele termice corespunztoare, cu
menionarea faptului c n locul diferenei de temperatur se msoar diferena de entalpie sau flux
termic.

2.2.2. Aplicaii ale metodelor termice prezentate
Fiecare dintre curbele TG i DTA sau DSC este caracteristic substanei analizate.
Cele mai importante aplicaii ale analizei TG se refer la:
- determinarea stabilitii termice relative;
- determinarea coninutului de ap sau ali componeni volatili;
- analiza cantitativ a diferitor compui sau amestecuri de compui;
- studiul reactivitii diferitor compui.
20

n ceea ce privete aplicaiile tehnicilor DTA i DSC, acestea sunt att de natur fizic, ct i
chimic.
Principalele fenomene de natur fizic, respectiv chimic care pot fi detectate cu aceste
tehnici sunt: topire, cristalizare, vaporizare, sublimare, tranziii vitroase, tranziii cristaline,
respectiv: deshidratare, descompunere, degradare oxidativ, reacii n faz solid, combustie.
n domeniul farmaceutic, tehnica DSC este cea mai utilizat dintre metodele termice de
analiz, datorit sensibilitii mari pe care o prezint, ceea ce permite cuantificarea modificrilor de
entalpie a unor compui puri sau rezultai dintr-o descompunere. Tehnica DSC constituie un
instrument de lucru valoros pentru analiza i controlul medicamentelor, n special datorit capacitii
mari de detecie a tranziiilor, respectiv a transformrilor subtile, nesesizabile altfel i a umerilor
n interiorul picului endotermic de topire. Acest lucru i permite s determine cu siguran puritatea
unei SM sau produs farmaceutic, sau contaminarea acestuia n diverse faze ale procesrii sau stocrii
[28,83,84,88,155].

2.2.3. Factori care influeneaz rezultatele analizei termice
Natura, precizia i acurateea rezultatelor metodelor termice de studiu sunt influenate de o
serie de factori legai de condiiile n care se desfoar determinrile experimentale. Aceti factori
pot fi clasificai n dou categorii: factori instrumentali i factori caracteristici probei.
Dintre factorii instrumentali cei mai importani sunt viteza de nclzire i atmosfera
cuptorului, iar dintre cei caracteristici probei, masa acesteia

2.2.3.1. Viteza de nclzire. Creterea acesteia se manifest astfel: deplasarea proceselor
termice (implicit a curbelor termice) spre temperaturi mai mari (n special T
f
), suprapunerea
efectelor termice apropiate (pe curba TG variaia masei nu are loc distinct), iar pe curba DTA (DSC)
vrfurile picurilor sunt mai nguste, ceea ce favorizeaz separarea unor procese apropiate. n funcie
de natura i succesiunea proceselor care au loc exist o vitez optim de determinare [156,157].

2.2.3.2. Atmosfera cuptorului, dinamic sau static influeneaz procesele datorit faptului
c acestea presupun prezena uneia sau mai multor faze gazoase. n funcie de caracterul inert,
oxidant sau reductor al atmosferei, unele procese se desfoar sau nu. Creterea presiunii gazului
conduce la deplasarea temperaturilor spre temperaturi mai mari, implicit curbele termice se
deplaseaz. n atmosfer de vacuum, procesele i implicit curbele se deplaseaz spre temperaturi
mai mici, datorit scderii presiunii pariale a componentei gazoase [158,159].

2.2.3.3. Masa (cantitatea) de prob. Datorit transferului de cldur care are loc i difuziei
produilor volatili, creterea masei probei conduce la scderea rezoluiei, iar intervalele de
temperatur n care se desfoar procesele cresc, n special prin creterea lui T
f
, evident pe curbele
termice. De asemenea, aria picurilor DTA i DSC crete, deoarece aceasta este proporional cu
masa componentei active din prob.
Prezentarea i interpretarea curbelor TG, DTG, DTA i DSC este lipsit de semnificaie dac
nu se indic i condiiile n care au fost obinute acestea, cu referire n special la masa probei, viteza
de nclzire i atmosfera cuptorului [160,161].

2.3. Evaluarea stabilitii termice pe baza studiului cinetic
2.3.1. Analiza cinetic. Scop. Metode
Stabilitatea termic a unei substane poate fi caracterizat i pe baza studiului cinetic, care a
devenit o chestiune esenial n analiza termic, tot mai muli investigatori abordnd astfel de studii.
Interesul este complet justificat. Pe de o alt parte, datele cinetice sunt eseniale pentru descrierea
oricrui gen de mecanism, n care descompunerea termic are loc; pe de alt parte, analiza cinetic
este n legtur direct cu mecanismul de descompunere. Cunoaterea mecanismului permite a
presupune ecuaiile cinetice sau invers, iar analiza cinetic constituie punctul de plecare pentru a
presupune mecanismele descompunerii termice |162-164|.
Cunoaterea parametrilor cinetici ai ecuaiei lui Arrhenius constituie una din cile de a
determina mecanismul reaciilor n stare solid.
21

Ca i aplicabilitate concret a studiului cinetic la stabilitatea medicamentelor, pe lng
stabilitatea timpului i condiiilor de stocare (prezentate deja, anterior) pe baza valorilor parametrilor
cinetici se pot determina timpii de stabilitate ai medicamentelor:
- timpul de via (life time) (intervalul de timp pentru care un medicament i conserv
activitatea);
- timpul de njumtire (half-life time) (intervalul de timp n care se descompune izoterm
jumtate din medicament);
- timp de via prestabilit (shelf-life time) (intervalul de timp n care se descompune izoterm
o cantitate mic de produs, prestabilit).
Determinarea timpilor menionai anterior se face prin nclzirea probei i grbirea
procesului de descompunere, astfel nct valorile acestora trebuie interpretate cu precauie pentru
temperatura camerei.
Cunoaterea valorilor parametrilor cinetici pentru SM pure i asocierile acestora cu ali
componeni (excipieni) este de asemenea semnificativ pentru a elucida miscibilitatea/
compatibilitatea i efectele acesteia asupra stabilitii termice [165-169].
n ceea ce privete evaluarea parametrilor cinetici exist dou opiuni:
- parametrii cinetici au un neles fizic i pot fi folosii pentru a ajuta la elucidarea
mecanismelor reaciilor n stare solid;
- parametrii cinetici nu au un neles fizic, dar pot ajuta n prezicerea vitezei procesului n
condiii drastice, ca de exemplu temperatura nalt.
Pare a fi acceptabil faptul c determinarea parametrilor cinetici nu poate constitui cel mai
eficient mijloc de determinare a mecanismului unei reacii, totui acest lucru poate fi util pentru
tragerea concluziilor rezonabile, cu privire la un mecanism [170-173].
Termogravimetria (TG) este o metod util i convenabil pentru studiul unei mari varieti
de procese de descompunere ale medicamentelor sau compuilor de interes farmaceutic. Adesea,
datele cinetice sunt obinute din reprezentarea grafic a masei pierdute vs. timp sau temperatur.
Informaii demne de ncredere pot fi obinute pentru procesele care au loc ntr-o singur etap, bine
definit, n care evoluia unui produs sau produi gazoi bine caracterizai reflect viteza de
descompunere. Deseori, procesele de descompunere decurg n etape multiple, care au viteze diferite,
avnd loc o suprapunere a proceselor (reaciilor). n aceste cazuri, datele cinetice obinute nu sunt
caracteristice numai procesului fundamental, avnd valoare limitat.
Pentru evaluarea parametrilor cinetici pot fi utilizate att experimente izoterme, ct i
neizoterme [174-180]. Fiecare dintre acestea prezint avantaje i dezavantaje. Metodele izoterme i
analiza termic cu vitez controlat pot ajuta la separarea parial a suprapunerii. Cea mai potrivit
cale de a obine date cinetice credibile este de a monitoriza pierderea de mas vs. timp, pentru a
obine constantele de vitez, la cteva temperaturi diferite. Cteva repetri la fiecare temperatur
prevd o bun reflectare a nesiguranei n valorile constantelor de vitez, obinute.
Metodele propuse pentru studiul cinetic al descompunerii termice sunt clasificate de obicei n
metode model-fitting i model-free [181-188]. n fiecare caz pot fi utilizate date din experimente
izoterme i/sau neizoterme.
Metodele model-fitting presupun fitarea (verificarea) diferitor modele cinetice la curbele o-
temperatur i determinarea simultan a energiei de activare i a factorului pre-exponenial. Practica
uzual const n poriuni de fitare ale curbelor TG care conin suprafaa ce intereseaz, i nu toat
curba. Se consider c metodele cu viteze de nclzire multiple sunt mai potrivite pentru obinerea
parametrilor cinetici, dect cele cu o singur vitez de nclzire.
Metodele model-free sau metodele izoconversionale sunt considerate ca fiind cele mai de
ncredere. Ele nu necesit cunoaterea modelului cinetic de reacie i determin energia de activare
n funcie de marimea conversiei, ceea ce reprezint un interes specific cnd descompunerea termic
decurge n mai multe etape. Practic, pe baza acestei dependene se consider ca se poate face
diferenierea ntre reaciile care au loc ntr-o etap sau n etape multiple. n acelai timp se poate face
o delimitare a reaciilor suprapuse, dar problema separrii proceselor rmne nerezolvat.



22

2.3.2. Cinetica reaciilor n faz solid
Pentru o reacie cu participarea a cel puin unei faze solide sau reacii n sisteme eterogene,
de forma:
A
(s)
B
(s)
+|C
(g)
(2.1)
se definete gradul de conversie sau transformare, astfel:
o =(m
i
m
t
)/( m
i
m
f
) (2.2)
unde: m
i
, m
f
i m
t
sunt masa probei iniiale, finale i la momentul t.
n general, ecuaia cinetic a unui astfel de proces poate fi descris astfel:
do/dt =K(T)f(o) (2.3)
adic viteza de reacie (do/dt) depinde de temperatur i gradul de conversie, iar, K(T) este
constanta de vitez, pe cnd f(o) este funcia de conversie diferenial.
Conform ecuaiei lui Arrhenius:
K(T) =Aexp(-E/RT) (2.4)
unde: A este factorul pre-exponenial, E este energia de activare, T este temperatura absolut, iar R
este constanta gazelor (8,314 J mol
-1
K =2 calmol
-1
K).
nlocuind ecuaia (2.4) n ecuaia (2.3) se obine:
do/dt =Aexp(-E/RT)f(o) (2.5)
O serie de lucrri consider c pentru condiii izoterme, funcia de conversie diferenial are
expresia corespunztoare legii aciunii maselor:
f(o) =(1-o)
n
(2.6)
unde n este ordinul de reacie, iar expresia n sine corespunde modelului de reacie. nlocuind relaia
(2.5) n relaia vitezei de reacie (ecuaia (2.3)) rezult:
do/dt =k(1-o)
n
(2.7)
care prin integrare, conduce la urmtoarele ecuaii cinetice integrale:
g(o) =[1-(1-o)
1-n
]/(1-n) =kt pentru n = 1
(2.8)
g(o) =-ln(1-o) =kt pentru n =1
i g(o) =
}

0
) ( / d f este funcie de conversie integral.

Tabelul 2.2 Modele matematice pentru studiul cinetic al reaciilor n stare solid
Mecanism Simbol f(o) g(o)
Modelul ordinului de reacie Fn
*
(1-o)
n

Nucleaie i creterea germenilor
(Ecuaia Avrami-Erofeev)
An n(1-o)
n
|-ln(1-o)|
(1-1/n)
|-ln(1-o)|
1/n

Difuzie unidimensional
(legea parabolic)
D1
2
1
o
2
Difuzie bidimensional
(ecuaia Valensi)
D2
| | ) 1 ln(
1


(1-o)ln(1-o)+o
Difuzie tridimensional intr-o sfer
(ecuaia Jander)
D3
| |
3 / 1
3 / 2
) 1 ( 1 2
) 1 ( 3

|1-(1-o)
1/3
|
2

Difuzie tridimensional
(ecuaia Ginstein-Brouhnstein)
D4
| | 1 ) 1 ( 2
3
3 / 1

3 / 2
) 1 (
3
2
1

|
.
|

\
|

Ecuaia Prout-Tompkins B1 o(1-o)

1
ln
Legea puterii Pn n(o)
(n-1)/n
o
1/n
Legea exponenial E1 o lno
* n = corespunde la deplasarea bidimensional a interfeei i n = 2/3 la deplasarea tridimensional
a interfeei

23

Spre deosebire de cinetica omogen n care ecuaiile (2.7) i (2.8) sunt riguros valabile, n
cinetica eterogen se verific i alte expresii ale lui f(o), respectiv g(o). Tabelul 2.2 include
principalele expresii ale funciilor de conversie. De fapt, expresiile lui f(o), sub forma generalizat,
corespund ecuaiei lui Sestak-Berggren |189|:
f(o) =o
n
(1-o)
m
|-ln(1-o)|
p
(2.9)
unde n,m i p sunt parametri constani.
Gorbachev |190| a artat c numai doi dintre cei trei parametri sunt suficieni pentru
descrierea cinetic a unei reacii care are loc ntr-un sistem eterogen.

n condiii neizoterme, cnd temperatura crete cu o vitez de nclzire, , constant:
| =dT/dt =const. (2.10)
se obine:
do/dt =| do/dT =Aexp(E/RT)f(o)
sau do/dT =(A/|)exp(E/RT)f(o) (2.11)
care, prin separarea variabilelor devine:
do/f(o)=(A/|)exp(E/RT) dT (2.12)
Integrarea ecuaiei difereniale (2.12) conduce la:
g(o) =
}

0
) ( / d f = | |
}

T
Ti
dT RT E
A
) / exp(

(2.13)
unde, Ti este temperatura la care ncepe procesul investigat.
Cum g(o) = | |
}

Ti
dT RT E
A
0
) / exp(

~ 0, n ecuaia (2.13) se poate pune ca limit inferioar

0, astfel nct:
g(o) =
}

0
) ( / d f = | |
}

T
dT RT E
A
0
) / exp(

(2.14)
Descrierea cinetic complet a unui sistem n care are loc o reacie chimic presupune
cunoatearea aa numitei triplete cinetice: E, A i f().
Pentru aplicarea metodelor integrale este necesar evaluarea integralei de temperatur, care
nu poate fi calculat exact astfel nct aceasta se rezolv pe baza unor aproximaii plecnd de la
urmtoarea form a acesteia:
I(E,T) = | |
}
=
T
x p
R
E
dT RT E
0
) ( ) / exp( (2.15)
unde x =E/RT.
De-a lungul timpului, numrul lucrrilor care au abordat rezolvarea integralei de temperatur
a crescut, ceea ce a condus la diverse clasificri ale metodelor de determinare a parametrilor cinetici.
Una dintre cele mai adecvate clasificri, propus de Flynn i Wall |191|, se regsete i n cartea lui
Segal i Ftu |192|, fiind urmtoarea:
metode difereniale, bazate pe ecuaia (2.11);
metode care utilizeaz diferene de difereniale i au la baz aceeai ecuaie;
metode integrale bazate pe ecuaia (2.14);
metode speciale.
n urma progreselor din domeniul cineticii neizoterme s-a ajuns la urmtoarea clasificare:
1. metode care utilizeaz o singur curb o = f(T), nregistrat la o singur vitez de
nclzire;
2. metode liniare, izoconversionale, care utilizeaz curbe o =f(T), nregistrate la mai multe
viteze de nclzire;
3. metode neliniare de evaluare a energiei de activare;
4. metoda parametrilor cinetici invariani (IKP) bazat pe efectul de compensare a
parametrilor de activare (factor pre-exponenial i energie de activare) i metoda cinetic non-
parametric (NPK).
24

n continuare vor fi prezentate succint cteva dintre metodele care sunt des ntlnite n
literatura de specialitate i pe care le-am folosit n cadrul studiilor cinetice efectuate.

2.3.2.1. Metode de determinare a parametrilor cinetici din curba = f(T)
La baza metodelor de evaluare a parametrilor cinetici, n regim neizoterm stau ecuaiile
diferenial, respectiv integral:
|(do/dT) =Af(o)exp(E/RT) (2.16)
g(o) =
}

0
) ( / d f = | |
}

T
dT RT E
A
0
) / exp(

= p(x)
R
E A

(2.17)
unde x =E/RT.
Utiliznd curba TG (m = f(T)) se traseaz curba o =f(T), iar prin derivarea acesteia curba
do/dT =f(T).
n mod analog se acioneaz n cazul curbelor DTA sau DSC, tiind c o =a
T
/A, unde a
T
este
aria parial pn la temperatura T, iar A este aria total.

A. Metoda diferenial Chang
Prin logaritmarea ecuaiei vitezei de reacie (2.16) se obine ecuaia:
ln |(do/dT) lnf(o) =lnA E/RT (2.18)
care st la baza metodei difereniale atribuit lui Chang [193].

Reprezentarea grafic ln |(do/dT) lnf(o) n funcie de 1/T, pentru o form analitic dat a
lui f(o) va da o linie dreapt ai crei parametri sunt lnA i (-E/R). Din ordonata la origine i panta
acestei drepte se determin A i E, alturi de n la verificarea lui f(o).

B. Metoda Freeman-Carroll (F-C)
Procedeul general al acestei metode, care utilizeaz diferene de difereniale, a fost elaborat
de Freeman i Carroll [194] i utilizeaz cea mai simpl funcie de conversie, corespunztoare
modelului ordinului de reacie, f(o) =(1o)
n
.
n acest caz, expresia vitezei de reacie sub form logaritmic va fi:
ln(do/dt) =nln(1o) +ln A
T R
E 1
(2.19)

Prin aplicarea operatorului A ecuaiei (2.19) se obine:
Aln(do/dt) =nAln(1o) E/R) A(1/T) (2.20)
ecuaie care, prin mprire cu Aln(1o) sau A(1/T), conduce la ecuaiile:


) 1 ln(
) / 1 (
) 1 ln(
) / ( ln
) 1 ln(
) / ln(

A
A
=
A
A
=
A
A T
R
E
n
dT d dt d
(2.21)

respectiv:

R
E
T
n
T
dt d
T
dt d

A
A
=
A
A
=
A
A
) / 1 (
) 1 ln(
) / 1 (
) / ( ln
) / 1 (
) / ln(
(2.22)
Fiecare dintre cele dou relaii reprezint ecuaia unei drepte, avnd ordonata la origine egal
cu n, iar panta dreptei permite calculul lui E. Metoda poate fi aplicat pentru o singur vitez de
nclzire.

C. Metoda Coats-Redfern (C-R)
Una dintre metodele integrale folosit n mod curent n cinetica neizoterm a fost instituit de
Coats i Redfern [195] i se bazeaz pe ecuaia vitezei de reacie (2.17), n care
2
) exp(
) (
x
x
x p

= , iar
logaritmare devine:
25


(

2
T
) g(
ln

=
RT
E
E
RT

|
.
|

\
|

2
1
E
AR
ln ~
RT
E

E
AR
ln (2.23)
Valoarea ordinului de reacie se stabilete prin ncercri ale formei funciei g(o), astfel nct
reprezentarea grafic ln|g(o)/T
2
| vs. 1/T s fie liniar. Din panta i ordonata la origine a dreptei
astfel obinute, se pot evalua cu uurin E i A. S-a artat [196] c pentru E/R > 5, aceast metod
conduce la valori ale lui E cu eroare mai mic dect 4%.

D. Metoda Madhusudanan
Metoda instituit de Madhusudanan-Krishnan-Ninan [197] este similar metodei Coats-
Redfern:
T R
E
0,1204
R
E
ln 1,9206 3,7678
E
R A
ln
T
) g(
ln
1,9206

=
(

(2.24)

E. Metoda Flynn-Wall, pentru o vitez de nclzire
Aceast metod [191,198] integral folosete ecuaia vitezei de reacie (2.17) sub form
logaritmic i aproximaia lui Doyle [199] pentru p(x):
ln p(x) =5,3311,052x
astfel nct ,
lng(o) =

R
E A
ln 5,331 1,052E/RT (2.25)
Procedura de aplicare a metodei este analoag metodei Chang.

Metodele prezentate i care se bazeaz pe o singur determinare folosesc un set de funcii de
conversie pentru alegerea celei mai probabile, nereuindu-se totdeauna o discriminare
corespunztoare ntre acestea.
De asemenea, se consider c energia de activare nu depinde de gradul de conversie, aspect
valabil pentru reaciile n faz omogen, dar infirmat n multe cazuri pentru reaciile n faz
eterogen.
Din acest motiv, n cele mai multe cazuri se apeleaz la metodele izoconversionale.

2.3.2.2. Metode liniare izoconversionale
Fa de metodele anterioare, metodele izoconversionale nu necesit cunoaterea funciei de
conversie (modelul cinetic) i folosesc curbele o = f(T) obinute pentru diferite viteze de nclzire,
considerndu-se c valorile parametrilor cinetici nu depind de viteza de nclzire.
Metodele izoconversionale pot fi clasificate n liniare i neliniare. n cazul celor liniare se
determin E din panta unei drepte, precum i dependena lui E de , pe cnd n cel de-al doilea caz E
se determin dintr-o condiie de minim.
Fiecare dintre cele dou categorii cuprinde metode difereniale (bazate pe ecuaia vitezei de
reacie), respectiv metode integrale (utilizeaz expresia integrat a ecuaiei vitezei de reacie i o
aproximaie a integralei de temperatur).
Principalele metode vor fi prezentate n continuare, ct mai pe scurt.

A. Metoda Friedman (Fd)
Metoda izoconversional diferenial Friedman [200] se bazeaz pe ecuaia general a vitezei
de reacie (2.16), care prin logaritmare devine:
|
.
|

\
|
dT
d
ln = lnA +lnf() E/RT (2.26)
Pentru = const. i folosind diferite viteze de nclzire (|), reprezentarea grafic a |
.
|

\
|
dT
d
ln
n funcie de 1/T conduce la drepte, din a cror pant se determin E. Pentru diverse valori ale lui
se obine o serie de drepte, ce constituie diagrama Friedman. n unele cazuri reprezentrile grafice
26

nu conduc la drepte, ceea ce se ntmpl n cazul n care odat cu creterea vitezei de nclzire
intervine o modificare a mecanismului de reacie sau a etapei determinante de vitez.

B. Metoda Flynn-Wall-Ozawa (F-W-O)
Metoda izoconversional integral instituit separat de Flynn i Wall [191] respectiv Ozawa
[198] se bazeaz pe ecuaia integral a vitezei de reacie (2.17) i aproximaia Doyle pentru p(x):
ln p(x) =5,3311,052x
Prin logaritmare se obine:
ln| =
) (
ln
g R
E A

5,331 1,052
RT
E
(2.27)
Pentru = const. Reprezentarea grafic a lui ln | n funcie de 1/T ar trebui s conduc la o
dreapt, din a crei pant se determin E. Pentru diverse valori ale lui o se obine o familie de
drepte. Acest lucru nu se ntmpl atunci cnd, odat cu creterea vitezei de ncalzire intervine o
modificare a mecanismului de reacie sau a etapei determinante de vitez.

C. Metoda Kissinger-Akahira-Sunose (KAS)
Metoda izoconversional-integral KAS [201], una dintre cele mai des utilizate i eficiente,
se bazeaz pe ecuaia integral a vitezei de reacie (2.17) i aproximaia C-R [195]:
2
) exp(
) (
x
x
x p

=
Prin logaritmare se obine:

RT
E
g E
R A
T

=
) (
ln ln
2

(2.28)
Pentru = const., reprezentarea grafic a lui ln(|/T
2
) n funcie de 1/T ar trebui s conduc
la o dreapt din acrei pant se determin E. Pentru diverse valori ale lui o se obine o familie de
drepte. Pentru x E/RT < 20, aproximaia Doyle conduce la erori mai mari dect 10%. Pentru a
corecta aceste erori este indicat a se utiliza metoda lui Flynn [191].

D. Metoda Li-Tang
Recent Li i Tang [202] au sugerat o metod izoconversional integral bazat pe ecuaia
integral a vitezei de reacie i care utilizeaz aproximaia:
ln p(x) = 0,3777 1,8947 ln x 1,0015 x

Prin logaritmare i multiplicare cu do, n urma integrrii se obine:
) , (
1
R
E
= d ln
0
0 0

G d
T dT
d
+
|
.
|

\
|

|
.
|

\
|

} }
(2.29)
unde: G(o,o
0
) =(o o
0
) lnA + ( )
}

0
) ( ln d f
Reprezentarea lui I
2

d ln
0
|
.
|

\
|

}
dT
d
vs. I
1

d
T
|
.
|

\
|
}
0
1
, la un o dat pentru un set de |,
va da o linie dreapt a crei pant E/R.

E. Metoda Starink
Metoda instituit de Starink |203| este analoag metodelor FWO, KAS i Tang, dar cu
92 , 1
312 , 0 0008 , 1
exp ) (
x
x
x p

= , ceea ce conduce la:
C
RT
E
T
+ 1,0008 = ln
92 , 1

(2.30)
Principiul de aplicare este acelai ca i n cazul metodelor menionate anterior.
27

F. Metoda Kissinger
Metoda Kissinger [204] este una dintre cele mai vechi metode de determinare a lui E, care
practic folosete aceeai ecuaie ca i metoda KAS (dezvoltat din metoda Kissinger), dar care
lucreaz cu temperatura maximului vitezei de reacie:

max
2
max
) (
ln ln
RT
E
g E
R A
T

(2.31)

Determinarea energiei de activare se face din panta dreptei obinute prin reprezentarea
grafic a ln(|/T
2
max
) vs. (1/T
max
).
Dac gradul de conversie corespunztor maximului curbei (do/dT) funcie de T este
depedendent de viteza de nclzire, atunci procesul investigat este unul complex (reacii consecutive,
paralele etc.).

G. Procedura neliniar Vyazovkin [205] (metoda neliniar V)
Aceast metod integral este bazat pe urmtoarea condiie de minim ce este obinut din
forma integral a ecuaiei generale:
( )
( )

=
=
(
(

n
i
n
j i j
j i
T E I
T E I
1 ,
,
. min
,
,

(2.32)
unde: I(E,T) =(E/R)p(x) (p(x) este integrala de temperatur i n este numrul de viteze de
nclzire pentru care curbele o =o(T) au fost determinate)
Se consider un anumit domeniu a lui E cu o etap dat. Valoarea E
o
corespunde valorii
minime a sumei duble (ecuaie).
Fa de metodele integrale FWO i KAS, metoda integral Vyazovkin permite utilizarea unei
aproximri mai exacte a integralei de temperatur. n mod curent se utilizeaz cea de a patra
expresie raionale a lui Senum i Yang [206].
|
|
.
|

\
|
+ + + +
+ + +
~

120 240 120 20
96 88 18
) (
2 3 4
2 3
x x x x
x x x
x
e
x p
x
(2.33)

2.3.2.3. Metoda parametrilor cinetici invariabili [207] (metoda IKP)
Metoda IKP este bazat pe observaia [179] c aceai curb experimental o =o(T) poate fi
descris relativ corect prin cteva funcii de conversie i pentru o singur curb TG, valorile
parametrilor cinetici, obinute pentru diverse forme analitice ale lui f(o) sunt corelate prin relaia
efectului de compensare.
n vederea aplicrii acestei metode pentru o reacie eterogen dat se vor nregistra curbele o
=o(T) pentru cteva viteze de nclzire (|
v
, v = 1,2,3...). De asemenea, se consider un set de funcii
de conversie, f
j
, j =1,2,3... . Pentru fiecare vitez de nclzire, |
v
, folosind o metod integral sau
diferenial se determin perechile (A
vj
,

E
vj
), caracteristice fiecrei funcii de conversie. Utiliznd
relaia efectului de compensare, se determin parametrii de compensare (o
v
*
,|
v
*
). Liniile drepte lnA
v

vs. E
v
pentru cteva viteze de nclzire, se vor intersecta ntr-un punct care corespunde valorilor
adevrate ale lui A i E. Acetia au fost numii de ctre Lesnikovich i Levchik [207], parametrii de
activare invariani (A
inv
,E
inv
). Anumite variaii ale condiiilor experimentale determin efectiv o
regiune de intersecie n spaiul A,E. Aceasta este raiunea pentru evaluarea parametrilor cinetici
realizat prin folosirea relaiei:
lnA
inv
=o
v
*
+|
v
*
E
inv
(2.34)
care conduce la relaia de super corelare:
o
v
*
=lnA
inv
- |
v
*
E
inv
(2.35)
Astfel reprezentarea o
v
*
vs. |
v
*
conduce la o linie dreapt ai crei parametri permit evaluarea
parametrilor de activare invariani.

28

Pe lng determinarea parametrilor cinetici, o alt problem important o reprezeint
determinarea lui f(o), model cinetic.
Pentru a gsi f(o) din date neizoterme, au fost sugerate urmtoarele proceduri:
(1) Funcia f(o) poate avea aceeai form analitic ca i funcia corespunztoare obinut din
date izoterme [208].
(2) Analiza cinetic combinat a datelor experimentale obinute pentru orice mod de nclzire
(izoterm, vitez constant de nclzire, CRTA) [209].
(3) Forma analitic a lui f(o) este una ce conduce la aceeai valoare a factorului
preexponenial pentru diverse viteze de nclzire [209].
(4) Forma analitic a lui f(o) poate fi sugerat din panta curbei DTG [210].
(5) Modelul cinetic real corespunde unui bun acord ntre energia de activare obinut cu
ajutorul unei metode izoconversionale i cea obinut cu ajutorul unei metode difereniale sau
integrale, pentru fiecare curb obinut la o vitez de nclzire dat [211].
(6) Modelul cinetic real corespunde unui acord perfect de simulare (reconstrucie) a curbei o
vs. T cu una experimental [212].
(7) Procedura sugerat de Malek [213] conform creia pantele funciilor
( ) ( ) ( ) ( ) Af RT E dT d y = / exp / i ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) g f dT d T RT E z = / / , ( ) RT E/ fiind
integrala de temperatur i ( )
( )
}
=

0
f
d
g funcia de conversie integral, sunt folosite ca i ghid
pentru a selecta modelul cinetic.
(8) Metoda parametrilor cinetici invariabili (IKP) sugerat de Lesnikovich i Levchik [207].
Principalul dezavantaj al primei proceduri const n timpul lung necesar experimentelor
izoterme.
Procedurile (2) (7) presupun alegerea lui f(o) dintr-un set. n aceleai condiii este posibil
ca expresia real a lui f(o) s nu fie inclus n setul considerat.
Procedura (6), a fost recomandat pentru analiza cinetic a datelor TG corespunznd
degradrii polimerilor. Procedura se aplic pentru date simulate care spre deosebire de datele
experimentale nu sunt afectate de zgomote. Totui este dificil dac nu imposibil de a aplica aceast
procedur pentru datele experimentale, care sunt determinate cu ceva erori inerente.
Cnd procedura (7) este aplicat panta lui y(o) este puternic afectat de ctre erorile n
evaluare lui E. Cnd metoda diferenial-izoconversional Friedman este folosit, y(o) este
determinat direct din ordonata corespunztoare liniei drepte. Din pcate cnd metoda Friedman este
aplicat pentru date simulate, deviaii standard mici ale lui lnAf(o) cauzeaz deviaii standard mari
ale lui Af(o). Se ateapt erori mari cnd procedura este aplicat datelor experimentale. Acesta este
motivul pentru care, atunci cnd se aplic procedura (7), sunt folosite valorile lui do/dT obinute din
curbe o vs. T, i valoarea medie a lui E, determinat cu ajutorul unei metode izoconversionale.
Spe deosebire de procedurile (2) (6), metoda IKP nu presupune alegerea lui f(o) dintr-un
set prestabilit. Pentru a aplica aceast metod pentru o reacie heterogen dat, trebuie nregistrate
curbele o vs. T la mai multe viteze de nclzire. Avnd n vedere un set de funcii de conversie, care
nu este obligatoriu s conin un modelul cinetic adevrat, pentru fiecare vitez de nclzire, sunt
determinai parametrii de compensare (o
v
*
,|
v
*
) (lnA =o
*
+|
*
E). Parametrii de activare invariabili
sunt obinui cu ajutorul relaiei de supercorelare (2.35).
Utiliznd valorile lui A
inv
i E
inv
i viteza ecuaie, s-a realizat evaluarea numeric a lui f(o). A
fost subliniat faptul c valorile lui f
inv
(o) sunt afectate n special de erorile din determinarea lui A
inv
.
n consecin, valorile lui f
inv
(o) sunt proporionale cu valorile adevrate (reale) ale lui f(o). Pentru a
discrimina un model cinetic, trebuia comparat forma curbei f
inv
(o) vs. o cu formele curbelor f(o)
vs. o ale unor modele cinetice cunoscute. Un model cinetic adevrat poate fi obinut prin aplicarea
succesiv a metodei IKP i criteriului independenei parametrilor cinetici fa de viteza de nclzire
(procedura (3)).

29


3. COMPLECI I IMPLICAIILE BIOMEDICALE ALE ACESTORA

3.1. Generaliti cu privire la implicaiile biomedicale ale complecilor
De la an la an combinaiile complexe prezint un interes i o importan tot mai mare, n
special cele de tip chelatic, datorit implicrii acestora n procesele biomedicale.
Ionii metalici din organism, care ndeplinesc anumite funcii sau manifest diferite aciuni,
se gsesc de regul, sau acioneaz, sub form de compleci sau prin formare de compleci (chelai)
n care ionul generator de complex este implicat n formarea ciclurilor chelate. Participarea ionilor
metalici la procesele biologice const n contribuia lor la formarea i ruperea legturilor chimice, la
transferul de sarcin i de oxigen, la fixarea azotului, n fotosintez, la meninerea balanei osmotice
n sistemele multifazice, la reacii enzimatice [214]. Rolul specific ca i selectivitatea ionilor
metalici, sunt determinate de capacitatea lor de a forma compleci cu diversele specii chimice
chelatoformatoare, care exist n esut i care pot forma compleci chelai cu ioni metalici. Astfel de
specii sunt: aminoacizii, peptidele, proteinele, acizii carboxilici, fosfaii etc.
Complecii unui ion metalic cu diferii liganzi se deosebesc prin stabilitatea lor, astfel c n
esut exist practic o competiie de formare a complexului cel mai stabil. Dintre complecii chelai,
cei mai importani sunt cei ai metalelor tranziionale, deoarece acetia sunt implicai ntr-o mai mare
msur n procesele biologice [215].
Cunoaterea implicaiilor biomedicale ale combinaiilor complexe, i mai ales ale chelailor
metalici, este strns legat de dezvoltarea bioanorganicii. Bioanorganica este o tiin de grani,
care se bazeaz n mare msur pe cele mai noi date ale fizicii, chimiei (mai ales a celei
coordinative) i coreleaz cunotiine de chimie anorganic, organic, biochimie, biologie etc.
Bioanorganica se ocup practic cu studiul complex al ionilor metalici n organismele vii, cu
modul lor de aciune, ceea ce implic cunoaterea naturii legturilor chimice ale acestora cu liganzii
biologici. Totodat, bioanorganica studiaz i unii compleci metalici artificiali care pot servi ca
modele pentru sistemele biologice naturale [216,217], modele prin care se caut a se deslui
complexitatea aciunilor la care particip complecii naturali n cadrul proceselor care au loc n
organismele vii.
Cu tot rolul important pe care l ndeplinesc n organismele vii, trebuie subliniat c depirea
limitelor lor fiziologice normale de concentraie, determin intoxicaii (otrviri), adesea grave, care
afecteaz considerabil procesele metabolice. Intoxicaiile cu metale grele se trateaz cu ajutorul
unor ageni chelatani, care trebuie s formeze cu ionii metalici incriminai compleci mai stabili
dect chelaii lor cu liganzii biologici. Pe de alt parte, terapia intoxicaiilor cu metale grele trebuie
s conduc la formarea unor chelai ct mai solubili n ap (deci i n medii biologice), pentru a
putea fi transportai n organism i excretai prin rinichi. n sfrit, chelaii formai de agenii
chelatani terapeutic activi, trebuie s aib o toxicitate ct mai redus [218].
Un alt domeniu n care intervin chelaii metalici este acela al terapiei antimicrobiene, care se
bazeaz pe aptitudinea unor substane medicamentoase de a fixa unii ioni metalici eseniali pentru
bacterii cum sunt Fe(II), Cu(II), Mg(II) etc. Aciunea diuretic i antidepresiv a unor substane
medicamentoase se explic prin capacitatea acestora de a complexa prin chelatare unii ioni metalici
ca Zn(II), respectiv Cu(II). De asemenea, un alt domeniu de mare interes al chelailor este n terapia
bacteriostatic, deschiznd perspective promitoare n medicin, prin efectele antitumorale ale unor
combinaii complexe ale platinei n special, aplicate cu succes n chimioterapia cancerului la om.
Trebuie avut ns n vedere c terapia prin chelatare poate duce la o scdere a concentraiei
ionilor metalici sub limitele fiziologice normale, ceea ce determin dereglri considerabile ale
proceselor biologice normale, ca urmare a scderii activitii enzimatice [219].
Pe de alt parte, n cazul deficitului de ioni metalici consecutiv unor cauze patologice, se
impune terapia prin aport de metale eseniale. Administrarea microelementelor eseniale se face sub
forma unor chelai solubili, a cror structur i stabilitate au o nsemntate deosebit. Stabilitatea
acestora trebuie s fie suficient de mare pentru ca ei s fie condiionai n forme farmaceutice, dar n
acelai timp suficient de mic pentru a putea ceda ionii metalici receptorilor specifici din organism.
Pentru o bun funcionare a organismului se consider c cca 32 de elemente ale sistemului
periodic sunt eseniale sau benefice vieii.
30

Elementele necesare unei snti bune provenite practic din alimente sunt: H, C, N, O, S,
Na, Mg, P, Cl, K i Ca ca elemente majore i V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Se, Mo, B, F, Si i I ca
specii minore. Elemente n urme, care pot avea un rol asupra sntii sunt: Sr, Ba, W, Cd, Sn, As i
Br.
Avnd n vedere numeroasele implicaii i aplicaii ale combinaiilor complexe (mai ales a
celor chelate) n domeniul biomedical, se impune cunoaterea unor aspecte cu privire la natura lor,
stabilitatea lor, la factorii care guverneaz formarea i stabilitatea lor, pentru a nelege modul lor de
aciune n procesele biologice.

3.2. Combinaii complexe chelate
n general, combinaiile chimice se mpart n combinaii de ordinul I, n care coeficienii
atomici ai elementelor componente sunt determinai de valena lor (exemplu NaCl, H
2
O, NH
3
, H
2
S
etc), i combinaii de ordin superior sau complexe, n care raportul de combinare al componenilor
nu mai corespunde valenei normale ale acestora.
Combinaiile complexe sunt foarte numeroase i variate, datorit pe de o parte numrului
mare de cationi generatori de compleci, iar pe de alt parte, datorit numrului mare de liganzi
anorganici, dar mai ales organici. De aceea o clasificare riguroas a complecilor trebuie s in
seama de natura ionului metalic generator de complex, de natura liganzilor, de posibilitatea formrii
complecilor micti, de structura chimic i spaial a complecilor, de influena diferiilor factori
asupra stabilitii lor (pH, ioni sau liganzi perturbatori, temperatur). n plus, la complecii pe care-i
formeaz ionii metalici cu diferitele tipuri de liganzi, se adaug alte clase de compleci, cum sunt
cei macromoleculari, de incluziune etc. Avnd n vedere multitudinea de factori de care trebuie s
se in seama, este fireasc marea varietate de grupe de compleci. Se poate totui face o clasificare
mai general a acestora n compleci metalici, compleci moleculari i de incluziune i compleci
de schimb ionic [220].

3.3. Capacitatea cationilor de a forma compleci
Diveri ioni metalici, manifest o capacitate diferit de a forma compleci, datorit
numeroilor factori implicai n acest proces. Stabilitatea combinaiilor complexe este determinat
de anumite proprieti ale ionilor metalici i ale liganzilor, de care depind i interaciunile dintre ei.
Forele de valen sunt de natur electrostatic i, prin urmare, dimensiunile i sarcinile
ionilor metalici i ale liganzilor sunt factori importani n procesul de formare a complecilor. Dac
ligandul este o molecul neutr, dipolmomentul su are o importan mare, preponderent pentru
formarea complecilor [221].
ns, formarea unui complex nu se poate limita numai la simpla atracie ntre cationi i
liganzi, ci trebuie s se in seama de modificarea structurii electronice a acestora sub aciunea
cmpurilor electrice reciproce, sau a altor cmpuri electrice. Deci trebuie s se in seama de
aciunea deformant i deformabilitatea cationilor (care crete cu numrul electronilor din
substraturi), ca i deformabilitatea liganzilor, care crete cu scderea sarcinii.
Exist diverse clasificri ale cationilor cu privire la capacitatea lor de a forma compleci. De
regul, acestea au la baz structura electronic a cationilor, dintre care se disting n mod curent
cationii corespunztori elementelor tranziionale.

3.4. Capacitatea liganzilor de a forma compleci
n general, n analiza chimic i n controlul medicamentelor intereseaz mai ales liganzii cu
mare capacitate de complexare, capabili s formeze compleci stabili, necesari pentru mascare i
pentru determinri cantitative. Dintre liganzii care conin numai atomi donori de azot se pot aminti
2,2-dipiridilul ( pentru Cd, Fe, Ag, Mo), 1,10-fenantrolina i derivaii acesteia (pentru Fe, Cu etc.).
Unii dintre acei liganzi au fost utilizai pentru determinarea cantitativ a unor ioni metalici n medii
sau n materiale biologice sau ap. Atomul de azot se afl n acei liganzi sub forma grupelor amino
primare, secundare i teriare, a grupelor nitrozo, nitro, azo, diazo, nitril i carboxamid.
O alt clas de liganzi frecvent utilizai cuprinde substane ce conin numai atomi donori de
oxigen, coninui sub forma grupelor hidroxil (alcoolice sau enolice), carbonil, carboxil sau oxigen
eteric. Printre cei mai importani i mai sensibili se numr acidul cloranilic (pentru Ca(II), Mo(VI)
31

etc), acetilacetona (pentru Be(II), Fe(III) etc.), alizarin-S i chinalirazina (pentru Be(II), Mg(II),
B(III), Al(III) etc.), murexidul (pentru Ca(II) i ali ioni) etc. Unii dintre aceti liganzi sunt utilizai
i la determinarea cantitativ a unor ioni metalici ai fierului, calciului din medii sau materiale
biologice.
Dintre liganzii care conin numai atomi donori de sulf, printre cei mai utilizai i studiai, se
numr dietilditiocarbamatul de sodiu, de argint i de dietilamoniu, precum i toluen-3,4-ditiolul.
Aceti liganzi se utilizeaz pentru determinarea ionilor Cu(II), Bi(III), Ag(I), Tl(I), Sb(III), As(III)
etc. Atomii de sulf sunt coninui n aceti liganzi sub form de grupe tiolice, tioetere, tioceton,
disulfur sau tiocarboxilat.
Mult mai numeroi sunt liganzii cu atomi donori de azot i de oxigen. Dintre acetia se pot
aminti albastrul variamin, cupferona, difenilcarbazida, acidul etilendiaminotetraacetic i derivaii
sau compui similari i unele oxime.
Dintre liganzii cu atomi donori de azot i sulf, cei mai importani sunt acidul rubeanic,
ditizon, tioureea.
Cea mai mare capacitate de complexare o au liganzii bi i polidentai, fa de ionii cu
numere de coordinare 4,6, cu care pot forma cicluri chelate de cinci i de ase atomi, foarte stabile.
Iar dintre acetia cei mai buni ageni chelatani sunt liganzii polidentai. Trebuie precizat ns c n
cazul cationilor cu numr de coordinare mic (de exemplu, n cazul argintului), complecii cu liganzi
monodentai sunt cei mai stabili (deci mai stabili dect chelaii).
Dintre liganzii bi- sau tridentai, cu atomi donori de oxigen i azot, mai bine studiate sunt
bazele Schiff, care conin grupe azometin (C=N) i grupe hidroxil, ambele coordinativ active. Spre
exemplu, salicilaldiminele formeaz compleci ce prezint izomerie geometric cis-trans, cu
configuraie plan-ptratic sau tetraedric, n funcie de natura substituentului X.
n afara liganzilor menionai, exist tot mai muli liganzi organici, care formeaz compleci
cu proprieti biologice.
Marea majoritate a substanelor medicamentoase conin grupe funcionale, care pot fi
considerate ca grupe funcionale analitice i analitice active i prin urmare pot concura n organism
la formarea unor compleci chelai datorit atomilor donori de azot, oxigen i sulf, pe care-i conin.
Pentru exemplificare se pot aminti unii aminoacizi, glicocolul, acidul p-aminobenzoic i derivaii
si (exemplu novocaina), acidul p-aminosalicilic etc., care pot forma cu ionul Cu(II) compleci
chelai. Se pot aminti de asemena unii hidroxiacizi cum sunt acizii tartric i citric, care pot chelata
ionii Fe(III), Al(III), Cr(III), derivaii acidului nicotinic (HIN, nicotinamida, vitamina PP,
dietilnicotinamida etc.) care pot chelata ionul Cu(II), barbituricele, care coordineaz cu ionii Cu(II)
i Co(II), penicilinele, care coordinez cu Fe(III), pirazolonele, fenazona, aminofenazona,
noramonofenazona etc.) care complexeaz de asemena Fe(III) etc. Pe lng medicamentele
menionate de la an la an crete numrul celor implicate n prepararea de compleci biologic activi
[222-232].

