Formularea Preformularea

În prezent medicamentele se prepară mai puţin în farmacie şi mai mult în industria farmaceutică. Specialităţile
farmaceutice au devenit tot mai numeroase şi mai estetic prezentate, iar formele farmaceutice au evoluat foarte mult.
Prin utilizarea medicamentului de către pacient se urmăreşte ca substanţa activă să ajungă într-un anumit loc din
organism pentru a-şi exercita acţiunea terapeutică.
În viaţa unui medicament există două perioade distincte şi anume:
- prima perioadă, cea a conceperii şi producţiei, duce la realizarea medicamentului finit care este eliberat pacientului;
- a doua perioadă, debutează din momentul când bolnavul deschide ambalajul cu medicamentul condiţionat, pe care îl
foloseşte (îl administrează sau îl aplică), iar printr-un proces dinamic complex, substanţa medicamentoasă îşi exercită efectul
terapeutic.
Realizarea unui nou medicament este o activitate complexă, laborioasă şi originală, care se desfăşoară în două etape
importante:
1) conceperea şi
2) producerea (sau trecerea la producţie pe scară industrială).
Prima etapă, cea a conceperii se finalizează prin obţinerea unui lot de produse bine definit (aşa numitul prototip) ale
cărui unităţi sunt supuse încercărilor clinice. După precizarea indicaţiilor terapeutice şi avizarea de către forurile competente,
urmează producţia în staţia pilot apoi, producţia industrială sau în serie a medicamentului respectiv.
Concepera (dezvoltarea, design-ul) unui medicament pe o bază ştiinţifică necesită cunoaşterea tuturor factorilor care
influenţează calitatea formei farmaceutice şi reprezintă aportul ştiinţelor chimice, farmaceutice, biologice şi medicale.

II.1. Cunoaşterea principiului activ. Preformularea

Punctul de plecare al oricărui nou medicament îl constituie principiul activ, adică o substanţă a cărei activitate terapeutică
a fost stabilită şi care a fost studiată aprofundat de către chimişti, toxicologi şi farmacologi.
Uneori principiul activ este o substanţă nou, adică reprezintă o inovaţie terapeutică. Această inovaţie se realizează fie
prin descoperirea unei noi molecule cu mecanism de acţiune original, fie prin introducerea unei ameliorări importante într-o clasă
de produse deja cunoscute. Atunci când se foloseşte o nouă substanţă medicamentoasă este necesar un studiu prealabil amănunţit
pentru cunoaşterea principalelor sale caracteristici fizico-chimice, studiu care se desfăşoară de obicei, într-o anumită ordine şi care
este cunoscut sub numele de preformulare.
În cadrul preformulării sunt studiate proprietăţile fizice şi chimice: spectrul, solubilitatea, constanta de disociere,
coeficientul de partaj, starea cristalină, stabilitatea în stare solidă şi în soluţie şi unele proprietăţi secundare ale pulberii de
substanţă activă: mărimea şi forma particulelor, capacitatea de curgere, compresibilitatea, compatibilitatea cu excipienţi.
Pentru cunoaşterea principiului activ sunt importante şi studiile farmacocinetice, care furnizează date privind repartiţia,
biotransformările substanţei active în organism şi eliminarea sa.
Trebuie de asemenea cunoscut locul şi mecanismul de acţiune a acestei substanţe în organism, diferenţa dintre doza
terapeutica şi cea toxică şi foarte important pentru formulator, modul în care pătrunde în organism (biodisponibilitatea).
În mod ideal, înaintea oricăror studii de formulare ar trebui să se cunoască profilul optimal de biodisponibilitate cerut, şi
care depinde de modul de acţiune a substanţei active, de posibilitatea de fixare de către ţesuturi şi de pragul de toxicitate.

