PREFORMULAREA MEDICAMENTELOR.

METODE DE IMBUNATATIRE A
SOLUBILITATII

REVISTA GALENUS

   

Pirvu-Dinu Cristina, Lupuliasa D.

 
Rezumat
La ora actuala se inregistreaza o preocupare tot mai accentuata a
companiilor farmaceutice pentru a descoperi si dezvolta rapid noi
medicamente. Aceasta se datoreaza pe de-o parte iesirii de sub
protectia patentului a unor medicamente, iar pe de alta parte pentru a
contacara concurenta producatorilor de generice. Rata de succes
realizata de industrie pentru a aduce un medicament candidat pe piata
nu este mai mare de 10% si se estimeaza ca din 30.000 de compusi
sintetizati doar 0,003% vor arata un randament satisfacator al
investitiilor .
Ulterior sintezei unei noi entitati chimice cu actiune terapeutica
evidenta sunt necesare o serie de studii de concepere, dezvoltare,
caracterizare si optimizare a formei farmaceutice dozate a acesteia.
La elaborarea unor noi sisteme medicamentoase si optimizarea unor
formulari farmaceutice este esentiala determinarea proprietatilor fizice
si chimice ale substantelor medicamentoase utilizate, cat si a altor
proprietati derivate.
 
Abstract
In recent years, there has been a significant increase in pressure on
pharmaceutical companies to discover and develop new medicines
ever faster. This is do both to replace those coming off patent and to
counter generic manufacturer competition. The success rate achieved
by the industry of bringing a candidate drug to market is no more than
10% , and it is estimated that of 30.000 compounds synthesized only
0.003% of discovery compounds will show a satisfactory return on
investment.
Subsequent to the synthesis of new chemical entities are apparent
therapeutic activity requires a series of studies to design ,
development , characterization and optimization of its pharmaceutical
dosage form. For developing new drug systems and optimization of
pharmaceutical formulations it is essential to determine the physical
and chemical properties of drug used and other derived properties.
 
Consideratii teoretice
Conceperea, proiectarea si realizarea unui nou medicament este un
proces laborios ce se intinde, in medie, pe parcursul a minim 10 ani.
Orice produs medicamentos este sustinut in existenta lui de doua
etape:
(a)  realizarea medicamentului pornind de la substanta activa,
excipienti si adjuvanti caracterizati fizico-chimic si farmacologic,
cunoscuta ca preformulare, urmata de formulare si preparare intr-o
forma farmaceutica sau sistem terapeutic printr-o tehnologie
adecvata, ambalare si pastrare corespunzatoare;
(b)   obtinerea actiunii terapeutice dupa administrarea medicamentului
printr-o absorbtie si biodisponibilitate conforma cu obiectivele stabilite
in faza de formulare si preparare.
Preformularea presupune realizarea, pe baza unui program structurat
a profilului fizico-chimic, mecanic, biologic al noii entitati, evaluarea
posibilelor influente reciproce sau interactiuni cu o serie de excipienti
utilizati la formulare, evaluarea stabilitatii, etc. In studiile de
preformulare, in mod deosebit pentru o substanta medicamentoasa
nou sintetizata sau in cazul unor noi utilizari terapeutice ale unor
substante medicamentoase cunoscute, sunt deosebit de importante
doua proprietati fundamentale: solubilitatea intrinseca si constanta de
disociere. Acestea vor indica daca este necesara identificarea unor
metode pentru imbunatatirea biodisponibilitatii, care, uneori poate fi
redusa datorita solubilitatii scazute a substantei medicamentoase (1).
Studiile de preformulare au rol in anticiparea problemelor si asigurarea
cailor logice de rezolvare ale formularii diverselor produse
medicamentoase lichide, semisolide si solide cu actiune sistemica sau
locala. Caracteristicile de baza urmarite in faza de preformulare sunt
legate de: solubilitate in apa sau alti solventi,  influenta pH-ului,
formarea de saruri, coeficientul de partitie lipide/apa, relatia structura
chimica-activitate farmacologica, stabilitatea substantei active
medicamentoase in solutie si in stare solida. Proprietatile fizico-
chimice ale substantei active, ale excipientilor precum si formularea
medicamentului pot afecta in mare masura biodisponibilitatea si
implicit absorbtia, eficacitatea terapeutica si stabilitatea acestuia.
 
