PLANUL LUCRARII

Cap. I Generalitati Cap. II Cap. III Metode de stabilire a duratei de conservare a medicamentelor Factorii care influenteaza conservarea medicamentelor: III.1. Factori interni III.2. Factori externi Conservanti antimicrobieni Controlul eficacitatii conservantilor antimicrobieni: V.1. Microorganisme test V.2. Prepararea inoculului V.3. Tehnica de lucru V.4. Interpretarea rezultatelor Conservarea formelor farmaceutice: VI.1. Conservarea comprimatelor VI.2. Conservarea pilulelor VI.3. Conservarea ciocolatelor medicamentoase VI.4. Conservarea pulberilor VI.5. Conservarea apei distilate VI.6. Conservarea apelor aromatice VI.7. Conservarea siropurilor VI.8. Conservarea solutiilor oftalmice VI.9. Conservarea solutiilor extractive apoase VI.10. Conservarea solutiilor extractive alcoolice VI.11. Conservarea suspensiilor VI.12. Conservarea emulsiilor VI.13. Conservarea unguentelor VI.14. Conservarea supozitoarelor

Cap. IV Cap. V

Cap. VI

Bibliografie

Capitolul I GENERALITATI
Conservarea corespunzatoare a medicamentelor respectiv pastra! rea nemodificata a proprietatilor lor fizico!chimice si farmaceutice atat ale substantelor medicamentoase cat si ale formelor farmaceutice rezultate prin conditionarea acestora este deosebit de importanta si actuala pentru toate sectoarele in care se manipuleaza medicamente: unitati farmaceutice industrie farmaceutica depozite de medicamente etc" Calitatea unui medicament este necorespunzatoare daca la prepararea lui se intrebuinteaza substante active sau excipienti alterati printr!o conservare necorespunzatoare" Formele farmaceutice respective preparate in farmacie cat si la nivelul industriei din materii prime alterate chiar daca se utilizeaza o tehnologie de preparare ireprosabila nu vor avea efectul terapeutic scontat sau vor avea chiar o actiune daunatoare asupra starii bolnavului" #ipsa asigurarii unei bune conservari a medicamentelor din farmacii sau depozite poate cauza pre$udicii materiale importante sectorului farmaceutic" Termenul de conservare a medicamentelor insumeaza totalitatea problemelor legate de pastrarea in functie de timp a substantelor medicamentoase si preparatelor farmaceutice inclusiv transformarile fizice chimice biologice pe care acestea ar putea sa le sufere in timp sub influenta diferitilor factori" Potrivit prevederilor cuprise in Farmacopee se poate considera stabil un medicament care controlat dupa diferite intervale de timp corespunde conditiilor prescrise" Medicamentele preparate industrial se vor supune de asemenea conditiilor impuse de Farmacopee sau normelor interne de productie" #iteratura de specialitate apreciaza un preparat ca aflat la limita conservarii atunci cand are un continut de min" %& ' substanta activa declarata" Pentru a evita un continut minim in principii active pentru un timp determinat exista recomandari

inclusiv prevederi cuprinse de diferite Farmacopee pentru utilizarea unui exces de substanta activa de (& )* ' la anumite preparate cu unele vitamine sau antibiotice" +cest criteriu al unei bune conservari respectiv existenta unui continut minim in substante active intr!un preparat medicamentos trebuie sa fie indeplinit nu numai pana in momentul eliberarii medicamentului din farmacie ci si pana in momentul probabil al aplicarii lui de catre medic sau de catre pacient insusi" In cazul medicamentelor elaborate la nivelul farmaciilor acest interval de timp este scurt de pana la , (& zile pentru medicamentele magistrale de -!. luni pentru cele oficinale" In cazul medicamentelor preparate in industrie si a specialitatilor limita de valabilitate exprimata tocmai prin acest continut minim admis in principii active trebuie sa fie mai extinsa" Preparatele farmaceutice industriale se conserva succesiv in depozitul unitatii depozitul farmaceutic central la oficiile farmaceutice interregionale si in depozitul farmaciei" Trebuie luat in considerare si un eventual timp de conservare la consumator" Pentru preparatele farmaceutice industriale este necesar un timp de conservare de cel putin un an" Pentru unele preparate industria a stabilit un termen de conservare de / * ani" 0ubstantele conservante utilizate in scop farmaceutic reprezinta numai o parte din conservantii cunoscuti deoarece toxicitatea si reactiile secundare care insotesc dozele lor active din punct de vedere bacteriostatic sau bactericid le limiteaza considerabil numarul1 acesta se reduce si mai mult cand e vorba de uz parenteral iar pentru preparatele de uz oral conservantii utilizati sunt si mai putini"

Capitolul II METODE DE STABILIRE A DURATEI DE CONSERVARE A MEDICAMENTELOR

Fixarea unui termen de valabilitate a medicamentelor in scopul eliberarii de preparate conforme cu formula declarata si care sa nu fi suferit nici o alterare reprezinta o obligatie si constituie un rol esential al farmacistului" Problema imbraca o importanta cu totul deosebita pentru industria farmaceutica care produce medicamente ce vor fi stocate perioade de timp variabile inainte de a fi eliberate publicului" + determina un termen de valabilitate inseamna de fapt a defini stabilitatea unui medicament" Metoda cea mai logica ar fi sa se supuna medicamentul in conditiile de pastrare normale pe o perioada egala cu aceea care intereseaza si sa se observe modificarile care survin prin determinarea periodica a continutului in substanta activa" Insa aceasta metoda astazi este inaplicabila deoarece reclama un timp de observatie prea lung incomparabil cu ritmul actual al introducerii in terapeutica de noi substante si forme farmaceutice" 2ste necesar sa se utilizeze teste de imbatranire fortata sau accelerata in care factorul timp sa fie inlocuit cel putin partial prin factorul temperatura si care permit sa se obtina intr!un timp scurt de cateva zile datele privitoare la stabilitatea medicamentelor pe o perioada de timp mai lunga de ani de zile" 3n procedeu bazat pe regula dupa care viteza unei reactii se dubleaza la fiecare crestere a temperaturii cu (& o C este uneori utilizat dar duce la rezultate variabile intrucat nu toate reactiile chimice se supun acestei reguli" 3n procedeu mai exact si care nu necesita cresterea mecanismului intim al reactiei de descompunere se bazeaza pe principiul ecuatiei lui +rrsenius: Ea lo ! " lo B # ################ unde: 2$303 RT

! constanta vitezei de reactie considerate B constanta desemnata sub termenul de factor de frecventa Ea energia de activare de unde se poate aprecia: ( lo ! " % ####### T Metoda consta in esenta in a determina scaderea concentratiei initiale a principiului activ in functie de timp la diferite temperaturi1 se obtin astfel curbe care pot fi liniare sau nu si se calculeaza constantele de viteza !"

