Farmacist rezident-Farmacie generală anul I

Câmpean Diana-Ana

REFERAT.-Tema 2. Soluții medicamentoase: prevederi compendiale (Farmacopeea Română ediția a

X-a și Suplimente, Farmacopeea Europeană); operații care stau la baza preparării soluțiilor
medicamentoase. Soluții de uz intern, soluții de uz extern. Determinarea conținutului în alcool la soluții
hidroalcolice. Forme farmaceutice lichide administrate pe mucoase: prevederi compendiale
(Farmacopeea Română ediția a X-a și Suplimente, Farmacopeea Europeană); exemple, preparare,
condiționare, etichetare și condiții de calitate.

SOLUȚII MEDICAMENTOASE

Conform FR X: „Solutiile medicamentoase sunt preparate farmaceutice lichide care contin una sau mai multe
substante active dizolvate intr-un solvent sau un amestec de solventi ; sunt destinate administrarii interne sau
externe (FR X).”. Sunt considerate sisteme disperse omogene, în care substantele sunt dispersate molecular.
Soluțiile medicamentoase se pot clasifica astfelȘ
• natura solventului : - solutii apoase : solutii medicamentoase de uz intern, ape aromatice, siropuri, limonade -
solutii alcoolice - solutii uleioase - solutii medicamentoase in amestecuri de solventi • natura substantei active
• modul de preparare : - solutii obtinute prin dizolvare - solutii obtinute prin extractie (solutii extractive apoase,
tincturi şi extracte) • calea de administrare :solutii de uz intern, extern, parenterale.

Forme orale lichide •

Preparate multidoza •
Preparate unidoza •
Siropuri • Potiuni • Forme reconstituite • Solutii buvabile • Fiole cu solutii buvabile.

Solutii – conditii de calitate • Asigurarea concentratiei dorite de substanta medicamentoasa • Stabilitatea fizica
a formei farmaceutice • Stabilitatea fizico-chimica a substantei medicamentoase • Puritatea microbiologica •
Puritatea chimica • Puritatea mecanica.

Solutii – preparare • Componente: • Substanta medicamentoasa • Vehicul (solvent) • Substante auxiliare •

Recipiente • Fluxul tehnologic • Conditii de preparare, aparatura. • Controlul calitatii; • Conditii de conservare.
Prepararea solutiilor medicamentoase -operatii- • Cantarirea (conditii, reguli practice); • Dizolvarea (metode de
crestere a solubilitatii, factori care cresc viteza de dizolvare: temperatura, agitare, etc.); • Completarea la masa;
• Filtrarea (materiale filtrante, aparatura, conditii); • Conditionare/ambalare (materiale de ambalare, tipuri de
recipiente); • Controlul calitatii; • Etichetarea.

Factori care influențează stabilitatea medicamentelor

1.mediu ambiental (factori externi): aer (oxigen, dioxid de carbon), temperatura, lumina, umiditatea,
microorganismele.
2. proprietăţile fizico-chimice ale substanței medicamentoase și excipienților: mărimea particulelor,
modificări polimorfice, natura și pH-ul solventului / vehiculului etc.
3. contaminanți microbieni din apă / aer, materii prime, echipamente, instalații, operatori (personal)
4. urme de metale grele din echipamente de fabricație și instalații
5. materialul de condiţionare primară

Posibilități de stabilizare a medicamentelor

Asigurarea unei stabilități adecvate a medicamentelor industriale se realizeaz[ în variate si multiple
modalități care încep cu optimizarea metodelor de formulare, mai ales în privința temperaturii, a valorii
de PH optim, prin utilizarea de antioxidanți, stabilizanți, substanțe complexo-formatoare, cât și printr-o
serie de măsuri speciale de protecție, utilizarea de gaze inerte ca: azotul, dioxidul de carbon,
conservanți, recipiente de condiționare corespunzatoare. De asemenea se pot realiza forme
farmaceutice speciale ca: forme liofilizate, utilizarea unor materiale barieră pentru formele
gastrorezistente, lipozomi, agenți de vâscozitate pentru stabilirea emulsiilor si suspensiilor,etc. Toate
acestea vor fi ascociate obligatoriu cu indicații speciale privind condițiile de păstrare, cu limte de
temepratură, umiditate, lumină.
Măsurile de stabilizare a unui medicament pot fi instalate în cursul fiecarei faze a procesului de
fabricare, începând cu particule individuale de substanța medicamentoasă, trecând prin faza de produse
intermediare, până la medicamentul finit.