3.5. Clasificarea cationilor i liganzilor dup Pearson
Aceast clasificare ine seama de preferina de complexare a cationilor i a liganzilor,
preferin care st la baza discutrii triei legturii metal-ligand i deci a probabilitii de formare a
complecilor. Astfel, ionii metalici sunt considerai acizi i se mpart n acizi duri i moi, dar exist
i acizi cu comportare intermediar, iar liganzii sunt considerai baze i se mpart de asemenea n
dure i moi, dar exist i baze cu comportare intermediar [233].
Acizii duri sunt ioni metalici care au o sarcin mare i volum mic i nu dispun de electroni
uor excitabili, iar acizii moi sunt ioni metalici cu sarcin mic, volum mare i care au muli
electroni uor excitabili.
Bazele dure sunt acei liganzi care conin atomi donori cu polarizabilitate sczut, cu
electronegativitate mare, ai cror orbitali moleculari neocupai au energie mare i deci, nu sunt
accesibili, aceti liganzi oxidndu-se greu. Bazele moi sunt liganzi ai cror atomi donori
aupolarizabilitate mare, electronegativitate mic i se oxideaz uor, deoarece orbitalii moleculari
neocupai au energie mic, iar electronii de valen se pot ndeprta ca urmare a deformrii
pronunate a orbitalilor lor. Clasificarea ionilor metalici este dat n tabelul 3.1.

32

Tabelul 3.1. Clasificarea cationilor dup Pearson
Ioni metalici acizi duri
(H
+
)
Li
+
Be
2+

Na
+
Mg
2+
Al
3+
Si
4+

K
+
Ca
2+
Sc
3+
Ti
4+
VO
2+
Cr
3+
Mn
2+
Fe
3+
Co
3
Ga
3+
As
3+
Rb
+
Sr
2+
Y
3+
Zr
4+
MoO
3+
In
3+

Cs
+
Ba
2+
La
3+
Hf
4+

Th
4+

U
4+
UO
2
2+
ionii
lantanidelor


Ionii metalici intermediari
Fe
2+
Co
2+
Ni
2+
Cu
2+
Zn
2+

Ru
2+
Rh
3+
Sn
2+
Sb
3+

Os
2+
Ir
3+
Pb
2+
Bi
3+

Ioni metalici acizi moi
Cu
+

Pd
2+
Ag
+
Cd
2+
Te
4+

Pt
2+
Pt
4+
Au
+
Hg
+
Hg
2+
Tl
+
Tl
3+

Clasificarea liganzilor n baze dure i moi este dat n tabelul 3.2.
Tabelul 3.2. Clasificarea liganzilor n baze dure i moi dup Pearson
Liganzi baze dure
H
2
O HO
-
RCO
2
-
PO
4
3-
SO
4
2-
CO
3
2-
NO
3
-
ROH RO
-
R
2
O F
-
Cl
-

Liganzi baze intermediare
NH
3
RNH
2
N
2
H
4
Br
-
N
3
-
NO
2
-
SO
3
2-
piridina anilina
Liganzi baze moi
R
2
S RSH RS
-
SCN
-
S
2
O
3
2-

R
3
P (RO)
3
P
I
-
CN
-
Clasificarea lui Pearson este de fapt o generalizare a clasificrilor anterioare i concord i
cu definiia lui Lewis, potrivit creia bazele sunt substane capabile de a dona o pereche de electroni
pentru formarea unei legturi coordinative, iar acizii sunt substane care pot accepta o pereche de
electroni. Deci ionii metalici sunt acizi Lewis, iar liganzii sunt baze Lewis.

3.6. Liganzi, combinaii complexe i chelate n biologie i medicin
Studiul structurii i rolul biologic al combinaiilor complexe i al chelailor metalici au dus
la intensificarea cercetrilor n direcia utilizrii unor substane organice medicamentoase ca liganzi
n chimia coordinativ, n vederea aplicrii lor n biologie i medicin. Moleculele neutre sau
anionii mono- sau poliatomicicare dispun de una sau mai multe perechi de electroni neparticipani,
pot funciona ca liganzi mono- sau polidentai, ultimii fcnd compleci cu structur ciclic,
cunoscui sub denumirea de chelai.
n general, toate moleculele care conin grupri cu legturi mai bazice dect legtura C-H
pot funciona ca donori de electroni. Multe substane, componente de baz ale organismelor vii pot
funciona ca liganzi coninnd n moleculele lor ca atomi donori de electroni atomii de azot, oxigen,
fosfor, sulf, seleniu, arsen, stibiu, fluor, clor, brom, iod sau chiar carbon.
Un numr nsemnat de substane medicamentoase se comport n vitro sau n vivo ca
liganzi, formatori de chelai.
Liganzii medicamentoi i manifest aciunea lor chelatizant n afara sau n interiorul
celulelor. Prima grup de liganzi se refer la cei utilizai ca antidoturi n intoxicaii cu ioni metalici.
Liganzii care acioneaz n interiorul celulelor trebuie s dispun de un grad oarecare de
liposolubilitate necesar traversrii membranei celulare.
In vivo, liganzii intr n competiie pentru un anumit ion metalic cu o gam larg de ali
liganzi, din care cauz extrapolarea n vivo a comportrii lor n vitro, trebuie fcut cu
33

discernmnt. Pe de alt parte aciunea lor farmacologic poate fi uneori atribuit inhibiiei
enzimatice ca urmare a fixrii ionului metalic esenial enzimei, sub form de compus chelat cu
stabilitate superioar.
Conformaia moleculei liganzilor medicamentoi i capacitatea lor de a se combina cu
receptorii influeneaz, n mare msur, efectul terapeutic. n general, prezena liganzilor
favorizeaz solubilitatea i trecerea compusului prin membrana celular, deoarece ionul metalic
ncrcat electric devine prin chelatare o specie fr sarcin electric, care traverseaz mai uor
biomembranele.
Utilizarea unor liganzi, ageni de chelatare sau combinaii complexe n medicin i biologie
vizeaz mai multe scopuri, dintre care menionm:
- antidoturi n intoxicaii cu ioni metalici sau cu acid cianhidric sau cianuri;
- introducerea n organismele vii a unor ioni metalici eseniali deficitari;
- privarea bacteriilor, virusurilor sau a sistemelor enzimatice microbiene de microelemente
eseniale activitii lor sau furnizarea de metale toxice agenilor patogeni.

3.7. Rolul biologic al ionilor metalici
Materia vie este, potrivit cercetrilor i cunotinelor actuale, rezultatul modificrilor
continue ale materiei anorganice, modificri suferite de-a lungul mai multor etape. Dealtfel, acest
ciclu este parcurs, aa cum este i feresc, de la simplu la complex, de la elemente la compui
anorganici simpli i apoi la compui organici.
Substanele anorganice simple necesare vieii sunt apa, dioxidul de carbon, amoniacul,
acidul fosforic (ionul fosfat) i ionul sulfat. Dintre aceti compui anorganici simpli iau natere
compui organici, cu compoziie i structur complicat. Procesele care stau la baza formrii
compuilor organici, se petrec mai ales n regnul vegetal, deoarece organismul animal nu are
facultatea de a sintetiza orice substan organic din compui anorganici simpli (aanumitele
substane primare).
Dei elementele principale care stau la baza edificiului materiei organice vii, sunt elemente
cu caracter nemetalic (carbonul, hidrogenul, oxigenul, azotul, fosforul i sulful), un rol important n
organizarea, micarea i funcionarea materiei vii i legat de aceste aspecte, n desfurarea
reaciilor biochimice, extrem de complicate i fine care au loc n organism, l au i ionii metalici.
Dintre acetia se pot meniona unii ioni ai metalelor uoare (sodiu, potasiu, magneziu i calciu).
Fr a minimaliza rolul biologic al celor patru ioni ai metalelor uoare menionate anterior,
trebuie subliniat c nu se pot concepe reacii biochimice n absena unor ioni ai metalelor mai grele,
respectiv ai metalelor tranziionale, situate n perioadele mari ale sistemului periodic. Unele dintre
nsuirile fundamentale ale acestor ioni, printre care dimensiunile lor mici (volum i raz), structura
electronic complicat (datorit numrului mare de electroni), mas atomic mare, sarcina mare i
variabil, potenialele redox etc., explic indispensabilitatea lor pentru procesele biologice,
respectiv importana covritoare a acestorioni n procesele fundamentale ce stau la baza vieii.
Aceti ioni se gsesc n organismul animal n cantiti foarte mici (concentraii de 10
-6
10
-9

/g/, n concentraii mari fiind toxici), motiv pentru care se numesc microelemente eseniale. Dar
aceste elemente nu se gsesc n organism n stare liber, ci sub forma unor compleci chelai,
organizai n cadrul unor edificii adesea gigantice, numite curent macromolecule (sau sisteme
macrociclice), cum sunt porfirinele, proteinele, glucidele, lipidele etc.
n general, complecii biologic activi ai acestor microelemente eseniale sunt implicai n:
- sinteza i degradarea moleculelor biologice fundamentale;
- blocarea sau substituirea unor grupri funcionale;
- transportul oxigenului la esuturi;
- reacii redox celulare etc.
Trebuie menionat faptul c modificarea concentraiei unui microelement, ca rezultat al
interaciunii mai multor factori (alimentaie, mediu nconjurtor, resorbie activ sau pasiv,
depozitare etc.) poate constitui cauza sau efectul unei mbolnviri. De exemplu, s-au nregistrat
concentraii crescute de ioni de cupru i sczute de ioni de zinc n ser n cazul infarctului miocardic,
aterosclerozei, hipertensiunii, cirozei hepatice, leucemiei etc.
34


4. MEDICAMENTE I EXCIPIENI STUDIAI. CARACTERIZAREA TERMIC,
SPECTROSCOPIC I DIFRACTOMETRIC A EXCIPIENILOR.

4.1. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
Studiul stabilitii termice a medicamentelor a fost abordat n anul 2004, cu ocazia pregtirii
lucrrii de licen. Astfel, a fost evaluat comportarea termic a unor antiinflamatoare nesteroidiene
(AINS) ca: aspirina, diclofenacul sodic, piroxicamul i indometacinul, respectiv a urmtoarelor
benzodiazepine: diazepam, nitrazepam i oxazepam. n acest context, s-a urmrit comportarea
termic a substanelor cu aciune farmaceutic i a formelor galenice corespunztoare. n plus, s-a
efectuat i analiza cinetic pentru indometacin i piroxicam, dar printr-un numr de metode cinetice
totui, limitat. De asemenea, ntr-o form mai simpl s-a urmrit i influena vitezei de nclzire,
respectiv a masei probei asupra curbelor termice, implicit asupra rezultatelor analizei termice.
n cadrul colectivului disciplinei, ncepnd cu anul 2006 au fost reluate i completate studiile
termice privind cele trei benzodiazepine, n paralel cu studiul termic al unor antibiotice. Rezultatele
obinute au fost valorificate prin publicarea unor lucrri n reviste de specialitate 234-244.
Ulterior atenia a fost ndreptat nspre clasa medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene.
Pe lng cele 4 substane medicamentoase menionate anterior, au fost incluse nc dou,
ibuprofenul i ketoprofenul. Se poate considera c alegerea AINS pentru cercetare se datoreaz mai
multor factori, ns de departe unul dintre ei este cel mai important, iar acest lucru va reiei din ceea
ce va fi expus n continuare.
Dei medicamentele AINS au fost folosite ntr-o form sau alta, de foarte muli ani, ele
continu s surprind datorit efectelor lor. Ele sunt cele mai uzuale medicamente folosite n
ntreaga lume pentru tratamentul durerii, inflamaiei i febrei, deoarece acestea nsumeaz
proprieti analgezice, antipiretice i antiinflamatoare. Actualmente, se acord o atenie special
unei posibile legturi ntre utilizarea acestor medicamente i evenimentele trombotice, n particular
infarctul miocardic i atacurile de cord 245-248.
Activitatea antiinflamatoare este n legtur cu inhibiia transformrii acidului arahidonic n
prostaglandine, care sunt mediatori ai procesului inflamator.
Transformarea menionat anterior se datoreaz aciunii ciclooxigenazei, o enzim care este
inta cea mai comun a aciunii medicamentelor din tot timpul. Inhibitorii acestei enzime se
utilizeaz mai bine de 3500 de ani, iar dup anii `90 cercetrile n domeniu s-au dezvoltat foarte
mult. Prin urmare, antiinflamatoarele nesteroidiene sunt inhibitori considerabili ai ciclooxigenazei
in vitro i in vivo, scznd prin urmare sinteza prostaglandinelor, prostaciclinelor i produilor
tromboxan. La ora actual exist peste 70 de medicamente antiinflamatoare originale, de structura
nesteroidial.
Cercetrile de dup anul 1990 au stabilit c ciclooxigenaza se prezint sub forma a doi
izomeri Cox-1 i Cox-2. Inhibarea celor dou forme conduce la efecte farmacologice foarte diferite.
Ciclooxigenaza Cox-1 este prezent i activ n toate esuturile. Acelai lucru este valabil pentru
Cox-2, dar numai n rinichi, creier i ovare. n timpul procesului inflamator crete concentraia Cox-
2 n esuturile afectate, i n consecin, crete i producerea de prostaglandine, care mediaz
durerea. n acest context, unii autori au numit pe Cox-1 drept ciclooxigenaza bun, n timp ce pe
Cox-2 au numit-o ciclooxigenaza rea. De aici interesul tot mai mare pentru sinteza unor
medicamente inhibitoare ale Cox-2, numite n general coxibi. Trebuie menionat faptul c aceste
medicamente nu trebuie s inhibe ciclooxigenaza Cox-1, cauznd astfel iritri gastrointestinale i
afectnd rinichii, deorece enzima este implicat n funcionarea fiziologic de protecie a mucoasei
gastrice 249-256.
Relativ recent s-a reuit descrierea celei de-a treia izoenzime a ciclooxigenazei numit Cox-
3. Aceasta se gsete cu precdere n creier i mai puin n esuturile periferice i este inhibat cu
mare specificitate de unele medicamente, de altfel foarte vechi, cum este paracetamolul sau
metamizolul. Faptul c cele dou inhib Cox-3 de la nivel cerebral explic efectul analgezic i
antipiretic al acestora. n schimb, faptul c aceste medicamente nu inhib Cox-1 explic de ce
medicamentele n discuie nu produc dect foarte puin semnificativ reacii adverse digestive, iar
35

faptul c aceste medicamente nu inhib Cox-2 explic de ce acestea au un foarte slab efect
antiinflamator.
Numeroase studii experimentale, epidemiologice i clinice sugereaz AINS sunt
medicamente promitoare mpotriva cancerului. De exemplu, s-a artat c consumul regulat de
AINS reduce riscul cancerului de colon cu aproximativ 50%. Pe de alt parte, mai multe studii au
artat c AINS (de ex. acid acetilsalicilic, sulindac, piroxicam, ibuprofen i indometacin) sunt
ageni chemopreventivi eficieni, mpotriva cancerului indus i geneza cancerului de colon la
animalele modificate genetic. Mai mult, cteva studii au furnizat dovada ca AINS pot fi de
asemenea asociate cu reducerea riscului de apariie a cancerului vezicii urinare, de sn, esofag,
plmni, ovar, prostat, stomac, ficat, pancreas, limb i glioblastom multiform 257-261.
Mecanismul responsabil pentru activitatea antitumoral a AINS este nc necunoscut. Acesta
este atribuit n mod uzual inhibiiei sintezei prostaglandinei, astfel inhibnd formarea izoenzimei
ciclooxigenazei Cox-2, care este prezent n cantiti considerabile n multe tumori epiteliale (de ex.
tumoarea de colon). Dar, efectele antineoplazice ale AINS pot de asemenea include activarea
apoptozei, inhibarea angiogenezei sau inhibarea direct a creterii numrului de celule canceroase,
prin blocarea cilor de transmitere a semnalului responsabil de proliferarea celulelor.
Dei prostaglandinele sunt implicate n inflamaie i apariia durerii, ele au un rol
fundamental n mecanismul care protejeaz mucoasa gastric de coninutul intestinal. Deci, inhibiia
sintezei prostaglandinelor cauzeaz toxicitate gastrointestinal care este efectul secundar cel mai
frecvent ntlnit, datorat utilizrii de AINS, determinnd astfel preocupri considerabile n acest
sens.
n vederea reducerii efectelor secundare nedorite, au fost indicate mai multe posibiliti,
precum folosirea de AINS selective pentru Cox-2 sau forme de dozare cu eliberare modificat, ale
AINS, ca de pild formulri cu protecie gastric sau cu eliberare prelungit.
Din pcate, unele dintre acestea au artat, de asemenea, c au efecte secundare nedorite sau
nu au condus la reducerea riscului. Prin urmare, au fost propuse noi ci de administrare, ca de pild
administrarea transdermic sau sisteme de eliberare a medicamenteului prin mucoasa bucal,
evitnd astfel toxicitatea gastrointestinal. Pe de alt parte, chemoprevenia actual a cancerului prin
AINS constituie o concepie promitoare, n vederea reducerii toxicitii 262-266.
Prin urmare, n ciuda entuziasmului despre poteniala utilitate a AINS ca inhibitori selectivi
remarcabili ai Cox-2, precum i ca ageni anticancerigeni, nc exist anumite aspecte fundamentale
cu privire la sigurana, eficacitatea, mecanismul de aciune, regimul optim de tratament i
contraindicaii pentru terapia preventiv i/sau cronic. n consecin, nc sunt necesare studii in
vitro i/sau in vivo cu privire la activitatea antitumoral a diferitor AINS. O atenie special ar trebui
s fie ndreptat asupra proiectrii i sintezei de noi sisteme de administrare a medicamentelor, ceea
ce ar putea diminua efectele secundare nedorite, ale terapiilor cronice.
Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene studiate sunt urmtoarele:
Acidul acetilsalicilic, cunoscut ndeosebi sub denumirea de aspirin, este esterul acidului
acetic cu acidul salicilic (la gruparea OH a acestuia), fcnd parte deci din familia salicilailor. El
prezint toate cele trei efecte de intensitate moderat, cu predominana efectelor analgezic i
antipiretic pentru dozele mici i evidenierea efectului antiinflamator pentru dozele mari.
Indometacinul este un derivat al acidului indolacetic, foarte activ ca antiinflamator. Prin
potena sa mare se situeaz pe primele locuri ntre medicamentele antiinflamatorii n combaterea
diferitelor tipuri de inflamaii congestiv-exsudative experimentale (eritem prin ultraviolete). De
asemenea, este inhibitor activ al inflamaiei granulomatoase. Efectul analgezic este de intensitate
moderat, dar potena este mare n comparaie cu alte medicamente antiinflamatorii. Potena
efectului antipiretic este de asemenea mare.
Ibuprofenul este un derivat al acizilor arilpropionici. Prezint toate cele trei proprieti, cu o
poten mai mare dect cea a acidului acetilsalicilic, n condiii experimentale. Eficacitatea n cazul
fenomenelor inflamatorii este asemntoare acidului acetic i inferioar indometacinului. Dozele
mai mici au efect analgezic evident i efect antiinflamator slab.
Ketoprofenul, de asemenea, un derivat al acizilor arilpropionici, are efecte antiinflamatorii
i antipiretice marcante, cu o poten superioar indometacinului (experimental). Efectul analgezic
este relativ slab.
36

Diclofenacul, un derivat al acizilor arilacetici, este un antiinflamator deosebit de eficace
experimental. Potena efectului inhibitor asupra edemului carrageeninic i asupra artritei prin
adjuvant Freund este de circa 2 ori mai mare dect cea a indometacinului. Este de asemenea un
analgezic i antipiretic cu poten mare, apropiat de cea a indometacinului. De obicei, diclofenacul
se prezint i se administreaz sub forma srii de sodiu a acestuia.
Piroxicamul face parte din familia oxicamilor. Are proprieti antiinflamatorii marcante;
fa de edemul carrageeninic petena este asemntoare indometacinului. De asemenea este un
analgezic i antipiretic activ.
O clasificare mai simpl a celor ase medicamente ar conduce la aceea c primele cinci
AINS fac parte din familia acizilor carboxilici, iar piroxicamul din familia oxicamilor.

4.2. Compleci metalici ai medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene
Conform celor prezentate n paragraful 4.1. exist tot mai multe studii care au drept obiectiv
obinerea de noi compui cu activtate biologic. Acest lucru poate fi realizat fie prin sinteza de noi
compui, ceea ce este mult mai dificil, fie prin sinteza unor compleci metalici. Varianta din urm
se practic tot mai mult, att prin utilizarea ca liganzi a unor compui organici, n general de tip
carboxilai cu atomi de O i/sau N donori, dar i prin utlizarea de medicamente, care de regul au
astfel de atomi donori, chiar i atomi de S 257-263.
Sinteza i studiul complecilor metalici cu medicamente antiinflamatoare ca i liganzi
constituie un domeniu de cercetare de interes considerabil pentru chimia farmaceutic. De aceea i s-
a acordat tot mai mult atenie, scopul n sine fiind considerat drept o concepie de a dezvolta noi
medicamente. Obiectivul este acela de a prepara compui noi, cu profil farmacologic mai bun sau
diferit de cel al ligandului liber. Datorit prezenei n molecul a atomilor de tipul celor menionai,
AINS particip n mod curent la sinteza de compleci metalici, iar numrul acestora crete de la an
la an 264-275.
Este bine tiut c ionii metalici joac un rol important n sistemele biologice . Prezena
unor medicamente care pot concura cu alte molecule biologice pentru ioni metalici, modificnd
distribuia acestor ioni n plasma sanguin i alte fluide. Pe de alt parte, prezena acestor ioni
metalici poate afecta biodisponibilitatea acestor medicamente. Cunoaterea speciilor formate prin
combinarea unui ion metalic cu un medicament furnizeaz informaii utile pentru modul de
abordare a mecanismului de aciune al medicamentului n cazul unei boli sub tratament i, n final,
aceasta poate diminua efectele colaterale i crete eficiena medicamentului printe.
Din lucrrile de profil existente reiese c diferite elemente metalice, precum zincul, cuprul,
cobaltul, nichelul, fierul sau manganul, dar nu numai, pot participa n diverse funciuni i structuri,
n cadrul sistemelor biologice. Este cunoscut c mai multe AINS acioneaz prin chelatare sau prin
inhibarea activitii metalo-enzimelor, dar pentru cele mai multe dintre acestea, precum
diclofenacul, nu este cunoscut cum legarea elementului metalic influeneaz activitatea lor.
S-a constatat c, complecii obinui prin interaciunea gruprii carboxil a acizilor carboxilici
cu metale care pot avea efect sinergetic sau antagonic la activitatea biologic, prezint activitate
antiinflamatorie i antibacterial mai mare dect cea a acizilor carboxilici printe. Pe lng asta,
efectul antibacterial al unor medicamente poate fi crescut, atunci cnd ele sunt chelatate la un metal.
n acest context se poate ncadra i interesul nostru pentru interaciunea acizilor carboxilici
cu zinc, care este un element esenial i folositor n cretere. Acest element este cunoscut a regla
activitatea a peste 300 de enzime metalice i el este un component al proteinelor speciale, numit
deget de zinc, care particip n transferul sigur al informaiei genetice. Zincul i compuii si au
activitate antibacterial i antiviral, iar efectul de vindecare al unei rni, cu alifie ce conine zinc,
este cunoscut de secole. Zincul poate fi folosit ca agent terapeutic, poate aciona ca agent mpotriva
mbolnvirii i joac un rol nsemnat n prevenirea crizelor de durere din anemia cu celule n secer.
Zincul a fost folosit cu succes n tratamentul acrodermatitei enteropatice. Complexul acetatului de
zinc(II) cu eritromicin este folosit n medicina clinic pentru terapia acneei. Exist o serie de
lucrri care descriu proprietile fizico-chimice, structura cristalin i activitatea biologic a diveri
compleci ai Zn(II) cu liganzi care conin O i N donori 276-282.
37

Un alt element important este cuprul, care se bucur de o atenie considerabil n ceea ce
privete prezena sa n plasma sanguin normal i componenii serului. S-a stabilit c enzimele
dependente de cupru sunt necesare pentru majoritatea funciilor importante ale organismului uman.
Efectele benefice ale cuprului n minimizarea inflamaiei au fost specificate nc din anul
1940, cu ncercrile de stabilire a eficienei complecilor Cu(II), pentru tratamentul artritelor.
Relatrile abund n literatur privind rolul activ al complecilor cuprului n controlul bolilor
inflamatorii. n mare msur, se cunoate rolul complexrii cuprului n mbuntirea profilului
farmacologic al activitii AINS i reducerii toxicitii gastrointestinale, comparat cu cea a
medicamentului singur. Alte activiti farmacologice ale complecilor Cu(II) i potenialul lor ca
medicamente antiaritmice, antiulceroase, anticanceroase, antidiabetice i antiepileptice au fost
relatate 283-301.
Numrul lucrrilor cu privire la complecii Cu(II) cu diveri liganzi, compui organici i
medicamente, inclusiv AINS, este n cretere, de la an la an. Complexul binuclear al Cu(II) [301] cu
diclofenac are un profil antiinflamator superior diclofenacului.
Asocierea metal-ligand pare juca un rol specific, astfel nct complecii cuprului sunt
considerai forma activ a acestor medicamente. n aceti compleci, fiecare dintre cei doi liganzi se
comport ca un crus ce aduce ionul metalic la int (indiferent de interaciunile ulterioare cu
liganzi endogeni) sau complexul, prin interferen cu procesul inflamator, poate aciona ca un
catalizator.
Cele prezentate, i nu numai, cu privire la rolul cuprului i al complecsilor acestuia n
sistemele biologice, au constituit un motiv n plus pentru prepararea unor complecsi cu AINS.

4.3.Caracterizarea termic, spectroscopic i difractometric a excipienilor
Alturi de substanele medicamentoase, prezente ntr-o formulare medicamentoas, de
regul n proporie majoritar, se gsesc i diveri excipieni, uneori chiar n proporii mai mult sau
mai puin nsemnate.
Conform celor prezentate n capitolul 1, toi componenii unei formulri trebuie s fie
caracterizai, ceea ce se va face n continuare.
Excipienii folosii pentru posibile interaciuni ale acestora cu cele 6 substane
medicamentoase prezentate succint n paragraful 4.1. sunt aceiai, motiv pentru care se face
caracterizarea lor nainte de a se discuta despre posibilele interaciuni.
Au fost testai toi excipienii pentru cele 6 serii de SM, deoarece n unele medicamente mai
mult de 50% dintre acetia sunt prezeni, i totodat pentru acelai medicament, produs de firme
diferite exist diferene n ceea ce privete natura excipienilor prezeni.
Caracterizarea s-a fcut n primul rnd din punct de vedere termic, deoarece n capitolul 1 s-
a specificat c analiza termic n general, respectiv metoda DSC n special, este cea care poate
stabili n proporie considerabil posibilele interaciuni. n acest context, s-a studiat comportarea
termic a fiecrui excipient, pentru a putea stabili ulterior eventualele interaciuni.
Caracterizarea termic s-a fcut cu ajutorul metodelor termice de analiz, utiliznd n
acest scop tehnicile termogravimetric (TG), termogravimetric derivat (DTG) i analiza termic
diferenial (DTA).
Condiiile de efectuare a analizei termice
Excipienii au fost procurai ca i compui puri, capabili de a fi folosii n scop medical.
Acetia au fost procurai dup cum urmeaz: amidon de porumb hidratat de la Roquette Freres,
Frana, (lot:E1209); celuloz microcristalin PH102 (MCM-102-Avicel) i PH-101 (MCM-101-
Avicel) de la J. Rettenmaier & Sohne GmbH, Germania (lot:6610173917 i 5610273320); dioxid de
siliciu coloidal (CSD-Aerosil 200) de la Degussa AG, Germania (lot:3157040314); lactoz
monohidrat (-lactoz) i lactoz anhidr (-lactoz) de la Friesland Foods Domo, Olanda
(lot:620831 i 620214); polivinilpirolidon K30 (PVP K30 sau PVP) de la BASF
Aktiengesellschaft, Germania (lot:95658675LO); stearat de magneziu (MS) de la Undesa, Spania
(lot:48493) i talc de la Luzenac Val Chisone, Italia (lot:S1094/06); acid stearic (Ac. St.) de la Euro
OTC Pharma Gmb.H, Bonn, Germania (lot:2040); manitol (Mn) de la Merk, Germania.
Curbele termice au fost nregistrate cu un aparat Netzch-STA 449 TG/DTA, produs de firma
Netzch Geratebau GMBH, Germania, n urmtoarele condiii:
38

- domeniul de temperatur 20 500 C;
- viteza de nclzire (): 10 Cmin
-1

- creuzet de platin
- masa probelor: n domeniul 22,008 22,089 mg; excepie pentru CSD: 9,817 mg;
- atmosfer: curent de azot cu debitul de 20 mLmin
-1
.
Comportarea termic a fiecruia dintre excipienii studiai va fi prezentat n continuare.

1. Amidon
Curbele termoanalitice ale amidonului sunt prezentate n fig. 4.1.

Fig. 4.1. Curbele TG/DTG i DTA ale amidonului

Amidonul face parte din categoria excipienilor de tip dezentegrani i se prezint sub form
hidratat. Deshidratarea are loc n intervalul 37 150 C (m =11,5% ; T
peak

DTG
=87 C), dup
cum urmeaz descompunerea ntre 259 500 C (m =70% ; T
peak DTG
=311 C). Reziduul 19%
este carbonul rezultat n urma descompunerii. Att deshidratarea, ct i descompunerea sunt procese
de natur endoterm, puse n eviden pe curba DTA, cu T
peak DTA
=100 C, respectiv 289 C
113,122,125,126,136,139.

2. Celuloz microcristalin (PH-102-Avicel)
3. Celuloz microcristalin (PH-101-Avicel)
Celuloza microcrsitalin este utilizat n formulrile farmaceutice (tablete i capsule) ca i
diluant. Practic, este vorba despre aceeai substan, dar cu granulozitate diferit a particulelor
poroase, de culoare alb i fr miros. n consecin, comportarea la nclzire este practic aceeai.
Curbele termice din figurile 4.2 i 4.3 confirm cele spuse.


Fig. 4.2. Curbele TG/DTG i DTA ale celulozei microcrsitaline PH-102-Avicel
39


Fig. 4.3. Curbele TG/DTG i DTA ale celulozei microcrsitaline PH-101-Avicel

Apa adsorbit (cca 5%) este pierdut mai jos de 120 C, ntre 35 i 120 C, practic ntr-o
singur etap, fiind nsoit de un proces endoterm pe curba DTA i cu temperaturile caracteristice
(T
peak DTG
=36 C; T
peak DTA
=84 C). Niciun fenomen termic nu mai are loc nainte de a ncepe
descompunerea, proces care are loc ntre 275 500 C (m = 75%). Descompunerea este de natur
endoterm, iar reziduul rezultat este C ( 19%). Temperaturile corespunztoare picurilor sunt: T
peak
DTG
=344 C i T
peak DTA
=338 C 34,39,55,110,111,136.

4. Dioxid de siliciu coloidal (CSD)
Dioxidul de siliciu coloidal este utilizat n mare msur, n produsele farmaceutice, ca agent
glisant. Datorit mrimii mici a particulelor si ariei suprafeei specifice mari, acesta furnizeaz
fluiditatea datorit granulelor tabletelor sau a materialelor pulbere.
Curbele termice caracteristice sunt prezentate n figura 4.4.


Fig. 4.4. Curbele TG/DTG i DTA ale CSD

n afara unei probabile i posibile umiditi adsorbite, n special datorit ariei suprafeei
specifice mari, i care este eliminat pn la cca 75 C (m = 1%), n rest curbele termice nu indic
vreun fenomen termic [111,113,125,130,134].

5. Lactoz monohidrat (-lactoz)
Lactoza monohidrat se prezint sub form de granule cu form i mrime neregulat i este
folosit ca diluant n procesele de formulare.
40

Forma amorf (100%) a lactozei poate fi identificat cu ajutorul analizei termice, mai exact
pe baza tehnicii DSC, a crei curb prezint un pic exotermic la 167 C, care reprezint
transformarea formei amorfe n forma cristalin. Acesta este urmat de ctre dou picuri endotermice
unul la 210 i altul (mic) la 216 C. Aceste picuri corespund topirii -lactozei, respectiv -lactozei,
ceea ce nseamn c sunt prezente cele dou forme n proporii diferite.
Acelai lucru este valabil i pentru -lactoza cristalina (100%), aspect care este confirmat de
metoda difraciei de raze-X (XRPD).


Fig. 4.5. Curbele TG/DTG i DTA ale -lactozei

Conform curbelor TG/DTG (Fig. 4.5), apa de cristalinizare (4,5%) este eliminat ntre 133 i
163 C (T
peak DTG
=146 C). Eliminarea apei este nsoit de un efect endoterm, iar picului de pe
curba DTA i corespunde temperatura de 156 C.
Pe curba DTA urmeaz un puternic pic endotermic (T
peak DTA
=214 C), care corespunde
topirii -lactozei. Imediat dup topire pe curba TG are loc o pierdere de mas (m =6%), care
corespunde descompunerii -lactozei. Intervalul de temperatur corespunztor este 220 -255 C, cu
T
peak DTG
=230 C. Descompunerea are loc n intervalul 255 500 C (m =65%), cu T
peak DTG
=
302 C. Se pare c procesul de descompunere este unul relativ complex, deoarece picul endotermic
(T
peak DTA
=287 C) nu foarte pronunat, este urmat de unul mic, exotermic (T
peak DTA
=322 C)
110,111,114,134,136.

6. Lactoz anhidr (-lactoz)


Fig. 4.6. Curbele TG/DTG i DTA ale -lactozei

41

Curba DTA a -lactozei (Fig. 4.6) prezint un pic endotermic (T
peak DTA
=145 C), cu o
pierdere de mas de cca 1,5% pe curba TG, ntre 126 152 C (T
peak DTG
=141 C), care se
datoreaz eliminrii apei din -lactoz care exist alturi de -lactoz. n continuare, curba DSC
prezint doua picuri; primul foarte mic (T
peak DTA
=213 C) corespunde topirii -lactozei, pe cnd
cel de-al doilea (T
peak DTA
=239 C), foarte pronunat, corespunde topirii -lactozei. Acest proces
are loc concomitent cu un proces de descompunere (m =9%), ntre 226 261 C (T
peak DTG
=239
C), ca i n cazul -lactozei, iar masa pierdut pn n acest moment este aceeai 10,5%. Fr
delimitare clar pe curba TG urmeaz procesul de descompunere (m =66%), care decurge n
acelai mod ca n cazul precedent. Intervalul de temperatur este 261 500 C (T
peak DTG
=300 C),
iar procesul n prima parte este de natur endoterm (T
peak DTA
=285 C), urmat de unul uor
exotermic (T
peak

DTA
=322 C) 109,113,137,139,141.

7. Polivinilpirolidon K30 (PVP K30 = PVP)
PVP K30 este un polimer sintetic, solubil n ap i diveri solveni organici, avnd o mare
vscozitate i capacitatea de a forma compleci. Pentru nceput, curbele termice (Fig. 4.7) indic o
pierdere de mas (m =16,32%), ntre 40 i 137 C (T
peak DTG
=92,6 C), care corespunde
deshidratrii. Aceast pierdere de mas este nsoit de un fenomen endotermic (T
peak DTA
=104,1
C). Proba elimin uor apa, dar masa total de ap depinde de coninutul de umiditate al atmosferei
(de exemplu N
2
uscat sau umed). De asemenea, forma picului DTA (lrgimea acestuia) depinde de
umiditatea relativ a atmosferei de deasupra probei. Dup 150 C, curba TG prezint o tendin de
nclinare uoar, a crei pierdere de mas la 350 C este de 3,00%. Acest lucru se datoreaz unui
proces lent de descompunere, care are loc n acest interval de temperatur. Dup aceast
temperatur ncepe descompunerea, care decurge pn la 485 C (T
peak DTG
=435,2 C).


Fig. 4.7. Curbele TG/DTG i DTA ale PVP

Analiza termic mpreun cu SEM i raze-X, au artat c compusul se afl ntr-o stare
vitroas, cu tranziia de faz n jur de 200 C.
Procesul de descompunere termic este de natur endoterm (T
peak DTA
= 435,2 C), iar
reziduul de carbon reprezint 7,38% 108,114,118,134,140.

8. Stearatul de magneziu (MS)
Stearatul de magneziu este un excipient din clasa glisanilor, folosit n mare msur n
fabricarea tabletelor deoarece acesta descrete frecarea ntre suprafaa tabletei i peretele matriei n
timpul procesului de scoatere.
MS disponibil n comer este un amestec de stearat de magneziu i palmitat de magneziu.
Comportarea termic a acestuia este prezentat n Fig. 4.8.

42


Fig. 4.8. Curbele TG/DTG i DTA ale MS

Stearatul de magneziu prezint o pierdere de mas de 3,42%, care ncepe la 50 C i se
extinde pn la 120 C, atribuit deshidratrii. Evident, procesul de deshidratare este de natur
endoterm, iar T
peak DTA
=T
peak DTG
=81,5 C. Odat cu deshidratarea are loc i procesul de topire,
care uneori se suprapune cu cel al deshidratrii sau chiar este deplasat spre temperaturi mai mici. n
cazul de fa se poate vorbi de un umr n dreapta, al picului deshidratrii, pe la 110 C.
n intervalul 150 250 C, curba DTA indic trei picuri foarte mici (154; 190; 255 C),
datorate impuritilor existente ca palmitat de magneziu i altele, cu temperaturi de topire mai
ridicate. Descompunerea ncepe n jur de 320 C, iar la 485 C se ajunge la mas constant cu
reziduu de 15,75%. Procesul de descompunere este de natur endoterm (T
peak DTA
=387,0 C), iar
T
peak DTG
=392,6 C 122,127,141,142,145.

9. Talc
Ca i stearatul de magneziu, talcul este un excipient din clasa glisanilor, al cror rol a fost
menionat anterior.
Curbele termice privind comportarea talcului la nclzire sunt prezentate n Fig. 4.9.



Fig. 4.9. Curbele TG/DTG i DTA ale talcului

Conform curbelor termice, supus nclzirii, n condiiile menionate, talcul nu sufer niciun
proces, indiferent de natura acestuia 118,126,127,135,136.


43

10. Acidul stearic (Ac. St.)
Acidul stearic este utilizat ca lubrifiant (glisant) pentru a mbunti proprietile de curgere
ale amestecului i a reduce frecarea n timpul comprimrii.
Comportarea la nclzire a acidului stearic este caracterizat cu ajutorul analizei termice,
prin intermediul curbelor termoanalitice corespunztoare, prezentate n Fig. 4.10.

Fig. 4.10. Curbele TG/DTG i DTA ale Ac. St.

Curba DTA arat dou picuri endotermice, bine distincte. Primul, care decurge fr variaie
de mas pe curba TG corespunde topirii, proces care are loc la temperatur relativ sczut (T
peak DTA

=63,5 C).
Dup topire, la o temperatur comparativ mai ridicat are loc descompunerea, n intervalul
de temperatur 200 450 C cu T
peak DTG
=T
peak DTA
=325,9 C. Reziduul final reprezint 10%.
[60,121,126,134,148]

11. Manitol (Mn)
Manitolul, un poliol solubil n ap, este un excipient care prezint importan, deoarece este
cea mai popular substan folosit n sisteme binare, pentru a crete viteza de dizolvare a unei SM
ntr-un amestec fizic sau produs topit (dispersie solid).
Curbele termoanalitice ale manitolului sunt prezentate n Fig. 4.11.

Fig. 4.11. Curbele TG/DTG i DTA ale Mn.

Manitolul este un excipient cu un profil termic bine definit, caracterizat printr-un pic de
topire la 172,2 C, caracteristic pentru cristalinitatea i starea anhidr. Dup topire are loc
descompunerea, n intervalul 275 475 C, cu T
peak DTG
=372,2 C corespunztor acestui proces pe
curba DTA se nregistreaz un pic endotermic, cu T
peak DTA
=375,9 C 107,127,137,138,140.
44

Caracterizarea excipienilor ca de altfel a tuturor substanelor sau amestecurilor studiate, s-a
fcut i prin intermediul unora dintre metodele clasice de analiz, cum ar fi spectroscopia FT-IR i
analiza de raze-X. Spectrele FT-IR i difractogramele de raze-X sunt prezentate n Anexa 1,
respectiv Anexa 2. Acestea vor fi comentate ulterior, prin comparaie cu cele ale substanelor
medicamentoase, respectiv ale amestecurilor acestora cu excipieni.

4.4. Concluzii
Studiul stabilitii termice i a compatibilitii medicamentelor a fost abordat datorit
importanei pe care le prezint cele dou probleme menionate n procesul de fabricare a
medicamentului.
O serie de probleme ale stabilitii medicamentelor, inclusiv compatibilitatea acestora cu
excipieni pot fi rezolvate mult mai repede cu ajutorul metodelor termice de analiz, n special
tehnica DSC.
Alegerea medicamentelor din clasa AINS s-a fcut pe baza faptului c acestea sunt printre
cele mai folosite, datorit numrului relativ mare al acestora, corelat cu proprietile pe care le
prezint, precum i datorit eficienei acestora. Totodat, ele se afl printre inhibitorii cei mai
eficieni ai ciclooxigenazei, enzim responsabil de apariia multor boli.
Complecii acestor medicamente cu ioni metalici sunt printre cei mai cercetai n ultimul
timp, n vederea determinrii unei posibile activiti biologice a acestora.
Alegerea excipienilor prezentai s-a fcut datorit faptului c acetia sunt prezeni n diverse
formulri, iar unii dintre ei sunt prezeni n majoritatea formulrilor.
45

5. STABILITATEA TERMIC A MEDICAMENTELOR
ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE STUDIATE

Corespunztor celor prezentate n capitolele 1 i 2 cu privire la stabilitatea medicamentelor,
studiul termic efectuat a urmrit urmtoarele aspecte:
- comportarea termic a celor 6 SM AINS, comparativ cu cea a formelor galenice
corespunztoare (tablete);
- analiza cinetic, efectuat n condiii izoterme i neizoterme;
- influena unor factori ca viteza de nclzire i masa probei, asupra rezultatelor termice.
Condiiile de efectuare a analizei termice
Cele 6 substane medicamentoase au fost procurate ca i compui puri, capabili de a fi
folosii n scop medical. Acestea au fost obinute, dup cum urmeaz:
- Ibuprofen (IB) de la BASF AKTIENGESELLSCHAFT, Germania, lot IB1P0741;
- Ketoprofen (KT) de la S.I.M.S., Italia, lot 138315;
- Piroxicam (PX) de la NANTONG J INGHUA PHARMACEUTICAL CO.LTD., China, lot
PRX2006001
- Indometacin (IND) de la Euro OTC Pharma Gmb.H, Bonn, Germania, lot 700111Ch.B
- Diclofenac sodic (DC) de la HENAN DONGTAI PHARM. CO. LTD.,China, lot 070412-1
- Acid acetilsalicilic (AAS) sau Aspirin (ASP) de la Euro OTC Pharma Gmb.H, Bonn,
Germania, lot 100415Ch.B.
Curbele termoanalitice au fost nregistrate cu un aparat Netzch-STA 449 TG/DTA, produs
de firma Netzch Geratebau GMBH, Germania, n urmtoarele condiii:
- domeniul de temperatur 20 500 C;
- viteza de nclzire (): 2,5; 5; 7,5; 10 i 15 Cmin
-1
pentru cinetica neizoterm; n plus 20
Cmin
-1
pentru influena lui ;
- creuzete de platin
- masa probelor pentru determinrile curente n domeniul: 20,371 25,326 mg, iar pentru
influena masei probei: 10; 25; 50; 75 i 100 mg;
- atmosfer: curent de azot cu debitul de 20 mLmin
-1
.
Curbele TG n regim izoterm au fost nregistrate prin nclzire izoterm pas cu pas. Aceast
abordare gradual de tip izoterm const n nclzirea la o vitez constant, pn la o modificare a
masei i apoi se menine temperatura izoterm pn cnd modificarea de mas este complet.
Aceast abordare are avantaje semnificative comparativ cu alte tehnici precum: momentul iniial i
reacia complet pot fi foarte atent controlate. Pentru = 20 Cmin
-1
nu s-au efectuat calcule
cinetice.

5.1. Comportarea termic

5.1.1. Ibuprofen
Ibuprofenul, acidul o-metil-4-(2-metilpropil)benzenic, are formula structural din Fig. 5.1.
OH
O

Fig. 5.1. Structura chimic a ibuprofenului

Curbele termoanalitice ale ibuprofenului, substana medicamentoas (SM) i tablete
(medicament = M) sunt prezentate n figurile 5.2 i 5.3.
Curbele TG/DTG (Fig. 5.2.) arat c IB-SM este stabil pn la 175 C i prezint o singur
etap de pierdere a masei ntre 175 i 300 C (Am =98%), iar T
pic DTG
=282,2 C.
Curba DTA prezint pic endotermic ascuit, care corespunde topirii, urmat de alt pic
endotermic de asemenea foarte pronunat, datorat procesului de descompunere termic (T
pic DTG
=
46

282,2 C). Caracteristica procesului de topire o constituie temperatura de topire: T
t
=T
pic DTA
=78,5
C.

Fig. 5.2. Curbele TG/DTG i DTA ale IB-SM; = 10 Cmin
-1

Temperatura de topire (T
t
= 78,5 C) este similar celor menionate n literatura de
specialitate [302,303]: 76-79 C. Valoarea acesteia, mpreun cu acurateea picului de topire indic
o puritate nalt a IB-SM.