II.2. Formularea
Formularea unui nou medicament poate fi definită ca „arta de selecţionare calitativă şi cantitativă a principiilor active şi a
excipienţilor în funcţie de forma farmaceutică şi de operaţiile farmaceutice pe care le necesită sau ca „arta de a selecţiona pentru o
substanţă activă dată, o formă farmaceutică în funcţie de calea de administrare”.
Punctul de plecare în formularea unui nou medicament îl constituie principiul activ, substanţa dotată cu proprietăţi
terapeutice, dar substanţa medicamentoasă nu este eliberată ca atare bolnavului; în general pentru fiecare asociere de substanţe
trebuie găsită prezentarea medicamentoasă cea mai bine adaptată unei anumite boli.
Componentele unui medicament sunt: substanţele medicamentoase şi cele auxiliare (solvenţi, vehicule, excipienţi,
adjuvanţi, aditivi) la care se adaugă materialele de condiţionare.
Formularea este o etapă necesară pentru realizarea formelor farmaceutice noi în laboratoare sau în industria de
medicamente. În cazul medicamentelor obţinute în farmacie, pe bază de prescripţie medicală, farmacistul contribuie la formulare
atunci când medicul nu indica în mod precis ce adjuvanţi trebuie utilizaţi pentru realizarea medicamentului respectiv, lăsând
alegerea acestora la latitudinea preparatorului.
În cadrul procesului de creare şi de producere a unui nou medicament, în funcţie de forma farmaceutica ce trebuie
obţinută în faza de formulare vor trebui alese cele mai potrivite substanţe active şi auxiliare, metodologia de preparare
corespunzatoare, şi modul de condiţionare adecvat al noului produs farmaceutic, pentru a se asigura realizarea unui medicament
corect dozat, eficient, acceptat de cel ce-1 prescrie, de cei ce-l manipulează şi de către bolnav, stabil fizic, chimic şi microbiologic
şi care să permită reproductibilitatea la aceiaşi parametri de calitate, cu un randament mare şi la un preţ de cost acceptabil.
În mod curent, în practica farmaceutică termenul de formulare are şi un sens mai restrâns şi el se foloseşte pentru a
desemna compoziţia calitativă şi cantitativă a unei forme farmaceutice

II.2.1. Considerente ce stau la baza formulării

Stabilirea compoziţiei şi formei unui nou medicament, adică formularea unei forme farmaceutice are în vedere o serie de
factori sau de considerente legate în special de proprietăţile fizico-chimice ale substanţei active, de aspectele biofarmaceutice sau
de biodisponibilitate şi de cele terapeutice.
 Cunoaşterea completă a proprietăţilor fizico-chimice, farmacocinetice, farmacodinamice şi de biodisponibilitate ale
substanţei medicamentoase este un caz ideal, spre care se tinde, dar este greu de atins pentru multe din substanţele
medicamentoase uzuale.
Oricum, toate opţiunile privind starea fizică sau forma chimică a substanţei active, calea de administrare, forma
farmaceutică, substanţele auxiliare, materialele de condiţionare şi modul de fabricare din cadrul formulării, pornesc toate de la
proprietăţile cunoscute ale substanţei medicamentoase.

II.2.1.1. Factori legaţi de proprietăţile substanţei active care influenţează formularea

Dacă substanţa activă există în mai multe forme cristaline sau ca diferite entităţi (sare, ester, hidrat) alegerea celei mai
adecvate forme a sa se va face în funcţie de modul de administrare şi de considerentele de stabilitate, solubilitate şi
biodisponibilitate.
Fiecare tip de formă farmaceutică cere un studiu amănunţit privind proprietăţile substanţei active: proprietăţile
organoleptice, mărimea particulelor şi suprafaţa specifică, solubilitatea, viteza de dizolvare, coeficientul de partaj, constata de
disociere, proprietăţile cristalelor, starea anhidră sau sub formă de hidraţi, stabilitatea, higroscopicitatea, proprietăţile
reologice şi compresibilitatea pulberii de substanţă activă, date care sunt furnizate de studiile de preformulare pentru o
substanţă nouă sau de farmacopee, norme sau fişe tehnice, cărţi de specialitate pentru substanţele medicamentoase cunoscute.