Factori fizico-chimici specifici in preformulare. Solubilitatea
substantelor medicamentoase. Viteza de dizolvare.
Intre factorii ce influenteaza major biodisponibilitatea sunt inclusi
solubilitatea in apa, viteza de dizolvare si permeabilitatea substantei
medicamentoase (2). De aceea imbunatatirea solubilitatii si a vitezei
de dizolvare a substantelor medicamentoase reprezinta unul din
principalele aspecte ce se impun a fi cercetate in procesul dezvoltarii
formelor dozate, si in mod deosebit a celor destinate administrarii
orale sau transdermice. La ora actuala, rezolvarea problemelor legate
de prezentarea convenabila a substantei medicamentoase precum si
identificarea unor transportori adecvati ai acesteia constituie obiectul a
numeroase cercetari. Progresele inregistrate sunt deosebit de
importante avand in vedere faptul ca, la nivel international, in fiecare
an, din cauza solubilitatii si biodisponibilitatii reduse, se cheltuie mai
mult de 65 de miliarde $.
Coeficientul de solubilitate si viteza de dizolvare a unei substante
medicamentoase dintr-o forma farmaceutica sunt parametrii ce
influenteaza decisiv absorbtia si respectiv biodisponibilitatea
medicamentelor. Solubilitatea indica gradul in care o substanta pura
se poate dizolva intr-un solvent, alcatuind o solutie omogena, unde
repartizarea atomilor, moleculelor, ionilor este uniforma. Solubilitatea
este un parametru important deoarece de ea depinde atingerea
concentratiei dorite in circulatia sistemica si obtinerea unui raspuns
terapeutic optim.
Dezagregarea formei farmaceutice si dizolvarea substantei
medicamentoase sunt procese necesare pentru ca absorbtia acesteia
sa fie convenabila si respectiv pentru a se putea obtine raspunsul
clinic dorit. Cedarea substantei medicamentoase din forma
farmaceutica, numita si disponibilitate farmaceutica, poate fi
influentata semnificativ de proprietatile fizico?chimice ale substantei
medicamentoase si ale formei farmaceutice. Pentru determinarea in
vitro a disponibilitatii substantelor medicamentoase din forme
farmaceutice se folosesc teste care au avantajul ca sunt mai usor de
determinat si mai reproductibile decat testele in vivo, permitand studiul
factorilor care pot influenta procesele fizico?chimce in absenta
variabilelor fiziologice. Aceste determinari sunt necesare intrucat
biodisponibilitatea depinde de proprietatile fizico?chimice ale
medicamentelor (marimea particulelor, forma cristalina, de metoda de
fabricare a formelor farmaceutice, de excipientii utilizati), pH?ul
solventului etc. Toti acesti factori influenteaza dizolvarea in vitro.
Solubilitatea unei substante descrie cantitatea maxima din substanta
ce se dizolva intr-o anumita cantitate de solvent, la o anumita
temperatura. Cantitativ, solubilitatea este egala cu cantitatea de
substanta ce se dizolva, la o anumita temperatura, in 100 g de
solvent. Solubilitatea poate fi deci inteleasa ca fiind proprietatea unei
substante de a se dizolva in anumite conditii intr-un solvent sau
amestec de solventi rezultand un amestec omogen. Ea poate fi
factorul ce conditioneaza formularea unui medicament si viitoarea sa
eficacitate terapeutica. Substantele medicamentoase ce prezinta o
buna solubilitate in apa nu ridica de obicei probleme la formulare si
prezinta o biodisponibilitate buna pentru aproape orice cale de
administrare. Substantele greu solubile sunt cele care ridica probleme
la formulare deoarece atat dizolvarea, biodisponibilitatea cat si efectul
terapeutic sunt functie de acest parametru.
 