Fig. 5.3. Curbele TG/DTG i DTA ale IB-M; = 10 Cmin
-1

Dac la prima vedere comportarea termic a IB-SM pare destul de simpl, nu acelai lucru
se poate spune despre comportarea termic a IB-M.
Se poate spune c curbele TG/DTG indic o singur etap de descompunere, dar procesul
corespunztor este unul complex, dup cum arat curbele TG i mai ales DTG.
Prima pierdere de mas, de 1,78%, are loc n intervalul 136 - 167 C, cu un mic pic DTG a
crui temperatur este T
pic DTG
=147,4 C. Descompunerea ncepe la 167 C i decurge pn la 480
C. Pierderea de mas este de 88,2% i este nsoit de un pic mare pe curba DTG, cu un mic pic n
dreapta (un umr mai mare). Temperaturile picurilor sunt T
pic DTG
=269,3, respectiv 314,1 C.
Curba DTA susine comportarea menionat anterior, ba chiar o amplific. Primul pic pe
curba DTA este cel corespunztor topirii, un pic ascuit cu T
t
=T
pic DTA
=79,6 C. Evident, procesul
de topire este de natur endoterm. Urmtorul pic, tot de natur endoterm, este mai pronunat dect
picul DTG corespondent, astfel nct poate fi n discuie i un proces de natur fizic T
pic DTA
=
153,7 C.
Picul semnificativ de pe curba DTA este cel corespondent picului DTG, care caracterizeaz
descompunerea termic. Acesta este de natur endoterm i are T
pic DTA
=269,3 C. Urmeaza un
mic pic endoterm, la 317,7 C, care corespunde picului mic DTG de la 314,1 C. Ultimul pic pe
47

curba DTA este tot de natur endoterm, apare la 390,7 C, dar ceea ce este semnificativ, este faptul
c nu are corespondent pe curba DTG, chiar dac curba TG indic o uoar pierdere de mas. n
acest moment, pierderea total de mas este de cca 87%. Ar putea fi vorba de un proces de natur
fizic.
Din compararea curbelor termice ale IB-SM i IB-M, se constat c domeniul de stabilitate
termic, intervalele de temperatur corespunztoare proceselor de descompunere, precum si
temperaturile corespunztoare picurilor, inclusiv temperatura de topire, se deplaseaz spre
temperaturi mai mici n cazul IB-M. Astfel, se poate considera c IB-SM prezint o stabilitate
termic mai bun dect IB-M. Acest lucru se datoreaz prezenei excipienilor n tablete, dar i
posibilelor interaciuni ale acestora cu SM. De regul, prezena excipienilor alturi de SM se
manifest n acest fel [85,90,112,115,120,128,176].
Corelat cu cele menionate anterior cu privire la excipieni diversele medicamente care
conin aceeiai SM difer prin natura excipienilor componeni. Din acest motiv comportarea
termic a acestora este mai mult sau mai puin diferit.

5.1.2. Ketoprofen
Ketoprofenul, acidul 2-(3-benzoilfenil)-propionic are formula structural din Fig. 5.4.
O
OH
O

Fig. 5.4. Structura chimic a ketoprofenului

Curbele termice ale celor dou substane, KT-SM i KT-M, obinute n condiii dinamice de
temperatur ( = 10 Cmin
-1
) sunt prezentate n Figurile 5.5 i 5.6.

Fig. 5.5 Curbele TG/DTG i DTA ale KT-SM; =10 Cmin
-1


Curba DTA a SM (Fig. 5.5) prezint un prim pic endotermic ascuit, ntre 89 i 128 C,
indicnd topirea (T
t
=T
pic DTA
=96,8 C), care corespunde valorilor indicate n literatura de
specialitate (94 97 C); procesul decurge fr variaie de mas pe curbele TG/DTG.
Al doilea pic, mai larg, observat n curbele DTA este de asemenea de natur endoterm i
corespunde procesului de descompunere termic. Acesta este confirmat de curbele TG/DTG, care
indic descompunerea termic n intervalul de temperatur: 235 400 C i pierderea de mas
~86%. Pentru procesul de descompunere curbele termice indic urmtoarele temperaturi, ale
maximelor picurilor: T
pic DTG
=361,2 C; T
pic DTA
=365,3 C.
Datele DTA combinate cu cele TG permit evidenierea stabilitii termice a KT-SM pn la
235 C.
48

De asemenea, forma ascuit a picului corespunztor topirii, mpreun cu T
t
, confirma
puritatea KT-SM.



Fig. 5.6 Curbele TG/DTG i DTA ale KT-M; = 10 Cmin
-1


Figura 5.6 arat curbele TG/DTG i DTA ale produsului farmaceutic (tablete), comparativ
cu cele ale SM. Este evident c curbele termice ale KT-M prezint un profil termic diferit, cauzat de
prezena excipienilor, precum i a posibilei interaciuni a acestora cu SM.
Curba TG indic o succesiune de procese greu de delimitat n special pentru procesul global
al descompunerii termice. Pentru nceput au loc dou procese cu pierderi de mas de 2,35%,
respectiv 1,76%, n intervalele 40 100 i 128 175 C cu T
pic DTG
=55,2 respectiv 147,4 C.
Urmeaz procesul de descompunere, n cel puin dou etape, corespunztoare intervalelor 193 250
i 250 475 C, cu pierderi de aproximativ 10,60%, respectiv 61,3%. Pentru primul dintre ele se
poate considera c T
pic DTG
=224,2 C, respectiv 209,5 C pentru un mic umr n stnga. Curba
DTG nu revine la linia de baz, continund cu un pic larg, cel mai mare, prevzut cu doi umeri mai
pronunai, respectiv unul mai puin pronunat, n dreapta. Temperaturile corespunztoare sunt:
289,5; 322,1; 367,1 i 405,3 C.
Curba DTA prezint un pic larg, corespunztor primului proces de pierdere de mas, dar
aceasta nu revine la nivelul de baz, deoarece urmeaz un proces fr pierdere de mas, probabil de
topire, la 94,8 C (n interiorul intervalului 40 100 C). Picul este de natur endoterm i este
urmat de nc dou de aceeai natur, primul mai mic, iar al doilea mai pronunat. Acestea nsoesc
procesele menionate pe curbele TG/DTG i au T
pic DTA
=147,4 , respectiv 209,5 C.
Pentru etapa cea mai complex a procesului de descompunere urmeaz o succesiune de
picuri de natur uor endoterm, respectiv exoterm, la urmtoarele temperaturi: 250,0; 257,8;
277,6 i 289,5 C.
Peste 400 C, respectiv 475 C curbele TG/DTG indic o uoar i continu pierdere de
mas, cauzat de formarea carbonului elementar din etapele anterioare, ca i consecin a ruperii
inelelor aromatice.
Prin compararea curbelor termice privind intervalele de temperatur ale diferitelor procese i
temperaturile caracteristice diverselor picuri, inclusiv cel de topire, reiese stabilitatea mai mare a
KT-SM fa de KT-M, din aceleai considerente ca i la IB.

5.1.3. Piroxicam
Piroxicamul, 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-1,2-benzotiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid,
are formula structural din Fig. 5.7.
49

N
S
N
N
H
O OH
O O
CH
3

Fig. 5.7. Structura chimic a piroxicamului

Curbele termoanalitice ale celor dou categorii de substane, PX-SM i PX-M, obinute n
condiii dinamice de temperatur ( = 10 Cmin
-1
) sunt prezentate n figurile 5.8 i 5.9.
Conform curbelor TG/DTG se poate spune c descompunerea termic a PX-SM are loc ntr-
o etap, dar printr-un proces complex, n special dup pierderea a cca 30 35% din mas, cu reacii
succesive i/sau concomitente (Fig. 5.8). Domeniul de temperatur, corespunztor descompunerii,
este cuprins ntre 200 i 450 C, cu o pierdere de mas de ~80% i T
pic DTG
=240 C. Peste 450 C,
curbele TG/DTG indic o uoar i continu pierdere de mas, cauzat de formarea carbonului n
etapa descompunerii, ca i consecin a rupturii inelelor aromatice.


Fig. 5.8. Curbele TG/DTG i DTA ale PX-SM; = 10 Cmin
-1



Fig. 5.9. Curbele TG/DTG i DTA ale PX-M; = 10 Cmin
-1


Curba DTA prezint un prim pic ascuit, de natur exoterm, la 200,3 C, indicnd topirea,
i care corespunde valorilor indicate n literatura de specialitate (197 201 C). Odat cu topirea
ncepe descompunerea, conform intervalului de temperatur menionat. Procesul de descompunere
50

este de natur exoterm (T
pic DTA
=243,5 C), ceea ce este explicabil innd cont de prezena S n
molecul, alturi de O.
Comportarea termic a PX-M este mult diferit de cea a PX-SM, fiind evident mult mai
complex. Curbele TG/DTG arat 4 domenii de instabilitate termic, ultimul dintre ele fiind cel mai
complex. n intervalele 35 104 C, respectiv 118 153 C au loc primele procese cu pierdere de
mas de 2,92%, respectiv 2,08%, iar temperaturile picurilor DTG sunt 63,7 C; respectiv 147,4 C.
Urmeaz un prim proces al descompunerii termice, ntre 200 i 265 C, cu un pronunat efect pe
curba DTG (T
pic DTG
=218,5 C), iar pierderea de mas de ~28%. Cel de-al doilea proces de
descompunere poate fi considerat ntre 265 400 C, cu o succesiune de dou picuri pe curba DTG
(T
pic DTG
=307,4 C, respectiv 350,0 C), chiar dac curba DTA indic un proces mai complex.
Pierderea de mas n acest interval este de cca 30%. Dup 400 C continu pierderea de mas, astfel
nct pn la 500 C se mai pierde cca 6%.
Curba DTA prezint un prim pic mai larg (T
pic DTA
=72,2 C), urmat de unul ascuit la 153,0
C. Ambele picuri sunt de natur endoterm. Urmtorul pic, cel mai pronunat, de natur endoterm
i cu T
pic DTA
=208,9 C, corespunde topirii, i ca i n cazul PX-SM este urmat de un pic exoterm
(T
pic DTA
=234,4 C), care corespunde nceputului descompunerii termice. Urmeaz o succesiune de
teri picuri uor exoterme, la 272,2; 317,0 i 350,0 C, i n final un pic de natur endoterm la 372,2
C.
Ca i n cazurile precedente, se constat o stabilitate mai bun a PX-SM comparativ cu PX-
M, motivul fiind menionat anterior.

5.1.4. Indometacin
Indometacinul, acidul [1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-1-indol-3-acetic], are formula
structural din Fig. 5.10.

Fig. 5.10. Structura chimic a indometacinului


Fig. 5.11. Curbele TG/DTG i DTA ale IND-SM; = 10 Cmin
-1


Curbele termice ale celor dou categorii de substane, IND-SM i IND-M, obinute n
condiii dinamice de temperatur ( = 10 Cmin
-1
) sunt prezentate n Figurile 5.11 i 5.12.
51



Fig. 5.12. Curbele TG/DTG i DTA ale IND-M; = 10 Cmin
-1


Curbele termice indic faptul c IND-SM se descompune ntr-o singur etap, printr-un
proces unitar, n intervalul de temperatur 235 450 C (Fig. 5.11), cu o pierdere de mas de ~90%,
iar T
pic DTG
=373,0 C.
Curba DTA prezint dou picuri endotermice, foarte bine definite. Primul cu T
t
=T
pic DTA
=
162,7 C, corespunde topirii, iar temperatura de topire corespunde celor indicate n literatura de
specialitate (159 163 C). Natura picului, ascuit, foarte bine definit, mpreun cu valoarea lui T
t

confirm presupusa puritate a IND-SM. Cel de-al doilea pic, mai larg, de natur endoterm,
corespunde descompunerii termice, iar T
pic DTA
=375,0 C.
Descompunerea IND-M este mult mai complex, dect cea a IND-SM. Astfel, curba TG
indic cca 4 etape de descompunere dintre care numai prima poate fi delimitat. Aceasta decurge n
intervalul 127 171 C, cu T
pic DTG
=144,4 C i o pierdere de mas de 3,98%. n continuare, mai
exact de la cca 182 C ncepe descompunerea cu un prim proces care decurge pn la ~261 C, cu
T
pic DTG
=237,0 C, iar pierderea de mas este de ~19,6%. Acest pic, are un umr pronunat n
partea stng la ~218,6 C. De la 261 C, pn la ~335 C, se poate considera urmtorul proces cu
T
pic DTG
=300,0 C, iar Am =21,56%. n fine, ultimul proces, de la 335 la 500 C, este nsoit de un
pic mic pe curba DTG (T
pic DTG
=350,0 C), iar Am = 17,04%. Trebuie menionat faptul c pentru
toate aceste procese de descompunere curba DTG nu revine la linia de baz, n special ntre primele
dou, ceea ce nseamn c este vorba de un proces global complex, cu reacii succesive i/sau
concomitente.
Curba DTA susine complexitatea procesului, prin numrul de picuri i chiar natura lor.
Primul pic corespunde topirii (T
pic DTA
=151,1 C), este de natur endoterm i se suprapune cu
primul proces de pierdere de mas. Urmeaz picul cel mai mare, corespunztor startului procesului
de descompunere (T
pic DTA
=218,6 C), i este de natur endoterm. Cel de-al treilea pic este unul
larg, cu uoar tent exoterm, iar T
pic DTA
=314,8 C. Ultimul pic, uor endotermic, apare la 383,3
C.
Ca i n cazurile precedente, din compararea curbelor termice, reiese stabilitatea termic mai
bun a IND-SM fa de IND-M, din aceleai motive, ca i n cazurile anterioare.

5.1.5. Diclofenac
Diclofenacul sodic este sarea de sodiu a acidului {2-[2,6-(diclorofenil)amino]-fenil}acetic i
are formula structural din Fig. 5.13
Curbele termice al DC-SM i DC-M, obinute n condiii dinamice de temperatur ( = 10
Cmin
-1
), sunt prezentate n Figurile 5.14 i 5.15.
Curbele TG/DTG arat c DC-SM prezint dou etape de pierdere de mas. Prima pierdere
de mas decurge n domeniul de temperatur 42 88 C i corespunde deshidratrii (Am =8,92%).
52

A doua pierdere are loc n intervalul 275 390 C (Am ~ 28%) i corespunde descompunerii.
Pierderea de mas continu uor i dup aceast temperatur.


Fig. 5.13. Structura chimic a diclofenacului sodic


Fig. 5.14. Curbele TG/DTG i DTA ale DC-SM; = 10 Cmin
-1



Fig. 5.15. Curbele TG/DTG i DTA ale DC-M; = 10 Cmin
-1


Descompunerea termic are loc printr-un singur proces, relativ complex i greu de distins pe
curba TG. Complexitatea procesului de descompunere este confirmat de forma picului DTG
corespunztor.
Curba DTG este caracterizat prin dou picuri endotermice (cel de-al doilea complex), la
care minimul fiecruia corespunde vitezei maxime de degradare a fiecrui stadiu, iar temperaturile
corespunztoare sunt: T
pic DTG
=78,5 C; T
pic DTG
=300,2 C. Ambele picuri sunt nesimetrice.
Pentru primul pic maximul este modificat spre dreapta, pe cnd pentru cel de-al doilea pic maximul
este deplasat spre stnga.
53

Cel de-al doilea pic este acompaniat de unul, respectiv dou picuri foarte mici (umeri), n
partea stnga, respectiv partea dreapt.
Exist o mic suprapunere ntre acestea, deoarece curba DTG nu atinge nivelul zero n acest
interval (275 390 C), care indic c descompunerea termic decurge printr-un proces complex cu
reacii simultane i/sau succesive.
Descompunerea ncepe practic n acelai timp cu topirea DC-SM. Curba DTA confirm
comportarea termic a substanei i prezint trei picuri. Primul (T
pic DTA
=84,1 C) i al treilea (T
pic
DTA
=300,2 C), de natur endoterm, respectiv exoterm, caracterizeaz cele dou procese care au
loc. Practic, primul este suprapus cu picul DTG, iar cel de-al treilea are aceeai form cu picul
DTG, dar de natur diferit. Al doilea pic, cu T
pic DTA
=284,8 C, corespunde topirii. Diferena ntre
aceast valoare i cea de ~280 C indicat n literatura de specialitate se datoreaz faptului c n
timpul nclzirii ntr-o atmosfer oxidativ, DC-SM sufer un proces de descompunere, astfel inct
valoare mai mic a temperaturii este rezultatul descompunerii produilor formai la temperatur
ridicat.
Acest proces, de natur endoterm, este urmat imediat de un proces exoterm marcant,
respectiv un mic proces endoterm, susinnd natura complex a procesului de descompunere, ceea
ce s-a menionat anterior.
Prin comparaie, comportarea termic a DC-M este mult diferit de cea a DC-SM, evident
fiind de o complexitate ridicat.
Curbele TG/DTG arat o succesiune de procese, care prin aproximare ar putea fi considerate
ca fiind trei. Primul proces ncepe pe la 42 C i se ntinde pn la ~128 C i are T
pic DTG
=72,2 C.
Pierderea de mas este de 6,12%, dar se continu uor pn la ~155 C, ajungnd la 7,10% ntreaga
pierdere. Curba DTG prezint un mic pic cu T
pic DTG
=153,0 C. Urmtorul proces mai pronunat,
are loc ntre 155 i ~207 C, neputndu-se delimita suficient de exact. Pierderea de mas este de
5,60%, iar T
pic DTG
=187,0 C. ncepnd cu temperatura de 207 C, pn la 500 C are loc procesul
principal de descompunere, unul complex. Acest lucru este evident att din curba TG, la care nu se
pune problema vreunei delimitri, dar mai ales din curba DTG cu un maxim la 259,6 C, nsoit n
dreapta de altele dou mult mai mici (T
pic DTG
: 302,6 i 375 C), iar n stnga un umr la 225,8 C.
Practic, dup primul proces curba DTG nu mai revine la linia de baz. Pierderea total de mas la
500 C este de 61,2%.
Curba DTA confirm cele spuse anterior. Astfel, ea prezint primele doua picuri, de natur
endoterm, primul pronunat (T
pic DTA
=79,6 C) i al doilea (T
pic DTA
=153,0 C) destul de
pronunat dac l raportm la picul DTG corespunztor i pierderea de mas de 0,90%. Acest aspect
poate constitui un indiciu al unui proces de natur fizic. Urmatorul proces, destul de pronunat pe
curba DTG, pare s fie uo exoterm, cu T
pic DTA
=187,0 C. Un proces puternic exoterm este cel ce
urmeaz i este corespondentul picului DTG cel mai important, iar T
pic DTA
=264,8 C.
Din compararea domeniilor de stabilitate termic, a intervalelor de descompunere termic i
a temperaturilor caracteristice picurilor DTG i DTA, reirese c DC-SM este mai stabil termic,
dect DC-M, motivul fiind acelai ca i n celelalte cazuri.

5.1.6. Acid acetilsalicilic
Acidul acetilsalicilic sau aspirina are formula din Figura 5.16
O
OH
O
CH
3
O

Fig. 5.16. Structura chimic a acidului acetil salicilic

Curbele termoanalitice ale Asp-SM i Asp-M, nregistrate n condiii dinamice de
temperatur ( = 10 Cmin
-1
), sunt prezentate n Figurile 5.17 i 5.18.
54



Fig. 5.17. Curbele TG/DTG i DTA ale Asp-SM; = 10 Cmin
-1


Fig. 5.18. Curbele TG/DTG i DTA ale Asp-M; = 10 Cmin
-1


Din curbele termice prezentate n Fig. 5.17 reiese c Asp-SM prezint dou etape distincte
de descompunere. Astfel, prima etap de descompunere are loc n domeniul de temperatur cuprins
ntre 150 i 294 C, cu T
pic DTG
=194,4 C. Cea de a doua etap se desfoar n intervalul de
temperatur 294 487 C, cu T
pic DTG
=404,1 C.
Pe curba DTA se disting trei picuri, de natur endoterm, primul dintre ele ascuit, pe cnd
celelalte dou sunt mai mici i mai largi.
Primul pic caracterizeaz procesul de topire al Asp-SM, cu T
t
=T
pic DTA
=142,7 C, valoare
mai mare dect cele indicate de literatura de specialitate 134 138 C. Aceast diferen,
explicabil, se datoreaza aceluiai motiv prezentat la diclofenac. Celelalte dou picuri corespund
proceselor de descompunere termic, i au valorile maximelor picurilor de: 198,2 C, respectiv
404,1 C.
Conform celor prezentate este evident c descompunerea termic ncepe odat cu procesul
de topire, dar spre deosebire de DC-SM, ceea ce poate conduce la un anumit grad de complexitate
al procesului.
Pierderile de mas pentru cele dou etape sunt de ~40%, respectiv ~56,5%.
Chiar dac prezint o structur relativ simpl, procesul de descompunere al aspirinei nu
decurge aa simplu, cum ar fi de ateptat.
Pentru prima etap s-a constatat c descompunerea aspirinei are loc cu formare de acid
acetic, uor de depistat, precum i acid salicilic. Pentru acest proces pierderea de mas ar trebui s
fie ~33%, pe cnd ea este de fapt de ~40%, ceea ce nseamn c mai sunt formai i ali produi.
Formarea celor doi acizi este rezultatul reaciei de hidroliz a aspirinei
55

O
OH
O
CH
3
O
+
OH
2
O
OH
OH
+
O H CH
3
O

Apa provine dintr-un proces de polimerizare (dimerizare), cu formare de ester, deoarece prin
nclzire la 150 C, respectiv 180 C, s-au format produi semisolizi, respectiv solizi, transpareni
[163,167].
O
OH
O
CH
3
O
+
O
OH
O
CH
3
O
O
O
O
O
O
CH
3
O
CH
3
O
+
H
2
O

Moleculele de ap formate pot reaciona cu moleculele de acid acetil salicilic nedimerizate
dnd acid salicilic i acid acetic sau cu dimerii formai, genernd un proces de polimerizare.
n etapa a doua se descompune esterul format, mpreun cu eliminarea celor doi acizi
reziduali.
n ceea ce privete comportarea termic a Asp-M, aceasta este mult mai complex, precum
era de ateptat.
Curbele TG/DTG indic o uoar pierdere de mas (cca 2%) n intervalul de temperatur 37
140 C, cu T
pic DTG
=50,0 C. Practic, de la 140 C ncepe descompunerea, cu un prim proces,
ntr-un interval aproximativ 140 233 C, greu de delimitat pe curba TG, dar i pe curba DTG,
deoarece aceasta nu revine la nivelul de baz. Pentru acest proces T
pic DTG
=190,7 C, iar pierderea
de mas de ~24%. Curba TG indic o a doua etap de descompunere, dar cu un proces foarte
complex, deoarece pn la aa zisul maxim al picului DTG (T
pic DTG
=339,6 C) mai sunt prezentate
dou mai mici, ca doi umeri mai mari, cu temperaturile maximelor picurilor de 250,0 C, respectiv
297,4 C. Acest proces poate fi considerat c are loc n intervalul 233 460 C, cu o pierdere de
mas de ~64%.
Natura complex a ntregului proces se regsete i pe curba DTA, care se poate spune c
prezint 6 picuri, fa de cele 5 pe curba DTG. Primele trei picuri, de natur endoterm corespund,
n ordine: primei pierderi de mas (T
pic DTA
=64,8 C), topirii (T
t
=T
pic DTA
=139,6 C) i primului
proces de descompunere (T
pic DTA
=194,4 C).
Urmtoarele trei picuri, primul mai pronunat, sunt de natur exoterm, fiind corespondente
ultimelor 3 picuri DTG. Temperaturile la care apar aceste picuri sunt, n ordine: 246,3; 278,5 i
364,1 C.
Explicaia comportrii diferite a celor dou substane este aceeai ca i n celelalte cazuri
prezentate.
Din compararea intervalelor de descompunere i a temperaturilor corespunztoare picurilor,
reiese c n cazul Asp-M acestea sunt deplasate spre temperaturi mai mici. Astfel, se poate
considera c Asp-SM prezint o stabilitate termic mai bun dect Asp-M, n special n stadiul
secund de descompunere. Motivul este acelai ca i n cazurile precedente.

5.1.7. Influena vitezei de nclzire i a masei probei
Rezultatele influenei celor doi parametri asupra curbelor termice (ale IB-SM) sunt incluse
n Tabelul 5.1.
Influena celor doi parametri a fost urmarit i n cazul KT-SM, iar rezultatele obinute sunt
prezentate n Tabelul 5.2.
Rezultatul modificrii celor doi parametri n timpul studiul termic al PX-SM este prezentat
n Tabelul 5.3.
56

Rezultatul influenei celor doi factori pentru IND-SM se regsete n Tabelul 5.4.
Tabelul 5.1. Caracteristicile comportrii termice a IB-SM n funcie de i m

(Cmin
-1
) m (mg)
2,5 5 7,5 10 15 20 10 25 50 75 100
T
i
(C) 131 138 150 175 180 200 160 175 200 205
T
f
(C) 315 320 325 350 360 370 325 350 350 360
T
max
DTG

(C)
250 255 268 282 295 302 262 282 301 316
T
t
(C) 70 72 75 79 84 90 75 80 84 89
T
i
temperatura de nceput a procesului
T
f
temperatura de sfrit a procesului
T
max DTG
temperatura corespunztoare maximului picului DTG
T
t
temperatura de topire

Tabelul 5.2. Caracteristicile comportrii termice a KT-SM n funcie de i m

(Cmin
-1
) m (mg)
2,5 5 7,5 10 15 20 10 25 50 75 100
T
i
(C) 220 230 240 250 250 250 200 248 252
T
f
(C) 400 430 465 490 500 500 470 490 500
T
max
DTG

(C)
352 355 358 361 369 375 326 361 380
T
t
(C) 96 96 97 97 99 100 97 98 100

Tabelul 5.3. Caracteristicile comportrii termice a PX-SM n funcie de i m

(Cmin
-1
) m (mg)
2,5 5 7,5 10 15 20 10 25 50 75 100
T
i
(C) 200 204 210 220 225 228 210 220 225 229
T
f
(C) 450 450 450 450 450 450 450 450 450 450
T
max
DTG

(C)
230 235 245 240 255 260 235 240 248 249
T
t
(C) 200 200 200 200 205 205 200 202 209 212

Tabelul 5.4. Caracteristicile comportrii termice a IND-SM n funcie de i m

(Cmin
-1
) m (mg)
2,5 5 7,5 10 15 20 10 25 50 75 100
T
i
(C) 200 210 225 240 250 250 225 240 248 250 250
T
f
(C) 400 405 415 430 440 445 425 430 450 455 470
T
max
DTG

(C)
325 348 355 373 375 384 345 375 387 390 394
T
t
(C) 160 162 162 163 166 170 160 164 166 170 174

Din studiul datelor incluse n Tabelele 5.1. 5.4. reies urmtoarele:
1. Odat cu creterea vitezei de nclzire intervalele de temperatur, n care apar picuri
endoterme i exoterme, mpreun cu temperaturile maxime ale acestora, se modific spre valori mai
mari. De asemenea, picurile devin mai nalte i mai largi, n timp ce curbele TG devin mai ntinse,
atunci cnd nregistrarea se face n funcie de temperatur. Aceste modificri sunt proporionale cu
viteza de absorbie (sau de degajare) a cldurii (fluxului termic) n decursul transformrilor adic cu
viteza de reacie, ambele crescnd odat cu creterea vitezei de nclzire.
57

2. Prin creterea masei probei nlimea i aria picurilor DTG i n special DTA cresc,
proporional cu valoarea cldurii schimbat de prob cu exteriorul, cldur care este proporional
cu masa probei. De asemenea, are loc o uoar deplasare a temperaturii picurilor i a lui T
f
spre
valori mai mari.

5.2. Studiul cinetic
Prin determinarea parametrilor cinetici se pot obine informaii cu privire la stabilitatea
substanei supus analizei termice.
Procesul de descompunere a celor ase substane medicamentoase supuse analizei termice,
mpreun cu medicamentele corespunztoare, are loc dup topire sau odat cu aceasta (cazul
piroxicamului i diclofenacului sodic). n aceste condiii este dificil s se specifice natura produilor
de degradare din cauza unui posibil proces de condensare ntre moleculele reacionate i
nereacionate ale substanei, urmat de descompunerea lor.
Mecanismele proceselor n faz condensat sunt foarte des necunoscute sau prea complicate
pentru a fi caracterizate printr-o singur triplet cinetic (E, A, funcie de conversie). Ele tind a
decurge n etape multiple care au viteze diferite. Pentru a descrie cineticile acestora, se folosesc
deseori metodele bazate pe aproximarea unei singure etape, iar parametrii cinetici globali, obinui
prin diferite metode, sunt considerai c descriu satisfctor ntregul proces de degradare.
Descompunerea acestor substane n stare topit evit complicaiile ce apar la
descompunerea unui produs n stare solid. n acest caz, modelul cinetic corespunde unei
descompuneri omogene a fazei pure condensate [304-306].
innd cont de faptul c diverse medicamente care conin aceiai SM, dar excipieni mai
mult sau mai puin diferii, s-a considerat c efectuarea de studii cinetice pe medicamente este
irelevant, din cauza variaiei valorilor parametrilor cinetici ntr-un interval mare de valori, dar i de
la un medicament la altul.
Studiul cinetic a fost efectuat att n condiii izoterme, ct i neizoterme, scopul fiind acelai:
determinarea parametrilor cinetici n, k, E, A i a funciei de conversie corespunztoare unui anumit
model cinetic, care caracterizeaz mecanismul de reacie.

5.2.1. Cinetica izoterm

5.2.1.1. Ibuprofen
Curbele izoterme au fost nregistrate la 190; 195; 200; 205 i 210 C cu = 10 Cmin
-1
,
pn la temperatura izoterm [307].

A. Metoda izoterm a fitrii modelului (MF).

Este o metod ce se bazeaz pe ecuaia diferenial (2.5) i care prin logaritmare devine:

ln(do/dt) =lnAf(o) E/RT (5.1)

Pentru o = const., reprezentarea grafic a lui ln(do/dt) n funcie de 1/T se obine o dreapt
din a crei pant se determin E.
Metoda fitrii de modele permite determinarea lui f(o) i astfel se pot obine i ceilali
parametrii cinetici.
Alegerea ecuaiei cinetice care descrie mecanismul de reacie s-a fcut dup verificarea mai
multor ecuaii cinetice posibile, lund n considerare faptul c, n condiii izoterme, n care
constanta de vitez este independent de timpul de reacie (t), reprezentarea grafic a lui g() n
funcie de t conduce o dreapt pentru forma lui g() corect aleas.
Conform valorilor coeficientului de corelare r
2
(Tabelul 5.5), calculat pentru diferite funcii
cinetice posibile ce au fost reprezentate grafic, s-a considerat c procesul de descompunere decurge
cel mai probabil ca un proces cu o cinetic de ordinal unu (r
2
=0,963). Coeficientul de corelare a fost
calculat n funcie de valorile experimentale din Fig.5.19, iar reprezentarea grafic a funciilor
prezentate vs. timp este prezentat n Fig.5.5.
58

Tabelul 5.5. Valorile lui r
2
pentru diferite funcii cinetice
Notaie Denumirea modelului cinetic g() = kt r
2

F1
Modelul ordinului de reacie
ln(1 ) 0.963
F0.5 ln(1 )
0.5
0.862
A2
Ecuaiile AvramiErofeev
(nucleaie i cretere)
[ln(1 )]
1/2
0.913
A3 [ln(1 )]
1/3
0.863
R2 Contractare (2D) 1 (1 )
1/2
0.857
D1 Controlul difuziei (1D)
2
0.854
D2 Controlul difuziei (2D) (1 ) ln(1 ) + 0.854
D3 Controlul difuziei (3D) [1 (1 )
1/3
]
2
0.896


Fig.5.19. Evoluia gradului de conversie n timp, la diferite temperaturi izoterme, pentru IB


Fig.5.20. Reprezentarea grafic a lng() n funcie de lnt

Pentru procesele de descompunere care urmeaz o cinetic de reacie de ordinul nti g()
este de forma (2.8), iar f() corespunde relaiei (2.6).
Prin logritmarea relaiei (2.7), aceasta devine:

ln(d/dt) =lnk +nln(1) (5.2)

iar prin reprezentarea grafic a lui ln(d/dt) vs. ln(1) (Fig.5.21), s-au obinut valorile lui lnk i n
pentru fiecare temperatur (Tabelul 5.6).

59


Fig.5.21. Reprezentarea grafic a lui ln(d/dt) vs. ln(1)

Avnd n vedere c dependena lui k de temperatur este una de tip Arrhenius, din
reprezentarea grafic a lui lnk(T) vs. 1/T (Fig.5.22) s-au obinut valorile energiei de activare E i A
(Tabelul 2).

Fig.5.22. Reprezentarea grafic a lui ln k vs. 1/T obinut din determinri izoterme

Tabelul 5.6. Valorile parametrilor cinetici pentru IB obinute pe baza ecuaiei 5.2.
IBUPROFEN
Temperatura izoterm Valoarea
medie 190C 195C 200C 205C 210C
k / s
-1
(10
-2
) 1.80.2 2.10.3 3.60.3 4.70.2 4.80.5
n
0.949
0.018
0.915
0.010
0.987
0.011
0.942
0.013
0.988
0.016
0.956
0.031
E / kJ mol
-1
95.87.1
ln A / s
-1
19.31.7
Conform valorilor prezentate n tabelul 5.6, nu s-a observat o variaie semnificativ a
ordinului de reacie vs. temperatura reaciei i, conform cu Vyazovkin [182], aceasta confirm
existena unui process unitar, care are loc ntr-o singur etap.

B. Metoda izoterm-izoconversional (IIS)
O metod alternativ, metoda izoterm-izoconversional, a fost folosit pentru a verifica dac
valoarea lui E asociat procesului de descompunere rmne constant i dac apare un singur
mecanism de reacie n domeniul de temperatur cercetat.
Din curbele TG izoterme s-a obinut un set de valori pentru temperatura T i timpul t pentru
valori fixe ale gradului de conversie . Substituind k (ec. 2.4) n ecuaia (2.8) se obine:
60

g() = Aexp(E/RT)t (5.3)
unde t i T sunt valorile pentru timp i temperatur care fac constant funcia g(). Dup
logaritmare ecuaia (5.3) poate fi scris astfel:
lng() =lnA E/RT +lnt (5.4)
care, dup rearanjare, devine:
lnt = lnA +lng() +E/RT (5.5)
Pentru o = const., prin reprezentarea grafic a lui lnt vs. 1/T, din panta dreptei obinute se
determin E pentru fiecare valoare a lui o. (Fig.5.23). Valorile lui E sunt prezentate n tabelul 5.7.


Fig.5.23 Reprezentarea grafic a lui ln t vs. 1/T

Tabelul 5.7. Valorile energiei de activare obinute prin metodele (IIS) i (Fd)
Gradul de conversie,

Valoarea
medie

0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9
E
Fd
(kJ /mol)
86.1
1.8
85.4
2.1
81.5
2.2
81.1
2.3
81.8
1.8
81.0
1.9
79.7
1.5
74.9
1.3
74.0
1.1
80.65.2
E
IIS
(kJ /mol)
96.4
1.7
93.6
1.6
92.7
1.4
96.7
2.1
98.1
1.9
95.1
1.4
91.5
1.6
93.6
2.2
96.1
2.0
94.95.4

Domeniul ngust de variaie al lui E n funcie de nu relev un process n mai multe etape.
Trebuie luat n considerare faptul c n regim izoterm reaciile sunt foarte lente la
temperaturi sczute, astfel nct experimentele sunt limitate de perioade lungi de timp pentru
finalizare i de limite de detecie sczute, n timp ce pentru temperaturi ridicate reaciile vor fi foarte
rapide.
Aceste restricii implic ca domeniul de temperatur pentru experimentele izoterme s fie
limitat; prin urmare posibila separare a mai multor reacii cu metoda IIS depinde de acest limitare.
n plus, complexitatea procesului poate fi ascuns dac alte procese diferite au aceeai energie de
activare.

C. Metoda Friedman izoterm-izoconversional (Fd)
Aceast metod, tot de natur diferenial, se bazeaz pe ecuaia (5.1) iar pentru f()=(1)
n
,
la o conversie constant i cu dependena temperaturii conform ecuaiei lui Arrhenius, viteza de
reacie este:
ln(d/dt) = nln[A(1)] E/RT (5.6)
Prin reprezentarea grafic a lui ln(d/dt) vs. 1/T se obine energia de activare pentru diferite
grade de conversie (Tabelul 5.7).
Din variaia redus a lui E n funcie de , se observ c procesul de descompunere este unul
unitar. Totodat, se constat c energia de activare scade odat cu creterea gradului de conversie.
De asemenea exist o concordan foarte bun ntre valorile lui E, obinute cu metode difereniale.
61

Din compararea valorilor lui E, pentru cele dou metode IIS i Fd, se constat ca E
Fd
<E
IIS

cu cca 15%, diferen nesemnificativ, totui care se poate datora modului n care au fost deduse
relaiile care stau la baza metodelor integrale.
Valoarea lui A: lnA =19,3; de unde A =2,410
8
s
-1
, corespunde valorilor lui A: 210
3

210
14
s
-1
, pentru mecanisme corespunztoare modelului ordinului de reacie n general, i pentru
reacii de ordinul unu n special.

5.2.1.2. Ketoprofen
innd cont c principiile teoretice ale metodelor de determinare a parametrilor cinetici au
fost descrise n paragraful 2.3.2., iar modul de aplicare al unora dintre ele a fost artat n cazul
ibuprofenului, pentru cazul de fa, dar i pentru celelalte se vor prezenta numai rezultatele (figuri,
tabele, discuii). Numai n cazul utilizrii altor metode se va arta procedura de aplicare a acestora.
Au fost utilizate cele trei metode de la IB, iar temperaturile de lucru au fost: 260; 265; 270;
275 i 280 C cu = 10 Cmin
-1
pn la temperatur izoterm.
Datele experimentale folosite pentru prelucrare sunt prezentate n Fig. 5.24.


Fig. 5.24 Evoluia gradului de conversie n timp, la diferite temperaturi izoterme, pentru KT.

Rezultatele obinute se regsesc n figurile i tabelele care urmeaz.

A. Metoda izoterm a fitrii modelulu (MF).

Tabelul 5.8. Valorile lui r
2
pentru diferite funcii cinetice
Notaie Denumirea modelului cinetic g() = kt r
2

F1
Modelul ordinului de reacie
ln(1 ) 0.964
F0.5 ln(1 )
0.5
0.988
A2
Ecuaiile AvramiErofeev
(nucleaie i cretere)
[ln(1 )]
1/2
0.976
A3 [ln(1 )]
1/3
0.926
R2 Contractare (2D) 1 (1 )
1/2
0.932
D1 Controlul difuziei (1D)
2
0.886
D2 Controlul difuziei (2D) (1 ) ln(1 ) + 0.903
D3 Controlul difuziei (3D) [1 (1 )
1/3
]
2
0.934

Pe baza valorilor coeficientului de corelare r
2
(Tabelul 5.8) s-a considerat ca modelul de
reacie corespunde modelului ordinului de reacie cu n = 1/2.

62



Fig.5.25. Reprezentarea grafic a lui ln(d/dt) vs. ln(1)



Fig.5.26. Reprezentarea grafic a lui ln k vs. 1/T obinut din determinri izoterme

Tabelul 5.9. Valorile parametrilor cinetici pentru KT

KETOPROFEN
Temperatura izoterm Valoarea
medie 260C 265C 270C 275C 280C
k / s
-1
(10
-1
) 1.340.02 2.610.04 5.230.05 9.220.07 1.240.08
n
0.492
0.013
0.513
0.012
0.505
0.013
0.490
0.008
0.485
0.009
0.497
0.025
E / kJ mol
-1
81.84.3
ln A / s
-1
9.91.1

B. Metoda izoterm-izoconversional (IIS) include figura 5.27 i tabelul 5.10.

Tabelul 5.10. Valorile energiei de activare obinute prin metodele (IIS) i (Fd)
Gradul de conversie,

Valoarea
medie

0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9
E
IIS
(kJ /mol)
73.6
1.1
81.7
1.0
83.0
1.2
86.6
1.3
86.8
1.1
84.2
0.9
80.8
0.8
77.9
0.9
75.2
1.0
81.1
3.1
E
Fd
(kJ /mol)
72.1
0.9
77.2
0.8
78.6
1.0
78.2
0.7
81.1
1.1
82.4
1.2
80.1
1.0
78.7
0.9
74.2
1.1
78.1
2.9
63


Fig.5.27 Reprezentarea grafic a lui ln t vs. 1/T

C. Metoda Friedman izoterm-izoconversional (Fd) include tabelul 5.10.
Variaia redus a valorilor lui E pentru metodele IIS i Fd indic faptul c aceasta nu
depinde de , iar procesul de descompunere are loc printr-un singur mecanism de reacie. De
asemenea, se constat o concordan foarte bun ntre valorile lui E pentru cele dou metode, ca de
altfel i pentru metoda MF. Aceast concordan poate nsemna att faptul c cele trei metode se
preteaz la astfel de studii, ct i corectitudinea aplicrii acestora.

5.2.1.3. Piroxicam
Conform celor prezentate anterior, vor fi prezentate numai rezultatele obinute i discuii.
S-au utilizat aceleai metode (3), ca i n cazurile anterioare, iar temperaturile de lucru au
fost: 200; 205; 210; 215 i 220 C cu = 10 Cmin
-1
pn la temperatur izoterm.
Datele experimentale folosite pentru prelucrare sunt prezentate n Fig. 5.28.



Fig. 5.28. Evoluia lui o n timp, la diferite temperaturi izoterme, pentru PX

A. Metoda MF cuprinde figurile 5.29 i 5.30, respectiv tabelele 5.11 i 5.12.
64


Fig.5.29. Reprezentarea grafic a lui ln(d/dt) vs. ln(1)


Fig.5.30. Reprezentarea grafic a lui ln k vs. 1/T obinut din determinri izoterme

Tabelul 5.11. Valorile lui r
2
pentru diferite funcii cinetice
Notaie Denumirea modelului cinetic g() = kt r
2

F1
Modelul ordinului de reacie
ln(1 ) 0.975
F0.5 ln(1 )
0.5
0.966
A2
Ecuaiile AvramiErofeev
(nucleaie i cretere)
[ln(1 )]
1/2
0.957
A3 [ln(1 )]
1/3
0.934
R2 Contractare (2D) 1 (1 )
1/2
0.943
D1 Controlul difuziei (1D)
2
0.898
D2 Controlul difuziei (2D) (1 ) ln(1 ) + 0.914
D3 Controlul difuziei (3D) [1 (1 )
1/3
]
2
0.925

Conform Tabelul 5.11 r
2
corespunde lui n =1, iar n =1,18 rezult din datele din Tabelul
5.12.
Tabelul 5.12. Valorile parametrilor cinetici pentru PX
PIROXICAM
Temperatura izoterm Valoarea
medie 200C 205C 210C 215C 220C
k / s
-1
(10
-4
) 6.10.5 6.80.4 8.30.5 10.10.6 11.10.5
n
1.187
0.021
1.180
0.019
0.180
0.022
1.161
0.015
1.171
0.018
1.18
0.04
E / kJ mol
-1
62.02.3
ln A / s
-1
4.3 0.6
65

B. Metoda IIS include figura 5.31 i tabelul 5.13.

Fig.5.31 Reprezentarea grafic a lui ln t vs. 1/T

Tabelul 5.13. Valorile energiei de activare obinute prin metodele (IIS) i (Fd)
Gradul de conversie,

Valoarea
medie

0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9
E
IIS
(kJ /mol)
58.3
1.4
57.4
1.2
57.4
1.3
60.7
1.1
63.3
1.0
60.3
0.9
57.0
0.8
57.5
0.6
52.2
0.7
58.2
3.1
E
Fd
(kJ /mol)
56.9
1.2
57.3
1.0
58.0
0.8
58.1
0.9
61.0
0.7
63.0
0.6
60.1
0.8
58.9
0.5
54.9
0.7
58.7
2.5

C. Metoda Friedman izoterm-izoconversional (Fd) include tabelul 5.13.
Din compararea valorilor lui E, obinute cu cele trei metode se constat o concordan foarte
bun a acestora.
Pentru a fi ct mai evident dependena lui E n funcie de , s-a reprezentat grafic aceast
variaie (Fig. 5.32), din care se constat o mic variaie, ceea ce nu presupune o dependen. Totui
aa cum este vizibil i pe curba TG, pentru 0,4 < o <0,7, procesul este ntr-adevr unul complex.



Fig. 5.32 Dependena energiei de activare de conversie.

Valoarea lui n >1,000 indic faptul c mecanismul de reacie nu corespunde modelului
ordinului de reacie. Acest lucru este confirmat i de valoarea lui lnA =4,3 s
-1
echivalent cu A =74
s
-1
, mai mic dect 210
3
210
14
s
-1
, valori caracteristice modelului ordinului de reacie.
O astfel de valoare mic indic adeseori o reacie de suprfa, iar dac reacia nu este
dependent de aria suprafeei, valoarea mai mic indic prezena unui complex compact.

66

5.2.1.4. Indometacin
S-au folosit aceleai metode pentru prelucrarea datelor experimentale obinute pentru
temperaturile izoterme: 260; 265; 270; 275 i 280 C, cu = 20 Cmin
-1
pn la temperatur
izoterm [308].
Datele experimentale se regsesc n Fig. 5.33

Fig. 5.33. Evoluia lui o n timp, la diferite temperaturi izoterme, pentru IND

A. Metoda MF a condus la figurile 5.34 i 5.35, respectiv la valorile din Tabelele 5.14 i 5.15

Fig. 5.34. Reprezentarea grafic a lui ln(d/dt) vs. ln(1)


Fig. 5.35. Reprezentarea grafic a lui ln k vs. 1/T obinut din determinri izoterme
67

Tabelul 5.14. Valorile lui r
2
pentru diferite funcii cinetice
Notaie Denumirea modelului cinetic g() = kt r
2

F1
Modelul ordinului de reacie
ln(1 ) 0.964
F0.5 ln(1 )
0.5
0.983
A2
Ecuaiile AvramiErofeev
(nucleaie i cretere)
[ln(1 )]
1/2
0.976
A3 [ln(1 )]
1/3
0.937
R2 Contractare (2D) 1 (1 )
1/2
0.934
D1 Controlul difuziei (1D)
2
0.857
D2 Controlul difuziei (2D) (1 ) ln(1 ) + 0.900
D3 Controlul difuziei (3D) [1 (1 )
1/3
]
2
0.976

Tabelul 5.15. Valorile parametrilor cinetici pentru IND-SM
INDOMETACIN
Temperatura izoterm Valoarea
medie 260C 265C 270C 275C 280C
k / s
-1
(10
-3
) 3.70.2 4.10.3 5.00.3 7.50.5 9.10.5
n
0.512
0.008
0.546
0.010
0.500
0.011
0.527
0.013
0.506
0.006
0.518
0.022
E / kJ mol
-1
114.66.1
ln A / s
-1
16.12.2

Conform valorilor lui r
2
(Tabelul 5.14), s-a considerat c procesul de descompunere
corespunde cel mai probabil modelului ordinului de reacie cu n = 0,5.