Metode de stabilizare a proprităților fizice

În formele lichide disperse se intervine asupra unor factori ca :
- omogenitatea distribuției (gradul de distribuție a fazei disperse în mediul de dispersie lichid al
suspensiilor și emulsiilor poate fi stabilizată prin diferite măsuri, care pot fi deduse din legea lui Stokes.
Conform acesteia, reducerea mărimii particulelor fazei disperse (gradul de mărunțire), egalizarea
densitățiilor, creșterea vâscozității fazei coerente inhibă procesele de sedimentare, respectiv flotare sau
cremare;
- gradul de mărunțire poate fi stabilizat, în sensul că este frânată acoperirea particulelor, care conduce
în emulsii la coalescență, în suspensii la agregarea și formarea de sedimente aderente. De asemenea,
folisirea celei mai stabile modificări polimorfe de substanță medicamentoasă și a unei distribuții cât
mai înguste posibil a mărimilor de particule poate acționa în mod stabilizant.
În formele solide și semisolide modificările de stabilitate au loc mai lent, dar ele sunt cunoscute în
cazul unguentelor oftalmice tip suspensie (creșterea cristalelor induce pericolul lezării mecanice a
corneei).
În cazul comprimatelor, capsulelor și drajeurilor, umiditatea din mediul ambiant sau din materiile
prime poate modifica proprietățiile fizice. Reducerea conținutului rezidual de apă provenit de la
preparare, la un minimum necesar, folosirea de excipenți care nu au activitate de absorbție și aplicarea
învelișurilor barieră față de vaporii de apă au acțiune stabilizantă.

Metode de stabilizare a proprităților chimice

Aceste metode se referă în principal la fenomenele de : hidroliză, oxidare, decarboxilare.
Hidroliza. Pentru cele mai multe substanțe sensibile din punct de vedere hidrolitic, pH -ul optim de
stabilitate este de 3-4, un domeniu fiziologic deseori incompatibil, de ex: pentru colire sau injecții i.m.
De aceea se caută un optim ca rezultat al unui compromis între o valoare mai mică de pH, în favoarea
unei stabilități mărite și o valoare mai mare de pH, pentru realizarea unei compatibilități fiziologice mai
bune.
Valoarea de pH la care stabilitatea este optimă este denumită valoare euhidrică a pH-ului. În felul
acesta, pătrunderea apei și a substanțelor catalizatoare ale hidrolizei este mult îngreunată și hidroliza
suferă o prelungire. Dar uneori prin aceasta se reduce și viteza de absorbție și chiar biodisponibilitatea
medicamentului. Protecția cea mai mare este oferită de absența apei. Ca mediu de dispersie ea poate fi
uneori înlocuită printr-un lichid neutru din punct de vedere hirolitic. O formă farmaceutică apoasă
poate fi transformată într-o formă anhidră prin congelare, sau uscare prin pulverizare .Ea poate fi
reconstituită înainte de administrare prin adăugare de apă. O importanță deosebită o prezintă și
permeabilitatea la vaporii de apă a recipientelor de condiționare, mai ales pentru formele “uscate” ca :
pulberile, comprimatele, capsulele, care pot absorbii apa din aer.
Oxidarea.Fenomenul de reacție a componentelor unui medicament cu oxigenul pot fi încetinite în mod
similar hidrolizelor. Deoarece oxidarea este cuplată de cele mai multe ori cu o trecere a protonilor, se
poate spune că reducerea valorii pH-ului acționază stabilizant. O posibilitate privind stabilizarea contra
hidrolizei și a oxidării constă în utilizarea antioxidanților; aceștia formează o grupă de substanțe
auxiliare care se împart în 3 categorii:
-substanţe uşor oxidabile;
-substanţe cu acţiune sinergică;
-captatori de radicali liberi (substanţe antioxidante) se utilizează pentru sistemele lipofile: uleiuri
vegetale, grăsimi (fenomene de auto-oxidare=râncezire).
Decarboxilarea.În cazul reacțiilor de decarboxilare se recomandă înlăturarea reacțiilor primare de
hidroliză și oxidare, optimizarea metodelor de fabricare, evitarea temperaturilor înalte, a luminii și
utilizarea de recipiente adecvate.