II.2.1.2. Calea de administrare şi forma farmaceutică

Ca o regulă generală, orice substanţă medicamentoasă trebuie să se afle dizolvată înainte de a putea penetra prin
membranele de absorbţie din organism.
Odată absorbită, substanţa activă îşi poate exercita efectul terapeutic chiar dacă locul de acţiune este îndepărtat de cel de
administrare, acest lucru fiind asigurat de transportul sau prin intermediul fluidelor din organism.
În funcţie de biodisponibilitatea substanţei active, de viteza de acţiune dorită, de durata tratamentului şi de numărul de
administrări pe zi, precum şi dependent de tipul de bolnav (vârstă, gravitatea bolii, tratament ambulatoriu sau la pat, la domiciliu
sau la spital şi altele) se alege:
Calea de administrare, de care va depinde:
- forma farmaceutică în care se vor prelucra principiile active.
Cea mai rapidă absorbţie a substanţei active are loc la administrarea parenterală, pe cale intravenoasă, a medicamentului
care ajunge direct în circuitul sanguin. În cazul administrării orale, acţiunea este mai întârziată, datorită timpului necesar
tranzitului gastro-intestinal, procesului de absorbţie şi prezenţei circulaţiei enterohepatice.
Timpul de absorbţie este influenţat şi de forma farmaceutică administrată.
Formele farmaceutice sunt concepute pentru a asigura cedarea principiilor active în timp util, pe calea de administrare
aleasă.
Calea orală (enterală) este cea mai folosită pentru administrarea sistemică a substanţelor active care se absorb prin
mucoasele digestive (3/4 din formele farmaceutice se administrează pe cale orală). Este cea mai simplă, mai convenabilă şi mai
puţin periculoasă cale de administrare, dar prezintă şi unele dezavantaje ca: întârzierea relativă a debutului acţiunii, posibilităţi de
absorbţie neregulată şi distrugerea unor substanţe active de către enzime şi secreţii ale tractului gastrointestinal.
Pentru administrare orală se folosesc în special: comprimate, capsule şi preparate fluide(soluţii, suspensii şi mai rar
emulsii tip U/A).
Căile parenterale se preferă când se urmăreşte absorbţia rapidă în cazuri de urgenţă, când bolnavii sunt inconştienţi sau
incapabili să folosească medicaţia orală sau când substanţa activă este inactivată pe cale orală. Cele mai utilizate sunt: calea
subcutanată, cea intramusculară şi cea intravenoasă.
Preparatele parenterale sunt formulate ca soluţii sau suspensii, mai rar emulsii sterile în apă sau alte vehicule tolerate de
organism.
Calea rectală şi cea vaginală se folosesc mai ales pentru acţiunea locală a substanţelor active, dar se poate asigura şi
absorbţia pentru o acţiune sistemică. Pentru administrarea rectală se folosesc în special supozitoare şi soluţii sub formă de clismă
iar pentru administrare vaginală ovule şi comprimate vaginale. Administrarea pe aceste căi pentru acţiune sistemică prezintă
avantajul că se ocoleşte bariera hepatică, în schimb absorbţia este neregulată şi adesea greu de prevăzut.
Calea topică (pe piele sau mucoase) este folosită pentru acţiunea locală. Absorbţia medicamentelor prin piele pentru a
avea efect sistemic, este slabă şi neregulată.
Formulările preparatelor topice - în special unguente, creme şi paste, conţin substanţe active încorporate într-o bază
semisolidă a cărei natură lipo sau hidrofilă joacă un rol important în eliberarea substanţei active din preparat.
Pentru aplicarea topică se mai folosesc preparate sub formă de loţiuni, soluţii, suspensii sau emulsii, pudre şi aerosoli
spray-uri. Ca substanţe active se întâlnesc în special antiseptice, antifungice, agenţi antiinflamatori, substanţe emoliente şi
protective.
Aplicarea topică se mai face pe mucoase (nazală, auriculară, oculară) folosind forme farmaceutice: soluţii, suspensii,
emulsii şi unguente. Preparatele oftalmice, de obicei soluţii, suspensii sau unguente, trebuie să fie sterile, cele nazale sunt soluţii,
suspensii sau emulsii, eliberate sub formă de picături sau de aerosoli fini de către un pulverizator, iar preparatele auriculare de
asemenea soluţii, suspensii sau emulsii, sunt, în general vâscoase, pentru a prelungi timpul de contact cu suprafeţele afectate.
Calea respiratorie prezintă o suprafaţă mare pentru absorbţie, atunci când substanţa activă este eliberată sub formă de
aerosoli. Mărimea particulelor de aerosoli determină capacitatea de penetrare la anumite nivele ale căilor respiratorii.