B. Metoda IIS este reprezentat de Fig. 5.36 i valorile din Tabelul 5.16


Fig. 5.36. Reprezentarea grafic a ln t vs. 1/T

Tabelul 5.16. Valorile energiei de activare obinute prin metodele (IIS) i (Fd)
Gradul de conversie,

Valoarea
medie

0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9
E
IIS
(kJ /mol)
111.1
1.5
117.4
2.4
115.0
2.5
115.6
2.0
113.3
2.2
110.1
2.4
109.2
1.0
104.5
2.1
112.0
5.8
E
Fd
(kJ /mol)
107.3
1.8
109.1
2.2
114.9
2.1
118.2
1.7
117.0
2.5
113.2
1.9
111.5
2.2
107.1
2.8
112.3
6.2

C. Metoda Fd s-a concretizat prin valorile lui E din Tabelul 5.16
Valorile energiei de activare obinute prin cele 3 metode sunt foarte apropiate pn la
identitate i nu exist dependen a lui E de o. Totodat valoarea lui A = 9,810
6
(pt. lnA =16,1)
aparine intervalului care caracterizeaz modelul ordinului de reacie.
68

5.2.1.5. Diclofenac
Au fost folosite aceleai (3) metode de calcul, pentru urmtoarele temperaturi izoterme: 280;
285; 290; 295 i 300 C, cu = 20 Cmin
-1
pn la tempeartura izoterm [309].
Datele experimentale folosite pentru prelucrare sunt prezentate n Fig. 5.37

Fig. 5.37. Evoluia lui o n timp, la diferite temperaturi izoterme, pentru DC-SM

Se vor enumera metodele, respectiv Figurile i Tabelele corespunztoare.

A. Metoda MF: Figurile 5.38; 5.39 i 5.40; respectiv Tabelele 5.17 i 5.18.

Tabelul 5.17. Valorile lui r
2
pentru diferite funcii cinetice
Notaie Denumirea modelului cinetic g() = kt r
2

F1
Modelul ordinului de reacie
ln(1 ) 0.994
F0.5 ln(1 )
0.5
0.963
A2
Ecuaiile AvramiErofeev
(nucleaie i cretere)
[ln(1 )]
1/2
0.923
A3 [ln(1 )]
1/3
0.926
R2 Contractare (2D) 1 (1 )
1/2
0.919
D1 Controlul difuziei (1D)
2
0.899
D2 Controlul difuziei (2D) (1 ) ln(1 ) + 0.912
D3 Controlul difuziei (3D) [1 (1 )
1/3
]
2
0.923


Fig. 5.38. Reprezentarea grafic a lng() n funcie de lnt, pentru T =290 C

69



Fig. 5.39. Reprezentarea grafic a lui ln(d/dt) vs. ln(1)



Fig. 5.40. Reprezentarea grafic a lui ln k vs. 1/T obinut din determinri izoterme

Tabelul 5.18. Valorile parametrilor cinetici pentru DC
DICLOFENAC
Temperatura izoterm Valoarea
medie 280C 285C 290C 295C 300C
k / s
-1
(10
-3
) 4.10.3 6.10.5 7.80.3 12.30.5 17.40.4
n
1.028
0.037
1.119
0.048
1.086
0.017
1.112
0.041
0.992
0.019
1.067
0.076
E / kJ mol
-1
135.33.4
ln A / s
-1
19.81.7

B. Metoda IIS

Tabelul 5.19. Valorile lui E obinute cu metodele IIS i Fd pentru DC

Gradul de conversie,

Valoarea
medie

0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7
E
IIS
(kJ /mol)
138.3
1.1
139.1
2.9
133.8
2.1
138.9
2.3
140.7
3.2
145.8
1.9
139.4
5.8
E
Fd
(kJ /mol)
133.9
1.1
135.3
1.2
139.7
3.1
141.4
1.9
147.2
2.0
146.6
2.0
140.7
5.6
70


Fig. 5.41. Reprezentarea grafic a ln t vs. 1/T

C. Metoda Fd Tabelul 5.19

Conform valorilor lui r
2
, reiese c procesul de descompunere urmeaz cel mai probabil o
cinetic de ordinul unu.
De asemenea, nu se constat o variaie a lui n cu temperatura, ceea ce constituie o
confirmare a faptului c procesul de descompunere decurge ntr-o singur etap.
n ceea ce privete valorile energiei de activare, acestea sunt foarte apropiate, iar o variaie
redus, nesemnificativ a lui E cu o susine cele afirmate anterior cu privire la natura procesului.
Totodat, valoarea lui A (A = 6,610
6
s
-1
), corespunznd intervalului 210
3
210
14
s
-1
,
constituie o confirmare n plus.

5.2.2. Cinetica neizoterm

5.2.2.1. Ibuprofen [310]
Parametrii cinetici au fost determinai i n condiii neizoterme, prin utilizarea metodelor
difereniale Chang, Freeman-Carroll i Friedman, respectiv integrale Kissinger-Akahira-Sunose
(KAS) i Flynn-Wall-Ozawa(FWO).

A. Metoda Chang se bazeaz pe ecuaia (2.18), iar modalitatea de aplicare a fost prezentat
la paragraful 2.3.2.1. Rezultatele obinute sunt prezentate n Tabelul 5.20.

B. Metoda Freeman-Carroll (FC) este una dintre metodele nc cel mai des folosite, n
special pentru calculul ordinului de reacie.

Metoda se bazeaz pe ecuaia (2.22), n care f(o) =(1-o)
n
, iar prin prelucrarea datelor se
obin valorile lui n: 1,046 0,008, respectiv E: 83,4 2,7 kJmol
1
.
Cu privire la valoarea lui n se constat c aceasta este apropiat de cea determinat prin
metoda Chang, i corespunde unei cinetici de ordinul nti.

C. Metoda izoconversional Friedman (Fd) se bazeaz pe ecuaia (2.26), iar prin
prelucrarea datelor (Fig. 5.42) se obin valorile lui E (Tabelul 5.21).







71


Tabelul 5.20. Funciile de conversie verificate i valorile coeficientului de regresie,
respectiv ale parametrilor cinetici (metoda Chang)
Funcia de conversie
f()

Valoarea pentru r
2
, n, ln A (s
-1
) i
E (kJ /mol)

Cmin
-1
2.5 5 7.5 10 15 ) (
x
S x
1)/n (n
)] ln(1 [ ) (1 n
n
A

=
(ecuaia AvramiErofeev)
r
2
0.767 0.859 0.855 0.781 0.765
E 33 31 31 63 39
ln A 1.09 1.12 1.09 1.29 1.01
n 1.82 1.40 1.16 1.71 1.21
n
) (1
n
F =
(modelul ordinului de reacie)
r
2
0.944 0.949 0.958 0.953 0.946
E 82.1 84.4 79.8 82.3 84.1 82.50.8
ln A 16.90 16.72 17.01 17.14 16.89 16.90.1
n 0.912 0.927 0.981 0.992 0.961 0.9550.015
k 1.557 1.524 8.976 7.823 5.624
( )
(
(

= 1
1/3
1 2 3
4
D
(ecuaia GinsteinBrouhnstein)
r
2
0.631 0.840 0.600 0.701 0.709
E 1.80 1.91 2.08 2.88 2.29
ln A 2003 1967 1921 1901 2013
n 9.80 9.41 9.72 9.31 9.26
1)/n (n
n
n
P

=
(ecuaia legii puterii)
r
2
0.996 0.992 0.999 0.991 0.991
E 434 332 445 390 419
ln A 1.22 1.67 1.64 1.61 1.57
n 1.3 1.7 1.3 1.7 1.2



Fig. 5.42. Reprezentarea grafic Friedman pentru diferite viteze de nclzire

D. Metoda izoconversional Flynn-Wall-Ozawa (FWO). Principiul de aplicare al
metodei, expus n paragraful 2.3.2.2., are la baz ecuaia (2.27), care prin prelucrare conduce la Fig.
5.43, respectiv valorile lui E (Tabelul 5.21).

72


Fig. 5.43. Diagramele izoconversionale Flynn-Wall-Ozawa

E. Metoda Kisinger-Akahira-Sunose (KAS) este una dintre cele mai bune metode
izoconversionale, iar principiul de aplicare se bazeaz pe ecuaia (2.28), care prin prelucrare
conduce la Fig. 5.44, respectiv la valorile lui E (Tabelul 5.21).


Fig.5.44. Diagramele Kissinger-Akahira-Sunose pentru IB la diferite grade de conversie

Tabelul 5.21 Valorile energiei de activare obinute prin metodele Fd, FWO i KAS.
Metoda
E, (kJ mol
1
), pentru gradul de conversie,
Media
0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9
Fd
82.9
2.0
80.7
1.9
80.2
2.3
80.1
2.0
79.7
1.8
79.7
1.3
83.3
1.4
82.2
2.4
81.2
1.8
81.1
5.7
FWO
97.3
0.8
98.3
0.4
96.8
0.7
95.4
2.1
95.4
1.4
95.1
2.2
95.2
1.9
95.2
1.0
95.9
1.9
96.1
4.6
KAS
90.1
1.1
90.6
0.9
89.0
2.2
87.5
1.2
87.4
3.7
87.0
1.9
87.1
1.8
88.0
0.9
87.9
3.7
88.3
4.7

Variaia mic a valorilor lui E n funcie de o, prezentat n Tabelul 5.21, arat c E nu
depinde de o, ceea ce nseamn c procesul de descompunere decurge ntr-o singur etap, aa cum
s-a constatat i prin cinetica izoterm. Totodat, se constat o concordan foarte bun ntre valorile
lui E obinute prin metode difereniale, respectiv integrale. O oarecare excepie fac valorile lui E
determinate prin metoda KAS, care sunt intermediare.
i n cazul cineticii neizoterme se constat practic aceeai diferen, n acelai sens, ntre
valorile lui E
dif
i E
int
, explicaia fiind aceeai.
73

5.2.2.2. Ketoprofen [311]
Pentru determinarea parametrilor cinetici din curbele TG/DTG s-au folosit urmtoarele
metode difereniale, Friedman-izoconversional (Fd) i Chang, respectiv metodele integrale, Flynn-
Wall-Ozawa (FWO), Kissinger-Akahira-Sunose (KAS), Coats-Redfern i Madhusudanan (Md).

A. Metoda Friedman-izoconversional (Fd)
Precum se tie, metoda Friedman nu necesit cunoaterea funciei cinetice.
Rezultatele aplicrii acestei metode sunt prezentate n Fig. 5.45 i Tabelul 5.22.

Tabelul 5.22. Valorile energiei de activare obinute cu metodele Fd, FWO i KAS pentru KT











Fig. 5.45. Reprezentarea grafic Friedman pentru diferite viteze de nclzire

B. Metoda Chang
La baza acestei metode st ecuaia (2.18). n acest sens diferite funcii f(o) au fost substituite
n ecuaia (2.18) i relaiile au fost liniarizate, obinndu-se ecuaii liniare tri-parametrice, de forma:
z =a +bx +cy.
Utiliznd Table Curve 3D Software s-au determinat parametrii E, lnA i n, prin estimarea
celor trei parametri: a, b i c.
Rezultatele aplicrii acestei metode sunt prezentate n Fig. 5.46 i Tabelul 5.23.
Metoda
E / kJ mol
1
, pentru gradul de conversie, o
0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 Media
Fd
85.1
1.5
86.8
1.3
84.0
1.1
83.9
1.4
86.1
1.2
84.1
1.4
77.5
0.8
78.0
0.8
77.2
0.9
82.52.1
FWO
85.2
0.9
81.6
0.7
77.5
0.6
79.8
0.8
79.7
0.6
80.9
1.0
79.1
0.9
80.6
1.1
85.2
1.1
81.12.6
KAS
75.1
0.4
72.1
0.4
72.8
0.5
75.1
0.7
74.9
0.6
76.1
0.7
74.1
0.5
75.6
0.4
76.1
0.3
74.71.6
74


Fig. 5.46. Reprezentarea 3D Chang pentru KT-SM (=10Cmin
1
)

Tabelul 5.23. Funciile de conversie verificate, valorile coeficientului de regresie i ale
parametrilor cinetici pentru KT
Funcia
f()

Valorile pentru r
2
, n, ln A (s
-1
) i E /
kJ mol
1


/
Cmin
-1

2.5 5 7.5 10 15
) (
x
S x

1)/n (n
)] ln(1 [ ) (1 n
n
A

=
(Ecuaia AvramiErofeev)
r
2
0.9212 0.9191 0.9031 0.9008 0.9341
E 23.11 35.93 41.22 35.09 45.01
ln A -- -- -- -- --
n 1.80 1.00 1.21 2.31 1.89
n
) (1
n
F =
(modelul ordinului de reacie)
r
2
0.9775 0.9897 0.9899 0.9793 0.9906
E 73.6 75.1 75.3 74.9 76.8 75.11.2
ln A 9.0 9.6 10.8 11.9 10.0 10.30.5
n 0.588 0.541 0.515 0.590 0.533 0.5530.034
1)/n (n
n
n
P

=
(ecuaia legii puterii)
r
2
0.9011 0.9372 0.9219 0.9581 0.9413
E 1320 1392 1225 1290 1309
ln A 4.3 6.3 6.7 6.0 5.7
n 2.3 2.6 2.9 3.3 2.7

Dup cum se vede n tabelul 5.22, f(o) corespunde modelului ordinului de reacie cu n = 1/2.

C. Metoda Flynn-Wall-Ozawa (FWO)
n urma aplicrii acestei metode s-au obinut rezultatele din Fig. 5.47 i Tabelul 5.22.

D. Metoda Kissinger-Akahira-Sunose (KAS)
Cu ajutorul acestei metode s-au determinat valorile lui E n funcie de o (Tabelul 5.22).

Din Tabelul 5.22 se constat c valorile lui E obinute prin cele trei metode sunt ntr-un
acord bun i slaba variaie a lui E vs. indic un singur mecanism de reacie pentru procesul de
descompunere termic.

75


Fig. 5.47. Diagramele izoconversionale Flynn-Wall-Ozawa

E. Metoda Coats-Redfern (CR)
Aceast metod integral utilizeaz ecuaia (2.23) pentru prelucrarea datelor experimentale.
n principiu se ncearc diverse funcii g(o), dar, de regul f(o) =(1-o)
n
, iar pentru n =1/2
se obine o dreapt n urma reprezentrii grafice a lui ln[g(o)/T
2
] n funcie de 1/T (Fig. 5.48)
Pentru calculul lui k s-au folosit temperaturile corespunztoare maximului procesului de
descompunere (vrful picului DTG), i anume: T
2,5
=588 K; T
5
=607 K; T
7,5
=620 K; T
10
=
631 K; T
15
=637 K.

Valorile parametrilor cinetici determinai sunt prezentate n Tabelul 5.24.


Fig. 5.48. Reprezentarea grafic pentru metoda CR (=10Cmin
1
)

Tabelul 5.24. Parametrii cinetici obinui prin metodele CR i Md pentru KT

Metod
Parametrii
cinetici
/ Cmin
-1

2.5 5 7.5 10 15 Media
CR
E / kJ mol
-1
71.20.9 74.60.8 72.70.6 73.30.8 73.20.7 73.01.7
ln A / s
-1
8.70.3 9.10.5 9.70.4 9.60.5 10.40.4 9.51.0
k / s
-1
0.171 0.206 0.738 0.762 1.971
Md
E / kJ mol
-1
72.30.7 74.00.6 73.60.8 73.90.8 74.80.7 73.71.6
ln A / s
-1
9.30.3 9.60.4 10.20.3 10.10.4 10.50.5 9.90.9
k / s
-1
0.249 0.338 1.022 1.120 1.607

76


F. Metoda Madhusudanan (Md)
Aceast metoda integral este similar metodei C-R, cu mici modificri, conform ecuaiei
(2.24). Principiul de aplicare al metodei este acelai ca i cel al metodei C-R, iar valorile
parametrilor cinetici determinai sunt incluse n Tabelul 5.24.
Precum era de ateptat, valorile parametrilor cinetici concord ntre ele, precum i cu
celelalte valori, determinate cu metode integrale sau difereniale.
De asemenea exist concordan ntre valorile parametrilor cinetici determinate n regim
izoterm, respectiv neizoterm.

5.2.2.3. Piroxicam
Ca i n cazul cineticii izoterme, studiul cinetic n condiii neizoterme a fost efectuat tot
pentru PX-SM.
Pentru determinarea parametrilor cinetici s-au folosit metodele difereniale, Friedman (Fd),
Chang i Freeman-Carroll (F-C), respectiv metodele integrale, Flynn-Wall-Ozawa (FWO),
Kissinger-Akahira-Sunose (KAS), Starink i Tang.

A. Metoda Friedman s-a concretizat prin Fig. 5.49 i valorile lui E din Tabelul 5.26.


Fig. 5.49. Reprezentarea grafic Friedman pentru diferite viteze de nclzire

B. Metoda Chang a condus la Fig. 5.50 i valorile din Tabelul 5.25.


Fig. 5.50. Reprezentarea Chang 3D pentru PX

77

Examinarea valorilor lui r
2
conduce la concluzia unui mecanism de reacie care corespunde
modelului ordinului de reacie, cu n = 1,18.
C. Prin aplicarea metodei Freeman-Carroll s-au obinut urmtoarele valori pentru n:
1.130.02, iar pentru E: 72.81.3 kJ mol
-1
.

Tabelul 5.25. Funciile de conversie verificate, valorile coeficientului de regresie i ale
parametrilor cinetici pentru PX

Funcia
f()

Valorile lui r
2
, n, ln A (s
-1
) i E
(kJ /mol)


Cmin
-1

2,5 5 7,5 10 15
) (
x
S x
1)/n (n
)] ln(1 [ ) (1 n
n
A

=
(ecuaia AvramiErofeev)
r
2
0.9532 0.9504 0.9731 0.9798 0.9662

E 205.11 206.13 209.16 205.19 205.90

ln A
-- -- -- -- --
n 1.80 1.60 1.66 1.91 1.49
n
) (1
n
F =
(modelul ordinului de
reacie)
r
2
0.9398 0.9597 0.9799 0.9593 0.9786

E 67.1 68.3 67.9 71.2 69.5 68.80.7
ln A 3.86 4.05 4.34 4.11 4.20 4.110.08
n
1.163 1.207 1.192 1.174 1.142 1.180.01
( )
(
(

= 1
1/3
1 2 3
4
D
(ecuaia Ginstein
Brouhnstein)
r
2
0.9302 0.9415 0.9105 0.9014 0.9097

E
708 708 721 742 795
ln A 6.09 6.19 6.79 6.89 6.95
n 1.80 1.43 1.80 1.01 1.54

1)/n (n
n
n
P

=
(ecuaia legii puterii)
r
2
0.9726 0.9909 0.9913 0.9941 0.9951

E 140 132 135 130 139

ln A -- -- -- -- --
n 222.3 222.9 202.3 212.7 212.9


D. Rezultatul utilizrii metodei Flynn-Wall-Ozawa (FWO) l constituie Fig. 5.51 i
valorile lui E din Tabelul 5.26.


Fig. 5.51. Diagramele izoconversionale FWO PX la diferite viteze de nclzire

E. Aplicarea metodei Kissinger-Akahira-Sunose (KAS) s-a concretizat prin Fig. 5.52 i
valorile lui E din Tabelul 5.26.
78


Fig. 5.52. Diagramele KAS pentru PX-SM la diferite grade de conversie

F. Metoda Starink este analoag metodelor FWO i KAS bazndu-se pe ecuaia (2.30) cu
acelai principiu de aplicare al metodei, ceea ce a condus la realizarea Fig. 5.53 i a valorilor din
Tabelul 5.26, pentru E.

Fig. 5.53. Diagramele Starink pentru PX la diferite grade de conversie

G. Metoda Tang, izoconversional integral, sugerat de Li i Tang este asemntoare
metodelor FWO, KAS i Starink i folosete ecuaia (2.29). Aplicarea acesteia s-a concretizat Fig.
5.54 i valorile lui E din Tabelul 5.26.

Fig. 5.54. Diagramele Tang pentru PX, la diferite grade de conversie
79


Examinarea valorilor parametrilor cinetici determinai conduce la cteva constatri
interesante, dup cum urmeaz.
Valorile lui E obinute prin cele trei metode concord foarte bine, dar ele sunt cu circa 25%
mai mici dect cele obinute n condiii neizoterme.
Valorile lui A, obinute cu metodele model-fitting si Chang, sunt practic la fel, aflndu-se la
limita inferioar de variaie a lui A, n astfel de cazuri 210
3
210
14
s
-1
. Ce nseamn acest lucru a
fost prezentat la KT.

Tabelul 5.26. Valorile energiei de activare obinute cu metodele Fd, FWO, KAS, Starink i
Tang pentru PX














Valorile lui E, obinute n condiii neizoterme, sunt foarte apropiate, n special cele obinute
cu metode integrale, dar i cele obinute cu metoda Fd diferenial concord. Ceva diferene
prezint metodele difereniale Chang (~13% mai mic) i parial F-C (~8%), diferene
nesemnificative totui, n special a doua. Diferena s-ar putea datora modului n care au fost deduse
relaiile ce stau la baza metodelor integrale, ceea ce ar putea fi contrazis de metoda Fd prin valoarea
medie a lui E.
n legtur cu aceast metod se remarc faptul c pn la o = 0.6 valorile lui E variaz
puin i foarte apropiate de cele determinate cu metodele Chang i Fd, ceea ce ar confirma afirmaia
fcut anterior. Dup o = 0.6, E
Fd
crete mult (~30%), ceea ce corespunde modificrii
mecanismului de reacie, al unui proces complex.
Variaia de cca 30% a lui E
Fd
vs. o, poate indica o dependen a celor doi parametri, ceea ce
ar confirma natura complex a procesului de descompunere. Acest lucru este posibil datorit
faptului c metoda Fd utilizeaz valorile punctuale ale vitezei globale de reacie, n timp ce
metodele izoconversionale integrale utilizeaz integrale care descriu istoria sistemului n domeniul
0 o.
Diferena de cca 25% dintre valorile lui E obinute n condiii izoterme, respectiv neizoterme
se poate datora faptului c metodele izoterme opereaz n prima parte a curbei, unde se pare c
procesul este unitar. Acest lucru este susinut i de valorile lui E
Fd
neizoterm, pentru o <0.6.


5.2.2.4. Indometacin [312]
Parametrii cinetici au fost determinai cu metodele difereniale Fd i Chang, respectiv
metodele integrale FWO, KAS i CR.
Rezultatele prelucrrii datelor experimentale se regsesc sub form de Figuri i Tabele, dup
cum urmeaz:




Metoda
E / kJ mol
1
, pentru gradul de conversie, o
0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 Media
Fd
68.6
1.3
67.3
1.1
71.2
1.0
69.6
0.8
66.2
0.6
81.7
1.2
100.4
1.4
102.2
1.3
98.4
1.1
80.63.4
FWO
79.0
0.8
72.7
0.7
73.5
0.9
71.0
0.6
71.7
0.8
91.1
1.1
97.9
1.2
94.8
0.9
89.1
1.3
82.32.8
KAS
74.7
0.4
67.9
0.5
68.7
0.4
66.0
0.6
66.5
0.7
86.7
0.9
93.6
0.7
89.9
0.5
89.0
0.8
78.11.8
Starink
75.0
0.6
68.9
0.4
89.7
0.8
71.4
1.1
89.6
0.9
95.9
1.1
70.5
0.8
71.5
0.7
68.2
0.5
77.92.4
Tang
75.1
0.5
69.0
0.4
89.8
0.7
71.5
0.9
89.7
1.0
96.0
1.2
70.6
0.9
71.6
0.7
68.3
0.4
78.02.3
80

A. Metoda Fd



Fig. 5.55. Reprezentarea grafic Friedman pentru diferite viteze de nclzire


Tabelul 5.27. Valorile energiei de activare obinute cu metodele Fd, FWO i KAS pentru IND












B. Metoda Chang



Fig. 5.56. Reprezentarea 3D Chang pentru IND (=10Cmin
1
)


Metoda
E / kJ mol
1
, pentru gradul de conversie, o
0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 Media
Fd
116.3
0.9
117.4
1.2
118.0
1.1
118.9
1.4
117.3
0.9
119.6
1.6
116.2
1.3
118.6
1.5
117.83.5
FWO
120.0
1.1
114.6
0.7
117.4
0.9
116.7
1.3
115.8
0.8
112.6
1.6
118.6
1.4
120.6
1.7
117.03.1
KAS
122.2
1.3
116.1
0.8
115.2
1.1
112.5
1.5
114.5
0.9
117.1
0.7
117.0
1.4
119.1
1.2
116.73.2
81

Tabelul 5.28. Funciile de conversie verificate, valorile coeficientului de regresie i a
energiei de activare.

Funcia
f()

Valoarea pentru r
2
, n, ln A (s
-1
) i E
(kJ /mol)


Cmin
-1

2.5 5 7.5 10 15
) (
x
S x
1)/n (n
)] ln(1 [ ) (1 n
n
A

=
(ecuaia AvramiErofeev)
r
2
0.9672 0.9594 0.9551 0.9808 0.9765
E 5.11 5.23 5.26 5.11 5.20
ln A -- -- -- -- --
n 4.80 4.40 4.76 4.71 4.29
n
) (1
n
F =
(modelul ordinului de reacie)
r
2
0.9998 0.9997 0.9999 0.9993 0.9996
E 120.0 119.1 119.4 120.1 119.8 119.70.2
ln A 19.7 19.3 20.3 19.9 19.8 19.80.2
n 0.489 0.487 0.489 0.492 0.491 0.4900.001
( )
(
(

= 1
1/3
1 2 3
4
D
(ecuaia GinsteinBrouhnstein)
r
2
0.8312 0.8405 0.9004 0.8019 0.9091
E 1080 1081 1080 1082 1095
ln A 1.09 1.12 1.09 1.29 1.01
n 4.80 4.40 4.76 4.71 4.29
1)/n (n
n
n
P

=
(ecuaia legii puterii)
r
2
0.9916 0.9922 0.9959 0.9901 0.9919
E 3340 3312 3345 3310 3319
ln A 302 302 307 301 307
n 12.3 12.9 12.3 12.7 12.2

Trebuie specificat faptul c n urma stabilirii modelului cinetic la studiul izoterm s-a redus
numrul funciilor verificate prin metoda Chang neizoterm.


C. Metoda FWO Fig. 5.57 i Tabelul 5.27.


Fig. 5.57. Diagramele izoconversionale FlynnWallOzawa

D. Metoda KAS Fig. 5.58 i Tabelul 5.27.

E. Metoda CR a verificat un set de funcii pentru confirmarea alegerii lui f(o) =(1-o)
n
, cu
n=0,5 (Fig. 5.59), ceea ce s-a ntmplat. Valorile parametrilor cinetici se regsesc n Tabelul 5.29.



82

Tabelul 5.29. Parametrii cinetici ai IND obinui prin metoda CoatsRedfern (CR)

Parametrii
cinetici
/ Cmin
-1

2.5 5 7.5 10 15 Media
E / kJ mol
-1
123.3
1.6
126.1
1.5
128.5
1.3
127.4
1.7
131.6
1.4
127.43.4
ln A / s
-1
20.2
0.7
20.6
0.6
21.7
0.8
21.2
0.7
22.3
0.5
21.21.5
k / s
-1
6.4E-03 5.3E-03 9.8E-03 7.5E-03 9.5E-03


Fig. 5.58. Diagramele KAS pentru IND la diferite grade de conversie



Fig. 5.59. Reprezentarea grafic pentru metoda CoatsRedfern (=10 Kmin
1
)

Examinarea valorilor lui E relev o concordan foarte bun pentru IND, indiferent de
metoda de calcul folosit, acest lucru fiind valabil i pentru cele 2 categorii de metode: izoterme i
neizoterme.
Valorile lui A corespund intervalului menionat anterior, confirmnd procesul unitar care are loc.
Foarte slaba variaie a lui E cu o indic faptul c procesul de descompunere decurge printr-
un singur mecanism de reacie.




83

5.2.2.5. Diclofenac [313]
Pentru determinarea parametrilor cinetici s-au folosit metodele, diferenial Friedman,
respectiv integrale, FWO, C-R i Md. Rezultatele obinute s-au concretizat printr-o serie de Figuri,
respectiv Tabele.

A i B Metodele Fd i FWO

Tabelul 5.30. Valorile lui E, conform metodelor Fd i FWO








C i D Metodele C-R i Md

Tabelul 5.31. Valorile parametrilor cinetici obinui cu metodele C-R i Md

Metod
Parametrii
cinetici
/ Cmin
-1

2.5 5 7.5 10 15 Media
CR
E / kJ mol
-1
128.81.1 132.11.4 130.40.9 134.51.3 132.21.2 131.62.7
ln A / s
-1
16.70.7 19.30.9 17.60.6 18.51.2 19.91.0 18.42.0
k / s
-1
1.2E-07 1.8E-07 5.1E-07 6.2E-07 8.3E-07
Md
E / kJ mol
-1
128.20.9 131.31.2 128.71.1 133.10.8 132.71.2 130.82.4
ln A / s
-1
18.41.1 16.80.8 19.00.9 18.11.0 19.20.7 18.32.0
k / s
-1
2.1E-07 4.2E-07 8.7E-07 1.3E-06 3.2E-06

Valorile lui E din tabelul 5.31, obinute cu cele dou metode, sunt concordante i fluctueaz
n jurul valorilor medii. Se observ o uoar variaie a lui E vs. o, ceea ce indic un proces de
descompunere, relativ complex.
Valorile lui E, obinute cu metodele C-R i Md sunt cu cca 13% mai mici dect cele
anterioare. Cei trei parametri cinetici determinai prin cele dou metode prezint valori concordante
ntre ele, i acelai raport de stabilitate termic ca i n cazul precedent.
n ceea ce privete compararea valorilor lui E i lnA ntre cele dou regimuri de studiu,
acestea sunt concordante, cu poziionarea valorilor lui E izoterme ntre cele neizoterme, ca i o
medie a acestora.

5.2.2.6. Acid acetilsalicilic [314]
Pentru acidul acetilsalicilic s-au efectuat numai studii cinetice n regim neizoterm, i acelea
relativ limitate, deoarece dup cum vor indica rezultatele obinute, avem de-a face cu un proces
complex, per ansamblu.
Ca metode de calcul s-au folosit metodele: Friedman izoconversional-diferenial, deoarece
folosete valorile punctuale ale vitezei globale de reacie, i metoda cinetic non-parametric
(NPK).

A. Metoda Friedman
Valorile energiei de activare (E) au fost reprezentate grafic n funcie de o (Fig. 5.59).
Metoda
E / kJ mol
1
, pentru gradul de conversie, o
0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 Media
Fd
140.7
1.8
144.1
1.6
146.8
1.3
148.6
1.4
150.5
1.1
157.3
1.2
155.1
0.9
149.03.6
FWO
144.9
1.3
148.3
1.0
150.7
1.7
152.4
1.4
154.5
1.5
156.8
1.2
159.0
1.6
152.43.7
84


Fig. 5.59. Dependena lui E de o

Figura 5.59 relev o variaie semnificativ (max. 20%) a lui E vs. o, ceea ce indic existena
unui proces de descompunere multistadial, precum indic i curbele termice. Aceast dependen se
datoreaz probabil modificrii mecanismului de reacie pe parcursul procesului.

B. n astfel de cazuri, printre metodele de calcul a parametrilor cinetici se numr i metoda
cinetic non-parametric (NPK). Principala caracteristic a acestei metode o constituie abilitatea
acesteia de a da informaii despre cineticile de reacie fr presupuneri privind dependena vitezei
de reacie de gradul de conversie sau temperatur.
Metoda NPK permite separarea a dou sau mai multe stadii ale unui proces complex.
Rezultatul aplicrii metodei NPK este prezentat n Tabelul 5.32

Tabelul 5.32. Parametri cinetici prin metoda NPK
Asp
Etapa / % E/ kJ mol
-1
ln A/ s
-1

n
(ec. SB)
m
(ec. SB)
I 69.2 24.70.9 1.310.22 2 3/2
II 28.3 58.32.4 9.520.43 2 2/3
unde: n este ordinul de reacie;
m este parametru al ecuaiei Sestak-Berggren g(o) = o
m
(1-o)
n
, care mpreun cu n
caracterizeaz expresia matematic a modelului cinetic;
% variana procentual sau altfel spus contribuia fiecrui stadiu la procesul global. n cazul
de fa: =
1
+
2
=100%.

Datele din tabelul 5.32 arat existena a dou etape de reacie distincte: >15%, minimul
pentru a contribui la procesul global. Semnificaia fiecrei etape la ntregul proces este diferit i
trebuie luat n considerare.
Prima etap, predominant, este n concordan cu stabilitatea termic semnificativ mai
sczut (cea mai mic valoare a lui E, i implicit lnA). Valoare lui m = 0 poate indica o contribuie a
procesului de nucleaie la legea cineticii, urmat de o cretere liniar a agenilor de nucleaie
(inclusiv reacii explozive: n > 1).

5.3. Calculul timpilor de stabilitate pe baza parametrilor cinetici
Pe lng aplicaiile studiului cinetic privind evaluarea stabilitii medicamentelor, printre
care se numr i stabilirea timpului , respectiv condiiilor de stocare, o alt aplicaie concret o
constituie determinarea timpilor (duratelor) de stabilitate a medicamentelor. Se cunoate cci cu
testul clsaic de stabilitate este nevoie de luni sau chiar ani de zile, pe cnd prin analiza termic acest
lucru se rezolv intr-un timp foarte scurt. Astfel, se pot determina:
- timpul (durata) de via (life time) n anumite condiii de mediu (intervalul de timp pentru
care un medicament i conserv activitatea);
85

- timpul de njumtire (half-life time) (intervalul de timp n care se descompune izoterm
jumtate din medicament);
- timp de via prestabilit (shelf-life time) (intervalul de timp n care se descompune izoterm
o cantitate mic de produs, prestabilit).
Determinarea timpilor menionai anterior se face prin nclzirea probei i grbirea
procesului de descompunere, astfel nct valorile acestora trebuie interpretate cu precauie pentru
temperatura camerei.
Conform ecuaiei (2.8) g(o) =kt, n care g(o) = ln(1 o) pentru n =1, respectiv g(o) =
ln(1 o)
1/2
pentru n =1/2 =0,5.
Unii dintre timpii menionai anterior au fost calculai pentru 4 din cele 6 SM supuse
studiului cinetic (Tabelul 5.33), pe baza relaiei t
o
=g(o)/k.

Tabelul 5.33.Valorile timpilor (t
o
), half-life time i shelf-life time pentru SM studiate (1 an=3,110
7
s)

Compusul T / K k / s
-1
t
0,01
/ s t
0,02
/ s t
0,03
/ s t
0,50
/ s
Ibuprofen
n =1,000
293,15 2,010
-9
5,010
6
1,010
7
1,510
7
3,510
8

298,15 3,810
-9
2,610
6
5,310
6
8,010
6
1,810
8

303,15 7,210
-9
1,410
6
2,810
6
4,210
6
9,610
7

308,15 1,310
-8
7,710
5
1,610
6
2,310
6
5,310
7

313,15 2,410
-7
4,210
4
8,410
4
1,310
5
2,910
6

Ketoprofen
n =0,500
293,15 4,910
-11
2,110
8
4,110
8
6,210
8
1,410
10

298,15 8,710
-11
1,210
8
2,310
8
3,510
8
8,010
9

303,15 1,510
-10
6,710
7
1,310
8
2,010
8
4,610
9

308,15 2,510
-10
4,010
7
8,110
7
1,210
8
2,810
9

313,15 4,210
-10
2,410
7
4,810
7
7,310
7
1,710
9

Indometacin
n =0,500
293,15 3,810
-14
2,610
11
5,310
11
8,010
11
1,810
13

298,15 8,310
-14
1,210
11
2,410
11
3,710
11
8,410
12

303,15 1,810
-13
5,610
10
1,110
11
1,710
11
3,910
12

308,15 3,710
-13
2,710
10
5,510
10
8,210
10
1,910
12

313,15 7,610
-13
1,310
10
2,710
10
4,010
10
9,110
11

Diclofenac sodic
n =1,000
293,15 2,810
-16
3,610
13
7,210
13
1,110
14
2,510
15

298,15 7,010
-16
1,410
13
2,910
13
4,410
13
9,910
14

303,15 1,710
-15
5,910
12
1,210
13
1,810
13
4,110
14

308,15 4,110
-15
2,510
12
4,910
12
7,410
12
1,710
14

313,15 9,610
-15
1,110
12
2,110
12
3,210
12
7,210
13


Constantele de vitez au fost calculate pe baza ecuaiei lui Arrhenius.
Conform datelor din Tabelul 5.33, duratele de via calculate pentru intervalul 20 40 C
scad odat cu creterea temperaturii. n acelai timp, acestea cresc de la cca 1 an pentru IB la cca 2
ani pentru DC, ceea ce este n concordan cu stabilitatea termic a celor 4 SM, raportat la T
t
: \
T
t
IB =78,5 C <T
t
KT =96,8 C <T
t
IND =162,7 C <T
t
DC =284,8 C

5.4. Concluzii
Comportarea termic a celor 6 SM i a medicamentelor difer mai mult sau mai puin una
fa de alta. Evident c aceasta depinde de structura substanei n discuie, dar nu numai. ntr-o
msur mai mare sau mai mic acest lucru este reliefat de valorile temparaturii de topire. Astfel se
constat c T
t
IB <T
t
KT <T
t
Asp <T
t
IND <T
t
PX <T
t
DC, ceea ce pentru ultima inegalitate nu
ar prea chiar n ordine.
n ceea ce privete temperaturile de nceput de descompunere, respectiv temperaturile
picurilor DTG, ordinea nu mai este aceeai: T
i
Asp <T
i
IB <T
i
PX <T
i
KT <T
i
IND <T
i
DC,
respectiv T
pic DTG
Asp <T
pic DTG
PX <T
pic DTG
IB <T
pic DTG
DC <T
pic DTG
KT <T
pic DTG
IND.
Foarte probabil aceste temperaturi depind de prezena excipienilor n formulare i posibilele
interaciuni ale acestora cu SM.
86

Totodat, s-a constatat c stabilitatea termica a medicamentelor (SM tablete) este mai mica
dect stabilitatea termic a substanelor medicamentoase. Acest lucru se datoreaz tot prezenei
excipienilor n formulare i posibilelor lor interaciuni.
S-a pus n eviden influena vitezei de nclzire () i a masei probei (m) asupra formei
curbelor termice i implicit a temperaturilor caracteristice. S-a constatat c forma curbelor termice
i temperaturile caracteristice depind de aceti parametrii. Efectul cel mai pronunat l are creterea
vitezei de nclzire ce determin deplasarea curbelor termice la temperaturi mai mari.
n ceea ce privete studiul cinetic se pot face o serie de observaii, cum ar fi:
- valorile parametrilor cinetici determinai prin diverse metode utiliznd date izoterme concord cu
valorile acestor parametrii determinai din date neizoterme. Acest fapt arat c metodele rapide de
analiz termic neizoterme sunt utilizabile pentru evaluarea parametrilor cinetici ai descompunerii
medicamentelor i conduc la rezultate ce pot fi extrapolate pentru condiiile de stocare ale acestora;
- pentru IB, s-a constatat o oarecare neconcordan, ntre valorile lui E
Fd
i E
IIS
, ceea ce se poate
datora aproximaiilor considerate la deducerea relaiilor ce stau la baza acestor metode integrale;
- cu excepia aspirinei, att n cazul regimului izoterm, ct i neizoterm compuii analizai nu
prezin o dependen a lui E de , ceea ce confirm un proces simplu de descompunere;
- totui, dependena lui E de , a fost constatat prin metoda Friedman n cazul descompunerii
aspirinei, ceea ce indic faptul c procesul investigat este complex;
- valorile lui n, determinate din date izoterme i neizoterme, nu depind de temperatur, ceea ce
indic, de asemenea, existena unui proces unitar;
- n cele mai multe cazuri i valorile lui A (lnA = 10 20 s
-1
) se ncadreaz n intervalul 210
3

210
14
s
-1
, care corespund modelului ordinului de reacie;
- valorile energiei de activare, relativ sczute, n intervalul 60 135 kJ mol
-1
par s indice o
stabilitate termic relativ sczut a celor 6 SM;
- aprecierea cu privire la mrimea energiei de activare a fost fcut pe baza faptului c cca 65%
dintre valorile relatate n literatur sunt cuprinse n intervalul 100 230 kJ mol
-1
[153];
- o apreciere global asupra valorilor lui E, fr a se constitui ntr-o anumit evaluare a stabilitii
termice este urmtoarea: E
Asp
<E
PX
<E
KT
<E
IB
<E
IND
<E
DC
;
- procesul multistadial de descompunere a aspirinei a fost analizat cinetic prin metoda NPK,
artndu-se c acest proces complex const din dou reacii paralele.
87

6. COMPATIBILITATEA MEDICAMENTELOR ANTIINFLAMATOARE
NESTERODIENE STUDIATE CU DIVERI EXCIPIENI FARMACEUTICI

6.1. Principiile i caracteristicile studiului
Conform celor menionate n capitolul 1, studiul compatibilitii SM-excipieni reprezint o
faz important n stadiul preformulrii, n vederea dezvoltrii tuturor formelor de dozare. De fapt,
posibilele interaciuni fizice i chimice ntre SM i excipieni pot afecta natura chimic a stabilitii
i biodisponibilitii medicamentelor i, n consecin, sigurana i eficacitatea lor terapeutic.
Dintre diferitele metode referitoare la studiile de compatibilitate SM-excipieni, tot mai mult
metoda DSC este considerat drept un instrument important la nceputul studiului de preformulare a
oricrei forme solide de dozare, pentru a obine informaii rapide despre posibelele interaciuni ntre
componenii formulrii.
Posibelele interaciuni ntre componeni sunt obinute sau deduse din curbele DSC prin
apariia, modificarea sau dispariia picurilor DSC, n special picul corespunztor topirii DSC, i/sau
variaii n valorile entalpiei (H) presupuse. O interaciune are drept rezultat o descretere, respectiv
creterea lui H n cazul suprapunerii unui proces mai complex.
Modificri n forma picului, temperatura de nceput sau cea maxim a picului, poate indica o
interaciune, dar este necesar s inem cont c o anumit lrgire a picurilor poate fi rezultatul
procesului de amestecare, care micoreaz puritatea fiecrui component n amestec.
Amestecurile au fost preparate n raport masic de 1:1, pentru a maximiza posibelele
interaciuni. Desigur, n cele mai multe cazuri, excipienii se gsesc ntr-un raport inferior lui 1:1,
dar nu neaprat. De exemplu: tabletele de glipizin conin 2,78% SM i 29,89% manitol, 5,00%
PVP, 2,00% talc, 1,50% MS etc. [315]. Tabletele de hidroclorotiazid conin 22,73% SM i 43,63%
amidon, 24,54% lactoz, 3,82% PVP etc. [316]. Tabletele de hidroclorur de propanolol conin:
18,60% SM i 32,56% MC101, 13,95% lactoz, 27,91% amidon, 3,26% PVP, 2,32% talc i 1,40%
MS etc. [316]. Exist i alte cazuri cu coninut important de excipieni [317,318].
Amestecurile au fost preparate prin mojarare cu un pistil, timp de 5 minute ntr-un mojar de
agat. Operaia a decurs la temperatura camerei, temperatur la care au i fost pstrate.
Dup prepararea amestecurilor, s-a trecut la efectuarea studiului de compatibilitate, care a
presupus urmtoarele etape de lucru:
- nregistrarea curbelor DSC, pentru fiecare din cele 6 SM, cei 11 excipieni i pentru
amestecurile preparate, 6 serii a cte 11 amestecuri. nregistrarea acestora s-a fcut cu un
calorimetru cu scanare diferenial Netzsch, model DSC-204, al firmei Netzsch din Germania,
folosind creuzete de aluminiu cu masa probei de cca 3 mg, ntr-o atmosfer dinamic de azot, cu un
flux constant de 50 mLmin
-1
i o vitez de nclzire de 10 Cmin
-1
, pn la o temperatur de 500
C.
- nregistrarea curbelor TG/DTG pentru cele 6 serii de amestecuri, n aceleai condiii ca i
cele pentru excipieni i cele 6 SM (cu = 10 Cmin
-1
).
- nregistrarea spectrlor FT-IR pentru cele 6 SM i cele 6 serii de amestecuri.
- nregistrarea difractogramelor RX pentru cele 6 SM i cele 6 serii de amestecuri.
nregistrarea spectrelor FT-IR i a difractogramelor RX s-a fcut n aceleai condiii ca i
cele pentru excipieni, prezentate deja la capitolul 4.
Tehnicile de analiz, spectroscopia FT-IR i difracia de raze X, au fost folosite ca metode
suplimentare de analiz, deoarece tehnica DSC este determinant, dar nu hotrtoare.
Spectrele FT-IR mpreun cu difractogramele RX pentru cele 6 SM i cele 6 serii de
amestecuri sunt prezentate n Anexele 4, respectiv 5.
Din cauza numrului foarte mare de figuri, n text, pentru fiecare SM, s-au prezentat,
comparativ, spectrele FT-IR i difractogramele RX numai pentru cazurile posibilelor interaciuni.