Stabilitatea unui medicament reprezinta, alaturi de eficacitate, puritate si inocuitate, un factor important
in asigurarea calității acestuia. În decursul perioadei de valabilitate, medicamentul trebuie să prezinte:
stabilitate fizică, manifestată prin păstrarea proprietăților fizice inițiale ale substanței medicamentoase
si ale formei farmaceutice; stabilitate chimică, manifestată prin menținerea în limitele prevăzute a
integrității chimice a fiecărui component, în special menținerea conținutului în substanță activă;
stabilitate microbiologică, manifestată prin menținerea stabilității sau rezistenței la dezvoltarea
microorganismelor, în condiții determinate. Orice modificare suferită de medicament, manifestată sau
nemanifestată, atâta timp cât este situată în afara specificațiilor prevăzute de producător, poate
determina modificarea aspectului fizic, cu afectarea eficacității și siguranței acestuia și poate inspira
neîncrederea pacientului în beneficiile oferite de medicament. Există numeroși factori care influențează
degradarea medicamentelor. Unii factori sunt dependenți de produs, respectiv de posibilitatea unui
număr însemnat de interacțiuni fizico-chimice, din cauza complexității formulărilor, alții sunt
dependenți de mediul extern. Dintre cei mai importanți, se pot numi : pH-ul, căldura, umiditatea
relativă, lumina, aerul (oxigenul), concentrația în substanță activă, tăria ionică, solventul, etc. Factorii
care favorizează sau împiedică degradarea unui produs sunt lumina, temperatura, aerul, aciditatea,
alcalinitatea. Acești factori sunt analizați de specialiștii în tehnologie farmaceutică, iar mecanismele
degradării sunt elucidate de chimiști. La obținerea Autorizației de Punere pe Piața a unui medicament,
producătorii au obligația legală de a efectua studii de stabilitate prin intermediul cărora să stabilească
perioada de valabilitate și să precizeze condițiile de păstrare ale acestuia. Este evident că fiecare
formulare farmaceutică prezinta probleme de stabilitate diferite, iar efectele acestora și soluțiile sunt de
asemenea diferite.
Stabilitatea unui medicament și eficacitatea și/sau siguranța sa atunci când acesta este utilizat în
condiții extreme de temperatură și umiditate atmosferica
Scopul unui medicament este acela de a avea un efect terapeutic după administrare. De aceea, este
extrem de important ca produsul să aibă un conținut corespunzator în substanța responsabilă de acest
efect până după depășirea datei de expirare, dar nici conținutul în substanțe auxiliare nu trebuie să se
modifice și să afecteze viteza de eliberare a substanței active. Un medicament poate fi administrat
numai în cazul în care nu mai mult de 10% din substanța activă a suferit degradări, iar produșii de
degradare nu sunt toxici. Principala metodă de determinare a stabilității chimice a unei substanțe active
constă în examinarea proceselor chimice ce se pot petrece pe parcursul stocării. Factorii atmosferici,
precum umiditatea, oxigenul, lumina și, mai ales, temperatura, au o influență majoră asupra stabilității
medicamentului. Cu alte cuvinte, trebuie exclusă orice modificare a activității terapeutice a
medicamentului și nu se poate admite nici o mărire semnificativă a toxicității.
Este cunoscut faptul că, în condiții de creştere a temperaturii are loc o mărire a vitezei reacțiilor de
degradare a medicamentelor. De asemenea, schimbarea temperaturii poate afecta viteza reacțiilor de
degradare de natură fizică. Umiditatea, un alt factor atmosferic, reprezintă un numitor comun al
reacțiilor de hidroliză, oxidare sau fermentare. În plus, umiditatea reprezintă un teritoriu propice pentru
dezvoltarea microorganismelor, poate lua parte ca reactant la numeroase reacții chimice și adesea joacă
rolul de vector de dizolvare. Influența temperaturii și a umidității atmosferice extreme asupra stabilității
unui medicament se determină în cadrul studiilor de stabilitate în condiții accelerate și în condiții de
stres, efectuate de producător, studii care fac parte integrantă din etapa dezvoltării farmaceutice a unui
medicament. Pe baza rezultatelor acestor studii se stabilesc, după caz, condițiile de păstrare a
medicamentelor: "la rece" (2 – 8° C), "la loc răcoros" (8 – 15° C), "la temperatura camerei" (15 – 25°
C), "ferit de umiditate".