Concentratia

'
,*o
lo !

-& **o ,*o

Timpul

**o -*o -&o

-*o
)*o

1&T

0e reprezinta apoi grafic logaritmii constantelor de viteza ! in functie de intervalul temperaturii absolute T si se obtine o dreapta care se poate extrapola pana la temperatura ordinara 4)& o sau )* oC5" Cunoscand valoarea constantei de viteza la )& o sau )* oC este usor de calculat stabilitatea medicamentului la aceasta temperatura" 6aca de exemplu este vorba de o reactie de ordinul I si in general mecanismul de descompunere al reactiilor chimice importante din punct de vedere farmaceutic sunt de ordinul I se va aplica formula:

2$303 Co ! " ########### lo ##### T ' 3n alt exemplu il ofera solutiile de clorhidrat de adrenalina" 7 solutie (' de clorhidrat de adrenalina cu p8 9 / & pierde (' din activitate prin racemizare la temperatura de (&& oC in / : ore" Coeficientul de temperatura stabilit este de / (" 0tabilitatea acestei solutii la temperatura de )& oC va fi: 3$18 ( )* ( 100o & * ( 20o+ ( 3 , o-. " 1200 /0l. " 3 , a10 6in consideratiile expuse reiese ca in conservarea medicamen! tului cunoasterea cauzelor care pot duce la modificarea inactivitatea sau alterarea medicamentelor este problema centrala" 0arcina specialistilor din unitatile farmaceutice si industrie este de a asigura o stabilitate maxima substantelor si preparatelor farmaceutice pe baza cunoasterii amanuntite a proprietatilor si capacitatii de reactie a diferitelor medicamente ca atare si sub influenta diferitilor factori" + doua problema esentiala a conservarii medicamentelor care rezulta din prima este aceea a masurilor necesare pentru asigurarea unei bune conservari a medicamentelor" +cestea reprezinta interventia activa a specialistilor prin utilizarea de substante stabilizante conservanti a unei tehnici de lucru corespunzatoare la prelucrarea in forme farmaceutice intrebuintarea de recipiente si ambala$e adecvate si conditii de depozitare alese diferentiat pentru farmacii si mari depozite" Importanta conditiilor de conservare a medicamentelor se desprinde si din prevederile 2R3 cu privire la conservarea diferitelor forme farmaceutice"

Capitolul III

2ACTORII CARE IN2LUENTEA4A CONSERVAREA MEDICAMENTELOR

0ubstantele medicamentoase ca atare sau prelucrate in forme farmaceutice suferind in timpul conservarii anumite modificari fizico! chimice se pot considera din punct de vedere termodinamic ca fiind sisteme instabile care se supun legilor termodinamice" Prin cedare de energie libera aceste sisteme tind spre starea de echilibru" ;ealitatea este ca multe medicamente se gasesc intr!o stare de instabilitate termodinamica si in consecinta sunt conservabile in mod limitat" 0ituatia nu se poate evita dar se poate reduce viteza de desfasurare a numeroaselor reactii care se produc in medicamente" Pentru a se putea actiona in aceasta directie este necesara cunoasterea factorilor care conditioneaza reactiile si favorizeaza viteza lor de desfasurare" Factorii care sunt raspunzatori de alterarea medicamentelor pot fi: interni externi In cadrul factorilor interni se incadreaza reactiile care se petrec intre diverse principii active asociate intr!o forma farmaceutica precum si reactiile dintre substantele active si diferiti excipienti" In unele cazuri cu toate ca s!au luat masuri pentru o buna conservare nu se poate evita o anumita modificare care se petrece intr!o forma farmaceutica fara interventia vreunui factor extern" +cidul salicilic din pasta #assari dupa un timp de conservare trece in salicilat de zinc sau ramanand tot in categoria preparatelor dermice unguentele cu excipienti formatori de gel anorganici cum ar fi bentonita sau veegum scad prin schimb ionic activitatea unor principii active cationice ca: rivanolul tripaflavina riseptina" +daosul de polisorbanti la solutiile unor anestezice locale cum este clorhidratul de cocaina sau procaina cauzeaza diminuarea efectului anestezic prin modificarea permeabilitatii celulare1 asocierea de tensioactivi solutiilor de nipaesteri duce la scaderea treptata a actiunii acestor conservanti"

Factorii externi care determina alterarea medicamentelor in cursul conservarii lor si care urmeaza sa fie discutati in cele ce urmeaza sunt: ! lumina ! temperatura ! aerul atmosferic prin umiditatea si compozitia sa chimica ! microorganismele si alti agenti biologici ! recipientele si materialul de ambala$ Modificarile care se petrec in medicamente sub actiunea acestor factori se pot clasifica in trei grupe: (" Modificari fizice )" Modificari chimice /" Modificari biologice 1. Modificari fizice: modificari ale starii de agregare prin fluidificare modificari ale consistentei prin inmuiere sau intarire de exemplu: unguente si paste modificari in urma cedarii apei de cristalizare sau in urma absorbtiei umiditatii prin higroscopicitate modificari ale gradului de dispersie la solutiile coloidale si alte sisteme disperse in care pot apare floculari sau separarea emulsiilor si sedimentarea suspensiilor modificarea rezistentei mecanice a comprimatelor care devin friabile sau prea dure1 de asemenea modificarea timpului de dezagregare la comprimate dra$euri pilule 2. Modificari chimice: reactii de oxidare de exemplu: adrenalina acidul ascorbic reactii de reducere de exemplu: cloratul de potasiu oxidul galben de mercur azotatul de argint reactii de racemizare de exemplu: adrenalina tartrat de ergotamina sulfat de hiosciamina reactii de hidroliza de exemplu: procaina cocaina atropina nitritul de email acidul acetilsalicilic cloramfenicol reactii de polimerizare de exemplu: formaldehida