6.2. Compatibilitatea ibuprofenului [319]
Analiza termic
Curbele termice ale IB, respectiv ale fiecrui excipient au fost prezentate n capitolul 5 (Fig.
5.2), respectiv capitolul 4 (Fig. 4.1 4.11).
n figurile 6.1 6.3 sunt prezentate curbele termice ale tuturor substanelor folosite n studiul
de compatibilitate.
88


Fig. 6.1. Curbele TG pentru toate substanele utilizate n studiu

Fig. 6.2. Curbele DTG pentru toate substanele utilizate n studiu

Fig. 6.3. Curbele DSC pentru toate substanele utilizate n studiu

Desigur c aceste curbe au fost prezentate individual, dar pentru a ne forma o imagine de
ansamblu, acestea au fost puse mpreun, mai ales c ele vor fi comparate cu cele corespunztoare
amestecurilor preparate.

Deoarece curbele DSC sunt cele care indic posibelele interaciuni, acestea sunt prezentate
comparativ: SM, excipient i amestec, pentru fiecare din cele 11 amestecuri preparate. Acestea se
regsesc n Figura 6.4 a-k.
89

a) IB+amidon

b) IB+PH-102

c) IB+PH-101

d) IB+CSD

e) IB+-lactoz

f) IB+-lactoz

g) IB+PVP

h) IB+MS

i) IB+Talc

j) IB+Ac. St.

90

k) IB+Mn



Fig. 6.4 a-k Curbele DSC ale IB (verde), excipient (albastru) i amestecul fizic 1:1 (rou)

Precum s-a spus, imaginea de ansamblu este mult mai complet dac se compar acelai tip
de curbe pentru toate substanele, respectiv toate amestecurile. n acest context, curbele TG, DTG i
DSC ale IB pur i cele ale amestecurilor fizice cu excipieni, n raport de 1:1, sunt prezentate n
Figurile 6.5, 6.6 i 6.7.

Fig. 6.5. Curbele TG ale IB i amestecului fizic 1:1


Fig. 6.6. Curbele DTG ale IB i amestecului fizic 1:1

91


Fig. 6.7. Curbele DSC ale IB i amestecului fizic 1:1

n amestecurile fizice 1:1 n care nu exist interaciune ntre SM i excipient valoare
temperaturii de topire (T
pic DSC
) i cea a primului stadiu al descompunerii (T
i
i T
pic
pe curba
TG/DTG) rmn practic nemodificate analog cazului cnd SM este singur. n acest caz, profilurile
termice ale amestecului pot fi considerate ca o suprapunere a curbelor IB i excipienilor. n curba
DSC, valorile picului de topire (T
pic
) ale IB singur sau n amestecurile lui, atunci cnd nu exist
interaciune, sunt aceleai.
Conform curbelor termice (Figurile 6.4 a-k i 6.5, 6.6, 6.7) n special curbele DSC care
furnizeaz informaiile cele mai complete, s-au constatat diferene mai mari sau mai mici (n cazul
amestecurilor cu PVP, MS, Ac. St. i Mn) n termeni ai valorilor temperaturilor de topire, valorile
entalpiei de topire i cele ale domeniilor de descompunere termic. n principiu, toi ceilali
excipieni prezint anumite diferene, totui mici, cu privire la temperatura de topire, respectiv
valoarea entalpiilor de topire (Tabelul 6.1). Aceste diferene se pot datora unor mici interaciuni care
nu au fost confirmate prin spectroscopia FT-IR i difracia de raze X.

Tabelul 6.1. Datele termoanalitice ale IB i amestecului fizic 1:1
Proba
DSC
H
top

J g
1

DTG
m / % T
onset
(top)
/C
T
peak
(top)
/C
T
onset
/C
T
peak DTG
/C
SM
IB 72.1 78.5 448.0 175 282 98
SM/excipient
Amidon 69.2 77.1 210.2 30; 168; 267 61; 255; 285 4; 56; 30
MC102 69.9 77.7 182.0 145; 287 259; 343 42; 50
MC101 70.7 76.5 193.9 144; 280 258; 340 55; 40
CSD 65.9 76.0 116.5 161; 284 257; 342 55
lactoz 68.7 77.1 189.3 107; 162; 265 133; 257; 300 4; 51; 33
lactoz 88.4 95.3 159.2 100; 170; 265 134; 257; 300 2; 50; 32
PVP* * * * 23; 75; 179; 365 45; 106; 261; 430 3; 7; 47; 40
MS** 45.3 59.8 489.6** 60; 170; 360 110; 272; 380 2; 45; 48
Talc 69.5 76.8 189.8 150 259 52
Acid stearic 44.7 50.8 523.0 200 295 92
Manitol 71.6 77.9 33.76 150; 280 250; 350 40; 58
* - valoarea nu a putut fi calculat datorit absenei procesului de topire
** - valoarea reprezint suma a dou sau mai multe procese, nu doar a topirii

Curba DSC a amestecului fizic al IB cu PVP a demonstrat dispariia picului de topire
caracteristic al IB. Iniial, curba prezint un pic larg i slab, care corespunde eliminrii apei
adsorbite, ntre 40 95 C, cu T
pic DSC
=51,6 C. Urmeaz un pic ascuit cu un umr pe partea
92

stng, care corespunde procesului de deshidratare a PVP, intre 95 150 C (T
pic DSC
=115,4 C)
(Fig. 6.4 g).
Dispariia picului caracteristic pentru topirea IB este un indiciu al unei interaciuni chimice
ntre aceste substane, datorit nclzirii. Raiunea acestei comportri poate fi din cauza schimbrii
picului IB la temperatur mai mic, care ar putea fuziona cu picul corespunztor pierderii de ap a
PVP (53,2 113,5 C). O alt posibilitate este cea care include tot apa, cea eliminat din PVP,
avnd drept rezultat dizolvarea IB, din cauza creia picul IB dispare.
O astfel de comportare a fost descris n literatur pentru amestecurile PVP cu alte SM,
precum: naproxen, cetoprofen, ketoprofen, captopril, ceea ce indic apariia unei interaciuni solid-
solid, odat cu nclzirea [113,114,118,134,138,320]. Se consider c acest mod de interaciune are
loc prin aa numita dizolvare a IB n prezena umiditii i nclzirii.
Curbele TG/DTG ale amestecului binar au artat c nceputul etapei de descompunere a IB
(T
onset
= T
i
) a fost deplasat spre o temperatur mai mic. Valoarea observat pentru aceast
temperatur este mai mic dect temperatura corespunztoare descompunerii IB singur (Tabelul
6.1). n acelai fel sunt modificate i temperaturile picurilor DTG. n mod curent, deplasarea este
datorat unei modificri structurale i indic interaciune, adic incompatibilitate ntre IB i PVP.
De asemenea, aceste modificri ale valorilor temperaturilor arat o reducere a stabilitii
termice pentru IB n prezena PVP, datorit interaciunii menionate.
Evident, prin dispariia picului corespunztor topirii, nu s-a mai pus problema calculrii
entalpiei.
Prin compararea curbelor DSC (Fig. 6.4 h) ale IB pur i MS cu cele ale amestecului fizic 1:1,
diferenele sunt destul de vizibile i acestea pot fi atribuite unei incompatibiliti (interaciuni) ntre
cei doi componeni. Picul endotermic corespunztor topirii IB (T
pic top
=78,5 C) dispare i unul nou
apare la 59,8 C, care este suprapus peste picul de deshidratare al MS. Acesta este i motivul unei
valori ridicate a lui H
top
.
Pentru o explicaie suplimentar privind interaciunea menionat trebuie subliniat c MS
folosit este un amestec de sruri de magneziu ale diferitor acizi grai (n majoritate acid stearic i
acid palmitic, respectiv o proporie minor a altor acizi grai). Deopotriv, acizii stearic i palmitic
dau un pic endotermic la punctele lor de topire: 70,6 C pentru acid stearic i 61,4 C pentru acid
palmitic.
n literatur sunt semnalate alte interaciuni ntre MS i SM, ca glibencamid, atenolol,
captopril, olanzapin, ketoprofen etc [109,113,126,140,142,320].
n ceea ce privete influena MS asupra curbelor TG/DTG, aceasta se manifest n acelai fel,
ca i n cazul PVP.
Curbele DSC ale IB, Ac. St i amestecului fizic 1:1 (Fig. 6.4 j) arat modificri importante
care se pot datora unei interaciuni de natur chimic ntre IB i Ac. St, datorit amestecrii i
nclzirii.
Astfel, pe curba amestecului dispare picul corespunztor topirii IB (T
t
=78,5 C), dar i cel
corespunztor topirii Ac. St (T
t
=59,0 C) i apare unul nou la o temperatur mai mic 50,8 C. Pe
lng dispariia celor dou picuri, trebuie reinut creterea entalpiei (Tabelul 6.1), ceea ce poate s
corespund unei suprapuneri a celor dou procese de topire.
Privitor la curbele TG/DTG se constat c temperatura nceputului de descompunere a IB,
respectiv temperatura picului DTG corespunztor se deplaseaz spre temperaturi mai mici (Tabelul
6.1). Ca i n cazurile anterioare, deplasarea temperaturilor menionate spre valori mai mici reduce
stabilitatea termic a IB.
Amestecul IB cu manitol prezint de asemenea interes. Curbele amestecului IB-Mn n raport
de 1:1 (Fig. 6.4 k), comparativ cu curbele DSC ale IB, respectiv Mn prezint dou picuri foarte mici,
aproape nesemnificative, la aproximativ aceleai temperaturi ca i cele corespunztoare
temperaturilor de topire ale IB respectiv Mn.
Dimensiunile foarte reduse pn la dispariie a celor dou picuri, n special cel al topirii IB,
care este confirmat de valoarea extrem de mic a lui H
top
(Tabelul 6.1), indic o interaciune
chimic puternic a IB cu Mn. Aa zisele picuri prezente n curba DSC se datoreaz probabil unor
rmite de IB i Mn, n urma amestecrii.
93

Rezultatul interaciunii IB cu Mn asupra curbelor TG/DTG; este acelai, de reducere a
temperaturilor caracteristice procesului de descompunere (Tabelul 6.1).
Din inspectarea valorilor (n special T
t
i H
top
) Tabelului 6.1, se constat c, n general picul
de topire al IB a fost pstrat i valorile entalpiei sunt reduse la jumtate, mai puin pentru cele patru
amestecuri binare menionate. Uoara micorare i/sau lrgire a temperaturii de topire, respectiv
temperaturii de nceput i cea maxim de descompunere, poate fi atribuit procesului de amestecare,
care reduce puritatea fiecrui component n amestec.
Descreterea apreciabil sau absena temperaturii de topire, respectiv valorilor lui H
top
,
sugereaz un proces care are loc cu intensitate mai mic sau chiar dispare (cazul amestecului binar
IB-PVP i cu aproximaie chiar IB-Mn).
O valoare mai mare a lui H
top
indic o suprapunere a dou procese (cazul amestecurilor
binare ale IB-MS cu topire i deshidratare, respectiv IB-Ac. St cu dou topiri).
Variaii mici ale valorilor entalpiei, pentru amestecuri binare, pot fi atribuite unei oarecare
eterogeniti n probele mici folosite pentru experimentele DSC (3 mg).
Spre deosebire de diferenele mici ale temperaturilor de topire, valorile lui H
top
mai mici
dect jumtatea valorii corespunztoare lui IB arat posibilitatea unei interaciuni fizice care nu
determin o incompatibilitate. Aa este cazul pentru amestecul IB-CSD, i chiar IB--lactoz.

Spectroscopia FT-IR
Spectroscopia FT-IR a fost folosit ca i o tehnic suplimentar pentru a investiga posibilele
interaciuni chimice sau fizice ntre SM i excipieni i pentru a confirma rezultatele obinute prin
analiza termic. Aceasta este cea mai potrivit tehnic dintre metodele spectroscopice nedistructive
i a devenit o metod atractiv n analiza produselor farmaceutice solide, deoarece materialele nu
sunt subiectul unei energii termice sau mecanice n timpul preparrii probei, prin urmare mpiedic
transformri ale strii solide. Apariia de noi benzi de absorbie, respectiv dispariia altora, precum i
lrgirea benzilor, mpreun cu modificarea intensitii sunt caracteristici principale pentru a
evidenia interaciuni ntre SM i excipieni.
Dup cum s-a menionat anterior, au fost nregistrate toate spectrele FT-IR (Anexa 4), iar n
text se prezint numai spectrele pentru cazurile n care analiza termic indic o posibil interaciune,
i anume:
- IB, PVP i amestecul IB-PVP (Fig. 6.8)
- IB, MS i amestecul IB-MS (Fig. 6.9)
- IB, Ac. St i amestecul IB-Ac. St (Fig. 6.10)
- IB, Mn i amestecul IB-Mn (Fig. 6.11)

Fig. 6.8. Spectrul FT-IR pentru IB, PVP i amestecul fizic 1:1
Pentru celelalte amestecuri, care prezint compatibilitate conform rezultatelor DSC, spectrele
FT-IR pot fi considerate ca i suprapunerea celor individuale, fr absen, modificare sau lrgire n
benzile de vibraie ale IB.
Aa se confirm absena interaciunilor fizice sau chimice ntre IB i excipienii
corespunztori.
94


Fig. 6.9. Spectrul FT-IR pentru IB, MS i amestecul fizic 1:1

Fig. 6.10. Spectrul FT-IR pentru IB, Ac. St. i amestecul fizic 1:1

Fig. 6.11. Spectrul FT-IR pentru IB, Mn i amestecul fizic 1:1

Spectrul FT-IR al IB prezint n regiunea 3300 3000 cm
-1
o band relativ larg, de
intensitate slab, care este atribuit gruprii OH (
HO
-
) din gruparea carboxil. n regiunea 2955
2868 cm
-1
exist trei benzi de intensitate slab medie, care corespund vibraiilor de deformare
asimetric (
CH3(as)
;
CH2(as)
). Cea mai intens band apare la 1720 cm
-1
i reprezint vibraia de
ntindere a gruprii carbonil (
C=O(sim)
). Benzile de la 1508 cm
-1
, respectiv 1461 cm
-1
corespund
vibraiilor de ntindere, asimetrice, respectiv simetric a gruprii carboxil. Regiunea 1420 1231
cm
-1
prezint benzi care corespund vibraiilor de deformare n plan (
asim
i
sim
) pentru radicalii -
95

CH
3
; -CH
2
i CH. n regiunea 1320 1210 cm
-1
apare i vibraia de ntindere
C-O
. Benzile de la
936 i 780 cm
-1
corespund vibraiilor de deformare n afara planului (
C-H
), pe cnd banda de la 668
cm
-1
corespunde vibraiei n plan (
C-H
).
n ceea ce privete povidona, aceasta prezint benzi de absorbie la:
- 3460 cm
1
band larg, de intensitate medie, care corespunde vibraiei de ntindere
OH
din apa
de cristalizare;
- 2977 cm
1
corespunde la
C=O
de legare;
- 1669 cm
1
corespunde la
C=O
din gruparea amidic;
- 1495; 1465; 1422 cm
1
corespunde vibraiilor (
as
CH
3
);
- 1291 cm
1
corespunde lui
CH
de legare.
Pentru amestecul binar s-au constatat urmtoarele diferene:
- dispariia benzilor de la 278, respectiv 2636 cm
-1
din spectrul IB;
- apariia unei benzi largi, de intensitate slab, n regiunea 2650 2300 cm
-1
;
- apariia unui triplet la 1733; 1692 si 1633 cm
-1
n locul benzilor de la 1721 cm
-1
(IB) i 1669 cm
-1

(PVP);
- toat regiunea 1500 600 cm
-1
este diferit de cele corespunztoare lui IB i PVP suprapuse, prin
apariia unui numr mai mic de benzi, distincte, de intensitate crescut i la lungimi de und mai
mult sau mai puin diferite. Astfel, se remarc dubletul de la 1464 i 1438 cm
-1
, benzile de la 1293;
1172; 858 i 655 cm
-1
.
Spectrul FT-IR al amestecului fizic binar IB i PVP susine posibilele interaciuni chimice.
Stearatul de magneziu prezint o vibraie puternic a gruprii CH
3
-CH
2
, n regiunea 2918
2850 cm
-1
. n regiunea 1567 1464 cm
-1
exist o vibraie de ntindere, puternic, asimetric, care
corespunde gruprii COO
-
. Alte benzi, care trebuie menionate, sunt cele de la 2958 cm
-1
i
corespunde lui
C-H as
(CH
3
), respectiv cea de la 721 cm
-1
, care corespunde vibraiei de deformare
prin legnare
(H-C-H)n
; n >3.
Spectrul FT-IR al amestecului fizic binar IB-MS arat urmtoarele modificri:
- banda de la 3461 cm
-1
este mai intens i mai puin larg;
- apare o nou band la 3284 cm
-1
nu prea intens;
- benzile de la 2957; 2921 i 2849 cm
-1
sunt la fel de intense sau chiar cresc n intensitate;
- banda de la 1721 cm
-1
este mai intens (20%);
- o nou band apare la 1638 cm
-1
, de intensitate slab;
- banda de la 1571 cm
-1
(MS), apare la 1542 cm
-1
, mai intens;
- banda de la 1231 cm
-1
(IB) este mai intens (15%);
- benzile de la 938; 780 i 669 cm
-1
sunt mai intense (10-15%).
Din observaiile obinute prin compararea spectrelor se poate considera c MS
interacioneaz cu IB.
Spectrul acidului stearic prezint o band larg n domeniul 330 2750 cm
-1
, cu dou
maxime de absorbie foarte intense la 2918, respectiv 2849 cm
-1
, care corespund vibraiilor de
ntindere
HO
- i
C-H
. Benzile de deformare axial ale C-H apar suprapuse pesre banda larg a HO
-
.
Banda de la 1701 cm
-1
corespunde vibraiei de ntindere
C=O (sim)
. Benzile de la 1464, respectiv 1296
cm
-1
, caracterizeaz deformrile C-O i O-H din gruparea C-O-H. Ac. St prezint dou benzi de
intensitate slab la 933, respectiv 720 cm
-1
, care corespund vibraiei OH n afara planului, respectiv
vibraiei de legnare a gruprii CH
2
.
Spectrul FT-IR al amestecului IB-Ac. St prezint urmtoarele modificri:
- creterea intensitii benzilor de la 2917 i 2849 cm
-1
, n loc s scad, precum i apariia unui al
treilea vrf, mai redus ca intensitate, la 2955 cm
-1
, i chiar un umr la 3088 cm
-1
;
- creterea intensitii benzii de la 1719 cm
-1
(cca 15%);
- creterea intensitii benzilor de la 1463 i 1420 cm
-1
.
Chiar dac diferenele nu sunt foarte mari, se poate considera c ar putea avea loc o
interaciune ntre IB i Ac. St. Se tie c, n general, informaiile oferite de tehnica FT-IR sunt destul
de limitate n unele cazuri.
n ceea ce privete manitolul, spectrul acestuia prezint o band larg i foarte intens, ntre
3700 i 3000 cm
-1
, cu dou maxime de absorbie la 3400, respectiv 3354 cm
-1
. Aceasta se datoreaz
96

vibraiilor de ntindere ale gruprii OH (
HO
-). Urmeaz o band relativ larg, ntre 3000 i 2800 cm
-
-1
, de intensitate slab-medie i cu 4 maxime de absorbie la 2984; 2971; 2949 i 2902 cm
-1
, care se
datoreaz vibraiilor de intindere C-H. Benzile de absorbie, de intensitate medie, de la 1420 i 1281
cm
-1
corespund vibraiilor de legare ale gruprii OH. La 1082, respectiv 1019 cm
-1
apar benzile cele
mai intense (> 90%), care corespund vibraiilor de ntindere CO. Banda de intensitate medie de la
882 cm
-1
, nsoit de nc dou de intensitate slab (930 i 864 cm
-1
) corespund vibraiilor de
legtur C-H, n afara planului. Se mai remarc benzile de intensitate slab-medie, de la 701 i 631
cm
-1
, care corespund vibraiilor de legtur OH, n afara planului.
n ceea ce privete spectrul FT-IR al amestecului fizic binar IB-Mn, diferenele sunt
semnificative, nct numai pe baza acestuia se poate constata interaciunea ntre componeni.
Diferenele sunt dup cum urmeaz:
- tripletul de la 2954; 2922 i 2869 cm
-1
prezint o intensitate crescut cu pn 50% (banda de la
2954 cm
-1
);
- banda de la 1720 cm
-1
prezint o intensitate crescut (cca 13-15%) fa de cea din IB;
- benzile din regiunea 1500 400 cm
-1
, sunt mai aerisite dect cele din spectrul IB, i ceea ce este
mai important i menin intensitatea sau aceasta chiar crete (cazul benzilor de la 1231 cm
-1
(15%);
932; 881 i 864 cm
-1
(10%); 780 cm
-1
(25%); 668; 634 i 588 cm
-1
(10-20%)).
Evident, spectrul FT-IR susine posibila interaciune ntre IB i Mn.
Pentru a investiga posibilele interaciuni ale IB cu PVP, MS, Ac. St i Mn, pe lng
spectroscopia FT-IR, care este de regul o tehnic de analiz calitativ, s-a folosit i difracia de raze
X, o tehnic de analiz att calitativ, ct i cantitativ, pentru determinarea cristalinitii. Numrul
de lucrri de specialitate care folosesc difracia de raze X este in continu cretere.

Difracia de raze X
Spectrele difraciei de raze X pentru IB, PVP, MS, Ac. St i Mn, respectiv amestecurile fizice
binare ale IB cu fiecare sunt prezentate n figurile 6.12-6.15.

Fig. 6.12. Difractograma de raze X a IB, PVP i amestecului (1:1) IB-PVP
97


Fig. 6.13. Difractograma de raze X a IB, MS i amestecului (1:1) IB-MS


Fig. 6.14. Difractograma de raze X a IB, Ac. St i amestecului (1:1) IB-Ac. St

98


Fig. 6.15. Difractograma de raze X a IB, Mn i amestecului (1:1) IB-Mn

Picurile DSC proeminente, suplimentare n amestecurile SM cu excipieni constituie o
indicaie pozitiv a interaciunii SM cu excipieni. O astfel de interaciune poate avea drept rezultat
dispariia complet sau parial a fazelor reactantului i apariia de noi faze, care pot fi deduse din
spectrele difraciei de raze X. Spectrele de difracie ale amestecurilor preparate la temperatura
camerei prin comparare cu cele ale componenilor individuali arat apariia de noi linii, dispariia
altor linii prezente la componenii individuali sau modificarea intensitii anumitor linii.
Spectrul de difracie al amestecului IB-PVP, preparat la temperatura camerei nu arat linii n
plus fa de cele prezente la componenii individuali (Tabelul 6.2).

Tabelul 6.2. Datele difraciei de raze X pentru IB, PVP i amestecul (1:1) IB-PVP
IB IB+PVP PVP
2 I% 2 I% 2 I%
2,156 27,7
2,553 37,3
2,812 71,6 2,799 100
4,824 100
5,648 17,3 5,603 47,6
6,437 10,6 6,412 39,2
7,685 100 7,633 83,9
8,119 24,7 8,108 52
8,628 60,5 8,733 55,4
8,975 34,5 8,958 61
9,295 68,8 9,256 82,4
9,717 55,2
10,255 80,2 10,225 72
11,29 16,3
11,521 14,5 11,473 33,1
12,708 11,5 12,639 27,8
13,033 15,8 13,015 23,3
13,397 9,9 13,398 20,1
16,199 9,4 16,106 16,6

99

Totui, numrul de linii prezente n spectrele de difracie ale componenilor individuali nu se
regsesc n totalitate n spectrul de difracie al amestecului. Altfel spus, acestea au disprut.
Diferena semnificativ n spectrul de difracie ale amestecului IB-PVP, comparat cu cele
individuale ale IB, respectiv PVP, indic posibila incompatibilitate ntre acetia, chiar la temperatura
camerei. Prezena majoritii liniilor substanelor paterne (IB i PVP) n amestecul preparat prin
mojarare la temperatura camerei, sugereaz totui interaciunea IB cu PVP la temperatura camerei
care de fapt poate s creasc cu creterea temperaturii.
Numrul de linii noi aprute n amestecul IB cu MS sunt incluse n Tabelul 6.3.

Tabelul 6.3. Datele difraciei de raze X pentru IB, MS i amestecul (1:1) IB-MS
IB IB+MS MS
2 I% 2 I% 2 I%
2,156 27,7
2,401 96
2,459 100
2,553 37,3
2,812 71,6 2,81 100
4,095 27,6
5,648 17,3 5,627 30,7
6,437 10,6 6,423 24,9
6,722 24,3
6,802 11,1
7,685 100 7,65 69,6
8,119 24,7 8,111 34,6
8,628 60,5 8,623 49
8,769 51,2
8,975 34,5 8,969 63,4
9,295 68,8 9,232 63,8
9,725 60,2
10,043 48,4
10,255 80,2 10,227 78,9
10,729 43,1
11,29 16,3
11,466 23,5
11,521 14,5
12,708 11,5 12,642 17
13,033 15,8 13,04 16,5
13,397 9,9 13,355 14,8
14,127 10,2 14,094 13,1
14,589 8,3
15,508 12,3
16,199 9,4 16,088 11,4
16,695 10,4

Acelai tabel indic dispariia anumitor linii de difracie de intensitate ridicat, moderat sau
scazut n amestec, care sunt prezente n spectrele de difracie ale componenilor individuali. n
majoritatea cazurilor, dac nu n toate, intensitatea liniilor este crescut semnificativ. Aceste
diferene indic interaciunea IB cu MS la temperatura camerei, care ar putea s creasc la o
temperatur mai ridicat.




100

Tabelul 6.4. Datele difraciei de raze X pentru IB, Ac. St i amestecul (1:1) IB-Ac. St
IB IB+Ac. St. Ac. St.
2 I% 2 I% 2 I%
2,156 27,7
2,553 37,3
2,812 71,6 2.808 67.8
3.04 37.7 3.103 20.7
5,648 17,3 5.6 19
6,437 10,6 6.42 16.2
7,685 100 7.629 41.7
8,119 24,7 8.105 25.1
8,628 60,5 8.637 27.9
8,975 34,5 8.94 34.4
9,295 68,8 9.239 40.7
9.42 15
9.833 100 9.838 100
10,255 80,2 10.236 57.5
10.85 40.3 10.866 25.6
11,29 16,3
11,521 14,5
12,708 11,5 12.631 12.1
13,033 15,8 12.973 12.6
13,397 9,9 13.468 12.9
14,127 10,2
15,508 12,3
18.531 8.9 18.558 7.3
19.76 9.1

n cazul amestecului IB cu Ac. St, din Tabelul 6.4 se constat c:
- n spectrul amestecului nu apar linii noi;
- din spectrul IB dispar un numr semnificativ de linii;
- toate liniile din spectrul Ac. St., respectiv un numr considerabil din cel al IB se regasesc n
spectrul amestecului, avnd intensiti comparativ egale, sau de regul mai mici.
Aspectele prezentate indic interaciunea cu Ac. St.

Datele difraciei de raze X, pentru amestecul IB-Mn, incluse n Tabelul 6.5.

Tabelul 6.5. Datele difraciei de raze X pentru IB, Mn i amestecul (1:1) IB-Mn
IB IB+Mn Mn
2 I% 2 I% 2 I%
2,156 27,7
2,553 37,3 2.54 19.5
2,812 71,6 2.848 44.3
4.623 14.2 4.635 6.3
4.812 17.5 4.79 4.9
4.899 18
5.271 6.8
5.312 14.9 5.347 9.1
5,648 17,3 5.638 18.4
6,437 10,6 6.402 18.4
6.63 35.5 6.567 16.3
6.69 72.5
101

6,802 11,1 6.773 100
7.624 47.6
7,685 100 7.673 50.8
6.739 51.9
6.789 59.6
8.086 21.3 7.975 4.3
8,119 24,7 8.138 23.5 8.147 6.6
8.367 21.9 8.396 14.6
8.47 35.8 8.48 19.3
8.601 66.7 8.565 46.7
8,628 60,5 8.645 76.2 8.66 32.4
8.77 31.5 8.82 5.7
8,975 34,5 8.967 29.7
9.13 26.3
9,295 68,8 9.277 57.3 9.232 12.2
9.366 50.9
9.435 54.6 9.421 63.7
9.541 42.2
9.597 46.9 9.601 24.1
9.674 88
9.728 86.9 9.726 62.4
9.917 21.1 9.917 8.4
10,255 80,2 10.258 42.7 10.371 6.2
10.573 15.8
10.651 55.7 10.679 20.5
10.718 26.3
10.778 71.9 10.793 100
11,29 16,3 11.285 19.8
11,521 14,5 11.473 16.1
11.809 13.3
11.857 22.5 11.861 28.9
12,708 11,5 12.67 14.7
13,033 15,8 12.893 17 12.906 7.2
13.427 49.7
13,397 9,9 13.518 53.9 13.535 60.6
14,127 10,2 14.303 26.7 14.327 10.4
14,589 8,3 14.531 16 14.551 20.3
14.956 20.9 14.939 30.5
15.168 11.5 15.194 6.3
15.329 21 15.317 11.3
15,508 12,3
16,199 9,4
16.418 10
17.527 14.8 17.54 6.5
17.598 8.1
19.391 8.1 19.421 5.5
19.816 4.6
19.892 15.4
19.967 53.3 19.96 3.4



102

Datele din Tabelul 6.5. arat:
- dispariia unor linii de intensiti diferite din spectrele de difracie ale IB, dar mai ales Mn;
- apariia de noi linii de intensitate variabil n spectrul de difracie al amestecului IB-Mn;
- n majoritatea cazurilor intensitatea liniilor din amestec este crescut fa de cea a
componenilor individuali.
Pe baza acestor considerente se poate spune c IB interacioneaz cu Mn.

6.3. Compatibilitatea ketoprofenului [320]
Analiza termic
Curbele termoanalitice ale KT, respectiv ale fiecrui excipient au fost prezentate n Capitolul
5 (Fig. 5.5), respectiv Capitolul 4 (Figurile 4.1 4.11).
Deoarece modalitatea de studiu a fost aceeai ca la studiul compatibilitii IB, rezultatele
obinute vor fi redate ct mai succint, nsoite de discuii unde va fi cazul.
Curbele termice TG, DTG i DSC ale tuturor substanelor participante la studiu sunt
prezentate n Figurile 6.16, 6.17, 6.18.


Fig. 6.16. Curbele TG pentru toate substanele utilizate n studiu


Fig. 6.17. Curbele DTG pentru toate substanele utilizate n studiu

Tehnica de analiz DSC fiind cea care indic posibilele interaciuni, n Figura 6.19 (a-k) sunt
prezentate curbele DSC comparativ, pentru KT, fiecare dintre cei 11 excipieni i amestecul fizic,
binar, n raport de 1:1, al KT cu fiecare excipient.



103


Fig. 6.18. Curbele DSC pentru toate substanele utilizate n studiu
a) KT+Amidon

b) KT+PH-102

c) KT+PH-101

d) KT+CSD

e) KT+-lactoz

f) KT+-lactoz

g) KT+PVP

h) KT+MS

104

i) KT+Talc

j) KT+Ac. St.

k) KT+Mn



Fig. 6.19. (a-k). Curbele DSC ale KT (verde), excipient (albastru) i amestecul fizic 1:1 (rou)
Curbele TG, DTG i DSC ale amestecurilor preparate sunt prezentate mpreun cu cele ale
KT n Figurile 6.20 6.22.

Fig. 6.20. Curbele TG ale KT i amestecului fizic 1:1

Fig. 6.21. Curbele DTG ale KT i amestecului fizic 1:1
105



Fig. 6.22. Curbele DSC ale KT i amestecului fizic 1:1

Conform curbelor termice (Figurile 6.19 (a-k) i 6.20, 6.21, 6.22), n special curbele DSC,
KT prezint incompatibilitate cu PVP i MS.
Curba DSC a amestecului fizic al KT cu PVP prezint un pic larg i slab care corespunde
deshidratrii, ntre 44,7 i 94,7 C, cu T
pic DSC
=70,1 C (Fig. 6.19-g). Principala constatare a curbei
DSC este dispariia picului de topire caracteristic al KT, aceasta artnd o interaciune chimic ntre
aceste substane, datorat nclzirii.
Influena PVP asupra curbelor termice TG/DTG se manifest ca i n cazul IB, conducnd la
scderea stabilitii termice a KT.
Pe baza acestor constatri s-a considerat c KT este incompatibil cu PVP.
Pentru amestecul fizic (1:1) al KT cu MS, curbele DSC (Fig. 6.19-h) arat diferene uor de
observat, iar acestea pot fi atribuite unei incompatibiliti (interaciune) ntre cei doi componeni.
Astfel, picul endotermic de topire a KT (T
pic top
=96,8 C) dispare i unul nou apare la 72,2 C (49,5
86,5 C), care este suprapus peste cel al deshidratrii MS. Acesta este i motivul unei entalpii
ridicate (Tab 6.6). Din cele prezentate reiese interaciunea chimic a KT cu MS.
n ceea ce privete temperaturile de nceput de descompunere a KT, respectiv cea
corepunztoare maximului DTG, acestea se deplaseaz spre valori mai mici ceea ce conduce la
scderea stabilitii termice a KT (Tabelul 6.6)
Tabelul 6.6. Datele termoanalitice ale KT i amestecului fizic 1:1
Proba
DSC
H
top
/J g
1

DTG
m / % T
onset (top)
/C
T
peak (top)
/C
T
onset
/C T
peak DTG
/C
SM
KT 91.2 96.8 343.1 235 361 86
SM/excipient
Amidon 86.2 93.3 154.5 30; 225 60; 288 5; 75
MC102 85.5 93.5 139.0 30; 215 60; 332 4; 80
MC101 87.1 93.7 150.8 30; 210 60; 335 4; 78
CSD 88.0 95.8 108.0 200 329 45
lactoz 89.4 95.7 160.2 105; 200 125; 285 4; 74
lactoz 89.2 97.6 156.5 200 287 80
*PVP * * * 90; 250; 320 105; 350; 430 10; 40; 40
**MS 49.5 72.2 324.8** 30; 205; 390 60; 305; 460 4; 47; 40
Talc 89.4 96.6 164.2 215 345 47
Acid stearic 70.8 85.4 150.2 225 318 80
Manitol 87.0 97.3 183.9 200; 340 347; 410 58; 35
* - valoarea nu a putut fi calculat datorit absenei procesului de topire
** - valoarea reprezint suma a dou sau mai multe procese, nu doar a topirii
106

Temperatura de topire ceva mai mic pentru amestecul cu Ac. St, respectiv entalpia (H
top
)
pentru cu CSD, pot constitui indicii pentru o interaciune fizic, care nu determin incompatibilitate.

Spectroscopia FT-IR
Spectrele FT-IR pentru amestecurile care prezint compatibilitate, conform curbelor DSC,
pot fi considerate ca o suprapunere a spectrelor componenilor individuali.
innd cont de posibilele interaciuni KT-PVP i KT-MS, vor fi prezentate i discutate
comparativ numai spectrele pentru componenii individuali, precum i cele ale amestecurilor
corespunztoare.
Spectrul FT-IR al KT (Fig. 6.23) prezint o band larg, de intensitate slab-medie, ntre
3300 2750 cm
-1
, corespunztoare vibraiei de ntindere a gruprii OH (
HO
-) din gruparea carboxil.
n regiunea 2979 2882 cm
-1
exist trei benzi, de intensitate slab ce corespund
CH3 (as)
i
CH2 (as)
.
Aceste benzi sunt urmate ca intensitate de benzile de la 1284 i 1228 cm
-1
, respectiv 717 692 cm
-1
,
care corespund vibraiilor de ntindere asimetric (
C-O as
), respectiv vibraiei de legtur C-H din
nucleul fenil, n afara planului. Benzile de la 1446 i 1370 cm
-1
corespund legturii C-H asimetrice
(
CH3 as
), respectiv simetrice (
CH3
). Gruparea metin are o band caracteristic n regiunea 1319 cm
-1
.
Banda de la 968 cm
-1
este atribuit vibraiei de legare, C-O-H , n afara planului.

Fig. 6.23. Spectrul FT-IR pentru KT, PVP i amestecul fizic 1:1

Fig. 6.24. Spectrul FT-IR pentru KT, MS i amestecul fizic 1:1
Principalele diferene care rezult din compararea spectrelor sunt prezentate n continuare.
Pentru amestecul binar KT-PVP:
- descreterea semnificativ (20%) a benzii atribuit gruprii OH (3450 cm
-1
), cu modificarea
maximul de absorbie la 3480 cm
-1
;
- benzile n regiunea 3000 2800 cm
-1
apar ca i o band larg, cu un maxim de absorbie crescut
(20%) la 2979 cm
-1
, acompaniat de doi umeri n dreapta;
107

- intensitatea principalelor benzi de absorbie (1698; 1669; 1655; 1598; 1291; 1284; 1228; 968; 717
cm
-1
) este meninut sau crescut pn la 45% (banda de la 717 cm
-1
). Primele patru se constituie
ntr-o band larg, cu dou maxime de absorbie i un umr n partea dreapt, mai intens dect
maximul de la 1598 cm
-1
;
- benzile n regiunea 14951421 cm
-1
devin o singur band ngust, intensitatea crete pn la 20%.
Bazat pe aspectele prezentate se poate susine interaciunea chimic ntre KT i PVP.
Pentru amestecul binar KT-MS, principalele diferene sunt:
- o cretere semnificativ (30%) a benzii atribuit gruprii OH (3450 cm
-1
), respectiv pentru
benzile din regiunea 2732 2543 cm
-1
(45%);
- intensitatea benzilor de adsorbie de la 1700; 1655; 1575; 1455; 1285; 970; 720 cm
-1
este
meninut sau crescut (15%).
Pe baza diferenelor menionate se poate considera c KT interacioneaz cu MS i apariia
unor benzi noi nu este posibil din cauza produilor obinui din interaciunea chimic (sarea de
magneziu a KT i acid stearic liber).
Difracia de raze X

Fig. 6.25. Difractograma de raze X a KT, PVP i amestecului (1:1) KT-PVP

Fig. 6.26. Difractograma de raze X a KT, MS i amestecului (1:1) KT-MS
108

Spectrele difraciei de raze X ale KT, PVP i amestecul KT-PVP, respectiv KT, MS i
amestecul KT-MS sunt prezentate n Figurile 6.25 i 6.26.
Numai simpla prezentare a difractogramelor de raze X nu este suficient, astfel c sunt
prezentate i datele corespunztoare (Tabelele 6.7 i 6.8).

Tabelul 6.7. Datele difraciei de raze X pentru KT, PVP i amestecul (1:1) KT-PVP
KT KT+PVP PVP
2 I% 2 I% 2 I%
2,915 100 2.926 75
4.824 100
6,041 20,7 6.062 68.9
6,606 25,9 6.624 76.4
7,486 11,4
7,943 26,2 7.979 59.2
8,437 49,9 8.455 100
8,806 13,8
9,181 19,1 9.178 59.5
9.717 55.2
9,993 17,3
10,468 60,9 10.503 94.4
10,948 22 10.974 52.8
11,898 15,3 11.887 38.7
12,424 14,9
12.477 38.6
12,71 14,5 12.703 36.8
12,932 12,1
13,449 12,8 13.456 33.1
13,888 8,8
14,799 8,4
15,679 9,5
16,46 7,8
17,333 7
19,228 6,2
20,687 6,2 20.711 14.5

Tabelul 6.8. Datele difraciei de raze X pentru KT, MS i amestecul (1:1) KT-MS
KT KT+MS MS
2 I% 2 I% 2 I%
2.419 80.1 2.459 100
2,915 100 2.927 100
4.095 27.6
6,041 20,7 6.057 28.7
6,606 25,9
6.622 31
7,486 11,4
7,943 26,2 7.957 33.6
8,437 49,9 8.459 48.7
8,806 13,8
9,181 19,1 9.212 38
9.725 60.2
9,993 17,3 9.988 53.5
10,468 60,9 10.488 64.5
109

10,948 22 10.961 31
11,898 15,3 11.897 20.1
12,424 14,9 12.441 18
12,71 14,5
12,932 12,1 12.989 16.1
13,449 12,8 13.449 15.4
13,888 8,8
14,799 8,4
15,679 9,5 15.648 11
16,46 7,8
17,333 7
19,228 6,2
20,687 6,2

Din examinarea datelor prezentate n cele dou tabele se constat urmtoarele:
- n ambele situaii nu apar linii noi n spectrele de difracie ale amestecurilor KT-PVP,
respectiv KT-MS;
- liniile care dispar din spectrul de difracie al KT sunt de regul de intensitate redus (<
20%), pentru ambele amestecuri, ns n cazul amestecului KT-PVP dispar principalele linii din
spectrul de difracie al PVP;
- majoritatea liniilor, chiar cele mai intense, se regsesc n spectrele de difracie ale
amestecurilor (mai puin n cazul PVP menionat), avnd intensitate apropiat sau crescut (KT-
MS), respectiv comparativ crescut n cazul KT-PVP.
innd cont de aspectele prezentate, considerm c KT interacioneaz cu PVP i MS.

6.4. Compatibilitatea piroxicamului
Analiza termic
Curbele termice ale PX, respectiv ale fiecrui excipient au fost prezentate n Figurile 5.8,
respectiv 4.1 4.11.
Figurile 6.27 6.29 arat curbele TG, DTG i DSC ale substanelor folosite n studiul de
compatibilitate. Fiecare curb arat o comportare specific, depinznd de caracteristicile fiecrei
substane.


Fig. 6.27. Curbele TG pentru toate substanele utilizate n studiu

110


Fig. 6.28. Curbele DTG pentru toate substanele utilizate n studiu

Fig. 6.29. Curbele DSC pentru toate substanele utilizate n studiu

Curbele DSC ale substanelor participante la studiu sunt prezentate n Figurile 6.30 a-k.
a) PX+Amidon

b) PX+PH-102

c) PX+PH-101

d) PX+CSD

111

e) PX+-lactoz

f) PX+-lactoz

g) PX+PVP

h) PX+MS

i) PX+Talc

j) PX+Ac. St.

k) PX+Mn




Fig. 6.30 a-k. Curbele DSC ale PX (verde), excipient (albastru) i amestecul fizic 1:1 (rou)

Curbele termice pentru amestecurile preparate sunt prezentate comparativ cu cele ale PX, n
Figurile 6.31 6.33.
112


Fig. 6.31. Curbele TG ale PX i amestecului fizic 1:1

Fig. 6.32. Curbele DTG ale PX i amestecului fizic 1:1


Fig. 6.33. Curbele DSC ale PX i amestecului fizic 1:1

Conform curbelor termice ale amestecurilor, n special curbelor DSC, PX nu este compatibil
cu PVP, MS i Ac. St.
Curba DSC a amestecului fizic PX-PVP arat dispariia picului de topire caracteristic PX.
Curba prezint n prima parte un pic larg i slab care corespunde deshidratrii PVP, ntre 36,5
111,5 C, cu T
pic DSC
=71,5 C (Fig. 6.30-g).
113

Interaciunea PX cu PVP prin aa numita dizolvare a PX n prezena umiditii sau a apei este
descris n mai multe lucrri, inclusiv n studiile proprii cu privire la compatibilitatea IB, KT i DC.
Prin urmare, se poate vorbi de interaciunea chimic a PX cu PVP.
Prin compararea curbelor DSC ale PX, MS i amestecului fizic (1:1) (Fig. 6.30-h) se constat
diferene uor vizibile, care pot fi atribuite incompatibilitii (interaciunii) celor doi componeni.
Astfel, curba arat dispariia picului corespunztor topirii PX.
n curb se regsesc procesele de deshidratare a MS, ntre 48 i 91 C (T
pic DSC
=72,7 C)
respectiv de descompunerea PX, nsoit de un pic de natur exoterm (T
pic DSC
=251,2 C).
La fel stau lucrurile n ceea ce privete rezultatul final i n cazul amestecului PX cu Ac. St,
fiind vorba de o interaciune chimic a PX cu Ac. St, n amestecul fizic, n raport 1:1.
Curba DSC (Fig. 6.30-j) a amestecului menionat arata dispariia picului corespunztor
procesului de topire al PX, pe cnd picul corespunztor topirii Ac. St se regsete aproape
nemodificat (T
pic DSC
=56,8 C, fa de 59,0 C pentru Ac. St pur).
Influena excipienilor asupra curbelor TG, DTG se manifest n acelai fel ca i n cazurile
precedente, conducnd la reducerea stabilitii PX n prezena excipienilor.
Ca i n cazurile prezentate anterior, amestecul PX cu CSD prezint o valoare a entalpiei de
topire mai mic dect valoarea teoretic (Tabelul 6.9) ceea ce s-ar putea datora unei interaciuni de
natur fizic.

Tabelul 6.9. Datele termoanalitice ale PX i amestecului fizic 1:1
Proba
DSC
H
top
/
J g
1

DTG
m / % T
onset
(top)
/C
T
peak
(top)
/C
T
onset
/C T
peak DTG
/C
SM
PX 195.9 200.3 307.7 200 240 80
SM/excipient
Amidon 195.8 200.2 161.6 30; 210; 267 75; 250; 297 4; 24; 40
MC102 195.2 200.4 174.2 30; 206; 294 59; 252; 342 4; 38; 46
MC101 194.7 200.6 161.7 30; 200; 292 61; 251; 345 2; 31; 47
CSD 171.4 193.2 104.5 172 233 37
*lactoz 185.9 204.6 252.2* 126; 191 141; 216 3; 62
*lactoz 194.7 200.6 210.2* 191 216 63
**PVP ** ** ** 30; 188; 253; 330 78; 223;275; 427 10; 25; 30; 22
**MS ** ** ** 29; 166; 343 67; 246; 400 3; 40; 42
Talc 195.6 203.1 148.6 206 250 45
**Acid
stearic
** ** ** 180 325 90
Manitol 190.4 196.9 169.8 191; 267 218; 330 32; 55
* - valoarea reprezint suma a dou sau mai multe procese, nu doar a topirii
** - valoarea nu a putut fi calculat datorit absenei procesului de topire

O interaciune de natur fizic ar putea avea loc i n cazul amestecurilor PX cu -lactoz n
special, dar i cu -lactoz, care datorit apropierii domeniilor de temperatur corespunztoare
proceselor de topire, acestea ar putea s se suprapun. Valorile lui H
top
, pentru amestecurile
menionate, confirm aceste interaciuni posibile. De fapt, rezultate asemntoare au fost observate
pentru unele amine i amide, precum glibenclamid, glipizid i glimepirid.