II.2.1.3. Substanţele auxiliare

Dependent de forma farmaceutică ce urmează a fi realizată se aleg substanţele auxiliare - acele materii prime destinate a
intra în compoziţia unui medicament în concentraţii variabile, şi care au diferite roluri (transformarea în forma farmaceutică a
substanţei medicamentoase, asigurarea stabilităţii şi tolerabilităţii, divizarea dozei de substanţă medicamentoasă, eliberarea
medicamentului în formă controlată, modificarea biodisponibilităţii substanţei active şi altele). Pentru substanţele auxiliare sunt
importante două calităţi: inerţia chimică şi inocuitatea. Pentru a exista o garanţie maximă în acest sens, se vor folosi numai
produse cu o compoziţie chimică cunoscută şi se vor fixa cu exactitate limitele de impurităţi admise.
Au prioritate substanţele auxiliare înscrise în farmacopee.
Fiind componente care influenţează realizarea formei farmaceutice precum şi stabilitatea şi biodisponibilitatea şi ţinând
seama de proporţia uneori mare a substanţelor auxiliare în formulare, se cere ca acestea să fie inerte faţă de substanţa
medicamentoasă, faţă de materialele de condiţionare şi faţă de organism.
Farmacistul este interesat în mod deosebit de influenţa substanţelor auxiliare asupra biodisponibilităţii. Alegerea
judicioasă a unor adjuvanţi cu caractere bine definite, permite controlarea vitezei de eliberare a substanţei active din formele
farmaceutice administrate pe diferite căi.

II.2.1.4. Alegerea materialului de condiţionare

Materialele şi recipientele de condiţionare vor influenţa formularea în special prin contactul lor direct cu medicamentul
propriu-zis. Alegerea materialului de condiţionare se va orienta de preferinţă spre produsele care au monografii în farmacopei.
Este necesar ca probele de stabilitate, care permit precizarea duratei de păstrare a formei farmaceutice, să se facă in ambalajul
final al preparatului, pentru a se determina eventuala influenţă a acestuia asupra conţinutului.
Un material pentru condiţionarea primară (acela care vine în contact direct cu medicamentul) trebuie să fie rezistent la
variaţii mari de temperatură şi umiditate, şi să nu fie influenţat de lumină şi să nu îmbătrânească repede, să posede rezistenţă
mecanică satisfăcătoare, să fie impermeabil la lichide, la gaze şi la microorganisme şi să nu reacţioneze fizic sau chimic cu
conţinutul medicamentos. Materialele care asigură ambalarea (respectiv condiţionarea secundară), nu au influenţă directă asupra
stabilităţii şi conservării medicamentului; pe lângă protejarea materialului de condiţionare primara, ele au rolul de a facilita
manipularea şi transportul medicamentului, de a permite identificarea uşoară a produsului şi informarea bolnavului asupra
conţinutului.

II.2.1.5. Stabilirea procedeelor de fabricare şi de control

Modul de fabricaţie al formei farmaceutice se alege în funcţie de obiectivele ce trebuie atinse - adică de medicamentul ce
trebuie realizat dar şi de proprietăţile materialului care se foloseşte.
În fiecare etapă trebuie controlaţi prin mijloace corespunzătoare, parametrii critici, adică aceia ale căror variaţii pot
influenta calitatea medicamentului finit.
Înainte de a selecţiona o cale tehnologică anume, sunt studiate diferite procedee de lucru pentru realizarea formei
farmaceutice.
În cazul preparatelor industriale alegerea procesului de fabricaţie va ţine seama şi de posibilitatea de punere la punct, cât
mai repede posibil a procedeului de fabricare a noului medicament cu un randament mare.
Fiecare opţiune în tehnologia de preparare şi de control se fixează ţinând seama de eventuala influenţă a acesteia asupra
omogenităţii loturilor, asupra stabilităţii medicamentului ş eventual asupra biodisponibilităţii substanţei active.
În cazul formulării procedeul de fabricaţie selectat se aplică mai întâi experimental, apoi se aplică la o şarjă mai mare
care apoi urmează a fi transpusă pentru faza pilot, după avizarea noului medicament.