3. Modificari biologice: +ceste modificari se petrec prin contaminarea preparatelor cu microorganisme bacterii ciuperci alge mucegaiuri si constau in modificarea caracterului organoleptic al preparatelor schimbarea proprietatilor fizico!chimice si biochimice ale acestora" Pe de alta parte produsele de metabolism ale microorganismelor ca: toxine substante pirogene si altele imprima preparatelor o toxicitate marita si efecte adverse daunatoare" Lumina reprezinta un factor fizic extern care influenteaza conservarea multor medicamente determinand scaderea calitatii acestora prin reducerea concentratiei componentelor active inactivitatea lor sau aparitia unor produsi de degradare nedoriti din punct de vedere farmacologic" Modificarile chimice care au loc in urma absorbtiei luminii de catre substante sau preparate medicamentoase se numesc reactii fotochimice" 2nergia necesara mersului reactiilor fotochimice este adusa in sistemul de reactie de radiatii electromagnetice" 0e cunoaste ca din spectrul total de radiatii sau unde electromagnetice lumina vizibila ocupa o zona ingusta si anume radiatiile cu lungime de unda de /<-!,,& nm" ;adiatiile cu o lungime de unda cuprinsa sub /<- nm sunt raze ultraviolete raze actinice care formeaza partea cea mai activa a spectrului din punctul de vedere al reactiilor fotochimice1 urmeaza in ordine descrescatoare a lungimii de unda razele ;oentgen gama si cosmice" ;adiatiile cu lungime de unda peste ,,& nm sunt razele infrarosii de mai mica importanta in ceea ce priveste conservarea medicamentelor1 acestea se continua cu radiatiile ultrascurte hertziene si radio cu lungimi de unda superioare fara importanta deosebita in problema conservarii medicamentelor" In conditiile de conservare obisnuite cand substantele si preparatele nu sunt expuse direct luminii solare trebuie sa se tina seama ca anumite parti ale farmaciei sau depozitului pot fi expuse mai mult actiunii razelor solare1 de asemenea trebuie mentionat faptul ca si lumina difuza poate actiona ca si lumina directa dupa un timp de expunere suficient de indelungat"

=
#ungimea de unda >

(& ?m ( ?m (&& m (& m (m (& cm ( cm ( mm & ( mm & &&( mm (@ (&& m@ (& m@ ( m@ (+ (&& ux (& ux ( ux & ( ux & &( ux ;aze gama ;aze cosmice secundare ;aze ;oentgen ;ad" ultraviolete ;ad" infrarosii ;ad" vizibile 3nde hertziene 3nde ultrascurte 3nde radio

In timpul conservarii medicamentelor lumina in ma$oritatea cazurilor nu intervine singura la actiunea ei se asociaza si alti factori

externi ca umiditatea si oxigenul atmosferic care completeaza reactiile catalizate de lumina" #umina influenteaza nefavorabil conservarea ma$oritatii medicamentelor putand duce fie la reactii de oxidare fie la reactii de reducere" +ctiunea oxidanta a luminii este mai frecventa decat actiunea ei reducatoare asupra diferitelor substante medicamentoase" E(.56l.: Acidul azotic concentrat sufera o oxidare cu formare de bioxid de azot oxigen si apa: 2 7NO3 4NO2 8 O2 8 272O

+ceasta reactie se continua pana la o diluare avansata a acidului"

Adrenalina ca si alti derivati fenolici mai ales in solutie este sensibila la actiunea luminii trecand intr!o chinona si apoi in adenocrom" 6in acest motiv substanta se pastreaza in fiole inchise sub azot iar in solutii apoase trebuie stabilizata" Peroxizii se descompun punand in libertate oxigen" +pa oxigenata sub influenta luminii si a alcalinitatii sticlei se descompune punand in libertate oxigen: 272O2 272O 8 O2

Hipocloritii se descompun sub influenta luminii cu formare de clorura de oxigen care cu hipocloritul nedescompus da un clorat: 2NaClO 2NaCl 8 O2 2 NaClO 8 O2 2NaClO2 NaClO2 8 NaClO NaClO3 8NaCl

Apele aromatice sub influenta luminii si a oxigenului atmosferic sufera alterari urmate de modificarea proprietatilor prin alterarea uleiurilor pe care le contin" Tincturile si extractele mai ales cele fluide sub influenta luminii si a aerului sufera in timp alterari diferite ca: modificarea culorii aparitia de sedimente oxidarea alcoolului oxidarea unor compusi fenolici tanici si ai clorofilei saponificarea unor alcaloizi" Medicamentele in ectabile resimt intens actiunea nefavorabila a luminii intrucat multe preparate contin ca substante active medicamente sensibile la lumina si la temperatura de sterilizare" !olutiile oftalmice de azotat de argint cloramfenicol clortetraciclina fizostigmina pilocarpina rezorcinol sub influenta luminii se pot altera in urma descompunerii principiilor lor active" "nguentele in functie de excipientii folositi si de principiile active incorporate pot suferi datorita actiunii luminii pe langa influenta datorata prezentei oxigenului si a temperaturii de conservare" 3nguentele cu oxid galben de mercur iod iodurat clortetraciclina pot prezenta dupa un timp de conservare la lumina modificari de culoare care reprezinta un indiciu al alterarii preparatului respectiv"

9ENTRU 9ROTECTIA substantelor medicamentoase si a preparatelor de ACTIUNEA LUMINII se poate recurge la urmatoarele masuri:

! inchiderea in dulapuri precautie sigura in cazul cand acestea nu se deschid frecvent ! invelirea in hartie neagra masura care insa nu este practicata pentru recipientele si flacoanele care nu se manipuleaza curent ! conservarea in recipiente de sticla colorata sau din alte materiale care sa nu permita trecerea luminii"