Soluţii pentru limitarea impactului factorilor de mediu asupra eficacităţii şi siguranţei unui
medicament
În afara măsurilor de asigurare a stabilităţii medicamentelor menţionate mai sus, roluri deosebit de
importante în limitarea influenţei factorilor de mediu asupra stabilităţii şi, implicit, asupra
eficacităţii/siguranţei, îl au: indicaţiile curpinse în prospect şi pe ambalajul produsului, referitoare la
modul de păstrare a medicamentului; farmacistul, prin consilierea pacientului cu privire la modul de
păstrare a medicamentului eliberat; dacă medicamentele au înscrise specificaţii în acest sens,
bolnavului trebuie să i se indice condiţiile speciale de păstrare pentru medicamentele oficinale sau
magistrale De exemplu, supozitoarele şi ovulele se deformează dacă sunt pastrate lângă surse de
căldura. Insulina, serurile şi vaccinurile necesită pastrarea la frigider. În cazul medicamentelor pentru
care se recomandă păstrarea in condiţii "ferite de lumina", pacientului i se va atrage atenţia să inchidă
bine ambalajul. Produsele care conţin solvenţi inflamabili în proporţie mare (alcool concentrat, eter,
cloroform) trebuie păstrate ferit de foc, s.a.m.d.
De asemenea, pacientul trebuie să fie informat cu privire la riscurile pe care le antrenează utilizarea
produselor expirate (apariţia de fenomene secundare – reacţii alergice, intoxicaţii) şi să respecte
indicaţiile de păstrare înscrise pe ambalajul medicamentelor.
În sfârşit, stabilitatea medicamentelor poate fi imbunătăţită prin dezvoltarea de noi formulări
farmaceutice (ex. înlocuirea sării de terţ- butilamină cu sare mai stabilă, arginina, pentru perindopril).
Pentru a creşte stabilitatea preparatelor medicamentoase cu perindopril, s-a examinat posibilitatea
formării de săruri de perindopril cu cateva substanţe alcaline nevolatile (sau acizi, perindoprilul fiind
un aminoacid). Astfel, utilizarea complexului perindoprilului cu arginina permite îmbunătăţirea
stabilităţii produsului medicamentos în diferite zone climatice, creând astfel posibilitatea prelungirii
perioadei de valabilitate şi a folosirii aceluiaşi ambalaj implementat industrial pentru fiecare zonă
climatică. Mai mult garantează biodisponibilitatea produsului medicamentos în condiţii de temperatură
şi umiditate relativ crescute. Din aceste motive, s-a dezvoltat o nouă formulare ce conţine perindopril
L-arginina. L-arginina a fost aleasă, deoarece, cu ajutorul acestui compus, producătorul a reuşit
realizarea unui echilibru optim între stabilitatea produsului şi higroscopicitatea pe care o manifestă.
Complexul perindopril – L-arginina este stabil la temperaturi mai ridicate, de aproximativ 40°C.
Introducerea produselor cu această substanţă pe piaţa farmaceutică sporeşte siguranţa substanţei
medicamentoase şi creşte complianţa pacientului.

INSTABILITATEA MEDICAMENTELOR

Instabilitatea produselor medicamentoase poate fi considerată ca o degradare a substanțelor

medicamentoase sau auxiliare. Toate tipurile de instabilitate sunt de natură termodinamică, dar această
modificare poate fi mărită de o formulare incorectă, o condiționare și o depozitare inadecvată.

Tipuri de instabilități ale medicamentelor

1.Incompatibilităţile sunt interacţiile între componentele medicamentului (asociere nepotrivită), apar în
momentul preparării/imediat după preparare. Aceste modificări pot fi evidente sau mascate, detectabile
prin metode analitice de control.
2. Instabilităţile sunt modificările produse de acţiunea factorilor externi (aer, temperatură, umiditate,
lumină) și apar în timp. Conform FR X "pentru a asigura stabilitatea fizico chimică, microbiologică şi
biofarmaceutică a medicamentului,producătorul poate folosi procedee fizice, fizico-chimice sau
chimice."
Instabilitățiile pot apărea atât ca rezultat al propritățiilor substanțelor medicamentoase sau auxiliare, cât
și al recipientelor de condiționare primară. Ele se pot baza pe modificări fizice, chimice și
microbiologice.