II.2.1.6. Considerente terapeutice în formulare

Starea patologică ce trebuie tratată va decide în ultimă instanţă cea mai eficientă formă farmaceutică, căile de
administrare, durata optimă a acţiunii, frecvenţa şi mărimea dozelor administrate, determinând astfel formularea.
Aceasta se va face diferit dacă se urmăreşte o acţiune sistematică sau una locală sau dacă este necesar un tratament de
urgenţă.
În formulare se va ţine seama şi de preferinţele pacienţilor. La copii sunt recomandate preparatele lichide care se înghit
mai uşor şi pot fi diluate la dozaj corespunzător greutăţii, suprafeţei corporale, vârstei şi altor condiţii particulare. În schimb adulţii
preferă preparatele solide mai uşor de administrat pe cale orală. Pentru cei cu greutăţi la înghiţire - mai ales pentru persoanele în
vârstă, se recomandă pentru administrarea orală preparatele fluide.

II.2.2. Optimizarea formulării

Alegerea formei farmaceutice optime este de multe ori limitată de proprietăţile fizico-chimice ale substanţei
medicamentoase (aşa numitele bariere farmaceutice).
Optimizarea formulei unei forme farmaceutice proiectată şi studiată în cadrul etapei de dezvoltare ( sau de concepere) se
poate face intervenind în principal la 3 nivele:
- la nivelul substanţei medicamentoase;
- la nivelul substanţelor auxiliare şi
- la nivelul procesului de fabricaţie.
Substanţa activă poate fi influenţată prin modularea proprietăţilor sale fizico-chimice (modificarea stării de agregare,
înlăturarea higroscopicităţii, mărirea solubilităţii în apă prin utilizarea de forme polimorfe, prin realizarea de combinaţii
moleculare şi de complecşi solubili de incluziune cu ciclodextrine sau de coprecipitate).
Alegerea substanţelor auxiliare corespunzătoare poate optimiza formularea prin realizarea de forme farmaceutice stabile,
reproductibile şi cu biodisponibilitate corespunzătoare, cu o viteză prestabilită de cedare a principiilor active la locul de absorbţie.
Limitarea biodisponibilităţii unui medicament poate fi înlăturată prin realizarea de forme farmaceutice care să susţină un
anumit profil de eliberare după administrare - formele cu eliberare intermitentă a moleculei substanţei active (forme pulsate), a
formelor cu cedare controlată şi a formelor cu eliberare cât mai aproape de ţinta vizată.
 Astfel de forme moderne utilizează:
- precursori medicamentoşi (prodroguri) substanţe biologic inactive, rezultate prin modularea structurii chimice a
substanţei de bază, a cărei activitate biologică se manifestă numai „in vivo”, pe cale enzimatică sau neenzimatică. Prodrogurile au
fost propuse cu scopul de a înlătura proprietăţile nedorite ale substanţei: gust amar, instabilitate gastrică, solubilitate, absorbţie
şi/sau stabilitate redusă.
- vectori medicamentoşi: de prima, a doua şi a treia generaţie: microsfere, microcapsule, lipozomi, nanocapsule,
nanosfere, vectori coloidali dirijaţi de anticorpi monoclonali.
Toate aceste medicamente modeme au rolul de a evita încărcarea organismului cu exces de substanţă activă, fenomen
nedorit care supune organismul la eforturi inutile.
Formularea acestor noi forme farmaceutice necesită şi cunoştinţe privind vârsta, greutatea, factori fiziologici şi
metabolici ai pacientului, pentru a evita variaţiile în biodisponibilitate.