#uand in discutie vasele de sticla colorata trebuie subliniat ca exista o mare diferenta in permeabilitatea lor fata de radiatiile electromagnetice" 7 sistematizare a calitatii sticlelor dupa capacitatea de protectie fata de actiunea luminii ar fi urmatoarea: ! recipientele foarte indicate sunt cele de culoare: negru!rosu negru!verde rosu!violet brun inchis ! recipiente mai putin indicate sunt cele de culoare: brun deschis brun!verzui galben!brun verde inchis ! recipientele necorespunzatoare sunt cele de culoare: violet albastru!verzui albastru cobalt verde deschis opace sau incolore" Temperatura ca factor extern poate avea o actiune nefavorabila asupra conservarii medicamentelor sub doua aspecte: ! actiunea temperaturilor ridicate ! actiunea temperaturilor scazute Temperaturile ridicate respectiv caldura determina comparativ cu temperaturile scazute cele mai multe inconveniente" 7 crestere de temperatura influenteaza mersul ma$oritatii reactiilor" Pentru cele mai multe reactii chimice o crestere a temperaturii cu (&&C duce la dublarea vitezei de reactie" Factorul cu care creste viteza de reactie la fiecare crestere a temperaturii de (& &C este de aproximativ 21 in unele cazuri el poate fi mai scazut: 1#$ iar in altele mai ridicat si poate atinge valoarea $" 3nii excipienti cum ar fi untul de cacao vaselina grasimile animale stearina grasimile semisintetice la temperaturi de peste -& &C se pot inmuia sau chiar topi cauzand dificultati la prelucrarea lor in diferite forme farmaceutice" 3nguentele supozitoarele se pot topi sau deforma" In cazul unguentelor suspensii substantele insolubile dispersate pe baza de unguent se pot separa si forma straturi mai concentrate in substante active" In cazul tincturilor si extractelor fluide evaporarea alcoolului antreneaza formarea de sedimente si modificarea concentratiei in substante active" +ceste forme farmaceutice se vor conserva la loc racoros"

Temperatura scazuta in general este favorabila conservarii medicamentelor si ea este recomandata la pastrarea ma$oritatii medicamentelor" 7 temperatura de & &C si inferioara acesteia este utilizata mai ales pentru conservarea formelor cu antibiotice unele vitamine si hormoni" 3nele preparate nu pot fi pastrate la temperaturi prea scazute deoarece pot avea loc modificari care sa influenteze negativ calitatea lor" +stfel serurile si vaccinurile nu pot fi pastrate la temperaturi sub & &C deoarece se inactiveaza prin congelare" 0olutiile apoase diluate in$ectabile pastrate la temperaturi scazute in timpul iernii pot ingheta si marindu!si volumul sparg recipientele in care sunt conditionate" In solutii concentrate sau saturate cristalele de gheata care se formeaza antreneaza formarea unor cristale care nu se mai dizolva la schimbarea temperaturii fiind necesara incalzirea pentru redizolvarea lor" Aerul atmosferic prin continutul sau in oxigen bioxid de carbon si alte gaze ca si prin umiditatea sa influenteaza considerabil conservarea medicamentelor" Aumeroase substante medicamentoase sunt supuse unor reactii de descompunere prin oxidare si numarul lor este in crestere avand in vedere o seama de compusi sensibili la oxidare introdusi tot mai mult in terapeutica" Factorii care influenteaza procesele de autooxidare sunt: a5 starea de agregare a produsului b5 continutul in oxigen al apei c5 concentratia solutiei d5 p8!ul mediului e5 actiunea catalitica a metalelor grele f5 actiunea luminii si temperaturii

Capitolul IV CONSERVANTI ANTIMICROBIENI

Co1:.-;a1*00 sunt substante definite chimic sau amestecuri de substante ce se adauga in medicamentele care nu suporta o sterilizare finala in scopul prevenirii sau opririi dezvoltarii microorganismelor care ar fi prezente intamplator in aceste medicamente prelungind durata lor de pastrare" Conservantii se adauga in medicament in mod preventiv pentru inlaturarea numarului redus de bacterii care eventual se gasesc in acesta" 0e utilizeaza conservanti admisi de Ministerul 0anatatii a caror toxicitate a fost verificata si este tolerabila" Conservantii trebuie sa distruga microorganismele chiar la concentratii foarte mici de cele mai multe ori situate in domeniul & ( *&&& @g B ml sau gr" trebuie sa inhibe dezvoltarea lor la aceleasi concentratii" In plus trebuie sa fie compatibili cu medicamentul pe care!l prote$eaza sa nu fie toxici" 0ubstantele conservante se folosesc atat pentru medicamentele care trebuie sa fie sterile cat si pentru cele care nu trebuie sa fie sterile" Ta<.l CLASIFICAREA CONSERVANTILOR ANTIMICROBIENI
CONSERVANTI ( ALCOOLI (" 2tanol )" Clorbutanol Concentr" 0olubilitate ' in apa ) *,% &* / E F & ,* p8 Forma 7C02;D+TII optim farmaceutica ! * forme orale 0ensibil la oxidare .

G - * in$ectabile colire erine dermice Gin$ectabile

/" +lcool benzilic

& *!) &

F-

( -" +lcool fenil etilic ACI4I$ SARURI *" +cid sorbic ." +cid benzoic

) &)

/ F)

G-*

* in$ectabile

&) & (( &

& (* & /&

G* G-

forme orale dermice forme orale 0ensibil la oxidant si la lumina mai putin la p8 sub -

," Cenzoat de sodiu 2ENOLI <" Fenol %" Meta!Crezol & &.!& *& & (&!& )*

,"""<

in$ectabile dermice

F< F)

G% G%

in$ectabile dermice in$ectabile Fotosensi! dermice bili efici! enta mare la p8 H % in$ectabile dermice

(&" Para Clor!meta! Crezol & &)!& ) ESTERI ((" Para 8idroxibenzoat de metil

F&-

G%

& (&!& )&

& &/!& )&

G,

in$ectabile 2ficienta forme orale scade la dermice p8 G %

( ()" Para 8idroxibenzoat de propil

& &)!& &*

& &/

G,

SARURI CUATERNARE DE AMONIU (/" Clorura de benzalconiu & &(!& &)* H *& H. Colire erine Ineficace pentru Pseudo! monas +erugi! nosa

(-" Clorura de cetilpiridinium

& &(!& &)*

H.