Spectroscopia FT-IR
Spectroscopia FT-IR a fost de asemenea utilizat, dup acelai principiu.
Diferitele forma polimorfe de PX expun spectre FT-IR diferite. Pentru formele aciculare ale
PX, vibraia benzii N-H i respectiv O-H enolic se poziioneaz la 3385 cm
-1
, n timp ce pentru
formele cubice la 3330 cm
-1
. n prezentul studiu aceste benzi apar la 3333 cm
-1
ceea ce arat
prezena formei cubice (Fig. 6.34)
114


Fig. 6.34. Spectrul FT-IR pentru PX, PVP i amestecul fizic 1:1

Nucleul piridinic este caracterizat prin vibraiile de ntindere ale C=C i C=N din nucleu,
care apar n regiunea 1600 1430 cm
-1
. Benzile de la 1352 i 1182 cm
-1
corespund vibraiilor de
ntindere asimetrice, respectiv simetrice ale S(=O)
2
. Gruparea SO
2
N este reprezentat prin banda
de la 1149 cm
-1
. Aminele secundare i gruparea amido absorb n regiunea 1531 cm
-1
, respectiv 1631
cm
-1
. Banda de la 1300 cm
-1
corespunde vibraiilor de ntindere ale nucleului substanelor
heteroatomice. Benzile de la 830 i n special 773 cm
-1
sunt reprezentative pentru regiunea 900
675 cm
-1
, i corespund vibraiilor de legtur C-H din inel, n afara planului i respectiv, inelului
aromatic orto-distribuit.
Spectrul amestecului binar PX-PVP (Fig. 6.34) arat urmtoarele diferene:
- o foarte mare lrgire a benzii atribuit gruprii OH la 3700 2500 cm
-1
;
- dispariia celei mai intense benzi (1662 cm
-1
) din spectrul PVP;
- meninerea sau o descretere uoar (10%) a intensitii pentru principalele benzi de absorbie din
regiunile 1630 1150 cm
-1
i respectiv 830 525 cm
-1
.
Conform celor prezentate, interaciunea PX cu PVP este cert.
Principalele diferene observate n spectrul FT-IR al amestecului binar PX-MS au fost: o
foarte mare lrgire a benzii atribuit gruprii OH la 3700 2000 cm
-1
, cu o cretere semnificativ a
intensitii benzilor, n special pentru benzile de la 3338 cm
-1
(30%), respectiv creterea intensitii
pentru benzile din regiunile: 1631 1149 cm
-1
(10 45%) i 831 525 cm
-1
(10%) i gruparea lor
ca i dou benzi largi, cu mai multe maxime de absorbie.

Fig. 6.35. Spectrul FT-IR pentru PX, MS i amestecul fizic 1:1
Din observaiile prezentate, obinute dup compararea spectrelor, se poate considera c MS
interacioneaz cu PX.
Caracteristica principala a spectrului FT-IR corespunztor amestecului PX-Ac. St (Fig. 6.36),
comparativ cu spectrele PX, respectiv Ac. St, o constituie faptul c acesta este mai aerisit n
115

regiunea 1700 400 cm
-1
, cu meninerea practic a tuturor benzilor importante i nu numai, din cele
dou spectre individuale. Ceea ce este de reinut este faptul c aceste benzi practic i menin
intensitatea, pe cnd aceasta ar fi trebuit s scad aproape la jumtate.

Fig. 6.36. Spectrul FT-IR pentru PX, Ac. St. i amestecul fizic 1:1
Corespunztor celor prezentate se pare c este vorba de o interaciune fizic i nu una
chimic, deoarece n cazul din urm ar fi trebuit s apar benzi noi, respectiv s dispar benzi.
Conform curbei DSC interaciune exist cu certitudine, dar se pare ca nu de natur chimic.
Se constat comportarea PX n amestecul cu Ac. St este diferit de cea a amestecului IB-Ac.
St i KT-Ac. St. Acest lucru se poate datora structurii complet diferite a PX fa de IB, respectiv KT.

Difracia de raze X
Spectrele difraciei de raze X, corespunztoare substanelor individuale, respectiv
amestecurilor corespunztoare discutate, sunt prezentate n Figurile 6.37, 6.38, 6.39.

Fig. 6.37. Difractograma de raze X a PX, PVP i amestecului (1:1) PX-PVP
116


Fig. 6.38. Difractograma de raze X a PX, MS i amestecului (1:1) PX-MS

Fig. 6.39. Difractograma de raze X a PX, Ac. St. i amestecului (1:1) PX-Ac. St.

Datele de difracie corespunztoare sunt prezentate n Tabelele 6.10; 6.11 i 6.12.

Tabelul 6.10. Datele difraciei de raze X pentru PX, PVP i amestecul (1:1) PX-PVP
PX PX+PVP PVP
2 I% 2 I% 2 I%
3,972 100 3,966 100
4,918 16,6 4,824 100
5,349 45,9 5,352 64,1
5,573 22,7
5,753 46 5,733 55,7
6,119 25 6,119 40,5
6,347 31,4
117

6,454 36,1 6,445 49,3
6,66 52,3 6,657 66
7,284 23,4 7,27 36,1
7,667 34,1 7,669 45,1
7,9 29,4
8,123 70,5 8,114 76,1
8,639 22 8,629 33,5
9,717 55,2
9,962 31,8 9,951 41,7
10,261 21,3 10,256 33,8
11,148 10,8
11,506 10,7
11,81 16,1 11,818 26,2
12,074 19
12,232 30,6 12,233 38,2
12,516 55,3 12,528 66,3
12,7 27,3 12,692 36,9
13,352 12 13,366 20,4
13,524 12,5
13,762 15,1 13,758 20,7
13,913 11,8
14,259 10,5 14,264 17,2
14,614 11,6 14,606 17,1
15,607 8,6 15,619 13,4
15,948 6,5
16,399 10,8
16,703 6 16,695 10,7
17,19 6,4
18,348 6,6
19,302 6 19,294 9,4
19,646 7,7 19,648 11
20,271 5,9
21,862 4,3 21,843 7,4
22,337 5
23,812 4,9
30,311 0,8

Tabelul 6.11. Datele difraciei de raze X pentru PX, MS i amestecul (1:1) PX-MS
PX PX+MS MS
2 I% 2 I% 2 I%
2,449 50,9 2,459 100
3,972 100 3,954 100 4,095 27,6
4,918 16,6
5,349 45,9 5,348 52,9
5,573 22,7 5,724 46,6
5,753 46
6,119 25 6,116 31,9
6,347 31,4
6,454 36,1 6,442 42,7
6,66 52,3 6,644 61,5
7,284 23,4 7,269 31,1
7,667 34,1 7,657 40,6
118

7,9 29,4
8,123 70,5 8,101 71,4
8,639 22 8,629 31,5
9,962 31,8 9,936 51,4 9,725 60,2
10,261 21,3 10,236 35,7
11,148 10,8
11,506 10,7
11,81 16,1 11,828 21,6
12,074 19
12,232 30,6 12,226 29,1
12,516 55,3 12,504 52,2
12,7 27,3 12,683 26,9
13,352 12
13,524 12,5
13,762 15,1 13,727 15,5
13,913 11,8
14,259 10,5
14,614 11,6 14,591 13,1
15,607 8,6 15,577 10,8
15,948 6,5
16,703 6 16,683 8,9
17,719 6,5
19,302 6
19,646 7,7 19,637 9,5
20,048 5,3
20,271 5,9 20,227 50,9
22,337 5
23,812 4,9

Tabelul 6.12. Datele difraciei de raze X pentru PX, Ac. St. i amestecul (1:1) PX-Ac. St.
PX PX+Ac. St. Ac. St.
2 I% 2 I% 2 I%
3.1 26.2 3.103 20.7
3,972 100 3.985 57.1
4,918 16,6
5,349 45,9 5.364 30.9
5,573 22,7
5,753 46 5.763 25.1
6,119 25
6.281 23.2
6,347 31,4 6.358 26.4
6,454 36,1 6.45 25
6,66 52,3 6.689 32.5
7,284 23,4 7.222 17.8
7,667 34,1 7.685 26.4
7,9 29,4
8,123 70,5 8.129 38
8,639 22 8.661 16.2
9.281 17.8
9.401 20.7 9.42 15
9.6 29.4
9.842 100 9.838 100
119

9,962 31,8
10,261 21,3 10.325 19.4
10,705 8,2
10.871 32.3 10.866 25.6
11,148 10,8
11,506 10,7
11,81 16,1
12,074 19
12,232 30,6 12.235 22.5
12,516 55,3 12.529 37.4
12,7 27,3 12.677 16.7
13,352 12 13.402 13.4
13,524 12,5
13,762 15,1 13.72 11.7
13,913 11,8 13.85 10.9
14,259 10,5 14.25 10.4
14,614 11,6
15.329 7.3
15,607 8,6
15,948 6,5
16.429 8.3
17,19 6,4
17,719 6,5
18,348 6,6 18.291 7.3
18.558 7.3
18.96 5.2
19,302 6
19,646 7,7 19.66 8.8
20,048 5,3
20,271 5,9
20,592 5,5
20,791 5

Din examinarea datelor prezentate n Tabele 6.10 i 6.11 se constat c nu apar linii noi, iar
majoritatea liniilor din difractogramele substanelor individuale se regsesc n difractogramele
amestecurilor corespunzatoare. De asemenea, majoritatea liniilor din amestec prezint intensiti mai
mari dect n cazul compuilor individuali. Aceste dou aspecte sugereaz interaciunea PX cu PVP
i MS la temperatura camerei care ar putea s creasc odat cu creterea temperaturii.
n ceea ce privete amestecul PX-Ac. St. se constat urmtoarele:
- linii din spectrul de difracie al PX (chiar i Ac. St), de intensitate redus majoritatea, dar i
mai intense (25 30%), nu se regsesc n spectrul de difracie al amestecului;
- n spectrul de difracie al amestecului apar linii noi, relativ intense (30%);
- majoritatea liniilor din spectrele componenilor se regsesc n cel al amestecului, avnd
intensiti comparativ mai mici.
n contextul prezentat se consider c se produce interaciunea PX cu Ac. St.
120

6.5. Compatibilitatea indometacinului
Analiza termic
Comportarea termic a IND i a excipienilor este reliefat prin curbele termice
corespunztoare, din Figurile 5.11, respectiv 4.1 4.11.
Curbele TG, DTG i DSC, corespunztoare fiecarui participant la studiu, prezentate
mpreun se regsesc n Figurile 6.40 6.42.

Fig. 6.40. Curbele TG pentru toate substanele utilizate n studiu

Fig. 6.41. Curbele DTG pentru toate substanele utilizate n studiu

Fig. 6.42. Curbele DSC pentru toate substanele utilizate n studiu
Posibila interaciune a IND cu diveri excipieni reiese foarte clar din curbele DSC ale
amestecurilor, comparativ cu cele ale componenilor individuali (Figura 6.43 a-k)
121

a) IND+Amidon

b) IND+PH-102

c) IND+PH-101

d) IND+CSD

e) IND+-lactoz

f) IND+-lactoz

g) IND+PVP

h) IND+MS

i) IND+Talc

j) IND+Ac. St.

122

k) IND+Mn



Fig. 6.43. a-k Curbele DSC ale IND (verde), excipient (albastru) i amestecul fizic 1:1 (rou)

Curbele termice ale tuturor amestecurilor, comparativ cu cele ale IND, se regsesc n
Figurile 6.44 6.46.

Fig. 6.44. Curbele TG ale IND i amestecului fizic 1:1

Fig. 6.45. Curbele DTG ale IND i amestecului fizic 1:1

Conform curbelor termice ale amestecurilor, n special curbele DSC, IND interacioneaz cu
PVP, MS i Ac. St.
n cazul amestecului fizic, n raport de 1:1, IND-PVP, curba DSC (Fig. 6.43-g) indic
dispariia picului de topire al IND i apariia altuia nou, ntre 107 148 C, cu T
pic DSC
=118,2 C.
Se poate spune c este vorba despre unul nou, deoarece acesta nu se suprapune peste picul
corespunzator deshidratrii PVP, ntre 52 113 C, cu T
pic DSC
=82,1 C.
Acest lucru indic foarte clar interaciunea chimic a IND cu PVP.
123


Fig. 6.46. Curbele DSC ale IND i amestecului fizic 1:1

Pentru amestecul fizic al IND cu MS, transformarea pe care o prezint curba DSC (Fig.
6.43-h) este i mai evident, deoarece picul corespunztor topirii IND dispare complet, fr s mai
apar altul. Acest lucru se datoreaz interaciunii chimice a IND cu MS.
Se pare c o comportare analoag celei n cazul amestecului IND-PVP, se ntmpl i n cel
al amestecului binar IND-Ac. St. Curba DSC (Fig. 6.43-j) arat dispariia picului de topire al IND i
apariia altuia nou, ntre 130 155 C, cu T
pic DSC
=147,9 C. Acest lucru se datoreaz interaciunii
chimice a IND cu Ac. St.
Interaciunea IND cu PVP, MS i Ac. St este confirmat i de valorile entalpiei de topire
(H
top
), care n cazul amestecului IND-MS nu a fost calculat, neexistnd pic, pe cnd n cazul
amestecurilor IND-PVP i IND-Ac. St, valoarea acesteia scade foarte mult, conform reducerii ariei
picului corespunztor (Tabelul 6.13).

Tabelul 6.13. Datele termoanalitice ale IND i amestecului fizic 1:1
Samples
DSC H
top
/
J g
1

DTG
m / %
T
onset (top)
/C T
peak (top)
/C T
onset
/C T
peak DTG
/C
SM
IND 154.3 162.7 371.3 235 373 90
SM/excipient
Amidon 153.0 160.9 174.3 30; 250 70; 295 5; 71
MC102 153.1 161.0 177.9 30; 248 60; 352 3; 79
MC101 153.1 161.8 165.4 30; 248 60; 351 3; 78
CSD 147.1 160.7 99.68 450 348 41
lactoz 155.6 161.6 204.8 125; 200 150; 305 3; 77
lactoz 153.4 162.0 207.0 200 302 76
PVP 105.2 118.2 78.12 30; 250; 375 75; 345; 480 8; 34; 49
*MS * * * 30; 200 70; 350; 380 3; 82
Talc 154.4 161.8 176.1 200 350 43
Acid stearic 134.0 147.9 99.03 200 320 92
Manitol 152.1 159.4 179.2 200 350 96
* - valoarea nu a putut fi calculat datorit absenei procesului de topire

Ca i n alte cazuri, i la unele amestecuri ale IND exist anumite diferene n ceea ce
privete temperatura de topire sau valoarea entalpiei de topire, mai mare sau mai mic dect
1/2H
top
IND.
Astfel este cazul amestecurilor IND cu CSD, talc si Ac. St, cnd picul de topire este puin
deplasat spre valori mai mici (Tabelul 6.13).
n ceea ce privete entalpia de topire, aceasta prezint o valoare comparativ mai mic n
cazul amestecului cu CSD, respectiv mai mare n cazul amestecului -lactoz.
124

Probabil, n primul caz se poate vorbi de o interaciune de natur fizic, aspect ntlnit i n
cazurile precedente, pe cnd n cel de-al doilea caz este vorba de o suprapunere de procese de
topire, cel al IND cu cel al -lactozei.
Influena excipienilor asupra curbelor TG/DTG (Figurile 6.44 i 6.45) se manifest n
acelai fel ca i n celelalte cazuri, rezultatul fiind scderea stabilitii termice a IND.

Spectroscopia FT-IR
Spectrele FT-IR pentru cazurile de interaciune sunt prezentate n Figurile 6.47 6.49.

Fig. 6.47. Spectrul FT-IR pentru IND, PVP i amestecul fizic 1:1

Fig. 6.48. Spectrul FT-IR pentru IND, MS i amestecul fizic 1:1


Fig. 6.49. Spectrul FT-IR pentru IND, Ac. St. i amestecul fizic 1:1

125

Principalele benzi de absorbie ale spectrului FT-IR pentru IND, mpreun cu atribuirile
corespunztoare, sunt urmtoarele:
- o band de absorbie, de intensitate slab-medie, cu maximul de absorbie la 2923 cm
-1
, care
corespunde vibraiei
C-H
(CH
3
);
- banda de absorbie cea mai intens, care prezint practic dou maxime de absorbie la 1717 i
1691 cm
-1
, corespunde vibraiei
C=O
, din carboxil i ceton;
- banda de la 1480 cm
-1
, intens, cu un umr n dreapta la 1455 cm
-1
, corespunde vibraiei
C=C arom
;
- banda de la 1308 cm
-1
, de intensitate medie, corespunde vibraiei
C-N
;
- banda de la 1308 cm
-1
, intens, corespunde vibraiei
C-H (as i sim)
CH
3
, CH;
- la 1227 cm
-1
apare o band intens, care caracterizeaz vibraia
C-O-C (as)
;
- vibraia
C-O-C (sim)
este caracterizat de banda de la 1067 cm
-1
, de intensitate medie;
- banda de la 837 cm
-1
, de intensitate medie, caracterizeaz vibraia de legnare n plan;
- la 752 cm
-1
se afl banda de intensitate medie,
C-H
, care corespunde vibraiei
CH-Cl
.
Din spectrul FT-IR corespunztor amestecului IND-PVP, se constat urmtoarele diferene:
- reducerea considerabil, ca lrgime i intensitate a benzilor de la 3447 cm
-1
(PVP), respectiv 2955
2928 cm
-1
(PVP);
- dispariia benzii (cea mai important) de la 1662 cm
-1
(PVP);
- benzile de la 1719 i 1692 cm
-1
i-au modificat intensitatea: prima a crescut cu cca 10%, iar a doua
a sczut cu cca 28%;
- intesitatea principalelor benzi din regiunea 1480 700 cm
-1
(1480; 1360; 1311; 1233; 1087; 1068;
837; 753 cm
-1
) a crescut n proporie de 10-20%.
Pe baza acestor diferene se poate spune c IND interacioneaz cu PVP.
n cazul amestecului IND-MS se constat urmtoarele diferene:
- dispariia benzii largi de la 3421 cm
-1
(MS);
- maximul de absorbie de la 2917 cm
-1
i menine intensitatea (maxim), pe cnd cel de la 2850
cm
-1
i-o reduce cu cca 15%;
- picurile din regiunea 1717 752 cm
-1
i reduc intensitatea ntre 15 i 35%;
- picul de la 721 cm
-1
(MS) practic dispare.
n acest context se poate considera c IND interacioneaz cu MS.

Difracia de raze X

Fig. 6.50. Difractograma de raze X a IND, PVP i amestecului (1:1) IND-PVP

Principalele diferene n cazul amestecului IND-Ac. St sunt urmatoarele:
126

- apariia unei benzi largi (3700 3300 cm
-1
), de intensitate slab i cu maximul de absorbie la
3485 cm
-1
;
- meninerea intensitii benzilor de la 2918 i 2849 cm
-1
;
- apariia unei singure benzi, la 1693 cm
-1
, n locul celor de la 1717 i 1691 cm
-1
(IND) i 1700 cm
-1

(MS);
- benzile din regiunea 1475 752 cm
-1
i reduc intensitatea cu cca 15-20%.
Diferenele prezentate susin o posibil interaciune ntre IND i Ac. St.
Spectrele difraciei de raze X pentru IND, PVP, MS i Ac. St i amestecurile
corespunztoare IND-PVP, IND-MS i IND-Ac. St, sunt prezentate n Figurile 6.50 6.52, iar
datele corespunztoare n Tabelele 6.14 6.16.

Fig. 6.51. Difractograma de raze X a IND, MS i amestecului (1:1) IND-MS


Fig. 6.52. Difractograma de raze X a IND, Ac. St i amestecului (1:1) IND-Ac. St


127

Tabelul 6.14. Datele difraciei de raze X pentru IND, PVP i amestecul (1:1) IND-PVP
IND IND+PVP PVP
2 I% 2 I% 2 I%
4.725 18.3 4.699 65.6 4,824 100
5.358 35 5.346 100
5.85 55.5
7.26 12.1
7.691 28.2 7.662 79.4
7.847 100
7.925 45.9
8.487 15.3
9.005 82.2 8.99 51.6
9.585 36.9
9,717 55,2
9.825 19.3
9.923 27.9
10.022 52.8 9.992 83.5
10.595 36.8
10.92 16.9
11.036 22.2
11.758 15.9
11.917 16.2
12.189 33.3 12.175 56
12.555 25.1
12.903 12.2
13.21 14.6
13.32 28.8
13.435 73.4
13.879 13.5
14.056 12.3
15.295 19.1
16.974 19
17.74 7.1
17.942 12.3
19.794 11.5
23.126 5.6
23.41 8.7
24.812 11

Tabelul 6.15. Datele difraciei de raze X pentru IND, MS i amestecul (1:1) IND-MS
IND IND+MS MS
2 I% 2 I% 2 I%
2.464 74.9 2,459 100
4,095 27,6
4.725 18.3 4.682 46.6
5.358 35 5.326 76
5.848 28.5
7.26 12.1
7.691 28.2 7.661 75.8
7.847 100 7.87 42.4
8.01 12.7
8.487 15.3
128

9.005 82.2 8.973 68.5
9.585 36.9 9.59 67.4
9,725 60,2
9.825 19.3
9.923 27.9 9.984 100
10.022 52.8
10.92 16.9
11.036 22.2 10.99 45.4
11.758 15.9
11.917 16.2
12.189 33.3 12.16 55.5
12.555 25.1
13.21 14.6
13.32 28.8
13.435 73.4 13.389 40.5
13.879 13.5 13.858 25.6
14.056 12.3
15.295 19.1
17.942 12.3

Tabelul 6.16. Datele difraciei de raze X pentru IND, Ac. St i amestecul (1:1) IND-Ac. St
IND IND+Ac. St. Ac. St.
2 I% 2 I% 2 I%
3.089 19.4 3.103 20.7
4.725 18.3 4.703 22
5.358 35 5.363 45.5
5.882 13.9
7.26 12.1
7.691 28.2 7.677 39.7
7.847 100
8.01 12.7 7.94 19.4
8.487 15.3 8.556 19.8
9.005 82.2 8.989 25.4
9.585 36.9
9.825 19.3
9.923 27.9
9.39 20.8 9.42 15
9.858 100 9.838 100
10.022 52.8 10.03 43
10.92 16.9 10.892 34.8 10.866 25.6
11.036 22.2
11.758 15.9
11.917 16.2
12.189 33.3 12.191 21.5
12.555 25.1 12.551 18.5
12.903 12.2 12.952 13.2
13.21 14.6
13.32 28.8
13.435 73.4 13.404 21.2
13.879 13.5 13.873 12.2
14.056 12.3
15.295 19.1
129

15.757 10 15.851 8.1
16.264 10.4
17.052 8.9
17.942 12.3
18.558 7.3

Din examinarea datelor caracteristice spectrelor de difracie nregistrate, se constat
urmatoarele:
- un numr mare de linii din spectrele IB n special, i limitat din cele ale liganzilor (PVP,
MS i Ac. St.) dispar;
- numrul de linii noi, care apar n spectrele amestecurilor este considerabil n cazul
amestecului IND-PVP, respectiv limitat n cazul amestecurilor IND-MS i IND-Ac. St.;
- liniile din spectrele componenilor, care se regsesc i n spectrele amestecurilor, prezint
intensitate variabil, fie mai mare, fie mai mic, dect a celor parentale.
Pe baza celor prezentate se poate spune c difracia de raze X confirm interaciunile IND cu
PVP, MS i Ac. St.

6.6. Compatibilitatea diclofenacului sodic [321]
Analiza termic
Curbele termoanalitice pentru DC, respectiv excipieni au fost prezentate n Fig. 5.14,
respectiv Figurile 4.1 4.11.
Pentru studiul compatibilitii s-au reprezentat mpreun curbele TG (Fig. 6.53), curbele
DTG (Fig. 6.54) i curbele DSC (Fig. 6.55), ale tuturor substanelor implicate n studiu.


Fig. 6.53. Curbele TG pentru toate substanele utilizate n studiu

Fig. 6.54. Curbele DTG pentru toate substanele utilizate n studiu
130




Fig. 6.55. Curbele DSC pentru toate substanele utilizate n studiu

De asemenea, curbele DSC, ale componenilor amestecului i respectiv amestecului sunt
prezentate n Figura 6.56 a-k.

a) DC+Amidon

b) DC+PH-102

c) DC+PH-101

d) DC+CSD

e) DC+-lactoz

f) DC+-lactoz

131

g) DC+PVP

h) DC+MS


i) DC+Talc

j) DC+Ac. St.

k) DC+Mn


Fig. 6.56 a-k. Curbele DSC ale DC, excipient i amestecul fizic 1:1

Pentru completarea informaiilor, n figurile 6.57 6.59 sunt prezentate curbele TG, DTG i
DSC ale amestecurilor preparate alturi de curba DC.


Fig. 6.57. Curbele TG ale DC i amestecului fizic 1:1
132



Fig. 6.58. Curbele DTG ale DC i amestecului fizic 1:1


Fig. 6.59. Curbele DSC ale IND i amestecului fizic 1:1

n urma examinrii curbelor termice s-a constatat c n cazul amestecurilor cu -lactoz, -
lactoz, PVP, MS i Ac. St, curbele DSC arat diferene n profilul termic al DC, cum ar fi absena
picului de topire a SM. De asemenea, curbele TG i DTG arat c excipienii influeneaz procesul
de descompunere al DC prin deplasarea T
i
i T
pic DTG
ale primului stadiu cu pierdere de mas, ctre
temperaturi mai mici dect cea a SM singur. Altfel spus, stabilitatea termic a DC este redus. n
mod frecvent, aceast deplasare se datoreaz unei modificri structurale i indic interaciune, adic
incompatibilitate ntre componeni.
Trebuie menionat de la nceput c fenomenul cel mai important n cazul amestecurilor DC
cu excipieni l constituie procesul de deshidratare i nu cel de topire. Acesta capt importan
datorit prezenei apei n componena DC, ceea ce nu a fost cazul pentru celelalte SM.
Curbele DSC ale amestecurilor fizice al DC cu -lactoz, respectiv -lactoz arat dispariia
picului de topire caracteristic DC. De asemenea, picul corespunztor deshidratrii i mrete
suprafaa i n cazul -lactozei, temperatura picului este deplasat spre valori mai mici (dar nu
semnificativ). Se poate considera c cele prezentate sunt rezultatul interaciunii chimice DC cu -
lactoz, respectiv -lactoz.
Pentru amestecurile DC cu PVP i MS, curbele DSC arat de asemenea dispariia picului
corespunztor topirii DC. Totodat, suprafaa picului de deshidratare a DC crete, iar temperatura
picului este deplasat spre temperaturi mai mari, n special n cazul amestecului cu PVP. O astfel de
comportare a amestecurilor la nclzire se datoreaz interaciunii chimice a DC cu PVP i MS.
133

O comportare asemntoare o prezint amestecul DC cu Ac. St. Astfel, curba DSC indic
dispariia picului de topire a DC, i respectiv o scdere nesemnificativ a intervalului de
deshidratare a DC. O observaie mai interesant o constituie faptul c aria picului de deshidratare
crete nesemnificativ fa de celelalte cazuri. i n acest caz se consider c are loc o interaciune
chimic a DC cu Ac. St.

Tabelul 6.17. Datele termoanalitice ale DC i amestecului fizic 1:1
Proba
DSC
H
desh
id
/J g
1

DTG
m / %
T
onset
(deshid)
/C
T
peak
(deshid)
/C
T
peak
(top)
/C
T
onset
/C T
peak DTG
/C
SM
DC 43.5 84.4 284.8 491.1 42; 275 78.5; 300.2 9; 28
SM/excipient
Amidon 41.3 91.0 272.0 1060 30; 250 85; 272 13; 52
MC102 40.5 87.0 279.5 807.4 30; 260 75; 280 10; 55
MC101 41.5 87.0 280.0 939.5 30; 255 75; 280 10; 55
CSD 36.5 89.0 283.0 737.1 30; 250 80; 280 12; 15
lactoz 35.4 76.5 843.2 30; 140; 165 5; 150; 180 5; 2; 23
lactoz 40.7 84.5 740.3 30; 115; 160 80; 135; 185 7; 1; 27
PVP 50 97.0 838.2 30; 250; 360 90; 275; 425 18;12;42
MS 45.6 89.4 802 30; 250; 375 85; 300; 450 9; 61
Talc 38 91.0 287.5 755.8 30; 270 85; 285 12; 12
Acid stearic 46.5 80.9 573.4 30; 200 72; 300 5; 75
Manitol 50.2 100.7 259.5 671 30; 200 72; 280 7; 61

Pe lng amestecurile discutate, se poate spune c i amestecurile DC cu amidon, respectiv
DC cu Mn prezint oarecare interes, n sensul c intervalul de deshidratare este deplasat spre
temperaturi mai mari, iar temperatura de topire este deplasat spre temperaturi mai mici, dar totui
procesul se desfoar. Interesant este valoarea entalpiei de deshidratare, dubl, n cazul
amestecului DC-amidon.
Se poate considera c este vorba de o interaciune fizic, deoarece aceasta nu este confirmat
de spectroscopia FT-IR i difracia de raze X.
Conform celor menionate anterior, prezena apei n DC, care se poate prezenta chiar i ca
trihidrat sau tetrahidrat, joac un rol important.
n capitolul 1 se face referire n mai multe rnduri la influena apei asupra stabilitii SM i
medicamentelor.
O prim modalitate de influenare o constituie adsorbtia acesteia pe suprafaa SM i
formarea unui strat umed (interfa) n care SM este dizolvat i degradat. Acesta este cazul
interaciunilor prezentate anterior, precum i la Asp, n special n cazul amestecurilor cu PVP prin
aa-zisa dizolvare, dar i n unele amestecuri cu MS.
n cel de-al doilea caz apa acioneaz ca i reactant n procesul de degradare. Ea poate s
formeze legturi de hidrogen sau legturi covalent-coordinative cu alte molecule de ap i/sau
molecule ale SM. Efectul crete cu ct concentraia n ap este mai mare, precum i odat cu
creterea temperaturii, cnd vaporii eliberai de SM i/sau excipieni pot fi adsorbii/absorbii de
ctre apa legat la excipient sau SM. Acest proces se concretizeaz printr-un anumit efect termic,
tradus prin entalpia de deshidratare n cazul de fa.
Valorile entalpiei de deshidratare din Tab 6.17 susin raionamentul prezentat i n acelai
timp arat foarte clar ce rol important are apa n degradarea SM i medicamentelor, n special la
nclzirea acestora.

Spectroscopia FT-IR
Rezultatele utilizrii spectroscopiei FT-IR pentru cele cinci cazuri de interaciune sunt
prezentate sub forma spectrelor corespunztoare n Figurile 6.60 6.64.
134


Fig. 6.60. Spectrul FT-IR pentru DC, -lactoz i amestecul fizic 1:1

Fig. 6.61. Spectrul FT-IR pentru DC, -lactoz i amestecul fizic 1:1
Spectrul FT-IR al DC prezint urmtoarele caracteristici:
- n regiunea 3750 3150 cm
-1
prezint o band larg, intens, cu maxim de absorbie la 3464 cm
-1
,
care este caracteristic vibraiilor
OH
din H
2
O i gruparea COOH, respectiv
N-H
;
- n regiunea 1650 1500 cm
-1
se gsesc 4 benzi care corespund la vibraiile:
COO
-
(as)
;
C-C (arom)
;

N-H
;
O-H
(H
2
O);
- benzile de 1453 i 1393 cm
-1
corespund vibraiilor
(c-c) arom
; respectiv
COO
-
(s)
;
- dubletul de la 1305 i 1284 cm
-1
corespunde vibraiilor
C-O
, respectiv
C-N,
mpreun cu
(C-H) arom

n plan.

Fig. 6.62. Spectrul FT-IR pentru DC, PVP i amestecul fizic 1:1
135


Fig. 6.63. Spectrul FT-IR pentru DC, MS i amestecul fizic 1:1

Fig. 6.64. Spectrul FT-IR pentru DC, Ac. St. i amestecul fizic 1:1

Spectrele -lactozei i -lactozei sunt practic identice, cu observaia c -lactoza arat o
band ascuit, de intensitate medie la 3528 cm
-1
, care corespunde vibraiei
O-H
din apa de
cristalizare. Principalele benzi apar la:
- 3380 i 3343 cm
-1
, ca o band larg i foarte intens (3500 3000 cm
-1
), atribuit vibraiei
O-H
;
- un triplet la 2977; 2933 i 2900 cm
-1
, care corespunde vibraiei
C-H
(CH
2
);
- regiunea 1420 1330 cm
-1
corespunznd vibraiilor
O-H
n plan;
- regiunea 1260 1000 cm
-1
care caracterizeaz vibraiile
C-O
(de fapt
C-O-C
);
- 892 i 872 cm
-1
, care corespund vibraiilor
C-H
n afara planului.
Cum spectrele i -lactozei sunt asemntoare, pn la identitate, i spectrele
amestecurilor vor avea acelai aspect. Principalele diferene pentru cele dou amestecuri sunt
urmtoarele:
- benzile largi de la 3464 cm
-1
(DC) i 3380 3340 cm
-1
(-lactoz), respectiv 3454 3293 cm
-1
(-
lactoz), sunt mult mai largi, corespunznd regiunii 3650 2500 cm
-1
;
- dispariia benzilor de la 3528; 2978; 2933 i 2900 cm
-1
(-lactoz), respectiv 2977; 2901 i 2878
cm
-1
(-lactoz);
- benzile de la 1652 452 cm
-1
(DC), 1655 403 cm
-1
(-lactoz) i 1600 418 cm
-1
(-lactoz),
sunt grupate n trei regiuni 1653 1250 cm
-1
; 1250 915 cm
-1
i 915 404 cm
-1
; respectiv 1600
1200 cm
-1
; 1200 870 cm
-1
i 870 418 cm
-1
. Din acestea, ultimele dou regiuni din prima serie,
respectiv prima regiune din seria a doua se prezint sub forma unor benzi largi cu un umri mic de
aa-zise maxime i mai muli umeri. Pentru cele mai multe maxime intensitatea nu este redus
semnificativ.
Pentru amestecul DC cu PVP s-a constatat c:
136

- benzile largi cu maxime la 3464 cm
-1
(DC) i 3447 cm
-1
(PVP), devin mai largi, corespunznd
regiunii 3700 2700 cm
-1
;
- banda cu maximele 2955; 2886 cm
-1
(PVP) dispare;
- banda intens de la 1662 cm
-1
(PVP) dispare;
- benzile din regiunile: 1604 1284 cm
-1
(DC) i 1496 1293 cm
-1
(PVP) se reduc ca numr i apar
ca i o band larg cu maxime multiple;
- de asemenea, benzile de la 770 452 cm
-1
(DC) i 747 406 cm
-1
(PVP) nu revin la linia de baz,
formnd o band aproape la fel de larg la vrf ca i la baz.
n cazul amestecului DC-MS s-au constatat urmtoarele:
- banda cu maxime la 2918 i 2850 cm
-1
(MS) dispare;
- cele dou benzi largi cu maximele 3464 cm
-1
(DC), respectiv 3421 cm
-1
(MS) se lrgesc mai mult
(3650 2700 cm
-1
), astfel nct banda rezultat include dubletul menionat anterior, i a cror
intensitate scade numai cu 10-15%;
- benzile de la 1571 i 1468 cm
-1
(MS), mpreun cu cele din regiunea 1576 1393 cm
-1
(DC) se
regsesc sub forma unei benzi largi cu numr redus de maxime;
- benzile din regiunea 770 408 cm
-1
(DC) apar sub forma unei benzi largi cu vrrful la fel de larg ca
i baza.
Spectrul FT-IR al amestecului DC-Ac. St prezint urmtoarele diferene:
- dispariia benzii largi, intense, cu maxim la 3464 cm
-1
din spectrul DC;
- intensitatea benzilor de la 2917 i 2850 cm
-1
se menine (2917 cm
-1
) sau se reduce cu numai 10%
(2850 cm
-1
);
- intensitatea benzii de la 1700 cm
-1
se reduce numai cu 20%;
- benzile din regiunea 1575 1284 cm
-1
(DC), foarte intense majoritatea, se regsesc ntr-un numr
mai mic de benzi n amestec, dar cel mai important este faptul c intensitatea acestora se reduce, n
cele mai multe cazuri cu 40 pn la 70% (60-70% n cele mai multe cazuri);
- acelai lucru se ntmpl cu tripletul de benzi de la 769; 747 i 715 cm
-1
.
Pe baza celor prezentate se poate spune cu suficient certitudine c n toate cele cinci cazuri
DC interacioneaz cu excipienii corespunztori, adic DC interacioneaz cu -lactoz, -lactoz,
PVP, MS i Ac. St.

Difracia de raze X
Investigaiile cu metoda difraciei de raze X au completat studiul de compatibilitate, iar
rezultatele obinute se regsesc n Figurile 6.65 6.69 i Tabelele 6.18 6.22.

Fig. 6.65. Difractograma de raze X a DC, -lactozei i amestecului (1:1) DC--lactoz
137



Fig. 6.66. Difractograma de raze X a DC, -lactozei i amestecului (1:1) DC--lactoz

Fig. 6.67. Difractograma de raze X a DC, PVP i amestecului (1:1) DC-PVP

138


Fig. 6.68. Difractograma de raze X a DC, MS i amestecului (1:1) DC-MS

Fig. 6.69. Difractograma de raze X a DC, Ac. St. i amestecului (1:1) DC-Ac. St.

Tabelul 6.18. Datele difraciei de raze X pentru DC,-lactoz i amestecul (1:1) DC--lactoz

DC DC + -lactoz -lactoz
2 I% 2 I% 2 I%
2.965 34.8
3.114 100
3.969 27.8
5.197 14.7
5.659 17.4
5.76 22.3 5.747 11.6
5.858 12.1 5.979 15
6.208 13.5 6.173 13.1
139

6.625 13.4
7.006 18
7.478 10.3 7.543 11.7 7.506 6.8
7.923 20.6 7.83 3.1
8.138 10.6
8.556 18.7
8.68 29
8.781 42.1 8.774 35.7
8.987 49.6 8.966 44.6
9.169 20.7 9.161 100 9.18 100
9.296 19.2 9.473 14
9.584 19.6 9.55 34.8 9.567 17.8
9.682 21 9.694 34.5 9.711 22.4
10.012 17.1
10.455 13.6 10.429 8.5
10.619 19 10.563 12.8
10.767 21
10.944 18.1 10.907 12.5 10.862 5.6
11.085 16.5
11.491 14.2 11.639 12.9
11.739 16 11.691 5.6
11.881 17 11.914 18.5 11.952 5.4
12.379 24.7 12.331 11.5
12.748 19.2 12.866 10.3
13.231 12.2
14.145 3.3
14.33 10.7 14.171 10.8 14.326 2.4
14.802 9.2
14.969 11.7 15.027 9.1
15.169 7.5
15.422 10.9
15.719 7.3
15.877 8.2
16.811 9.3 16.767 8 16.759 5.4
17.199 10.8 17.047 14.8 17.034 9.2
17.31 9.8 17.322 4.5
17.512 6.8 17.53 4.1
18.605 9.9

Tabelul 6.19. Datele difraciei de raze X pentru DC,-lactoz i amestecul (1:1) DC--lactoz
DC DC + -lactoz -lactoz
2 I% 2 I% 2 I%
2.965 34.8
3.114 100
3.969 27.8
4.837 53.8 4.82 77.1
5.197 14.7
5.858 12.1 5.97 39 5.745 17.2
6.208 13.5 6.16 29.2 6.095 11.6
6.65 29.8
7.006 18 7.168 17.9 7.163 12.9
7.478 10.3 7.519 19.3 7.525 16.3
140

7.923 20.6
8.138 10.6 8.125 22.6 8.108 15.6
8.546 31.9
8.763 53.1 8.764 70.9
8.998 39.6 8.992 40.6
9.169 20.7 9.171 57.4 9.159 50.3
9.296 19.2 9.483 80
9.584 19.6 9.603 100 9.61 100
9.682 21
10.012 17.1
10.24 28 10.228 16.3
10.619 19 10.526 25.1
10.767 21 10.816 28.6
10.944 18.1 10.944 29.6 10.861 28.6
11.085 16.5 11.283 25.2 11.266 21.3
11.491 14.2 11.695 38.6 11.667 25.8
11.881 17 11.88 36.5
12.251 25.1 12.23 12.6
12.349 24.3
12.379 24.7 12.552 21.9 12.577 12.7
12.748 19.2 12.805 23.6 12.816 17.5
12.918 23.4
13.231 12.2
14.33 10.7 14.446 24.7 14.42 17.5
14.969 11.7 15.036 22.1 15.091 10.5
15.422 10.9 15.725 7.5
16.279 15.7
16.498 19.5
16.606 7.9 16.62 21.9 16.599 15.2
16.811 9.3
17.199 10.8 17.003 17.1 17.022 11.1
17.616 14.6 17.58 11
17.814 13.8
18.362 15.1 18.36 9.8
18.605 9.9 18.744 9.1
18.895 7
19.424 12.1 19.348 7.4
20.425 7 20.478 8.1
21.643 7

Tabelul 6.20. Datele difraciei de raze X pentru DC, PVP i amestecul (1:1) DC-PVP
DC DC + PVP PVP
2 I% 2 I% 2 I%
2.965 34.8
3.114 100 3.111 1.6
3.969 27.8
4.824 100
5.197 14.7
5.858 12.1 5.976 80.8
6.208 13.5
6.631 58.6
7.006 18
141


Tabelul 6.21. Datele difraciei de raze X pentru DC, MS i amestecul (1:1) DC-MS
DC DC + MS MS
2 I% 2 I% 2 I%
2.423 63.8 2.459 100
2.965 34.8
3.114 100
3.969 27.8 4.095 27.6
5.197 14.7
5.858 12.1 5.996 54.5
6.208 13.5 6.162 49.6
6.641 44.5
7.006 18
7.478 10.3
7.923 20.6
8.138 10.6
8.526 38.7
7.478 10.3
7.758 3.1
7.923 20.6
8.138 10.6 8.198 12.4
8.491 17.4
9.169 20.7
9.296 19.2 9.266 66.4
9.584 19.6
9.682 21 9.649 100 9.717 55.2
10.012 17.1 9.976 30.2
10.245 25.7
10.619 19 10.537 19.1
10.767 21
10.944 18.1 10.969 15.9
11.085 16.5
11.491 14.2 11.335 8.9
11.881 17 11.883 50.8
12.379 24.7 12.327 24.7
12.748 19.2
12.917 11.4
13.231 12.2 13.424 7.5
13.87 11.1 13.949 6.9
14.33 10.7 14.651 25.5
14.969 11.7 15.024 21.3
15.422 10.9
15.649 8.1
16.606 7.9 16.531 16.5
16.811 9.3
17.199 10.8 17.137 10.4
17.864 6.4
18.605 9.9 18.587 12.4
19.535 6.1
19.87 8
20.425 7 20.329 7.3
21.643 7 21.793 9.7
142

9.169 20.7
9.296 19.2 9.296 75.7
9.584 19.6
9.682 21 9.672 100 9.725 60.2
10.226 57.6
10.538 46.5
10.012 17.1
10.619 19
10.767 21
10.944 18.1 10.948 38.3
11.085 16.5
11.491 14.2 11.337 32.2
11.881 17 11.898 48
12.379 24.7 12.34 36.4
12.748 19.2 12.935 26.9
13.231 12.2
13.87 11.1 13.952 21.6
14.33 10.7
14.648 32
14.777 31.9
14.969 11.7 15.029 27.1
15.422 10.9
16.606 7.9 16.519 25.1
16.811 9.3
17.199 10.8 17.182 20.8
18.605 9.9
19.115 17.8
19.425 16.2
20.425 7 20.275 16
21.643 7
22.731 12.8

Tabelul 6.22. Datele difraciei de raze X pentru DC, Ac. St. i amestecul (1:1) DC-Ac. St.
DC DC + Ac. St. Ac. St.
2 I% 2 I% 2 I%
2.689 43.4
2.965 34.8
3.114 100 3.1 44.5 3.103 20.7
3.969 27.8 3.971 22.9
4.96 19.7
5.197 14.7
5.858 12.1
6.208 13.5 6.21 29
7.006 18 7.013 24.6
7.478 10.3
7.923 20.6 7.912 22.2
8.138 10.6
8.672 28.6
9.169 20.7 9.16 36
9.296 19.2
9.42 15
9.584 19.6
143

9.682 21 9.68 69
9.857 100 9.838 100
10.012 17.1
10.619 19
10.767 21
10.854 52.4 10.866 25.6
10.944 18.1
11.085 16.5 11.154 30.7
11.491 14.2
11.881 17 11.92 36.5
12.379 24.7 12.384 26.5
12.748 19.2
13.231 12.2
18.605 9.9 18.558 7.3
18.895 7
19.111 10.1

n urma examinrii datelor din Tabelele 6.17 i 6.18 s-a constatat:
- gradul ridicat de cristalinitate al i -lactoz, prin numrul foarte mare de linii din
spectrele de difracie;
- o serie de linii din spectrele componenilor dispar, iar n cazul DC, cele mai importante;
- n spectrele amestecurilor apare un numr considerabil de linii noi, relativ intense (30%);
- majoritatea liniilor din spectrele de difracie ale i -lactozei se regsesc n spectrele
amestecurilor corespunztoare, avnd intensitate mai mare;
- numrul liniilor din spectrul DC, n numr redus totui, care se regsesc n spectrele
amestecurilor prezint n general intensitate crescut.
innd cont de aceste considerente reiese posibilitatea interaciunii DC cu -lactoz,
respectiv cu -lactoz.
i datele de difracie pentru amestecurile DC-PVP i DC-MS pot fi discutate mpreun, dat
fiind cristalinitatea apropiat a PVP i MS. Astfel, s-a constatat:
- gradul ridicat de cristalinitate al amestecurilor comparativ cu excipienii PVP i MS;
- din spectrele componenilor, n special cel al DC, dispare un numr nsemnat de linii, chiar
mportante;
- n spectrele amestecurilor apare un numr considerabil de linii, chiar intense;
- liniile din spectrele componenilor, care se regsesc n cele ale amestecurilor, prezint
intensitate comparativ egal sau crescut.
Aceste constatri constituie argumente solide pentru confirmarea interaciunii DC cu PVP,
respectiv cu MS.
n cazul amestecului DC-Ac. St. se remarc:
- dispariia unui numr considerabil de linii din spectrul DC, i mai puin Ac. St.;
- apariia de linii noi n spectrul amestecului;
- liniile parentale, care se regsesc n spectrul amestecului sunt de regul mai intense.
n contextul celor prezentate considerm c este posibil interaciunea DC cu Ac. St.