Solubilizarea substantelor medicamentoase. Principii de baza si
metode de solubilizare.
Preformularea si optimizarea sistemelor farmaceutice sub forma de
solutii cu compusi bioactivi greu solubili reprezinta si la ora actuala o
provocare in cercetarea farmaceutica. In mod ideal, o molecula de
substanta medicamentoasa „bine echilibrata” trebuie sa fie suficient
de hidrofila pentru a fi solubila in lichidele biologice apoase, cat si in
solutiile tampon, dar si suficient de lipofila pentru a patrunde prin
membranele biologice.
O substanta polara este solubila, dar ii lipseste liposolubilitatea pentru
a fi permeabila prin membrane. De asemenea, prezenta unei
incarcaturi ionice determina o slaba absorbtie in ciuda unei bune
dizolvari. Pe de cealalta parte, substantele liposolubile prezinta
dificultati in a se dizolva in mediul apos, dar nu au probleme in a
patrunde prin membranele de absorbtie. Astazi, cercetarile isi
indreapta atentia spre a mari numarul de medicamente ce prezinta un
deficit de solubilitate atat in solventi aposi, cat si in cei lipofili. Se cere
orientarea pentru gasirea celor mai bune formulari farmaceutice, care
sa asigure produsului final toate calitatile pentru a mentine si adapta
utilitatea sa clinica. Sigur ca nu de fiecare data este usor de intervenit
in faza de preformulare si respectiv formulare. Adesea sunt
supraestimate posibilitatile de interventie in faza de formulare si de
prezentare finala a medicamentului. Desi noile tehnologii din domeniul
farmaceutic (precum micro- si nano-incapsularea, complexarea cu
ajutorul ciclodextrinelor, solubilizarea cu cosolventi, dipersiile solide,
micro si nano – emulsiile sau suspensiile, formele nanoparticulate,
etc.) pot combate anumite inconveniente, nu intotdeauna pot fi
aplicate cu succes sau sunt prea costisitoare si adesea sunt inlocuite
de procedee simple, usor accesibile, reproductibile, care sa asigure
atat eficienta terapeutica, cat si rentabilitatea economica (3).
In formularea unui medicament preocuparea principala nu este legata
de un anumit grad de solubilitate al substantei medicamentoase si nici
de alte aspecte referitoare la eliberarea acesteia in organism. In
cautarea unor medicamente cu inalta activitate biologica, solubilitatea
scazuta reprezinta foarte rar un obstacol deoarece testarea in vitro
urmareste obtinerea unor concentratii active cu cat mai mici posibil, de
ordinul micromolar, dar si mai bine, nanomolar. Totusi, problemele
apar atunci cand in testele in vivo, si in particular in testele pe animale
ce trebuie sa fie realizate in conditii sigure, sunt necesare cantitati
mari de medicament ce trebuiesc administrate. Acesta este momentul
in care formulatorul are sarcina sa optimizeze solubilitatea pentru
formele dozate ale noului medicament. Astfel apar doua interese
principale : obtinerea pentru calea parenterala a unei forme
injectabile, preferabil sub forma de solutie, in timp ce pentru calea
orala se urmareste obtinerea unor forme farmaceutice cu dizolvare si
absorbtie rapida a dozei de medicament. Totusi, multe din substantele
medicamentoase nu prezinta o buna solubilitate in apa, de aceea s-au
dezvoltat mai multe tehnici de solubilizare.
Solubilizarea este operatia prin care sunt aduse in solutie substante
insolubile prin modalitati care faciliteaza dizolvarea. Acest termen de
„solubilizare” a fost introdus de Mc. Bain si Hutchinson, care faceau
referinta la solubilizarea micelara (adica posibilitatea de a trece in
solutie substante insolubile obtinandu-se o solutie coloidala). Mai
tarziu termenul a capatat o semnificatie mai vasta incluzand si alte
metode de a trece in solutie substante insolubile. Unii autori insa
considera ca solubilizarea se poate referi doar la utilizarea
tensioactivilor in acest scop, celelalte metode fiind doar aplicatii ale
dizolvarii clasice (4). Nivelul molecular de dispersie reprezinta gradul
ideal de dispersare a unei substante medicamentoase in organism.
Daca proprietatile substantei nu permit o dizolvare completa a dozei
de medicament in fluidele organismului sau daca este obligatorie
obtinerea unei anumite concentratii dintr-o solutie apoasa, sunt
necesare alte grade si sisteme eterogene de dispersie.
Solubilitatea, fenomenul de disociere al solutului in solvent in scopul
obtinerii unui sistem omogen, este unul dintre cei mai importanti
parametrii in vederea realizarii concentratiilor plasmatice dorite de
medicament in circulatia sistemica, cu rezultate semnificative in
atingerea obiectivului farmacologic urmarit. Solubilitatea redusa in
mediu apos este principala problema intalnita cand se dezvolta noi
entitati chimice (peste 40 % dintre acestea sunt practic insolubile in
apa). Deoarece este preferabil ca orice medicament ce trebuie sa se
absoarba sa fie sub forma de solutie la locul de absorbtie,
solubilizarea devine o provocare majora in formularile dezvoltate de
catre echipele de cercetare. In acest sens au fost dezvoltate tehnici
variate pentru imbunatatirea solubilitatii acestor entitati chimice sau
principii active vegetale, de altfel putin solubile in mediu apos. Aceste
tehnici includ modificari de natura fizica si/sau chimica a
medicamentului, prin reducerea dimensiunii particulelor, ingineria
cristalelor, formarea de saruri solubile, dispersii solide, folosirea
surfactantilor, complexarea si altele. Selectarea metodei optime
pentru imbunatatirea acestui parametru tin cont de proprietatile
medicamentului, de locul unde se realizeaza absorbtia, de doza de
administrat, de formulare, de calea de administrare, de stabilitatea
substantei medicamentoase si evident si de considerente economice
(1, 5).
 