Colire erine

COM9USI ORGANICI CU A4OT C#7;82II6IA+ (*"Gluconat acetat & &&*!& &( (% ,!< Colire erine Au este totdeauna sensibil la Pseudomonas +eruginosa

COM9USI ORGANOMERCURIALI (." Aitrat de fenilmercur & &&)!& &&* & &,!& )& ,!% In$ectabile Fenomen erine de sorbtie la mase plastice -!, Forme 7rale

(," Tiomersal J+8+;

& &&)!& &(* /*!.*

H *& F .&

Pentru protectia formelor de uz extern se utilizeaza un mare numar de 'o1:.-;a1*0 iar pentru formele orale se utilizeaza in plus alcooli 4ex": alcoolul benzilic5 dar mai ales etanolul" In cazul etanolului este necesara o concentratie de peste )& ' pentru a fi eficace" 6e asemenea si concentratiile mari de zahar sub forma unor siropuri actioneaza ca conservant" Conservantii care se utilizeaza pentru formele parenterale si colire trebuie sa actioneze in cateva ore fata de zile sau saptamani ca in celelalte cazuri"

Capitolul V CONTROLUL E2ICACITATII CONSERVANTILOR ANTIMICROBIENI

Co1:.-;a1*00 a1*050'-o<0.10 se adauga unor preparate farmaceutice sterile in scopul evitarii unei eventuale contaminari microbiene a acestora pe perioada folosirii sau a unor preparate farmaceutice nesterile in scopul reducerii incarcaturii microbiene a acestora" +daugarea conservantilor antimicrobieni nu exclude obligativita! tea respectarii regulilor de buna fabricatie" Microorganismele!test folosite pentru controlul eficacitatii conservantilor antimicrobieni sunt cel mai frecvent intalnite in timpul procesului de fabricatie pe perioada conservarii si a folosirii produselor prezentand un risc crescut pentru contaminarea preparatelor farmaceutice1 in unele cazuri pot fi folosite si alte microorganisme!test" Pentru a evalua eficacitatea conservantilor antimicrobieni folositi perioada de testare este de cel putin )< zile1 dupa caz se pot efectua testari repetate" Controlul eficacitatii conservantilor antimicrobieni se efectueaza in conditii care permit evitarea unei contaminari accidentale a preparatului farmaceutic analizat si fara a afecta microorganismele!test inoculate" V.1. MICROORGANISMELE = TEST Pentru contaminarile experimentale se folosesc urmatoarele microorganisme: 0taphKlococcus aureus 2scherichia coli Pseudomonas aeruginosa +spergillus niger

V.2. 9RE9ARAREA INOCULULUI Pe suprafata mediului de cultura solid inclinat se inoculeaza culturile stoc proaspat obtinute din fiecare microorganism!test" Culturile de bacterii se inoculeaza la /& & /* &C timp de (<!)ore cultura de Candida albicans la )& & )* &C timp de -< ore si cultura de +spergillus niger la )& & )* &C timp de , zile" Pentru obtinerea suspensiilor de bacterii si de Candida albicans suprafata culturilor se spala cu clorura de sodiu solutie izotonica sterila iar diluarea suspensiilor se face cu clorura de sodiu solutie izotonica sterila pana la o concentratie de aproximativ (& < microorganisme!test pe milimetru patrat" 0uspensiile se prepara inainte de folosire" 6eterminarea numarului de microorganisme viabile din fiecare suspensie se efectueaza conform prevederilor de la %&ontaminare microbiana ' (nsamantare directa in mediul de cultura ' )eterminarea numarului total de bacterii si fungi* folosind mediile de cultura prevazute la %&ontaminare microbiana*" V.3. TE7NICA DE LUCRU Pentru fiecare microorganism!test se folosesc potiuni separate din proba de analizat" Pentru fiecare )& ml sau )& gr" din proba de analizat se introduc cate & ( ml inocul din suspensiile de microorganisme!test astfel incat se obtine o concentratie de (& * (& < microorganosme!test pe milimetru patrat sau pe gram" Probele inoculate se incubeaza la )&& )*&C" 6in aceste probe se preleveaza ( gr" sau ( ml la urmatoarele intervale de timp: timpul zero . ore )- ore -< ore , zile (- zile )( zile si )< zile conform prevederilor pentru diferitele categorii de preparate farmaceutice" #a aceste intervale de timp se urmareste reducerea numarului initial de microorganisme viabile fata de timpul zero conform prevederilor de la %&ontaminare microbiana ' (nsamantare directa in

mediul de cultura ' )eterminarea numarului total de bacterii si fungi* )2R3+" V.4. INTER9RETAREA RE4ULTATELOR Conservantul antimicrobian folosit este considerat eficient pentru proba de analizat daca numarul de microorganisme se modifica astfel:

Pentru preparatele in ectabile conservantul antimicrobian trebuie sa reduca numarul initial de bacterii cu un factor de cel putin (& / pe milimetru patrat in decurs de . ore de la inoculare1 dupa )- ore nu mai este admisa prezenta bacteriilor" Conservantul antimicrobian trebuie sa reduca numarul initial de fungi cu un factor de cel putin (& ) pe milimetru in decurs de , zile de la inoculare1 dupa acest interval de timp nu este admisa cresterea numarului de fungi" Pentru preparatele oftalmice conservantul antimicrobian trebuie sa reduca numarul initial de bacterii cu un factor de cel putin (& / pe milimetru patrat sau pe gram in decurs de . ore de la inoculare1 dupa )- ore nu mai este admisa prezenta bacteriilor" Conservantul antimicrobian trebuie sa reduca numarul initial de fungi cu un factor de cel putin (& ) pe milimetru patrat sau gram in decurs de , zile de la inoculare1 dupa acest interval de timp nu este admisa cresterea numarului de fungi" Pentru preparatele farmaceutice de uz topic conservantul antimicrobian trebuie sa reduca numarul initial de bacterii cu un factor de cel putin (& / pe milimetru patrat sau pe gram in decurs de -< ore de la inoculare1 dupa , zile nu mai este admisa prezenta bacteriilor" Conservantul antimicrobian trebuie sa reduca numarul initial de fungi cu un factor de cel putin (& ) pe milimetru patrat sau gram in decurs de (- zile de la inoculare1 dupa acest interval de timp nu este admisa cresterea numarului de fungi"