6.7. Compatibilitatea acidului acetilsalicilic
Analiza termic
Att curbele termice ale acidului acetilsalicilic sau aspirinei, ct i cele ale excipienilor au
fost prezentate n Figurile 5.17, respectiv 4.1 4.11.
Curbele TG, DTG i DSC ale tuturor substanelor implicate n studiu sunt prezentate n
Figurile 6.70 6.72.

144



Fig. 6.70. Curbele TG pentru toate substanele utilizate n studiu



Fig. 6.71. Curbele DTG pentru toate substanele utilizate n studiu



Fig. 6.72. Curbele DSC pentru toate substanele utilizate n studiu

Analiza prin tehnica DSC s-a caracterizat prin Figura 6.73 a-k

145

a) Asp+Amidon

b) Asp+PH-102

c) Asp+PH-101

d) Asp+CSD

e) Asp+-lactoz

f) Asp+-lactoz

g) Asp+PVP

h) Asp+MS

i) Asp+Talc

j) Asp+Ac. St.

146

k) Asp+Mn


Fig. 6.73 a-k. Curbele DSC ale Asp (verde), excipient (albastru) i amestecul fizic 1:1 (rou)

Curbele TG, DTG i DSC ale tuturor amestecurilor, comparativ cu cele ale Asp sunt incluse
n Figurile 6.74 6.76.


Fig. 6.74. Curbele TG ale Asp i amestecului fizic 1:1


Fig. 6.75. Curbele DTG ale Asp i amestecului fizic 1:1

147


Fig. 6.76. Curbele DSC ale Asp i amestecului fizic 1:1

n urma examinrii curbelor termice, n special a celor DSC, s-a constatat c Asp prezint
incompatibilitate cu PVP i MS.
Curba DSC (Fig. 6.73-g) a amestecului binar Asp-PVP arat dispariia picului corespunztor
topirii Asp, ceea ce constituie un indiciu clar al interaciunii Asp cu PVP.
Pentru amestecul Asp cu MS, curba DSC (Fig. 6.73-h) arat o comportare asemntoare, ca
i n alte cazuri, adic picul de topire a Asp dispare, dar apare altul nou la 59,8 C (Tabelul 6.23).

Tabelul 6.23. Datele termoanalitice ale Asp i amestecului fizic 1:1
Proba
DSC
H
top
/ J g
1

DTG
m / % T
onset
(top)
/C
T
peak
(top)
/C
T
onset
/C T
peak DTG
/C
SM
ASP 129.9 142.7 556.1 148; 300 194; 404 40; 57
SM/excipient
Amidon 124.9 137.3 251.5 30; 135; 235 70; 175; 320 6; 14; 68
MC102 125.3 136.3 246.5 30; 125; 250 60; 170; 350 3; 17; 70
MC101 130.0 139.7 248.8 30; 150; 275 60; 175; 350 3; 17; 70
CSD 115.1 130.2 152.6 125; 300 180; 365 30; 20
lactoz 122.7 138.8 479.7 100; 140; 200 125; 175; 275 3; 10; 70
lactoz 121.3 137.1 322.5 100; 135; 190; 230 120; 170; 225; 285 2; 13; 13; 50
PVP ** ** ** 30; 100; 375 75; 260; 440 4; 46; 45
MS 49.6 52.7 267.2 30; 75; 375 70; 285; 430 3; 54; 30
Talc 113.9 129.8 320.7 100; 250 150; 375 20; 30
Acid stearic 104.2 128.3 224.6 100 350 98
Manitol 125.3 136.7 319.8 150; 275 250; 325 60; 35
* - valoarea nu a putut fi calculat datorit absenei procesului de topire
** - valoarea reprezint suma a dou sau mai multe procese, nu doar a topirii

Acest gen de comportare termic a amestecului binar Asp-MS arat o interaciune chimic
ntre cei doi componeni.
n cazul amestecurilor Asp cu CSD, respectiv Ac. St., modificrile care au loc nu sunt att
de evidente pentru a considera c au loc interaciuni chimice. Totui, ele sugereaz ideea unor
interaciuni fizice, ca i n cazul altor amestecuri cu CSD, n special.
Modificrile care au loc, artate de curba DSC, evident sunt susinute i de valorile entalpiei
de topire (Tabelul 6.23), dar i de valorile temperaturilor T
i
(curba TG) i T
pic DTG
(curba DTG),
care prin modul n care s-au schimbat, indic o stabilitate termic mai mic a Asp, n prezena
excipienilor.

148

Spectroscopia FT-IR
Spectrele FT-IR pentru substanele implicate n cele trei cazuri de interaciune, mpreun cu
cele ale amestecurilor binare corespunztoare sunt prezentate n Figurile 6.77 6.78:

Fig. 6.77. Spectrul FT-IR pentru Asp, PVP i amestecul fizic 1:1


Fig. 6.78. Spectrul FT-IR pentru Asp, MS i amestecul fizic 1:1


Spectrul FT-IR al Asp prezint urmtoarele caracteristici:
- prezena unei benzi de absorbie larg, de intensitate medie, n regiunea 3400 2700 cm
-1
, cu
maxim de absorbie la 3023 cm
-1
, i un umr n partea dreapt la 2887 cm
-1
, care corespunde
vibraiei
OH
din gruparea carboxil;
- benzile de la 1754 i 1692 cm
-1
, foarte intense, caracterizeaz vibraia
C=O
;
- la 1605 cm
-1
, apare o band foarte intens, care corespunde vibraiei C=C din inel;
- vibraia
C-O-H
n plan, este caracterizat de banda de absorbie de la 1457 cm
-1
, foarte intens;
- benzile de la 1419, respectiv 1371 cm
-1
caracterizeaz vibraia
O-H
n plan;
- la 1307 cm
-1
se gsete o band foarte intens, care corespunde vibraiei de deformare
C-H (as; s)

(CH
3
; CH);
- vibraiei
C-O
i corespunde banda intens de la 1221 cm
-1
;
- banda de la 1188 cm
-1
, practic de intensitate maxim este rezultatul vibraiei
O-C=C (as)
;
- benzile de la 917, 840, 803 i 754 cm
-1
caracterizeaz vibraia legturii C-H (inel), n afara
planului;
- banda de la 704 cm
-1
corespunde vibraiei C-C (inel), n afara planului.
Diferenele rezultate din spectrul FT-IR al amestecului Asp-PVP sunt urmtoarele:
- banda larg, cu maxim la 3447 cm
-1
, din spectrul PVP, practic dispare;
149

- banda larg, cu maxim la 3023 cm
-1
din spectrul Asp, mpreun cu cea din spectrul PVP (maxim
2955 cm
-1
), apar sub forma unei benzi mult redus, n ceea ce privete lrgimea i intensitatea
acesteia, i care are un maxim la 2924 cm
-1
;
- banda cea mai intens din spectrul PVP, de la 1662 cm
-1
, practic dispare;
- benzile de la 1692 i 1188 cm
-1
, din spectrul Asp i menin parial intensitatea;
- benzile de la 1753 i 1307 cm
-1
din spectrul Asp i menin poziia, dar i reduc intensitatea cu cca
15%, cnd benzile de la 1605 i 1458 cm
-1
i reduc intensitatea cu cca 25%;
- de asemenea, benzile din regiunea 1094 704 cm
-1
, i reduc intensitatea cu pn la 40%.
Conform diferenelor prezentate se poate considera c Asp interacioneaz chimic cu PVP.
Pentru amestecul Asp cu MS s-au constatat urmtoarele diferene:
- dubletul de la 2918 i 2850 cm
-1
, din MS, i menine poziia, dar pe cnd intensitatea maximului
de la 2918 cm
-1
rmne intact (maxim), cea a vrfului de la 2850 cm
-1
scade cu cca 55%, chiar
dac n acea regiune prezint absorbie i Asp;
- benzile de la 1571 i 1468 cm
-1
, din spectrul MS, precum i cele de la 1574 i 1457 cm
-1
, din
spectrul Asp, se regsesc n spectrul amestecului la 1559 i 1458 cm
-1
, puin deplasate (fa de MS),
dar mai ales cu o intensitate redus cu cca 25%, fa de cea teoretic;
- benzile de la 1692; 1605; 1306 i 1188 cm
-1
, i menin poziiile, dar intensitatea se reduce n
proporie de 10 50%;
- trebuie specificat faptul c n aceast regiune spectrul amestecului este mult aerisit, ca de altfel i
n regiunea 1094 700 cm
-1
, unde intensitatea scade de asemenea, cu pn la 55%;
- banda de la 721 cm
-1
, din spectrul MS, de intensitate medie, dispare.
Diferenele prezentate constituie un argument solid n susinerea interaciunii chimice a Asp
cu MS.

Difracia de raze X
Rezultatele analizei de raze X sunt prezentate n Figurile 6.79 6.80, respectiv Tabelele
6.24 6.25.


Fig. 6.79. Difractograma de raze X a Asp, PVP i amestecului (1:1) Asp-PVP

150


Fig. 6.80. Difractograma de raze X a Asp, MS i amestecului (1:1) Asp-MS

Tabelul 6.24. Datele difraciei de raze X pentru Asp, PVP i amestecul (1:1) Asp-PVP
Asp Asp+PVP PVP
2 I% 2 I% 2 I%
3.59 21.8 3.58 79.3
4.824 100
7.186 100 7.147 100
7.668 5.4 7.64 42.7
9.436 3.3 9.473 47
9.717 55.2
10.35 4.4 10.362 54
10.622 5.9 10.586 47.9
11.045 34.6
12.303 4.3 12.305 57.1
13.181 1.6
14.334 2.6 14.3 23.1
14.843 1.7 14.871 22.1
21.839 9.4
22.887 9.1


n cazul amestecului Asp-PVP, datele din Tabelul 6.24 arat:
- liniile din spectrul PVP dispar;
- foarte puine linii din spectrul Asp dispar, astfel nct acestea se regsesc n spectrul
amestecului, avnd intensiti mai mari;
- numrul de linii noi n spectrul amestecului este redus.
n ceea ce privete amestecul Asp-MS s-a constatat:
- practic toate liniile din spectrele componenilor se regsesc n spectrul amestecului, de
regul la intensiti crescute;
- apariia unui numr mare de linii noi n spectrul amestecului.
Pe baza celor prezentate se poate spune c Asp interacioneaz att cu PVP ct i cu MS.


151

Tabelul 6.25. Datele difraciei de raze X pentru Asp, MS i amestecul (1:1) Asp-MS
Asp Asp+MS MS
2 I% 2 I% 2 I%
2.463 39.3 2.459 100
3.162 29.4
3.59 21.8 3.583 78.5
4.095 27.6
6.378 3
7.186 100 7.161 100
7.668 5.4 7.703 16.2
9.091 15.7
9.436 3.3
9.857 35.2 9.725 60.2
10.011 26.6
10.35 4.4 10.345 30.5
10.622 5.9 10.616 33.6
11.279 12.1
12.17 19
12.303 4.3 12.299 27.5
12.777 9.7
12.915 9.8
13.181 1.6 13.14 11.6
14.334 2.6 14.322 10.3
14.576 8.8
14.843 1.7 14.83 10.7
16.311 7.9
16.964 6.4
17.228 5.7
17.416 6.3
19.009 7.7


6.8. Concluzii
Dup cum s-a specificat i n capitolele 1 si 2, compatibilitatea substanelor medicamentoase
cu diferii excipieni farmaceutici, constituie o problem de mare importan, ntlnit tot mai mult
n literatura de specialitate. Aceast problem trebuie lamurit nc din etapa preformulrii.
Unul dintre obiectivele tezei, dac nu cel mai important, l-a constituit studiul compatibilitii
IB, KT, PX, IND, DC i Asp cu diferii excipieni folosii n procesul de fabricare a
medicamentelor. Ca metode de studiu, au fost folosite urmtoarele: metodele termice de analiz,
spectroscopia FT-IR i difracia de raze X.
Modificrile care se produc n profilul curbelor termice TG/DTG i DSC, n cazul
amestecurilor binare au indicat producerea unor interaciuni de natur chimic sau fizic, la
nclzire.
Conform curbelor menionate, n special curbelor DSC, se poate spune c toi cei 11
excipieni prezint interaciuni mai mici sau mai mari cu cele 6 SM. Acest fapt este susinut de
diferenele ntre valorile T
top
, respectiv valorile entalpiei de topire sau deshidratatre.
Cu privire la T
t
, dispariia picului de topire al SM din amestec constituie un indiciu foarte
clar al unei interaciuni chimice ntre SM i excipient. Aa se ntmpl n cazul amestecurilor IB,
KT, PX, DC i Asp cu PVP, respectiv PX, IND i DC cu MS.
De asemenea o deplasare considerabil a picului de topire sau apariia altuia nou la
temperaturi comparativ mai mici reprezint de asemenea un indiciu cert al unei interaciuni chimice.
O astfel de modificare decurge n cazul amestecurilor IND cu PVP, respectiv IB, KT i Asp cu MS.
152

Dispariia picurilor de topire are loc i n cazul amestecurilor PX i DC cu Ac. St, respectiv
DC cu - i -lactoz. Alte cazuri de deplasri ale picului de topire sunt: IB cu Ac. St i Mn, IND
cu Ac. St.
Aceste modificri sunt susinute de valorile entalpiei de topire, sau dehidratare n cazul DC,
deoarece aceasta este considerat ca fiind o mrime cantitativ, care poate fi exprimat ca i o
modificare fracional sau total.
Pe baza unor variaii mai mult sau mai puin semnificative ale lui T
top
i H
top
, se poate
considera c au loc i o serie de interaciuni fizice, cum ar fi n cazul amestecurilor CSD cu cele 6
SM, -lactozei cu IB, -lactozei cu PX i Mn cu DC.
Spre deosebire de interaciunile de natur chimic confirmate de tehnicile FT-IR i raze X,
interaciunile de natur fizic nu au fost confirmate de aceste tehnici, probabil din cauza unor
modificri limitate.
Un caz interesant l constituie cel al amestecurilor DC cu excipieni, din cauza coninutului
de ap al DC, corelat cu influena important a apei asupra degradrii SM sau medicamentelor.
Efectul acestei interaciuni, care duce la degradare, este reliefat de valorile entalpiei de deshidratare
(n cazul DC), comparativ mai mare n cazul amestecurilor ai cror excipieni conin i ei ap.
153

7. COMPLECI CU Zn(II) I Cu(II) AI IBUPROFENULUI I PIROXICAMULUI

7.1. Introducere
Pe baza celor prezentate n capitolul 4 cu privire la importana anumitor ioni metalici n
organism, respectiv posibila activitate biologic a complecilor acestora cu liganzi din clasa
medicamentelor AINS, ne-am ocupat i noi de prepararea unor astfel de compleci.
Astfel, s-a ales ca generator de complex Zn(II) i Cu(II), iar ca liganzi IB i PX. Compleci ai
celor doi liganzi cu alte elemente tranziionale au fost sintetizate.
n cadrul studiilor efectuate s-a urmrit sinteza i caracterizarea complecilor corespunztori.

7.2. Sinteza complecilor
Complecii au fost sintetizai prin reacia direct a unei sri a metalului n discuie i sarea de
K a IB, respectiv PX. Reaciile decurg la temperatur ambiant sau prin nclzire. Separarea
precipitatului din soluie s-a fcut prin filtrare pe o plnie Buchner, folosind n acest scop o hrtie de
filtru, care permite colectarea ct mai complet a precipitatului. Precipitatul, cu hrtia, a fost uscat la
aer i apoi ntr-un exicator cu CaCl
2
anhidr.

7.2.1. Sinteza complecilor IB i PX cu Zn(II)
Complexul IB cu Zn(II) [322] a fost preparat printr-o reacie simpl care implic
deprotonarea ligandului prin KOH n soluie apoas, urmat de complexarea cu o sare a metalului.

H
2
O
I 2HIB +2KOH 2KIB +2H
2
O

H
2
O
II 2KIB +Zn(CH
3
COO)
2
[Zn(IB)
2
(H
2
O)
2
] +2CH
3
COOK

unde: HIB este de fapt IB (un acid)
KIB este sarea de K a IB

n cazul complexului PX cu Zn(II) [323] reacia este:

C
2
H
5
OH; H
2
O
2PX +Zn(CH
3
COO)
2
[Zn(PX)
2
(H
2
O)
2
]2H
2
O +2CH
3
COOH

Pentru stabilirea rapoartului de combinare Zn(II) : IB(PX) am studiat aceste sisteme n
rapoartele 1:1 ; 1:2 i 1:3. n urma studiilor efectuate considerm c s-au format urmtorul tip de
complex mononuclear: [Zn(IB)
2
(H
2
O)
2
] i [Zn(PX)
2
(H
2
O)
2
]2H
2
O. Figurile 7.1. i 7.2. prezint
structura chimic a fiecrui complex.


C H
3
O
O C H
3
C H
3
O
O
CH
3
CH
3
CH
3
Zn
H
2
O
H
2
O



Fig. 7.1. Structura chimic a complexului Zn-IB Fig. 7.2. Structura chimic a complexului Zn-PX

N
O
N
O
S
N
O
O
CH
3
H
N
O
N
O
N
S
O
O
C H
3
H
Zn
H
2
O
H
2
O
154

Formulele propuse pentru aceti compui au fost stabilite pe baza analizei chimice
elementale, corelat cu investigaiile fizico-chimice (spectroscopia FT-IR, difracia de raze X i
microscopia electronic de baleiaj) i analiza termic, n special pentru determinarea apei, precum i
formula molecular pe baza reziduului format.

Sinteza [Zn(IB)
2
(H
2
O)
2
]
2.0 mmoli (0,412 g) de IB reacioneaz cu 2.0 mmoli (0,112 g) de KOH dizolvai n 20 mL
ap distilat, pentru a forma sarea de K a ligandului. La soluia rezultat s-a adugat 1.0 mmol
(0,2195 g) Zn(CH
3
COO)
2
2H
2
O, soluie apoas, sub agitare. Prin nclzire la 70 80 C nu s-a
ntmplat nimic. Precipitatul alb acicular format a fost colectat prin filtrare, splat de cteva ori cu
ap distilat i aceton. S-a uscat i pstrat n exicator cu CaCl
2
.

Sinteza [Zn(PX)
2
(H
2
O)
2
]2H
2
O
La 2.0 mmoli (0,6628 g) de piroxicam, dizolvai n 50 mL etanol la nclzire (cca 40 C), s-a
adugat 1.0 mmol (0,2195 g) Zn(CH
3
COO)
2
2H
2
O (soluie apoas) sub agitare. Prin nclzire la 70
80 C nu s-a ntmplat nimic. Precipitatul galben format a fost filtrat, splat de crteva ori cu etanol,
i uscat (pstrat) n exicator cu CaCl
2
.

7.2.2. Sinteza complecilor IB i PX cu Cu(II)
Principiul de obinere i prelucrare a precipitatului a fost acelai:

H
2
O
I HIB +KOH KIB +H
2
O

H
2
O
II 4KIB +2Cu(CH
3
COO)
2
[Cu(IB)
2
]
2
+4CH
3
COOK

i respectiv:
C
2
H
5
OH; H
2
O
2PX +Cu(CH
3
COO)
2
[Cu(PX)
2
(H
2
O)
2
]H
2
O +2CH
3
COOH

n urma verificrii acelorai rapoarte de combinare, a reieit formarea complecilor:
binuclear [Cu(IB)
2
]
2
, respectiv mononuclear [Cu(PX)
2
(H
2
O)
2
]H
2
O, care corespund raportului 1:2.
Structura chimic a complecilor este prezentat n Fig. 7.3, respectiv 7.4..

O O
Cu
O
Cu
O
CH
3
C H
3
CH
3
C H
3
C H
3
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
O
O
O
O
C H
3
CH
3
C H
3

N
O
N
O
S
N
O
O
CH
3
H
N
O
N
O
N
S
O
O
C H
3
H
Cu
H
2
O
H
2
O

Fig. 7.3. Structura chimic a complexului Cu-IB Fig.7.4. Structura chimic a complexului Cu-PX
155

Stabilirea formulei s-a fcut n acelai mod, ca i pentru ceilali doi.
Sinteza [Cu(IB)
2
]
2
i [Cu(PX)
2
(H
2
O)
2
]H
2
O a decurs exact ca i n cazul complecilor cu
Zn(II), obinndu-se precipitate: albastru deschis, respectiv verde nchis (kaki).

7.3. Caracterizarea complecilor sintetizai
Stabilirea formulei moleculare i caracterizarea fizico-chimic s-a fcut cu ajutorul
metodelor menionate anterior.
Principiul de lucru i condiiile de efectuare ale determinrilor sunt cunoscute, astfel nct nu
se vor mai face dect anumite precizri sumare.

7.3.1. Analiza chimic elemental
Aparatul utilizat pentru efectuarea analizei elementale a fost analizorul Vario EL.
Analizele au fost efectuate pe trei probe paralele, iar rezultatele sunt prezentate sub forma
unui interval, dup prelucrarea statistic a acestora (Tabelul 7.1).
Zincul i cuprul au fost determinai prin titrare complexonometric cu soluie de EDTA
0,0500 M, astfel:
- Zn la pH = 10 (soluie tampon NH
4
Cl NH
3
), n prezen de erioT; viraj: rou la albastru;
- Cu la pH = 8 (soluie tampon NH
4
Cl NH
3
), n prezen de murexid; viraj: galben-verzui
la violet;

Tabelul 7.1. Rezultatele analizei elementale i titrrii complexonometrice

Nr.
Crt.
Complexul sintetizat M
Zn(%) Cu(%) C(%) H(%) N(%) S(%)
calc. calc. calc. calc. calc. calc.
gsit gsit gsit gsit gsit gsit
1 [Zn(IB)
2
(H
2
O)
2
] 512,1
12,77 60,94 7,42
12,48
0,16

60,52
0,52
7,23
0,06

2 [Zn(PX)
2
(H
2
O)
2
]2H
2
O 798,2
8,19 45,10 4,01 10,52 8,02
8,06
0,06

45,25
0,41
3,87
0,03
10,37
0,06
8,13
0,05
3 [Cu(IB)
2
]
2
948,3
13,40 65,80 7,17

13,25
0,12
66,18
0,62
6,98
0,06

4 [Cu(PX)
2
(H
2
O)
2
]H
2
O 780,4
8,14 46,13 4,10 10,76 8,20

8,02
0,05
46,28
0,40
4,14
0,04
10,68
0,07
8,28
0,04

Datele din Tabelul 7.1. arat o corelare bun a valorilor calculate cu cele gsite i confirm
raportul de combinare presupus, 1:2.

7.3.2. Spectroscopia FT-IR
Spectrele FT-IR ale complecilor sintetizai sunt prezentate n Figurile 7.5 7.8, iar
principalele benzi ale acestora, comparativ cu cele ale liganzilor sunt prezentate n Tabelele 7.2 i
7.3.
156


Fig. 7.5. Spectrul FT-IR al complexului IB cu Zn(II)


Fig. 7.6. Spectrul FT-IR al complexului PX cu Zn(II)


Fig. 7.7. Spectrul FT-IR al complexului IB cu Cu(II)

157


Fig. 7.8. Spectrul FT-IR al complexului PX cu Cu(II)

innd cont de natura liganzilor i ionilor metalici, complecii au fost grupai n funcie de
liganzi.

Tabelul 7.2. Principalele benzi de absorbie (cm
-1
) pentru IB i complecii corespunztori

IB [Zn(IB)
2
(H
2
O)
2
] [Cu(IB)
2
]
2
Atribuire
3350 300 s 3500 300 s
OH
(COOH) ;
OH
(H
2
O)
2956 2869 m-s 2953 2869 m-s 2954 2869 m-s

as
CH
3
;CH
2

sim
CH
3
;CH
2
1720 fp
C=O
(COOH)
1550 fp 1588 fp
as
(COO)
1508 m-s 1514 s CC
ntd. inel
1461 m-s 1460 m 1457 s CC
ntd. inel

1420 m 1415 p 1410 m
sim
(COO)
1380 1184 m-s 1366 1292 m-s 1368 1293 s

as
CH
3
;CH
2
;CH

sim
CH
3
;CH
2
;CH
1068 s 1068 s 1064 s i.p. CH(inel)
1007 s 998 fs 997 fs i.p. CH(inel)
936 m o.p. CH(inel)
866 s 847 s 852 fs o.p. CH(inel)
780 m 785 s 799 fs o.p. CH(inel)
668 s i.p. CH(inel)
600 s
Zn-O
553 s
Cu-O
s-slab, m-mediu, fp-foarte puternic, fs-foarte slab, as-asimetric, sim-simetric, ntd-ntindere, i.p.-n
plan, o.p.-n afara planului.

Caracteristica principal a celor dou spectre corespunztoare complecilor n discuie o
constituie frecvena vibraiilor de ntindere
as
(COO) i
sim
(COO), respectiv diferena acestora.
Pentru complexul cu Zn, ( =
as
-
sim
) =134 cm
-1
, mai mic dect n cazul KIB (180
cm
-1
), sugereaz modul de coordinare bidentat, n care Zn se leag de cei doi atomi de O ai gruprii
carboxil.
n cazul complexului cu Cu, =178 cm
-1
, valoare apropiat valorii ionice pentru ibuprofenul
potasic (180 cm
-1
), precum este de ateptat pentru modul bidentat de legare al gruprii carboxil, cu
cte un atom de O la un ion metalic.

158

Tabelul 7.3. Principalele benzi de absorbie (cm
-1
) pentru PX i complecii corespunztori

PX [Zn(PX)
2
(H
2
O)
2
]2H
2
O [Cu(PX)
2
(H
2
O)
2
]H
2
O Atribuire
3600 3300 m 3700 3300 m
OH
(H
2
O)
3338
OH
(enol);
NH
1631 m 1598 p 1616 p
C=O
(amid)
1576 m 1575 p
NH inel(Py)
;
C=N (Py)

1531 fs 1517 fs 1519 fs
NH inel(Py)
;
C=N (Py)
1467 s 1485 s 1482 s ntd. inel (Py)
1351 fs 1324 fs 1334 fs
as
(SO
2
)
1300 s 1303 m-s 1305 m-s
C-N
(amid)
1182 s 1198 m-s 1197 m-s
sim
(SO
2
)
1149 s 1160 m-s 1160 s
C=S
; NH-legn
1092 1039 m 1065 1047 m-s 1121 1050 m i.p. CH (Py)
875 731 m-s 880 766 m-s 881 764 m-s o.p. CH (Py)
691 s 675 s 679 s o.p. inel def.
625 s 642 s i.p. inel def.
563 m
O=C-N
568 m-s
Cu-N
524 m-s
Zn-N
454 (f)s
Cu-O
418; 404 m-s
Zn-O
s-slab, m-mediu, fp-foarte puternic, fs-foarte slab, as-asimetric, sim-simetric, ntd-ntindere, i.p.-n
plan, o.p.-n afara planului, legn-legnare, def-deformare.

Principala caracteristic o constituie absena unor modificri sensibile ale benzilor
NH
i

NH
, fa de cele ale ligandului, ceea ce indic c nu exist interaciune ntre ionii metalici i
gruparea NH. Coordinarea se face prin O-ul carbonilic de la amid i N-ul piridinic, astfel nct
C=O

i
C=N
apar la numere de und mai mici.

7.3.3. Difracia de raze X
Spectrele de difracie X (difractogramele) corespunztoare celor patru compleci sunt
prezentate alturi de cele ale liganzilor, n Figurile 7.9 7.12.

Fig. 7.9. Difractogramele IB i complexului cu Zn
159


Fig. 7.10. Difractogramele PX i complexului cu Zn


Fig. 7.11. Difractogramele IB i complexului cu Cu

160


Fig. 7.12. Difractogramele PX i complexului cu Cu

Din examinarea acestor spectre de difracie, fr a mai fi necesar consultarea datelor
caracteristice liniilor din spectru (I, 2), este extrem de vizibil faptul c avem de-a face cu noi
compui, diferii de liganzii corespunztori. Aprecierea a fost fcut pe baza considerentelor
discutate deja (capitolul 6) cu privire la liniile din spectru, n ceea ce privete apariia sau dispariia
de linii, respectiv modificarea intensitii acestora.

7.3.4. Microscopia electronic de baleiaj
Determinrile au fost efectuate cu un Microscop electronic de baleiaj Inspect S produs de
firma FEI Company, Olanda, cu caracteristicile corespunztoare metodei de lucru.
Rezultatele determinrilor efectuate pentru cei patru compleci, la diferite grade de
magnificaie diferite, sunt prezentate n Figurile 7.13-7.16.


a) b)
Fig. 7.13. Micrografiile pentru complexul Zn(II)-IB

Complexul are o structur poroas, fiind format dintr-o aglomerare de particule de form
paralelipipedic cu contur bine derminat i dimensiuni de ordinul a 30 m. Din analiza Fig. 7.13.b se
poate constata prezena unor structuri aciculare neregulate pe suprafaa particulelor paralelipipedice.
161



a) b)
Fig. 7.14. Micrografiile pentru complexul Zn(II)-PX

Din analiza imagini SEM prezentat n Fig. 7.14.b se poate concluziona c produsul studiat
are o structur cu porozitate ridicat, fiind format din conglomerate de form sferic. La un grad de
magnificaie de 3000x se poate constata c aceste structuri sferice au dimensiunea de circa 10m i
sunt constituite din aglomerri de particule lamelare, bine cristalizate i bine conturate cu lungimea
de circa 5 m.


a) b)
Fig. 7.15. Micrografiile pentru complexul Cu(II)-IB

Pe baza micrografiilor prezentate se poate spune c produsul analizat prezint o structur
poroas (Fig. 7.15.a) format din conglomerate de particule. La creterea gradului de magnificaie se
constat c fiecare conglomerat este format prin aglomerarea unui numr mare de structuri lamelare
i aciculare, cu dimensiuni de circa 5 m (Fig. 7.15.b)

162


a) b)
Fig. 7.16. Micrografiile pentru complexul Cu(II)-PX

Din analiza imaginilor prezentate (Fig. 7.16.a i 7.16.b) se poate constata c produsul
analizat prezint o structur cu porozitate ridicat fiind format din conglomerate de particule cu
dimensiuni mari (de circa 100 m) i forme neregulate, ntre care se gsesc intercalate spaii goale
de aproximativ aceleai dimensiuni. La un grad de magnificatie mai mare se constat c,
conglomeratele de particule prezint o structur cu un grad de porozitate ridicat fiind constituite din
particule cu structur lamelar cu dimensiuni de circa 5 m.

7.3.5. Analiza termic
Fa de studiile termice prezentate n capitolele precedente, n cazul de fa determinrile au
fost efectuate n aer (20 mLmin
-1
), iar nclzirea s-a fcut pn la 1200 C.
Precum s-a menionat anterior studiul termic efectuat a urmrit n special determinarea apei
de cristalizare, respectiv de coordinare, iar pe baza reziduului obinut s-a putut configura formula
moleculara corespunztoare.
Curbele termoanalitice nregistrate sunt prezentate n Figurile 7.17-7.20. Alura acestora este
diferit fa de cele ale IB i PX iar procesele de descompunere sunt multa mai complexe, fiind
foarte dificil, chiar imposibil a delimita diversele etape de descompunere. Cteva dintre datele
obinute din curbe sunt prezentate n Tabelul 7.4.


Fig. 7.17. Curbele TG/DTG i DTA pentru complexul Zn(II)-IB

163



Fig. 7.18. Curbele TG/DTG i DTA pentru complexul Zn(II)-PX




Fig. 7.19. Curbele TG/DTG i DTA pentru complexul Cu(II)-IB




Fig. 7.20. Curbele TG/DTG i DTA pentru complexul Cu(II)-PX

164

Tabelul 7.4. Descompunerea termic a complecilor Zn(II) i Cu(II) n aer ( = 10 Cmin
-1
;
m 20 mg)
Compus
Domenii de
temperatur (C)
Picuri
DTG/DTA (C)
m (%)
Compui intermediari
sau finali
[Zn(IB)
2
(H
2
O)
2
]
54 146 82/82 endo 6,72 Zn(IB)
2

181 366 342/342 endo 15,0
ZnCO
3

366 519
/427 endo
53,5
470/480 endo
519 632 604/604 exo 8,48 ZnO
[Cu(IB)
2
]
2

200 311
229/229 endo
65,5

250/250 endo
311 547
/343 endo
17,95
/394 exo
436/446 exo
/493 exo
547 1027 CuO
1027 1200 1034/1034 endo 3,05 Cu
[Zn(PX)
2
(H
2
O)
2
]2H
2
O
48 86 81/81 endo 2,25 [Zn(PX)
2
(H
2
O)
2
]H
2
O
86 136 110/110 endo 2,30 [Zn(PX)
2
(H
2
O)
2
]
136 223 210/210 endo 4,55 Zn(PX)
2

223 500
245/245 exo
52,9
455/455 exo
500 723 591/591 exo 24,8
723 807 782/782 endo 2,72 ZnO
[Cu(PX)
2
(H
2
O)
2
]H
2
O
51 232 124/124 endo 6,8 Cu(PX)
2

232 436 236/236 exo 58,2
436 1018 518/518 exo 24,5 CuO
1018 1200 1036/1036 endo 2,3 Cu

Complexitatea proceselor de descompunere nu a permis identificarea tuturor compuilor
intermediari n toate etapele, datorit structurilor diferite ale complecilor studiai. Alura curbelor
termice indic prezena unor reacii concomitente i/sau consecutive.
Trebuie precizat faptul c n cazul complecilor cu Cu, CuO format pn la 1000 C se
descompune n Cu metalic la 1036 C.

7.4. Concluzii
Interesul pentru compleci ai metalelor (tranziionale n special) cu liganzi care corespund
unor medicamente AINS se datoreaz posibilei activiti biologice pe care acetia pot s o prezinte.
Au fost sintetizai i caracterizai patru compleci ai IB i PX cu Zn(II) i Cu(II), n care
raportul de combinare metal:ligand este de 1:2.
Determinarea formulei empirice, respectiv caracterizarea complecilor preparai s-a fcut cu
ajutorul analizei elementale, spectroscopia FT-IR, difracia de raze X, microscopia electronic de
baleiaj i analiza termic.
Spectrele FT-IR i difracia de raze X au artat modul de coordinare al celor dou metale, la
cei doi liganzi.
De asemenea, spectroscopia FT-IR a pus n eviden prezena apei n compleci, dar natura
acesteia (ap de coordinare sau cristalizare) a fost determinat cu ajutorul analizei termice,
corespunztor etapelor de deshidratare.
Microscopia electronic de baleiaj a permis determinarea formei i structurii complecilor
sintetizai. A permis determinarea structurii complecilor sintetizai i forma particulelor acestora.
Dup deshidratare, compuii anhidri se descompun progresiv, cu formarea ZnO i Cu ca
produi finali. Procentele acestora confirm formula empiric a noilor compleci preparai.
165


CONCLUZII FINALE

Cercetrile abordate n cadrul tezei de doctorat cuprind trei direcii principale:
- studiul stabilitii termice a unor medicamente antiinflamatoare nesteroidiene ca:
ibuprofen, ketoprofen, piroxicam, indometacin, diclofenac sodic i acid acetilsalicilic sau aspirin;
- studiul compatibilitii medicamentelor menionate cu o serie de excipieni farmaceutici;
- sinteza unor compleci ai IB i PX cu Zn(II) i Cu(II), respectiv caracterizarea acestora
prin diverse metode de analiz.

Aspecte privind stabilitatea termic
Alegerea medicamentelor menionate s-a fcut din urmtoarele considerente:
- medicamentele AINS sunt printre cele mai des folosite pentru inhibarea enzimei
ciclooxigenaz, responsabil de transformarea acidului arachidonic n prostaglandine, care sunt
mediatori ai procesului inflamator;
- stabilitatea medicamentelor n general, iar cea termic n special, att n timpul procesului
de fabricare, ct i n timpul stocrii, este unul dintre cei mai importani parametrii care influeneaz
biodisponibilitatea medicamentelor.

Studiul stabilitii termice a fost efectuat datorit faptului c metodele termice de analiz n
general, iar metoda DSC n special, pot constitui un test rapid de evaluare a stabilitii
medicamentelor n condiii de temperatur crescut, spre deosebire de testul clasic de evaluare, care
necesit zile, sptmni, luni sau chiar ani.
Stabilitatea termic a fost evaluat astfel:
- prin urmrirea comportrii termice comparativ, a substanelor medicamentoase i a
medicamentelor corespunztoare;
- pe baza studiului cinetic efectuat pentru SM, n condiii izoterme i neizoterme.
Din comportarea termic s-a constatat:
- pentru toate cele ase medicamente temperaturile de topire determinate corespund valorilor
indicate n literatura de specialitate;
- stabilitatea termic a SM este mai nalt (bun) dect cea a medicamentelor
corespunztoare, explicaia fiind prezena excipienilor n medicamente, scznd astfel stabilitatea
termic a acestora, indiferent dac acestia interacioneaz sau nu cu SM;
- stabilitatea termic relativ ntre cele 6 SM, n ordine cresctoare, conduce la:
Asp <IB <PX <KT IND <DC
- n ceea ce privete stabilitatea termic relativ a celor 6 medicamente, n ordine
cresctoare, avem:
Asp <IB <IND <KT <PX <DC
Rezultatele analizei termice sunt influenate de o serie de factori ca: viteza de nclzire (),
masa probei (m), atmosfera cuptorului etc., care trebuie neaprat specificai. n studiile noastre s-a
constatat c:
- creterea lui i m modific intervalele de descompunere termic, deplasndu-le spre
valori mai mari, n special n ceea ce privete T
f
, de asemenea T
pic DTG
se deplaseaz n acelai sens;
- aceiai factori, prin cretere, modific forma picurilor termice, care devin mai nalte i mai
largi (crete aria), iar curba TG devine mai ntins.
n ceea ce privete studiul cinetic, acesta a urmrit dou aspecte distincte:
- determinarea parametrilor cinetici n, k, A i E;
- determinarea mecanismului de reacie, prin gsirea funciilor cinetice care corespund unor
anumite modele cinetice.
Descompunerea celor 6 SM are loc dup topire sau odat cu aceasta nct este dificil s se
specifice natura produilor de degradare, din cauza posibilelor procese de condensare ntre
moleculele reacionate i nereacionate, urmat de descompunerea acestora.
Mecanismele proceselor n faz condensat agreeaz ideea modelului cinetic cu o
descompunere omogen a fazei pure condensate.
166

Studiul cinetic a fost efectuat n condiii izoterme i neizoterme:

Pentru cinetica izoterm s-au folosit urmtoarele metode de calcul:
- metoda izoterm model fitting (MF) sau metoda ncercrii de modele;
- metoda izoterm-izoconversional (IIS);
- metoda Friedman izoterm-izoconversional.
n ceea ce privete valorile parametrilor cinetici se remarc:
- valorile lui n 1 (IB i DC), n 0,5 (KT i IND) i n = 1,18 (PX) indic ca model cinetic,
modelul ordinului de reacie, mai puin n cazul PX;
- valorile lui A confirm aprecierea anterioar (10
5
A 10
16
min
-1
), mai puin n cazul PX
(A <10
5
), ceea ce presupune un alt model cinetic;
- n nu variaz semnificativ cu temperatura, ceea ce semnific prezena unor procese de
descompunere unitare, dar complexe, cu reacii simultane i/sau consecutive;
- acest aspect este susinut i de valorile lui E, care nu variaz cu gradul de conversie ;
- valorile lui E determinate prin cele trei metode concord ntre ele; oarecare diferen se
constat n cazul IB, cnd E
Fd
<E
IIS
cu aproximativ 15%.

Pentru cinetica neizoterm s-au folosit urmatoarele metode de calcul:
- metode difereniale ca: Friedman izoconversional, Chang i Freeman-Carroll;
- metode integrale ca: Flynn-Wall-Ozawa, Kissinger-Akahira-Sunose, Coats-Redfern,
Madhusudanan, Starink i Tang.
Din examinarea valorilor parametrilor cinetici s-a constatat c:
- acestea concord ntre ele, precum i cu cele determinate n regim izoterm;
- nu s-a constatat variaia lui E cu , ceea ce semnific prezena unor procese de
descompunere unitare, mai puin n cazul aspirinei cnd au fost puse n eviden dou etape
distincte, diferite ntre ele n ceea ce privete valorile parametrilor cinetici determinai cu metoda
NPK;
- valorile lui E, relativ sczute, cuprinse n intervalul 60 135 kJ mol
-1
, indic o stabilitate
termic relativ sczut a celor 6 SM;
- aprecierea fcut anterior se bazeaz pe faptul c cca 65% dintre valorile lui E sunt
cuprinse n intervalul 100 230 kJ mol
-1
.

Studiul compatibilitii SM cu diveri excipieni farmaceutici s-a impus din cauza faptului
c incompatibilitatea SM, adic interaciunea acestora cu excipieni, este factorul principal care
poate s conturbe stabilitatea meticamentelor.
Fa de metodele clasice, metodele termice n special tehnica DSC, sunt tot mai mult folosite
pentru astfel de studii, aprecierea interaciunilor fiind fcut pe baza urmtoarelor considerente:
- modificri n profilul curbelor termice ale amestecurilor binare, n special cu privire la
valorile lui T
i
, T
f
, T
pic DTG
, T
pic DTA
sunt indicii ale unor interaciuni de natur chimic sau fizic;
- dispariia picului corespunztor topirii, deplasarea semnificativ a acestuia sau apariia
altuia nou indic o interaciune de natur chimic;
- o interaciune chimic este susinut i de scderea considerabil (sau lipsa acesteia) a
valorilor entalpiei de topire, care este considerat ca fiind o mrime cantitativ care poate fi
exprimat ca i o modificare fracional sau total;
- variaii mai puin semnificative ale lui T
top
sau H
top
sunt indicii ale unor interaciuni de
natur fizic.
S-a studiat compatibilitatea celor 6 SM cu 11 excipieni, printre cei mai des ntlnii n
componena medicamentelor de genul AINS, dar nu numai: amidon de porumb, celuloz
microcristalin (PH 101 i PH 102), dioxid de siliciu coloidal, -lactoz monohidrat i -lactoz,
polivinilpirolidon, stearat de magneziu, talc, acid stearic i manitol.
Amestecurile binare SM-excipient au fost preparate prin mojararea amestecului fizic, n
raport de 1:1, raport ce maximizeaz posibilele interaciuni.
n vederea confirmrii rezultatelor obinute cu ajutorul metodelor termice s-au folosit alte
metode complementare ca: spectroscopia FT-IR i difracia de raze X.
167

Pe baza rezultatelor celor trei tehnici de lucru s-a considerat c au loc urmtoarele
interaciuni de natur chimic, respectiv fizic:
- IB cu: PVP, MS, Ac. St, Mn; ......... CSD, -lactoz;
- KT cu: PVP, MS; ......... CSD, Ac. St;
- PX cu: PVP, MS, Ac. St; ......... CSD, -lactoz, -lactoz;
- IND cu: PVP, MS, Ac. St; ......... CSD, -lactoz;
- DC cu: -lactoz, -lactoz, PVP, MS, Ac. St; ......... amidon, Mn;
- Asp cu: PVP, MS; ......... CSD, Ac. St.
Interaciunile de natur fizic nu au fost confirmate de spectroscopia FT-IR i difracia de
raze X, probabil din cauza unor modifcri limitate.
ntr-un context mai larg se poate spune c toi cei 11 excipieni prezint interaciuni mai
mici sau mai mari cu cele 6 SM.
innd cont de implicaiile biomedicale ale combinaiilor complexe, n cadrul cercetrilor
efectuate s-a urmrit i sinteza, respectiv caracterizarea unor astfel de compui.
Au fost sintetizai 4 compleci ai IB i PX cu Zn(II) i Cu(II). S-au ncercat diferite rapoarte
de combinare, cel optim fiind de 1:2 (metal:ligand). Evident raportul trebuia confirmat n urma
caracterizrii complecilor sintetizai.
Pentru caracterizare s-au folosit urmtoarele metode:
- analiza chimic elemental;
- spectroscopia FT-IR;
- difracia de raze X;
- microscopia electronic de baleiaj;
- analiza termic.
Principalele contribuii ale tehnicilor menionate sunt:
- analiza elemental: determinarea formulei moleculare i confirmarea raportului de
combinare;
- spectroscopia FT-IR i difracia de raze X: modul de legare al Zn(II) i Cu(II) la cei doi
oxigeni ai gruprii carboxil din IB, respectiv modul de legare al celor dou metale la PX prin
intermediul N-ului piridinic i O-ului carbonilic. De asemenea, a fost pus n eviden cristalinitatea
complecilor i prezena apei n unii compleci;
- microscopia electronic de baleiaj: determinarea structurii complecilor sintetizai i a
formei particulelor acestora;
- analiza termic: determinarea naturii apei: de coordinare i de cristalizare, mpreun cu
determinarea numrului de molecule; confirmarea formulei empirice a complecilor, pe baza
reziduului de ZnO sau Cu metalic; comportarea la nclzire, n aer, a compuilor preparai.
Metodele de analiz folosite conduc la o caracterizare destul de complet a compuilor
sintetizai.

