Controlul şi prevederea conservării

Cea mai sigură metodă de apreciere a stabilităţii unui preparat farmaceutic în timpul
conservării este urmărirea comportării acestuia prin păstrare în condiţii normale o perioadă
egală cu termenul de valabilitate prevăzut. Dar această metodă nu este aplicabilă decât pentru
preparate farmaceutice care au o viaţă scurtă şi nu corespunde în cazul majorităţii preparatelor
farmaceutice, al căror termen de valabilitate este de ordinul anilor.
Pentru scurtarea timpului necesar studierii stabilităţii unui preparat farmaceutic au fost
instituite teste de stabilitate accelerată (sau de îmbătrânire accelerată sau artificială). Conform
acestor teste, medicamentele sunt supuse unor condiţii externe neprielnice respectiv unor
condiţii accentuate de stres folosind fie temperaturi ridicate, fie expunere la lumină, la
atmosferă cu umiditate crescută, la variaţii de pH, la acţiunea agenţilor oxidanţi sau la
centrifugare. Aceste condiţii grăbesc schimbările ce se pot produce în timpul stocării în
condiţii normale.
În cazul studiilor de îmbătrânire accelerată trebuie să existe siguranţă că la
extrapolarea datelor la condiţii normale nu dă erori. De aceea se recomandă să se facă în
paralel studii asupra unor probe păstrate în condiţii normale, studii care să valideze rezultatele
obţinute prin testele accelerate.
Cele mai multe teste de îmbătrânire accelerată folosesc ca agent de stres temperatura
ridicată. De obicei creşterea temperaturii produce mărirea vitezei de reacţie, de aceea
preparatul studiat este păstrat la temperaturi mai mari decât cea normală. La anumite intervale
de timp se iau probe din produsul respectiv şi se determină gradul de descompunere prin
dozarea conţinutului în substanţa activă nemodificată, utilizând metode analitice sensibile.
Se folosesc temperaturi ridicate de peste 50°C, de obicei cel puţin 3 valori diferind
între ele cu 10°C (ex. 50°C, 60°C şi 70°C sau 60°, 70° şi 80°C). Limita superioară aleasă
depinde de proprietăţile fizice ale materialului de cercetat şi de sensibilitatea substanţei active
la modificările induse de căldură.
Cu cât temperatura este mai ridicată, cu atât durata studiului este mai mică (câteva ore
sau zile pentru temperatură de peste 50°C şi de ordinul lunilor pentru temperaturi de 25°-
50°C.
Prevederea duratei de valabilitate a unui medicament se bazează pe aplicarea ecuaţiei
lui Arrhenius, ecuaţie care indică efectul temperaturii asupra constantei de viteză K a unei
reacţii chimice:
 Ea
log K =log A−
2 .303⋅R⋅T
Din reprezentarea grafică a variaţiei logaritmului constantei de viteza K în funcţie de
1
inversul temperaturii termodinamice ( T ) pe baza rezultatelor obţinute în testele accelerate la
temperaturi înalte, se poate afla prin extrapolare valoarea constantei de viteza la alte
temperaturi, cum ar fi şi temperatura normală.
Substituirea acestei valori a lui K în ecuaţia vitezei de reacţie al cărui ordin trebuie
cunoscut în prealabil, se poate calcula cantitatea de substanţă activă descompusă după un
anumit timp şi se poate aprecia termenul de valabilitate (sau durata de conservare), adică
perioada de timp în care concentraţia de substanţă activă din preparatul farmaceutic scade la
90% din valoarea declarată.
În cadrul acestor studii se ia totdeauna în considerare şi modul de condiţionare a
medicamentului (ambalajul şi sistemul de închidere).
Studiile de îmbătrânire accelerată reprezintă o latură esenţială a cercetărilor în etapa de
preformulare şi în cea de formulare a medicamentelor.
Testele de îmbătrânire accelerată au anumite limite. În primul rând există posibilitatea
ca în condiţii de stres să se producă reacţii care în condiţii normale de păstrare să nu aibă loc.
În plus, descompunerile din produsele farmaceutice sunt adesea complexe şi implică reacţii
simultane consecutive sau reacţii în lanţ, deoarece însăşi forma farmaceutică este un sistem
complex. De asemenea ordinul unei reacţii chimice se poate schimba după un anumit timp.
Condiţiile definite drept „condiţii normale de stocare” sunt uneori incerte, fiind foarte
important climatul ţării în care produsul va fi folosit, pentru a se stabili limitele condiţiilor
normale de stocare. De obicei condiţiile normale de conservare se referă la temperatura, la
umiditatea relativă, la iluminare, la limitele posibilelor mirosuri şi altor contaminanţi.
În cazul în care un nou medicament este introdus în terapeutică, atunci pe întreaga
durata de valabilitate se vor preleva probe din producţia în curs. Aceste
probe sunt stocate în condiţii controlate şi supuse unui studiu pe cale statistică, pentru
stabilirea termenului de expirare al tuturor şarjelor efectuate.
Metodele statistice sunt recomandate şi pentru testele de îmbătrânire accelerată
efectuate în cadrul formulării, ele facilitând selecţionarea numărului de probe luate în lucru, a
timpului de testare şi a altor factori implicaţi în determinări.
 IV.6. Supradozarea substanţelor medicamentoase cu stabilitate limitată

Pentru realizarea de preparate farmaceutice cu substanţe labile (vitamine, antibiotice),

dar care prezintă un domeniu terapeutic mare, se recomandă supradozarea conţinutului lor, în
vederea asigurării cantităţii de substanţă medicamentoasă necesara producerii efectului
terapeutic optim pe toată durata de utilizare.
Supradozarea reprezintă deci majorarea cantităţii de substanţă activă din formularea
preparatului, în medie cu 10-30% faţă de cea declarată. Supradozarea acestor substanţe se face
diferenţiat în funcţie de forma farmaceutică şi de calea de administrare.
Supradozarea se recomanda numai în cazul preparatelor farmaceutice care conţin
substanţe instabile prin natura lor şi greu de stabilizat.
Substanţa medicamentoasă care se supradozează nu trebuie să aibă o posologie
cuprinsă în limite foarte înguste, ceea ce ar face preparatul periculos, mai ales în prima parte
a duratei de valabilitate, când supradozarea nu a dispărut.
Procentul cu care se face supradozarea se determină în urma a numeroase studii clinice
preliminare, efectuate la anumite intervale de timp pentru a se dovedi eficacitatea
medicamentului. Cuantumul supradozării se stabileşte prin teste de îmbătrânire rapide (la
temperaturi de 25°-50°C timp de câteva luni) sau foarte rapide (la temperaturi între 40°C şi
80°C timp de zile sau ore).
Preparatele supradozate trebuie să fie lipsite de toxicitate. Pentru antibiotice,
supradozarea poate varia între 15% (la preparatele solide), 20-25'% (la supozitoare, aerosoli,
unguente, creme) şi 30% (în cazul preparatelor farmaceutice lichide).