Pentru preparatele farmaceutice lichide# administrate pe cale orala conservantul antimicrobian trebuie sa reduca numarul initial de bacterii cu un factor de cel putin (& ) pe milimetru patrat in decurs de , zile de la inoculare1 dupa acest interval de timp nu este admisa cresterea numarului de fungi" Aumarul initial de fungi pe milimetru patrat nu trebuie sa creasca nici in intervalul de (- zile de la inoculare si nici dupa acest interval"

Capitolul VI CONSERVAREA 2ORMELOR 2ARMACEUTICE

VI.1. Co1:.-;a-.a 'o56-05a*.lo-

Comprimatele se pastreaza la loc uscat si in unele cazuri ferite de lumina" Periodic trebuie verificate in ceea ce priveste timpul de dezintegrare" Comprimatele se ambaleaza in cutii din material plastic sau metal flacoane de sticla cutii de carton tuburi de sticla sau metal" 7 metoda foarte avanta$oasa de conditionare este ambalarea intre doua foi de celofan material plastic sau aluminiu"

VI.2. Co1:.-;a-.a 60l>l.lo-

Prin conservare mai indelungata pilulele se pot altera datorita umiditatii iar pe de alta parte pastrate intr!un loc prea uscat isi pierd umiditatea si nu se mai dezagrega in organism" 6in aceasta cauza pilulele se pastreaza in vase bine inchise ferite de lumina" 2ste recomandabil ca pilulele sa se prepare numai la nevoie"

VI.3. Co1:.-;a-.a '0o'ola*.lo- 5.?0'a5.1*oa:.

Ciocolatele medicamentoase se conserva in general bine masa excipientului ferind substantele active incorporate de actiunea aerului si a luminii"

VI.4. Co1:.-;a-.a 6>l<.-0lo-

Pulberile simple si compuse sunt supuse la aceleasi alterari ca si materiile prime din care provin cu precizarea ca ele sunt mai sensibile datorita starii lor de diviziune avansata la actiunea diferitilor factori

exteriori ca: lumina umiditatea atmosferica oxigenul caldura sau natura ambala$elor" Pentru prevenirea alterarii cauzate de factorii de mediu trebuie ca pulberile sa fie pastrate in flacoane si recipiente uscate bine umplute de capacitate corespunzatoare consumului cu dopuri sau inchideri ermetice in unele cazuri cu dopuri prevazute cu substante absorbante ca: silicagel oxid de calciu" Pulberile compuse pot pierde dupa un timp de conservare din omogenitatea lor substantele cu greutatea specifica mare mai ales stratificandu!se in partea inferioara a recipientului" In aceste cazuri este nevoie de o noua cernere" 2R3 prevede ca pulberile in general sa se prepare la nevoie iar pulberile compuse sa se pastreze in vase inchise ferite de lumina"

VI.5. Co1:.-;a-.a a6.0 ?0:*0la*.

2R3 nu specifica timpul si conditiile de conservare ale apei distilate dar din monografia inscrisa se intelege ca ea trebuie sa corespunda conditiilor de puritate prevazute" 2ste recomandat ca apa distilata sa se pastreze in vase de sticla neutra bine inchise cu dop rodat" 6opurile de pluta sunt contraindicate din cauza porozitatii lor" +pa distilata nu se conserva timp indelungat deoarece se poate contamina cu microorganisme" 7 apa distilata este rapid infectata de microorganisme printr!o conservare necorespunzatoare" 6e aceea 2R3 prevede ca pentru prepararea solutiilor in$ectabile sa se foloseasca o apa distilata apirogena adica o apa distilata preparata de cel mult - ore" Celelalte forme galenice pot fi intrebuintate in decurs de (- zile de la preparare daca au fost pastrate in conditii corespunzatoare"

VI.6. Co1:.-;a-.a a6.lo- a-o5a*0'.

In cazul apelor aromatice se admite adaugarea de conservanti fara insa sa se specifice natura sau concentratia 4se recomanda nipaginul & * '5" +pele aromatice fiind usor alterabile conservarea lor se face in sticle de capacitate mica la loc racoros ferite de lumina"

Factorii care duc la alterarea apelor aromatice sunt: caldura lumina aerul" +lterarile de ordin biologic se datoreaza invadarii cu microorganisme care provoaca modificari ale mirosului gustului p8!ului apar depozite mucilaginoase colorate demonstrand astfel alterarea biologica a apelor aromatice" +pele aromatice invadate de microorganisme alterate cu mirosul si gustul modificate nu se intrebuinteaza" 6e aceea apele aromatice se prepara in cantitati mici cu adaugare de conservanti" Aipaginul in concentratie de & * ' s!a dovedit a da rezultate satisfacatoare1 alcoolul prevazut de unele farmacopei nu da rezultate bune pentru ca el poate suferi o fermentatie acetica"

VI.7. Co1:.-;a-.a :0-o6>-0lo-

0iropurile au in general o conservare mai buna datorita continutului de zahar" Prepararea la cald favorizeaza o pastrare mai buna datorita clarificarii si sterilizarii siropului" Cu toate acestea siropurile sufera in timp modificari si alterari mai ales daca nu sunt conservate in conditii corespunzatoare daca nu s!a respectat concentratia de zahar sau daca n!au fost perfect clarificate" Prin conservare in toate siropurile se produce o oarecare hidroliza chiar in conditii corespunzatoare de pastrare" Pentru conservarea siropurilor se folosesc esterii acidului para! hidroxi!benzoic sub denumirea de nipagin si nipasol sau amestecul lor numit @106#106A" +cestia dau rezultate bune in conservarea siropurilor se adauga & * para!hidroxi!benzoat de metil la (&&& gr" sirop" 0iropurile trebuie sa se pastreze in sticle de capacitate mica bine inchise" 0iropurile se introduc in recipiente uscate imediat dupa preparare si se astupa cu dopuri fierte in prealabil uscate si invelite in celofan inmuiat intr!o solutie alcoolica de nipagin"

VI.8. Co1:.-;a-.a :ol>*00lo- o%*al50'.