Rezultatele cercetrilor ntreprinse fac obiectul a unui numr de 27 lucrri tiinifice
publicate sau n curs de publicare, dintre care 20 n reviste cu factor de impact, respectiv 34 lucrri
prezentate la manifestri naionale sau din strintate.
168

BIBLIOGRAFIE

1. Yoshioka S., Stella V.J ., Stability of drugs and dosage forms, Kluwer Academic Publishers, New
York, 2002; Capitolele 2;3;4.
2. Lee C.D., Webb L.M., Pharmaceutical Analysis, Blackwell Publishing and CRC Press, New
York, 2003, Capitolele 1;7.
3. Giron D., J Therm Anal Cal. 56 (1999) 1285-1304; 68 (2002) 335-357; 73 (2003) 441-457.
4. Rodante F., Vecchio S., Catalani G., Tomassetti M., J Therm Anal Cal. 66 (2001) 155-178.
5. Rodante F., Catalani G.,Vecchio S., J Therm Anal Cal. 68 (2002) 689-713.
6. Garett R.E., J Amer Chem Soc. 79 (1957) 3401-3408.
7. Hou J .P., Poole J .W., J Pharm Sci. 58 (1969) 1510-1515.
8. Ellin R.I., Wills J .H., J Pharm Sci. 53 (1964) 995-1007.
9. Washkuha J .R., Patel K.V., Robinson R.J ., J Pharm Sci. 60 (1971) 736-744.
10. Maniar M.L., Kalonia D.S., Simonelli A.P., J Pharm Sci. 81 (1992) 705-709.
11. Koshi T.K., Lach L.J ., J Pharm Sci. 50 (1961) 113-118.
12. Forut A.A., Brown W.L., Royer E.M., J Pharm Sci. 54 (1965) 476-477.
13. Hajratwala B.R., Dawson J .E., J Pharm Sci. 66 (1977) 27-29.
14. Mc Cormick J .R.D., Fox S.M., Smith L.L., Bitler B.A., Reichenthal J ., Oriogoni V.E., Muller W.H.,
Winterbottom R., Doerschuk A.P., J Amer Chem Soc. 79 (1957) 2849-2858.
15. Fell A.F., Plag S.M., Neil J .M., J Chromatogr A. 186 (1979) 691-704.
16. Freeke Hamelijnck M.A., Stevenson P.J ., Kadaba P.K., Damani L.A., J Pharm Sci. 81 (1992) 392-
396.
17. Martens T., Langevin-Bermond D., Fleury M.B., J Pharm Sci. 82 (1993) 379-383.
18. Khan T.M.M., Martel E.A., J Am Chem Soc. 89 (1967) 4176-4185.
19. Blang M.S., Hajrahvala B., J Pharm Sci. 61 (1972) 556-562.
20. Doerr I.L., Wemper I., Clarke D.A., Fox J .J ., J Org Chem. 26 (1961) 3401-3409.
21. Cheng Y., Chin J Inorg Chem. 22 (2006) 287-292.
22. Vlaev L., Nedelchev N., Gyurova K., Zagorcheva M., J Anal App Pyr. 81 (2008) 253-262.
23. Menon D., Dollimore D., Alexander K.S., Thermochim Acta. 392-393 (2002) 237-241.
24. Li C.-R., Tang T.B., J Therm Anal Cal. 49 (1997) 1243-1248.
25. Zeng J ., Fan L.T., Schlup J .R., J Therm Anal Cal. 51 (1998) 205-218.
26. Gotor F.J ., Perez-Maqueda L.A., Ortega A., Criado J .M.,J Therm Anal Cal. 53 (1998) 389-396.
27. Bruni G., Milanese C., Berbenni V., Sartor F., Villa M., Marini A., J Therm Anal Cal. 102 (2010)
297-303.
28. Perrenot B., Widmann G., Thermochim Acta. 234 (1994) 31-39.
29. Thompson K.C., Thermochim Acta. 355 (2000) 83-87.
30. Mulakozi M.A., Thermochim Acta. 197 (1992) 363-372.
31. Boiko B.N., Kolpakov I.M., Uminskii A.A., Pharm Chem J . 44 (2010) 574-580.
32. Bartolomei M., Rodomonte A., Antoniella E., Minelli G., Bertocchi P., J Pharm Biomed Anal. 45
(2007) 443-449.
33. aszcz M., Trzciska K., Filip K., Szyprowska A., Mucha M., Krzeczyski P., J Therm Anal Cal.
105 (2011) 1015-1021.
34. Majumdar S., Sharma I.G., Bidaye A.C., Suri A.K., Thermochim Acta. 473 (2008) 45-49.
35. Curtis S.A., Kurdziel K., Materazzi S., Vecchio S., Thermochim Acta. 510 (2010) 75-81.
36. Mura P., Gratteri P., Faucci T.M., J Therm Anal Cal. 68 (2002) 541551.
37. Yu H., Cornett C., Larsen J ., Hansen S.H., J Pharm Biomed Anal. 53 (2010) 745-750.
38. Rossi A., Savioli A., Bini M., Capsoni D., Massarotti V., Bettini R., Gazzaniga A., Sangalli E.M.,
Giordano F., Thermochim. Acta. 406 (2003) 55-67.
39. Santos de Souza F., Gomes Barreto A.P., Macdo R.O., J Therm Anal Cal. 64 (2001) 739-743.
40. Aleeva G.N., Zhuravleva M.V., Khafizyanova R.Kh., Pharm Chem J . 43 (2009) 230-234.
41. Emshanova S. E., Pharm Chem J . 42 (2008) 89-94.
42. Lerdkanchanaporn S., Dollimore D., Alexander S.K., Thermochim Acta. 284 (1996), 115126.
43. Serajuddin A.T., Thakur A.B., Ghoshal R.N., Fakes M.G., Ranadive S.A., Morris K.R., Varia S.A., J
169

Pharm Sci. 88 (1999) 696-704.
44. Qiu Z., Stowell J .G., Cao W., Morris K.R., Byrn S.R., Carvajal M.T., J Pharm Sci. 94 (2005) 2568
2580.
45. Listiohadi Y., Hourigan J .A., Sleigh R.W., Steele R.J ., Int J Pharm. 359 (2008) 123-134.
46. Mura P., Faucci M.T., Manderioli A., Bramanti G., Ceccarelli L., J Pharm Biomed Anal. 18 (1998)
151-163.
47. Roy S., Alexander K.S., Riga A.T., Chatterjee K., J Pharm Sci. 92 (2003) 747759.
48. Desai R., Shaikh M.M., Dharwadkar S.R., J Therm Anal Cal. 71 (2003) 651-658.
49. Airaksinen S., Karjalainen M., Shevchen K.O.A., J Pharm Sci. 94 (2005) 2147-2165.
50. Redman-Furey N., Poiesz K., Miller J ., Grundner C., J Therm Anal Cal. 102 (2010) 633-639.
51. Csizmazia E., Budai-Szcs M., Ers I., Makai Z., Szab-Rvsz P., Varju G., Csnyi E., J Therm
Anal Cal. 102 (2010) 313-316.
52. J jrt-Laczkovich O., Szab-Rvsz P., J Therm Anal Cal. 102 (2010) 243-247.
53. Lester C., Lubey G., Dicks M., Andol G., Vaughn D., Cambron R.T., Poiesz K., Redman-Furey N., J
Pharm Sci. 95 (2006) 2631-2644.
54. Aggarwal P., Dollimore D., Thermochim Acta. 291 (1997) 65-72.
55. Salameh A.K., Taylor L.S., J Pharm Sci. 95 (2006) 446-461.
56. Byrn S.R., Sutton P.A., Tobias B., Frye J ., Main P., J Amer Chem Soc. 110 (1988) 1609-1614.
57. Meloun M., Bordovsk S., Galla L., J Pharm Biomed Anal. 45 (2007) 552-564.
58. Chen X., Griesser U.J ., Te R.L., Pfeiffer R.R., Morris K.R., Stowell J .G., Byrn S.R., J Pharm
Biomed Anal. 38 (2005) 670-677.
59. J enquin M.R., Liebowitz S.M., Sarabia R.E., McGinity J .W., J Pharm Sci. 79 (1990) 811-816.
60. Lerdkanchanaporn S., Dollimore D., Alexander K.S., J Therm Anal Cal. 49 (1997) 887-896.
61. Wirth D.D., Baertschi S.W., J ohnson R.A., Maple S.R., Miller M.S., Hallenbeck D.K., Gregg S.M., J
Pharm Sci. 87 (1998) 31-39.
62. Troup A.E., Mitchner H., J Pharm Sci. 53 (1964) 375-379.
63. J acobs A.L., Dilatush A.E., Windheuser S., J Pharm Sci. 55 (1966) 893-895.
64. Koshy K.T., Troup A.E., Duvall R.N., Shankle L.L., J Pharm Sci. 56 (1967) 1117-1121.
65. Kenawi I.M., Barsoum B.N., Youssef M.A., Eur J Pharm Sci. 26 (2005) 341-348.
66. Kenawi I.M., Barsoum B.N., Youssef M.A., J Pharm Biomed Anal. 37 (2005) 656-661.
67. Freire D.F.,Aragao S.F.C.,de Lima A.F.T.,Raffin N.F.M.,J Therm Anal Cal. 97(2009) 333-336.
68. Arrayne S.M., Sultana N., Zuberi H.M., Haroon U., J Chil Chem Soc. 55 (2010) 206-211.
69. Czarnecki J ., estk J ., J Therm Anal Cal. 60 (2000) 759-778.
70. Fernandes S.N.,Ffihlo C.S.A.,Mendes A.R.,Ionashiro M.,J Braz Chem Soc. 10 (1999) 459-462.
71. Kashar T.I., Thermochim Acta. 507-508 (2010) 66-70.
72. Matthews M.E., Riga A.T., J Therm Anal Cal. 96 (2009) 673-676.
73. Wiss J ., Schmuck J .-L., J Therm Anal Cal. 104 (2011) 315-321.
74. Moura E.A., Pinto Correia L., Ferraz Pinto M., Virgulino Procpio J .V., de Souza F.S., J Therm
Anal Cal. 100 (2010) 289-293.
75. Mocanu A.M., Odochian L., Moldoveanu C., Carja G., Thermochim Acta. 509 (2010) 33-39.
76. Lora-Bastarrachea M.I., Herrera-Kao W., Cauich-Rodrguez J .V., Cervantes-Uc J .M., Vzquez-
Torres H., vila-Ortega A., J Therm Anal Cal. 95 (2009) 737-741.
77. Wang S.-L., Wong Y.-C., Cheng W.-T., Lin S.-Y., J Therm Anal Cal. 104 (2011) 261-264.
78. Dziewulska-Kuaczkowska A., Mazur L., Ferenc W., J Therm Anal Cal. 96 (2009) 255-260.
79. Kse D.A., Gke G., Gke S., Uzun ., J Therm Anal Cal. 95 (2009) 247-251.
80. Icbudak H., Heren Z., Kose D.A., Necefoglu H., J Therm Anal Cal. 76 (2004) 837-851.
81. Rodante F., Vecchio S., Tomassetti M., Thermochim Acta. 394 (2002) 7-18.
82. Kse D.A., Necefoglu H., J Therm Anal Cal. 93 (2008) 509-514.
83. Pijpers M.F.J ., Mathot V.B.F., J Therm Anal Cal. 93 (2008) 319-327.
84. Pagano R.L.,Calado V.M.A.,Tavares F.W.,Biscaia E.C.,J Therm Anal Cal. 103(2011) 495-499.
85. de Medeiros A.C.D., de Cervantes N.A.B., Gomes A.P.B., Macdo R.O., J Therm Anal Cal. 64
(2001) 745-750.
86. Mura P.,Maestrelli F.,Cirri M.,Furlanetto S.,Pinzauti S., J Therm Anal Cal. 73 (2003) 635-646.
170

87. Ozawa T., J Therm Anal Cal. 103 (2011) 471-472; Thermochim Acta. 355 (2000) 35-42.
88. Basu P., Alexander K.S., Riga A.T., J Therm Anal Cal. 83 (2006) 19-22.
89. Moreschi E.C.P., Matos J .R., Almeida-Muradian L.B., J Therm Anal Cal. 98 (2009) 161-164.
90. Felix S.F., da Silva C.C.L., Angnes L., Matos R.J ., J Therm Anal Cal. 95 (2009) 877-880.
91. Farjas J ., Butchosa N., Roura P., J Therm Anal Cal. 102 (2010) 615-625.
92. Rejitha K.S., Ichikawa T., Mathew S., J Therm Anal Cal. 103 (2011) 515-523.
93. Krupa A., Majda D., J achowicz R., Mozgawa W., Thermochim Acta. 509 (2010) 12-17.
94. Stulzer H.K., Tagliari M.P., Cruz A.P., Silva M.A.S., Laranjeira M.C.M., Pharm Chem J . 42
(2008) 215-219.
95. Drebushchak V.A., Shakhtshneider T.P., Apenina S.A., Drebushchak T.N., Medvedeva A.S.,
Safronova L.P., Boldyrev V.V., J Therm Anal Cal. 84 (2006) 643-649.
96. Drebushchak V.A., Shakhtshneider T.P., Apenina S.A., Medvedeva A.S., Safronova L.P., Boldyrev
V.V., J Therm Anal Cal. 86 (2006) 303-309.
97. Barbato F., Cappello B., La Rotonda M.I., Miro A., Quaglia F., J Incl Phenom Macrocycl Chem. 46
(2003) 179-185.
98. Iliescu T., Baia M., Miclu V., Eur J Pharm Sci. 22 (2004) 487-495.
99. Bogdan D., Morari C., Physics Letters A. 366 (2007) 454-459.
100. Szts A., Sorrenti M., Catenacci L., Bettinetti G., Szab-Rvsz P., J Therm Anal Cal. 95 (2009)
885-890.
101. Pasquali I., Bettini R., Giordano F., J Therm Anal Cal. 90 (2007) 903-907.
102. Pose-Vilarnovo B., Rodrguez-Tenreiro Snchez C., Diguez Moure N., Vila-J ato J . L., Torres-
Labandeira J . J ., J Therm Anal Cal. 73 (2003) 661-670.
103. Campanella L., Micieli V., Tomassetti M., Vecchio S., J Therm Anal Cal. 102 (2010) 249-259.
104. Avula S.G., Alexander K., Riga A., J Therm Anal Cal. 99 (2010) 655-658.
105. Pinto M.F.,de Moura E.A.,de Souza F.S.,Macedo R.O.,J Therm Anal Cal. 102 (2010) 323329.
106. Waters L.J ., Bedford S., Parkes G.M.B., Mitchell J .C., Thermochim Acta. 511 (2010) 102-106
107. Nassab P.R., Rajk R., Szab-Rvsz P., J Pharm Biomed Anal. 41 (2006) 1191-1197.
108. Abdelkader H., Abdallah O.Y., Salem H. AAPS Pharm Sci Tech. 8 (2007) E1-E8.
109. Barboza F., Vecchia D.D., Tagliari M.P., Silva M.A.S., Stulzer H.K., Pharm Chem J . 43 (2009) 363-
368.
110. Oliveira P.R., Bernardi L.S., Murakami F.S., Mendes C., Silva M.A.S., J Therm Anal Cal. 97 (2009)
741-745.
111. Oliveira P.R., Stulzer K.H., Bernardi L.S., Borgmann M.H.S., Cardoso G.S., Silva S.A.M., J Therm
Anal Cal. 100 (2010) 277-282.
112. aszcz M., Trzciska K., Filip K., Szyprowska A., Mucha M., Krzeczyski P., J Therm Anal Cal.
105 (2011) 1015-1021.
113. Bertol C.D., Cruz A.P., Stulzer H.K., Murakami F.S., Silva M.A.S. J Therm Anal Cal. 102 (2010)
187-192.
114. Peres-Filho M.J ., Nogueira Gaeti M.P., de Oliveira S.R., Neves Marreto R., Martins Lima E. J
Therm Anal Cal. 104 (2011) 255260.
115. Neto H.S., Matos J .R. J Therm Anal Cal. 103 (2011) 393-399.
116. Lappalainen M., Karppinen M., J Therm Anal Cal. 102 (2010) 171-180.
117. Bruni G.,Berbenni V.,Milanese C.,Girella A.,Marini A.,J Therm Anal Cal. 102(2010) 193-201.
118. Nunes R.S., Semaan F.S., Riga A.T., Cavalheiro .T.G., J Therm Anal Cal. 97 (2009) 349-353.
119. Freire F.D., Aragao C.F.S., de Lima e Moura T.F.A., Raffin F.N., J Therm Anal Cal. 97 (2009) 355-
357.
120. Neto H.S., Novk Cs., Matos J .R., J Therm Anal Cal. 97 (2009) 367-374.
121. Aigner Z., Heinrich R., Sipos E., Farkas G., Ciurba A., Berkesi O., Revesz Sz.P., J Therm Anal Cal.
104 (2011) 265-271.
122. de La Roca Soares M.F., Soares-Sobrinho J .L., da Silva K.E.R., Alves L.D.S., Lopes P.Q., Correia
L.P., de Souza F.S., Macdo R.O., Rolim-Neto P.J ., J Therm Anal Cal. 104 (2011) 307-313.
123. Gaisford S., Buanz A.B.M., J ethwa N., J Pharm Biomed Anal. 53 (2010) 366-370.
124. Papageorgiou G.Z., Docoslis A., Georgarakis M., Bikiaris D., J Therm Anal Cal. 95 (2009) 903-915.
171

125. Filho R.O.C., Franco P.I.B.M., Conceio E.C., Leles M.I.G., J Therm Anal Cal. 97 (2009) 343-347.
126. Bernardi L.S., Oliveira P.R., Murakami F.S., Silva M.A.S., Borgmann S.H.M., Cardoso S.G., J
Therm Anal Cal. 97 (2009) 729-733.
127. Abbas D., Kaloustian J ., Orneto C., Piccerelle P., Portugal H., Nicolay A., J Therm Anal Cal. 93
(2008) 353-360.
128. Neto H.S., Barros F.A.P., de Sousa Carvalho F.M., Matos J .R., J Therm Anal Cal. 102 (2010) 277-
283.
129. Doua M., Gibala P., Havlek J., Plaek L., Tkadlecov M., Bich J., J Pharm Biomed Anal. 55
(2011) 949956.
130. Trk C.T., Hasiek C., Gnl N., J Therm Anal Cal. 95 (2009) 865-869.
131. Silva-J nior A.A., Scarpa M.V., Pestana K.C., Mercuri L.P., de Matos J .R., de Oliveira A.G.,
Thermochim Acta. 467 (2008) 91-98.
132. Szts A., Makai Z., Rajk R., Szab-Rvsz P., J Pharm Biomed Anal. 48 (2008) 1136-1142.
133. Rezende R.L.O., Santoro M.I.R.M., Matos J .R., J Therm Anal Cal. 93 (2008) 881-886.
134. Stulzer H.K., Rodrigues P.O., Cardoso T.M., Matos J .S.R., Silva M.A.S., J Therm Anal Cal. 91
(2008) 323-328.
135. Agatonovic-Kustrin S., Markovic N., Ginic-Markovic M., Mangan M., Glass B.D., J Pharm Biomed
Anal. 48 (2008) 356-360.
136. Cunha-Filho M.S.S., Pacheco M.R., Landn M., J Pharm Biomed Anal. 45 (2007) 590-598.
137. Verma R.K., Garg S., J Pharm Biomed Anal. 38 (2005) 633-644
138. Tomassetti M., Catalani A., Rossi V., Vecchio S. J Pharm Biomed Anal. 37 (2005) 949-955.
139. Oliveira G.G.G., Ferraz H.G., Matos J .S.R., J Therm Anal Cal. 79 (2005) 267-270.
140. Mora Corvi P., Cirri M., Mura P., J Pharm Biomed Anal. 42 (2006) 3-10.
141. Cides L.C.S.,Arajo A.A.S.,Santos-Filho M.,Matos J .R.,J Therm Anal Cal. 84 (2006) 441-445.
142. Marini A., Berbenni V., Pegoretti M., Bruni G., Cofrancesco P., Sinistri C., Villa M., J Therm Anal
Cal. 73 (2003) 547-561.
143. Mura P., Bettinetti G.P., Faucci M.T., Manderioli A., Parrini P.L., Thermochim Acta. 321 (1998) 59-
65.
144. Moyano M.A., Broussalis A.M., Segall A.I., J Therm Anal Cal. 99 (2010) 631-637.
145. Liltorpa K.,Larsenb G.T.,Willumsenb B.,Holma R., J Pharm Biomed Anal. 55 (2011) 424428.
146. Terada K., Masuda T., Yoshihashi Y., Yonemochi E., J Therm Anal Cal. 85 (2006) 675-680.
147. Cavatur R., Vemuri N.M., Chrzan Z., J Therm Anal Cal. 78 (2004) 63-72.
148. Sorrenti M., Catenacci L., Bonferoni M.C., Sandri G., Caramella C., Bettinetti P.G., J Therm Anal
Cal. 102 (2010) 337-342.
149. Zeiss D., Bauer-Brandl A., J Therm Anal Cal. 83 (2006) 309-312.
150. Chunxiu G., Yufang S., Donghua C., J Therm Anal Cal. 76 (2004) 203-216.
151. Ozawa T., Kanari K., Thermochim Acta. 234 (1994) 41-51.
152. Cai J ., Liu R., Solid State Sci. 10 (2008)659-663.
153. Galwey K.A., Thermochim Acta. 242 (1994) 259-264.
154. Crdenas G.T., Bernal L.A., Tagle D.L.H., Thermochim Acta. 195 (1992) 33-38.
155. Kiss D., Zelk R., Novk Cs., hen Zs., J Therm Anal Cal. 84 (2006) 447-451.
156. Wesoowski M., Szynkaruk P., J Therm Anal Cal. 65 (2001) 599-605.
157. Yamada S., Tsukumo E., Koga N., J Therm Anal Cal. 95 (2009) 489-493.
158. Arajo A.A.S., Cides L.C.S., Matos J .R., Bruns E., J Therm Anal Cal. 79 (2005) 697-701.
159. Lvov B.V., J Therm Anal Cal. 96 (2009) 321-330.
160. Halawy S.A., Fouad N.E., Mohamed M.A., Zaki M.I. J Therm Anal Cal. 65 (2001) 167-176.
161. Bigda R., Mianowski A., J Therm Anal Cal. 84 (2006) 453-465.
162. Chrissafis K., J Therm Anal Cal. 95 (2009) 273-283.
163. Ribeiro A.Y., Caires F.C.A., Boralle N., Ionashiro M., Thermochim Acta. 279 (1996) 177-181.
164. Boonchom B., J Therm Anal Cal. DOI:10.1007/s10973-009-0108-2.
165. Genieva S.D., Vlaev L.T., Atanassov A.N., J Therm Anal Cal. 99 (2010) 551-561.
166. Galwey A.K., Thermochim Acta. 242 (1994) 259-264.
167. Silva A.M.E., Melo A.M.D., Moura V.F.M, Farias F.R., Thermochim Acta 414 (2004) 101-104.
172

168. Howell B.A., J Therm Anal Cal. 85 (2006) 27-34.
169. Li Y., Cheng Y., Ye Y., Shen R., J Therm Anal Cal. 102 (2010) 605-608.
170. Su T.T., Zhai Y.C., J iang H., Gong H., J Therm Anal Cal. 98 (2009) 449-455.
171. Skrdla P.J ., Robertson R.T., Thermochim Acta. 453 (2007) 14-20.
172. Wan J ., Li B.-G., Fan H., Bu Z.-Y., Xu C.-J ., Thermochim Acta. 510 (2010) 46-52.
173. Vyazovkin, S., J Therm Anal Cal. 83 (2006) 45-51.
174. Murakami S.F., Lang L.K., Cruz P.A., Silva M.A., J Pharm Biomed Anal. 49 (2009) 72-80.
175. Howell B.A., Roy A.J ., J Therm Anal Cal. 83 (2006) 63-66.
176. Barbadillo F., Fuentes A., Naya S., Mier J .L., J Therm Anal Cal. 87 (2007) 223-227.
177. Saha B., Maiti A.K., Ghoshal A.K., Thermochim Acta. 444 (2006) 46-52.
178. Muraleedharan K., Kannan M.P., Ganga Devi T., J Therm Anal Cal. 103 (2011) 943-955.
179. Budrugeac P., Segal E., J Therm Anal Cal. 53 (1998) 869-875.
180. Dickinson C.F., Heal G.R., Thermochim Acta. 494 (2009) 1-14; 15-25.
181. Farjas J ., Roura P., J Therm Anal Cal. 105 (2011) 757-766; 767-773.
182. Vyazovkin S., Wight A.C., Thermochim Acta 340-341 (1999) 53-68.
183. Budrugeac P., Thermochim Acta 511 (2010) 8-16.
184. Howell B.A., J Therm Anal Cal. 93 (2008) 2734.
185. Budrugeac P., Homentcovschi D., Segal E., J Therm Anal Cal. 63 (2000) 457-463; 465-469.
186. Wu X., Wu W., Li S., Cui X., Liao S., J Therm Anal Cal. 103 (2011) 805-812.
187. Katib S.M.A., J Therm Anal Cal. 103 (2011) 647-652.
188. Saha B., Ghoshal A.K., Thermochim Acta. 451 (2006) 27-33.
189. Sestak J ., Berggren G., Termochim Acta 3 (1971) 1-6
190. Gorbachev M.V., J Therm Anal, 18 (1980) 193-197.
191. Flynn H.J ., Wall A.L., J Res Bur Stand 70A (1966) 487-492.
192. Segal E., Ftu D., Introducere n cinetica neizoterm, Ed. Acad. RSR, Bucureti, 1983, Cap. 4,5,6.
193. Chang W.L., J Appl Polym Sci, 53 (1994) 1359-1363.
194. Freeman E.S., Carroll B., J Phys Chem, 62 (1958) 394-398.
195. Coats A.W., Redfern J .P., Nature, 201 (1964) 68-73.
196. Criado J .M., Ortega A., Int J Chem Kinetics, 17 (1985) 109-116.
197. Madhusudanan M.P., Krishnan K., Ninan N.K., Thermochimica Acta, 221 (1993) 13-16.
198. Ozawa T., Bull Chem Soc J apan, 38 (1965) 1881-1885.
199. Doyle D.C., J Appl Polym Sci, 5 (1961) 285-288.
200. Friedman H.L., J Polym Sci, 6C (1965) 183-187.
201. Akahira T., Sunose T., Res Report Chiba Inst Technol, 16 (1971) 22-27.
202. Li C.R., Tang T.B., Thermochimica Acta, 325 (1999) 43-46.
203. Starink M.J ., Thermochim Acta 404 (2003) 163-176.
204. Kissinger H.E., Anal Chem, 29 (1957) 1702-1707.
205. Vyazovkin S., J Therm Anal Cal. 49 (1997) 1493-1499.
206. Senum G.I., Yang R.T., J Therm Anal Cal. 11 (1977) 445-447.
207. Lesnikovich A.I., Levchik S.V., J Therm Anal Cal. 27 (1983) 89-93.
208. Budrugeac P., Segal E., Stere E., Petre Al., J Therm Anal Cal. 46 (1996) 1313-1318.
209. Perez-Maqueda L.A., Criado J .M., Gotor F.J ., Malek J ., J Phys Chem 106 (2002) 2862-2867.
210. Dolimore D., In: Charsley RL, Warrington SR, Editors. The thermal analysis-techniques and
applications. Cambridge: Royal Society of Chemistry (1992) 31.
211. Budrugeac P., Petre Al., Segal E., J Therm Anal Cal. 47 (1996) 123-127.
212. Gao Z., Amasaki I., Kaneko T., Nakada M., Polym Degrad Stab, 83 (2004) 67-68.
213. Malek J ., Thermochim Acta 200 (1992) 257-261.
214. Glusker P.J ., Katz K.A., Bock W.Ch., The Rigaku J ournal 16 (1999) 8-16.
215. http://www.oralchelation.com/technical/copper1.htm
216. Roman L., Brzu O., Implicaii biomedicale ale combinaiilor complexe, Ed. Dacia, Cluj-Napoca,
1979, Cap. 1,2,7,10.
217. Brezeanu M., Spacu P., Chimia combinaiilor complexe, Ed. Did. i Ped., Bucureti, 1974, Cap.
1,3.
173

218. Brezeanu M., Cristurean E., Antoniu A., Marinescu D., Andruh M., Chimia metalelor, Ed. Acad.
Romne, Bucureti, 1990, Cap. 12,14.
219. Sigel A., Sigel H., Metal ions in biological systems, vol. 41, Metal ions and their complexes in
medication, Marcel Dekker Inc, New York, 2004, Cap. 1,8.
220. Spacu P., Popa-Rang A., Chimia i structura combinaiilor complexe, Ed. Did. i Ped., Bucureti,
1974, Cap. 1.
221. Ralea R., Popa-Rang A., Chimia i structura combinaiilor complexe, Ed. Did. i Ped., Bucureti,
1965, Cap. 1.
222. Figueiras A., Carvalho R.A., Ribeiro L., Torres-Labandeira J .J ., Veiga F.J .B., Eur J Pharm
Biopharm. 67 (2007) 531-539.
223. Pose-Vilarnovo B., Perdomo-Lpez I., Echezarreta-Lpez M., Schroth-Pardo P., Estrada E., Torres-
Labandeira J .J ., Eur J Pharm Sci. 13 (2001) 325-331.
224. Refat M.S., Mohamed G.G., de Farias R.F., Powell A.K., El-Garib M.S., El-Korashy S.A., Hussien
M.A., J Therm Anal Cal. 102 (2010) 225-232.
225. Soliman M.H., Mohamed G.G., Mohamed E.A., J Therm Anal Cal. 99 (2010) 639-647.
226. Muresan-Pop M., Kacs I., Tripon C., Moldovan Z., Borodi Gh., Simon S., Bratu I., J Therm Anal
Cal. 104 (2011) 299-306.
227. Bannach G.,Cervini P.,Cavalheiro E.T.G.,Ionashiro M.,Thermochim Acta. 499(2010) 123-127.
228. Masoud M.S., El-Merghany A., Ramadan A.M., Abd El-Kaway M.Y., J Therm Anal Cal. 101
(2010) 839-847.
229. Gokakakar S.D., Salker A.V., J Therm Anal Cal. 101 (2010) 809-813.
230. Stevanato A., Mauro A.E., Netto A.V.G., J Therm Anal Cal. 97 (2009) 149-152.
231. Bn M., Bombicz P., Madarsz J ., J Therm Anal Cal. 95 (2009) 895-901.
232. Szterner P., J Therm Anal Cal. 98 (2009) 337-341.
233. Pearson R.G., J Amer Chem Soc 85 (1963) 3533-3539.
234. Urica L., Tia D., Palici I., Tia B., Vlaia V., J Pharm Biomed Anal 37 (2005) 931-936.
235. Marian E., Jurca T., Bratu I., Bnic F., Tia B., Tia D., Timiora Medical Journal 58 (2008) 69-
72.
236. Fulia A., Tia B., Rusu G., Bandur G., Tia D., Timiora Medical Journal 58 (2008) 46-54.
237. Tia B., Fulia A., Palici I., Toma C.C., Mruoiu F.O., Mruoiu C., Tia D., Timiora Medical
J ournal 58 (2008) 102-108.
238. Tia D., Fulia A., Marian E., Mruoiu F.O., Tia B., Mruoiu C.,Timiora Medical Journal 58
(2008) 109-117.
239. Marian E., Jurca T., Bnic F., Tia B., Tia D., Rev Chim (Bucureti) 59 (2008) 495-498.
240. Tia B., Marian E., Tia D., Vlase G., Doca N., Vlase T,J Therm Anal Cal 94 (2008) 447-452.
241. Fulia A., Tia B., Bandur G., Tia D., Rev Chim (Bucureti) 60 (2009) 1079-1083.
242. Fulia A., Vlase G., Vlase T., Tia B., Tia D., Doca N., Rev Roum Chim 55 (2010) 481-486.
243. Tia D., Fulia A., Tia B., Vlase G., Vlase T., Doca N.,Rev Roum Chim 55(2010)1047-1052.
244. Tia B., Fulia A., Tia D, Medicine in Evolution XVII (2011) 73-78.
245. Yiyun C., Tongwen X., Eur J Med Chem. 40 (2005) 1188-1192.
246. Yiyun C., Tongwen X., Rongqiang F., Eur J Med Chem. 40 (2005) 1390-1393.
247. Abbaspour A., Mirzajani R., J Pharm Biomed Anal. 44 (2007) 41-48.
248. Tran C.D., Oliveira D., Grishko V.I., Anal Biochem. 325 (2004) 206-214.
249. Michaux C., Charlier C., J ulmont F., de Leval X., Dogn J .-M., Pirotte B., Durant F., Eur J Med
Chem. 40 (2005) 1316-1324.
250. Na M., Yiyun C., Tongwen X., Yang D., Xiaomin W., Zhenwei L., Zhichao C., Guanyi H., Yunyu
S., Longping W., Eur J Med Chem. 41 (2006) 670-674.
251. Kafarska K., Czakis-Sulikowska D., Wolf W.M., J Therm Anal Cal. 96 (2009) 617-621.
252. Kovala-Demertzi D., Hadjikakou S.K., Demertzis M.A., Deligiannakis Y., J Inorg Biochem. 69
(1998) 223-229.
253. Konstandinidou M., Kourounakis A., Yiangou M., Hadjipetrou L., Kovala-Demertzi D., Hadjikakou
S., Demertzis M., J Inorg Biochem. 70 (1998) 63-69.
254. Kovala-Demertzi D., Theodorou A., Demertzis M.A., Raptopoulou C.P., Terzis A., J Inorg Biochem.
174

65 (1997) 151-157.
255. Kovala-Demertzi D., J Inorg Biochem. 79 (2000) 153-157.
256. Theodorou A., Demertzis M.A., Kovala-Demertzi D., Lioliou E.E., Pantazaki A.A., Kyriakidis A.D.,
BioMetals 12 (1999) 167-172.
257. Rubner G., Bensdorf K., Wellner A., Bergemann S., Ott I., Gust R., Eur J Med Chem. 45 (2010)
5157-5163.
258. Long G.T., Vyazovkin S., Gamble N., Wight C.A., J Pharm Sci. 91 (2002) 800-809.
259. Barbari M., Kralj M., Marjanovi M., Husnjak I., Paveli K., Filipovi-Gri J., Zorc D., Zorc B.,
Eur J Med Chem. 42 (2007) 20-29.
260. Galani A., Kovala-Demertzi D., Kourkoumelis N., Koutsodimou A., Dokorou V., Ciunik Z., Russo
U., Demertzis M.A. Polyhedron. 23 (2004) 2021-2030.
261. J ubert A., Legarto M.L., Massa N.E., Tvez L.L., Okulik N.B., J Mol Struct. 783 (2006) 34-51.
262. Teslyuk O.I., Beltyukova S.V., Yegorova A.V., Yagodkin B.N., J Anal Chem. 62 (2007) 330-335.
263. Hoa M.T.L., Chi T.N., Triet M.N., Nhan T.N.L., Chien M.D., J Phys: Conference Series 187 (2009)
1-4.
264. Choi H.S., Kim Y.S. Ryoo J .J ., Park Y.J . Lee P.K., Anal Sci. 17 (2001) 1785-1788.
265. Mura P., Manderioli A., Bramanti G., Furlanetto S., Pinzauti S., Int J Pharm. 119 (1995) 71-79.
266. Fedotov A.P., Shakhtshneider T.P., Chesalov Y.A., Surov E.V.,Pharm Chem J . 43(2009)68-70.
267. Marian E., Jurca T., Kacso I., Borodi G., Bratu I., Rev. Chim. (Bucureti) 60 (2009) 599-604.
268. Patel M. N., Pansuriya P. B., Parmar P. A., Gandhi D. S., Pharm Chem J . 42 (2008) 687-692.
269. Li X., Wu Y., Gu D., Gan F., J Therm Anal Cal. 98 (2009) 387-394.
270. Ajibade A.P., Kolawole A.G., Brien O.P., Raftery J ., Inorg Chim Acta 359 (2006) 3111-3116.
271. El-Boraey A.H., El-Saied A.F., Aly A.S., J Therm Anal Cal 96 (2009) 599-606.
272. Bajpoi A., Tiwari S., Termochim Acta 411 (2004) 139-148.
273. Qu Q.J ., Sun C., Wang F.L., Rongzu H., Qizhen S., Chem Pap 60 (2006) 214-219.
274. Dutta S., Padhye S., Mckee V., Inorg Chem Comm. 7 (2004) 1071-1074.
275. Lu Y., Zhang X., Lai J ., Yin Z., Wu W., Particuology. 7 (2009) 1-8.
276. Abuhijleh A.L., Khalaf J ., Eur J Med Chem. 45 (2010) 3811-3817.
277. Orlova T.V., Pankrusheva T.A., Nesterova A.V., Ogneshchikova N.D., Pharm Chem J . 44 (2010)
265-267.
278. Dokorou V., Primikiri A., Kovala-Demertzi D., J Inorg Biochem. 105 (2011) 195-201.
279. Baboota S., Agarwal S.P., J Incl Phenom. Macrocycl Chem. 51 (2005) 219-224.
280. Russeau W., Mitchell J ., Tetteh J ., Lane M.E., Hadgraft J ., Int J Pharm. 374 (2009) 17-25.
281. Orlova T.V., Pankrusheva T.A., Pharm Chem J . 44 (2010) 401-403.
282. Gilroy D.W., Tomlinson A., Greenslade K., Seed M.P., Willoughby D.A., Inflammation. 22 (1998)
509-519.
283. Kovala-Demertzi D., Dokorou V.N., J asinski J .P., Opolski A., Wiecek J ., Zervou M., Demertzis
M.A., J Organomet Chem. 690 (2005) 1800-1806.
284. Snor W, Liedl E, Weiss-Greiler P., Viernstein H., Wolschann P.,Int J Pharm. 381(2009)146-152.
285. Kovala-Demertzi D., Dokorou V., Primikiri A., Vargas R., Silvestru C., Russo U., Demertzis M.A., J
Inorg Biochem. 103 (2009) 738-744.
286. Findorkov L., Gyryov K., Veernkov E., Balek V., J Therm Anal Cal. 98(2009)765-769.
287. Findorkov L., Gyryov K., Kovarova J., Balek V., Hales L., J Therm Anal Cal. 95 (2009) 923-
928.
288. Zelek V., Sabo M., Massa W., Llewellyn P., Inorg Chim Acta. 357 (2004) 2049-2059.
289. Cirri M., Maestrelli F., Mennini N., Mura P., J Pharm Biomed Anal. 50 (2009) 683-689.
290. Kovala-Demertzi D., J Organomet Chem. 691 (2006) 1767-1774.
291. Kobelnik M., Bernabe A.G., Ribeiro C.A., Capela V.M.J ., Fertonani L.F., J Therm Anal Cal. 97
(2009) 493-496.
292. Kobelnik M., Cassimiro D.L., Ribeiro C.A., dos Santos Dias D., Crespi M.S., J Therm Anal Cal. 102
(2010) 1167-1173.
293. Underhill A.E., Bury A., Odling R.J ., Fleet M.B., Stevens A., Gomm P.S., J Inorg Biochem. 37
(1989) 1-5.
175


294. Halova-Lajoie B., Brumas V., Fiallo M.M.L., Berthon G., J Inorg Biochem.100(2006)362-373.
295. Miche H., Brumas V., Berthon G., J Inorg Biochem. 68 (1997) 27-38.
296. Brumas V., Brumas B., Berthon G., J Inorg Biochem. 57 (1995) 191-207.
297. Roy S., Banerjee R., Sarkar M., J Inorg Biochem. 100 (2006) 1320-1331.
298. Dimizaa F., Perdihb F., Tangoulisa V., Turelb I., Kessissogloua D.P., Psomasa G., J Inorg Biochem.
105 (2011) 476-489.
299. Fini A., Fasio G., Benetti L., Ghedini V., Thermochim Acta. 464 (2007) 65-74.
300. Kenawi I.M., J Mol Struc. 754 (2005) 61-70.
301. Kobelnik M., Ribeiro C.A., dos Santos Dias D., de Almeida S., Spirandeli Crespi M., Capela J .M.V.,
J Therm Anal Cal. 105 (2011) 467-471.
302. ***, Farmacopeea Romn, Ed. a X-a, Editura Medical, Bucureti, 1993.
303. ***, Farmacopeea European, Ed. a 6-a, Council of Europe, Strasbourg, 2007.
304. Ramani R., Alam S., Thermochim Acta. 511 (2010) 179-188.
305. Simon P., J Therm Anal Cal. 79 (2005) 703-708.
306. Khawam A., Flanagan D.R., Thermochim Acta. 436 (2005) 101-112.
307. Tia B., Fulia A., tefnescu M., Marian E., Tia D.,Rev Chim (Bucureti) 62(2011)216-221.
308. Tia B., Fulia A., Tia D., Rev Chim (Bucureti) 61 (2010) 1037-1041.
309. Tia B., Fulia A., tefnescu M., Marian E., Tia D., Rev Chim (Bucureti) 62 (2011) 31-36.
310. Tia B., Fulia A., Bandur G., Rusu G., Tia D, Rev Roum Chim 55 (2010) 553-558.
311. Tia D., Fulia A., Tia B., J Therm Anal Cal 105 (2011) 517-527.
312. Tia B., Fulia A., Rusu G., Tia D., Rev Chim (Bucureti) 60 (2009) 1210-1215.
313. Tia B., Fulia A., Marian E., Tia D., Rev Chim (Bucureti) 60 (2009) 524-528.
314. Tia B., Fulia A., Marian E., Tia D., Rev Chim (Bucureti) 60 (2009) 419-423.
315. de Souza F.S., Baslio I.D., Oliveira E.J ., Macedo R.O., J Therm Anal Cal. 72 (2003) 549-554.
316. Macdo R.O., do Nascimento T.G., Veras E.W.J ., J Therm Anal Cal. 67 (2002) 483-489. 64 (2001)
751-756
317. Brown M.E., Antunes E.M., Glass B.D., Lebete M., Walker R.B., J Therm Anal Cal. 56 (1999)
1317-1322.
318. de Souza N.A.B., de Souza F.S., Baslio I.D., Medeiros A.C.D., Oliveira E.J ., Santos A.F.O.,
Macwdo R.O., Macdo R.O., J Therm Anal Cal. 72 (2003) 535-538.
319. Tia B., Fulia A, Szabadai Z, Rusu G, Bandur G, Tia D, J Therm Anal Cal 105(2011)517-527.
320. Tia B., Fulia A., Bandur G., Marian E., Tia D, J Pharm Biomed Anal 56 (2011) 221-227.
321. Tia B., Fulia A., Bandur G., Ledei I., Tia D., Rev Chim (Bucureti) 62 (2011) 443-454.
322. Tia B., tefnescu M., Tia D., Rev Chim (Bucureti) 62 (2011) 1002-1007.
323. Tia B., tefnescu M., Tia D., Rev Chim (Bucureti) 62 (2011) 1060-1065.
176

Anexa 1

Spectrul FT-IR al ibuprofenului

Spectrul FT-IR al ketoprofenului

Spectrul FT-IR al piroxicamului
177

Anexa 1

Spectrul FT-IR al indometacinului

Spectrul FT-IR al diclofenacului

Spectrul FT-IR al acidului acetilsalicilic
178

Anexa 1

Spectrul FT-IR al amidonului

Spectrul FT-IR al celulozei microcrsitaline PH-102-Avicel

Spectrul FT-IR al celulozei microcrsitaline PH-101-Avicel
179

Anexa 1

Spectrul FT-IR al dioxidului de siliciu coloidal

Spectrul FT-IR al -lactozei

Spectrul FT-IR al -lactozei
180

Anexa 1

Spectrul FT-IR al polivinilpirolidonei K30

Spectrul FT-IR al stearatului de magneziu

Spectrul FT-IR al talcului
181

Anexa 1

Spectrul FT-IR al acidului stearic

Spectrul FT-IR al manitolului

182

Anexa 2


Difractograma ibuprofenului


Difractograma ketoprofenului


Difractograma piroxicamului
183

Anexa 2


Difractograma indometacinului


Difractograma diclofenacului


Difractograma acidului acetilsalicilic
184

Anexa 2


Difractograma amidonului


Difractograma celulozei microcrsitaline PH-102-Avicel


Difractograma celulozei microcrsitaline PH-101-Avicel
185

Anexa 2


Difractograma dioxidului de siliciu coloidal


Difractograma -lactozei


Difractograma -lactozei
186

Anexa 2


Difractograma polivinilpirolidonei K30


Difractograma stearatului de magneziu


Difractograma talcului
187

Anexa 2


Difractograma acidului stearic


Difractograma manitolului

188

Anexa 3



189

Anexa 3



190

Anexa 3



191

Anexa 3



192

Anexa 3




















193

Anexa 3



194

Anexa 3



195

Anexa 3




















196

Anexa 3



197

Anexa 3



198

Anexa 3




















199

Anexa 3



200

Anexa 3



201

Anexa 3



202

Anexa 3



203

Anexa 3



204

Anexa 4



205

Anexa 4



206

Anexa 4



207

Anexa 4



208

Anexa 4



209

Anexa 4



210

Anexa 4



211

Anexa 4




















212

Anexa 4



213

Anexa 4



214

Anexa 4




















215

Anexa 4



216

Anexa 4



217

Anexa 4



218

Anexa 4



219

Anexa 4