II.3. Testarea clinică a noului medicament

Un nou medicament, obţinut cu o substanţă activă nouă este supus ca şi aceasta din urmă la toate testele farmacologice şi
toxicologice preclinice. După finalizarea acestor teste (efectuate pe animale de laborator), se trece la studiul activităţii
farmacologice pe om (studii clinice), care se efectuează în trei faze:
- faza I - acceptarea la indivizi sănătoşi, urmăreşte stabilirea toleranţei umane funcţie de doze crescătoare, studierea
factorilor farmacologici şi obţinerea primelor informaţii privind repartiţia şi biotransformările metabolice ale moleculei de
substanţă activă şi apoi eliminarea sa în vederea definirii locului şi mecanismului, de acţiune şi a domeniului terapeutic. Este
necesar să se cunoască modul de penetrare a substanţei active în organism pentru a se evalua biodisponibilitatea.
- faza a II-a - stabilirea eficacităţii produselor şi aflarea dozei la voluntari bolnavi precizează dacă noua substanţă este
activă în medicaţia cercetată, defineşte marginea de securitate şi caută să precizeze schema posologiei noului medicament.
- faza a III-a - eficacitatea şi acceptabilitatea la un număr mare de bolnavi, are scopul de a confirma valoarea terapeutică
a noului medicament testat, faptul că el este mai eficace ca un „placebo” şi mai util decât produsele deja cunoscute şi
comercializate. Tot în aceasta fază se studiază cazurile de utilizare particulară cum ar fi pacienţii în vârstă, copiii, persoanele cu
insuficienţă hepatică sau renală. De asemenea va fi investigată administrarea simultană cu alte medicamente pentru a se decela
eventualele interacţiuni.
Testele clinice permit în final precizarea valorii formei farmaceutice, posologia medicamentului, indicaţiile, fenomenele
secundare şi contraindicaţiile care vor figura în prospectul noului medicament.

II.4. Avizarea
Noul medicament este în continuare supus avizării pentru a se permite fabricarea sa pe scară industrială şi pentru a putea
fi înregistrat, în vederea folosirii sale în practica medicală.
Pentru utilizarea în terapeutică orice medicament trebuie să fie autorizat şi/sau înregistrat de către M.S.
Autorizarea este actul prin care M.S. acordă unităţilor producătoare dreptul de a fabrica medicamentul.
Înregistrarea este operaţia prin care M.S. emite actul ce permite deţinerea şi eliberarea către farmacii şi depozitele
farmaceutice, precum şi recomandarea şi folosirea de către medici a unui medicament, fabricat în ţară sau provenit din import.
Cererea de autorizare şi/sau înregistrare a unui medicament este adresată Comisiei Medicamentului din M.S. de către
persoana sau instituţia responsabilă cu introducerea sa în circuitul terapeutic (producător, importator, proprietar, concesionar, etc.).
La cerere se anexează 4 dosare:
- dosarul farmaceutic (date privind compoziţia calitativă şi cantitativă, descrierea procesului de fabricaţie, controlul
materiilor prime şi ale articolelor de condiţionare, controalele efectuate asupra produsului finit, descrierea condiţiilor de păstrare şi
modului de administrare);
- dosarul farmacologic preclinic: cuprinde farmacocinetica şi farmacodinamia stabilite pe animale de laborator;
- dosarul toxicologic preclinic: prezintă date privind toxicitatea acută şi cronică, toleranţa locală, efectele asupra
procesului reproducerii, efectele cancerigene, efectele mutagene;
- dosarul clinic: efectele terapeutice, mecanism de acţiune, teste farmacocinetice, efecte adverse.

II.5. Producţia în „staţi pilot” şi la scară industrială

După obţinerea brevetului de invenţie pe baza cererii către OSIM (Oficiul de Stat pentru Investiţii şi Mărci) şi a
autorizaţiei de fabricaţie şi de introtducere în terapeutică pe baza cererii de autorizare şi/sau de înregistrare adresate adresată
Comisiei Medicamentelor, se trece la producţia de laborator, într-o staţie miniaturală de fabricaţie, respectiv la realizarea în faza
pilot. „Pilotul” face legătura între serviciul de cercetare şi dezvoltare şi serviciul de producţie directă. EI trebuie să dovedească
posibilitatea de realizare la scară industrială a medicamentului creat în faza de cercetare, cu respectarea normelor de calitate
stabilite. Urmează apoi fabricarea produsului în serie la scară industrială.
La realizarea unui nou medicament farmacistului îi revine un rol deosebit de important.
Farmacistul face legătura între disciplinele implicate în dezvoltarea şi realizarea unui medicament. El poate interveni în
momentul selectării substanţei medicamentoase, stabileşte cea mai bună formulare a medicamentului respectiv şi asigură,
împreună cu analiştii şi farmacologii, calitatea, stabilitatea şi biodisponibilitatea acestuia, furnizează produsele toxicologilor şi
clinicienilor, este consultat în problemele de marketing, stabileşte pentru domeniul său dosarele şi expertizele pentru autorizare
şi/sau înregistrarea noului medicament, transmite în final tehnicile de fabricare necesare producţiei şi tot el eliberează
medicamentul bolnavului.