0olutiile oftalmice se prepara la nevoie si daca este cazul se noteaza termenul de valabilitate si conditiile de pastrare" 3nele solutii

oftalmice se prepara si industrial cand se folosesc substante care asigura stabilitatea preparatului cel putin un an" Indiferent de modul de ambalare patrunderea in flacon a aerului si implicit a microorganismelor nu se evita si de aceea se recomanda cu insistenta utilizarea agentilor conservanti cu actiune puternica asupra germenilor capabili sa sterilizeze solutia oftalmica in cel mult o ora de la preparare"

VI.9. Co1:.-;a-.a :ol>*00lo- .(*-a'*0;. a6oa:.

Conservarea solutiilor extractive apoase este in general defectuoasa de aceea ma$oritatea farmacopeilor recomanda utilizarea de agenti conservanti in special nipagin in proportii de & (& & (* '" +daosul de conservanti prote$eaza solutiile extractive care sunt medii favorabile dezvoltarii microorganismelor pe o perioada de cel putin (& zile 4la racitor51 totusi toate farmacopeile recomanda prepararea la nevoie iar unii autori recomanda prepararea din concentrate special prelucrate sau prin diluarea corespunzatoare a extractelor fluide de preferat a extractelor uscate"

VI.10. Co1:.-;a-.a :ol>*00lo- .(*-a'*0;. al'ool0'.

Pentru conservarea tincturilor si a extractelor F; da indicatii de pastrare in vase bine inchise de capacitate mica ferit de lumina si la rece1 se mai prevede ca tincturile si extractele sa fie bine reanalizate dupa fiecare ) ani cu exceptia cazurilor cand monografia individuala prevede altfel 4dupa ( an: extractul de feriga tinctura de Celadona de China de 6igitala de Ipeca de nuca vomica5" Pentru cazurile in care produsele au o conservare defectuoasa farmacopeea recomanda prepararea in cantitati mici 4extractul fiind de corn al secarei5" Farmacopeea mai prevede ca in cazul in care prin pastrare extractele fluide si tincturile formeaza sedimente sa se elibereze lichidul decantat cu conditia ca acesta sa corespunda conditiilor prevazute de monografia respectiva" 3n aspect al conservarii solutiilor extractive este invadarea cu microorganisme"

In timp ce la solutiile extractive apoase este permisa sau chiar indicata adaugarea de conservanti 4nipagin5 la solutiile extractive alcoolice aceasta problema nu s!a ridicat tocmai datorita continutului in alcool al acestora" Totusi unele extracte fluide cu continut alcoolic redus permit dezvoltarea de mucegaiuri aduse in extract de produsul vegetal" 0ub aspectul conservarii dintre toate preparatele extractele moi sunt cele mai defectuoase" +cestea prezinta inconvenientul unui continut variabil de umiditate sunt higroscopice putand fixa umiditatea din aer si pot fi invadate de mucegaiuri" 3miditatea lor favorizeaza reactii care nu au loc in extractele uscate si partial putin in extractele fluide 4din cauza alcoolului5" 6in acest motiv F; prevede un singur extract moale: extractul de Daleriana"

VI.11. Co1:.-;a-.a :>:6.1:00lo-

2R3 mentioneaza la conservarea suspensiilor ca in farmacii suspensiile se prepara la nevoie" 0uspensiile sunt forme farmaceutice conservabile mult timp cantitatile care se prepara fiind in general destinate unui consum in timp scurt de cateva zile" Conservarea limitata a suspensiilor se refera in primul rand la stabilitatea fizica care este conditionata asa cum s!a expus de foarte numerosi factori greu controlabili si de echilibrat in formularea si prepararea acestora" Cu toate acestea in ultimul timp datorita progreselor in studiul acestor forme numarul de preparate tip suspensie prelucrate industrial a crescut" Conservarea acestora se face la loc racoros deoarece variatiile de temperatura si mai ales temperaturile ridicate pot produce modificari nedorite in stabilitatea preparatelor" 2liberarea suspensiilor se va face numai daca se pot usor dispersa la agitare" In cazul cand suspensia prezinta sedimente cimentate capacitatea de curgere este modificata nepermitand o prelevare normala a dozelor indicate se considera ca aceasta e degradata si nu se elibereaza" Pentru protectia suspensiilor fata de contaminarea microbiana se utilizeaza agenti de conservare"

VI.12. Co1:.-;a-.a .5>l:00lo-

2mulsiile fac parte din categoria preparatelor greu conservabile si din acest motiv ele se prepara la nevoie si este admisa utilizarea de conservanti" 2mulsiile mai ales cele de tip 3B+ in timpul conservarii sunt invadate de microorganisme datorita continutului lor mare in faza apoasa si cand emulgatorul este din punct de vedere chimic un hidrat de carbon sau albumina" 2mulsiile pot oferi medii de dezvoltare ciupercilor" Pentru evitarea alterarii emulsiilor sub actiunea acestor agenti biologici se utilizeaza conservanti de tipul esterilor acidului p!hidroxi!benzoic in concentratie de & )& ' dizolvati intr!o mica cantitate de alcool si adaugati fazei externe" 0e pot intrebuinta acidul sorbic clorbutanolul sapunuri inverse alcool cloroform1 daca componentele emulsiei au o activitate antimicrobiana nu este necesar adaosul de conservanti" Pentru evitarea proceselor de oxidare respectiv rancezire a grasimilor uleiurilor din emulsii se pot adauga antioxidanti: acid nordi!hidro!guaiareic plamitat de ascorbil galat de dodecil butilhidroxionizanti" 2mulsiile pot fi pastrate *!. zile la loc racoros" Inainte de utilizare trebuie sa se agite pentru reomogenizare" In acest sens F;I recomanda aplicarea pe flacoane a etichetei: %A se agita inainte de administrare*"