Exista trei principale modalitati pentru imbunatatirea
solubilitatii (1):

1. Metode fizice (solubilizarea cu ajutorul cosolventilor, diverse

sisteme farmaceutice complexe, etc). In ultimii ani nano- si bio-
tehnologiile sunt extrem de frecvent utilizate in aproape toate
domeniile de activitate si par sa ofere mijloace pentru atingerea
unor scopuri altfel inaccesibile. In domeniul medical aceasta
include atat imbunatatirea mijloacelor de diagnostic cat si a
formularii in practica farmaceutica. Provocarea de a dezvolta noi
sisteme terapeutice care sa imbunatateasca transportul si mai
ales eliberarea sau chiar vectorizarea medicamentului trebuie sa
combine excelent ingineria/formularea cu competentele extinse
ale cunostiintelor biologice. Pe baza acestor considerente si a
avantajelor pe care le prezinta au fost dezvoltate o serie de
nanostructuri biocompatibile, care, recent si-au schimbat statutul,
 dintr-un subiect de cercetare de laborator intr-un instrument
industrial puternic, distanta dintre caracteristicile lor ideal dorite si
fezabilitatea tehnica micsorandu-se continuu.
2. Metode fizico-chimice ce constau in obtinerea de saruri cu o
solubilitate mai mare decat a substantei ca atare. Aceasta metoda
este aplicabila numai substantelor ce contin grupari ionizabile.
Dintre metodele fizico-chimice de imbunatatre a solubilitatii
importanta pentru domeniul farmaceutic prezinta solubilizarea prin
formarea de saruri si complexarea.
3. Metode de sinteza ce urmaresc introducerea in molecula a unor
grupari functionale ce imbunatatesc semnificativ solubilitatea.
Prodrogurile, frecvent dezvoltate pentru aplicatii farmaceutice
urmaresc modificarea structurii substantei prin legaturi covalente
realizate intre grupari functionale potrivite. Aceste legaturi trebuie
sa poata fi rupte hidrolitic sau enzimatic si astfel substanta activa
sa fie eliberata in corp la locul potrivit dupa ce prodrogul a trecut
prin caile de absorbtie.

 
Tehnicile de imbunatatire a solubilitatii pot fi sistematizate functie
de modificarile pe care le presupun (1, 3):

1. Modificari fizice

i.      Reducerea dimensiunilor particulelor (micronizare;

nanosuspensii; sonocristalizare; fluidizare supercritica)
ii.      Modificarea starii cristaline (polimorfism; pseudopolimorfism)
iii.      Dispersarea substantelor in “transportori” (carriers)
(amestecuri eutectice; dispersii solide; solutii de solide)
iv.      Complexarea – se refera la folosirea agentilor de
complexare, in special a celor destinati obtinerii complecsilor de
incluziune

2. Modificari chimice (solubilizarea cu agenti tensioactivi; formarea

de complecsi sau de asociatii moleculare; formarea de saruri;
introducerea de grupari hidrofile in molecule)
 3. Alte metode de crestere a solubilitatii (cocristalizarea; folosirea
cosolventilor; hidrotropia; adsorbtie selectiva sau folosirea
transportorilor insolubili; folosirea prodrogurilor solubile; utilizarea
polimerilor functionali; nanotehnologii)

Pentru asigurarea unui efect terapeutic scontat, formulatorul poate

optimiza biodisponibilitatea printr-o alegere judicioasa a formei
farmaceutice finale, recomandarea unei anume cai de administrare,
printr-o combinare atenta a parametrilor fizico-chimici caracteristici
substantei active precum si a celor farmaceutico-tehnologici.
Formulatorul trebuie insa sa fie constient de potentialul de interactiune
al componentelor din formularea farmaceutica realizata, trebuie sa
tina seama de faptul ca anumite modificari aduse substantei
medicamentoase sau formularii in sine pot afecta siguranta,
stabilitatea si nu in ultimul rand eficacitatea terapeutica a
medicamentului.
 
Concluzii
Solubilitatea poate fi factorul ce conditioneaza formularea unui
medicament si viitoarea sa eficacitate terapeutica. Imbunatatirea
acestui parametru si stabilirea influentei pe care el o exercita la nivelul
absorbtiei, biodisponibilitatii, stabilitatii si efectului terapeutic constituie
obiective majore ce se impun a fi corect cercetate in conceperea si
dezvoltarea de noi medicamente.
 
Bibliografie

1. C. E. Dinu-Pirvu – Metode de investigare in chimia fizica a

medicamentului, Ed. Printech, Bucuresti, 2013
2. Popa L., M. V. Ghica, St. Moisescu – Biodisponibilitatea
medicamentului, Ed. Printech, Bucuresti, 2013
3. Popovici I., Lupuleasa D. – Tehnologie farmaceutica, vol.1, editia
a-III-a, Ed. Polirom, Iasi, colectia BIOS, 2011
4. Aulton M. E. –Pharmaceutics. The science of dosage form
design, 2nd ed., Churchill Livingstone, Edinburgh, 2002
5. C. E. Dinu Pirvu, C. C. Arama, C. Radu, V. Uivarosi –
“Preliminary preformulation studies for a new norfloxacin
ruthenium (III) complex with biological activity”, Farmacia, 61(2),
2013, p. 251-261