VI.13. Co1:.-;a-.a >1 >.1*.lo-

In timpul conservarii unguentele pot suferi o serie de alterari" 3nguentele preparate cu baze grase de origine animala sau vegetala dupa un timp de conservare mai ales daca in continutul lor au si apa sufera o serie de descompuneri hidrolitice oxidative 4rancezesc5" 3nguentele emulsii dupa un timp mai indelungat de conservare isi pot pierde omogenitatea1 in acest caz se topesc din nou la o temperatura nu prea ridicata si se reomogenizeaza" 3nguentele emulsii in special 3B+ cu faza externa apoasa si hodrogelurile la o conservare defectuoasa pierd din continutul lor de apa si isi modifica structura de

gel1 unguentele cu continut mare de apa mai pot fi invadate de microorganisme si pot chiar sa mucegaiasca" In general farmacopeile prevad conservarea unguentelor in vase bine inchise ferite de lumina la loc racoros" F;I admite adaugarea de conservanti" +legerea conservantilor se face in functie de destinatia unguentului si de natura fizico!chimica a bazei de unguent si a substantelor medicamentoase" In unguentele preparate cu baze grase se adauga conservanti lipofili fenoli crezoli sau nipaesteri care sunt solubili atat in grasimi cat si in apa" In unguentele cu continut de apa mai ales in cele in care apa constituie faza externa este obligatorie prezenta conservantului farmacopeile inscriind chiar conservantul in formele de preparare" Conservantul intrebuintat pentru aceste unguente este necesar sa fie hidrosolubil solubilitatea lui in apa trebuie sa fie mai mare decat limita lui de eficienta antiseptica" In acest scop corespund derivatii organomercuriali in concentratie de la (:)*&& pana la (:)&&& nipaesteri & (& & )& ' sarurile de amoniu cuaternar de la (:)&&& pana la (:-&&& clorhexidinele" Prezenta conservantului inhiband dezvoltarea microorganismelor contribuie in mod indirect la stabilitatea fizico! chimica a componentelor unguentelor fiind cunoscut faptul ca alterarile chimice pot fi frecvent initiate de enzimele secretate de bacterii" Pentru o buna conservare a unguentelor mai este necesar ca prepararea lor sa se faca din materii prime de calitate corespunzatoare farmacopeilor" In stransa legatura cu conservabilitatea unguentelor este modul de pastrare ambalare si expediere" +mbalarea unguentelor asigura conservarea lor pe o perioada de timp mai indelungata" 3nguentele se pastreaza in borcane de sticla de metal sau de material plastic" Pentru expedierea unguentelor la nivelul farmaciilor borcanele de sticla sau de portelan nu asigura o buna conservare deoarece nu asigura utilizarea unguentelor in conditii igienice 4prin deschiderile repetate si prin folosirea neadecvata se face posibila influenta agentilor atmosferici si contaminarea cu microorganisme5"

VI.14. Co1:.-;a-.a :>6o/0*oa-.lo-

0upozitoarele se pastreza la loc uscat si racoros facandu!se in acelasi timp observatia ca se prepara in farmacie numai la nevoie" In conditiile unei ambalari corespunzatoare supozitoarele sunt prote$ate de actiunea oxigenului atmosferic a luminii a absorbtiei umiditatii si a contaminarii cu microorganisme" 0upozitoarele pastrate la temperaturi mai ridicate se pot deforma prin inmuierea excipientului" 0upozitoarele preparate cu excipienti sintetici sunt mai conservabile decat cele pe baza de unt de cacao iar supozitoarele pe baza de gelatina!glicerina sunt higroscopice alterabile"
Pe langa proprietatile fizice si chimice calitatea unui medicament este determinata si de proprietatile microbiologice in conditii normale de stocare prin aceasta intelegandu!se depozitarea in spatii uscate aerisite evitandu!se mirosurile particulare si lumina intensa la temperatura de (*& )*&C" #a conservare se pleaca de la protectia unui medicament pe un interval de timp suficient de lung contra degradarii microbiene" CONSERVAREA este un ansamblu de masuri fizico!chimice prin care se evita degradarea de catre microorganisme a medicamentelor mai ales a acelora care contin substante organice" +ceste masuri urmaresc limitarea actiunii microorganismelor in anumite conditii: la rece# la loc racoros# ferit de lumina# la loc uscat.

Bibliografie
TE7NOLOGIE 2ARMACEUTICA vol"I 2ditura Polirom Iasi (%%, Co1%. D-. I>l0a1a 9o6o;0'0 Co1%. D-. D>50*-> L>6>l.a:a TE7NICA 2ARMACEUTICA editura 6idactica si pedagogica Cucuresti (%,9-o%. D-. Io1.:'> S*o0a1 Co1%. D-. A?a5 L>?o;0' Co1%. D-. R>< Sa0?a' A>-.l0a 9-o%. D-. C0o'a1.l.a V.$ s"a" 2ARMACO9EEA ROMANA editia I 2ditura Medicala Cucuresti (%%/

LC7+#+ P70T#IC2+#M 0+AIT+;M N0F" D+0I#2 C2# M+;2O FI#I+#+ P#7I2LTI

LUCRARE DE DIPLO !

P;7F207; C77;67A+T7;: F+;M+CI0T: 63MIT;20C3 +#2I+A6;3

+C07#D2AT:
T2767;20C3 +6;I+A

)&&.

TEMAB CONSERVAREA MEDICAMENTELOR

MOTTOB
NPntre adevQrata RtiinSQ Ri Tntre viaSa practicQ nu poate fi niciodatQ antagonism ci trebuie sQ fie din contrQ o continuQ Tnlesnire reciprocQ"O

T0*> Ma0o-.:'>