Modificări fizice
Dintre acestea cele mai importante sunt:
Evaporarea
Multe substanțe pot fi pierdute din produsele farmaceutice la temperatura ambiantă prin evaporare.
Aceste substanțe au presiune de vapori mare, astfel încât ele sunt volatile la temperatura camerei.
Astfel sunt: alcoolul, camforul, metolul, cloroformul, fenolul, iodul, uleiurile volatine. Ele pot fi
pierdute din produs din cauza unei închideri defectuase a recipientelor
Pierderea apei
Evaporarea apei din preparatele lichide poate fi cauza concentrării medicamentului cu posibilitatea de
cristalizare dacă solubilitatea substanței în solvent este depășită. Astfel pierderea apei din emulsiile L/H
poate duce la micșorarea volumului. De asemenea, evaporarea apei poate cauza ruperea emulsiei.
Unele substanțe sunt eflorescente, pierd apa în atmosferă și se concentrază cu pierderea masei,
exemplu: sulfatul de sodiu, sulfatul de magneziu, fosfatul disodic. Pierderea apei poate fi prevenită prin
păstrarea produselor farmaceutice și a substanțelor în recipiente bine închise.
Absorbția apei
Apa poate fi absorbită din atmosferă de unele substanțe și produse farmaceutice numite higroscopice:
clorurile, bromurile, metenamina, glicerolul sau de unele extrate vegetale uscate; altele sunt
delicvescente (se dizolvă în apa absorbită): clorura de calciu, citratul de potasiu, bromura de calciu
Fenomenul de absorbție a apei apare la interfețele fazelor și influențează toate propietațile care depind
de suprafață; acest fenomen se observă mai bine în cazul formelor solide: influențează proprietațile
coezive, atât curgerea cât și densitatea la tasarea pulberilor; rezistența mecanică a comprimatelor;
modificarea propietaților mecanice și dezagregarea capsulelor (se pot lipi sau pot deveni friabile cu
apariția de fisuri, în funcție de conținutul în apă al aerului).
Polimorfismul
Fazele solide pot exista în forme metastabile care trec în forme mai stabile. În felul acesta pot cristaliza
particule amorfe, modificările cristaline metastabile pot trece în modificări stabile. Astfel, fazele
anhidre pot forma hidrați prin absorbția apei sau prin preluarea unei părți din conținutul de apă al altor
componente. Toate aceste produse prezintă o viteză mai mică de dizolvare și o solubilitate de asemenea
mai mică și ca atare și o disponibilitate farmaceutică necorespunzătoare. De asemenea, excipienții pot
modifica indirect comportarea substanțelor medicamentoase. Un exemplu îl constituie întărirea
excipienților de supozitoare, cauzată de cristalizarea gliceridelor și de interacțiunile între substanța
medicamentoasă și alți excipienți. Acestea au ca urmare modificarea comportării la fluidificare și
implicit a biodisponibilității substanței medicamentoase din supozitoare.

Modificări chimice
Majoritatea substanțelor medicamentoase și auxiliare sensibile la modificări chimice sunt de origine
organică. Principalele modificări sunt reprezentate de: hidroliză, oxidare, racemizare, decarboxilare și
fotoliză, cu pierderea activității terapeutice.
Solvoliza
Acest fenomen implică degradarea substanțelor medicamentoase sau auxiliare prin reacție cu solvenții
prezenți în formulă. Cea mai mare parte a produselor farmaceutice au ca solvent apa și in acest caz
degradarea se numește hidroliză. Totuși unele forme farmaceutice au ca vehicul un amestec de solvenți
(cosolvenți) ca: alcoolul etilic, propilen gligolul, glicerolul împreună cu apa.
Cele mai multe reacții de solvoliză implică produși “labili” care conțin grupări carboxil ca : esteri,
amide, lactone, lactame, acetal, etc.
Oxidarea
O reacţie tot atât de frecventă ca hidroliza este oxidarea substanţelor medicamentoase şi acelor
auxiliare care sunt solubile în apă sau în ulei cum ar fii uleiurile fixe sau volatile. O substanţă este
supusă oxidării dacă primeşte atomi electronegativi sau radicali, sau pierde atomi electropozitivi sau
radicali. Oxidarea implică adiția de oxigen sau eliminarea de hidrogeni. Sunt 2 tipuri de procese de
oxidare care afectează produsele farmaceutice:
- procese care implică oxigenul atmosferic;
- procese care implică pierderea reversibilă de electroni.
Ultimele sunt procese care se produc in condiții anaerobe și sunt independente de oxigenul atmosferic
Substanțele care se oxideaza rapid sunt acidul ascorbic, riboflavina, adrenalina și sărurile de fier.
Fenomenul de oxidare este demonstrat prin schimbarea culorii soluțiilor, de ex soluția de adrenalină își
schimbă culoarea din incolor în roșu –brun, acidul ascorbic devine galben-maro din alb.
Procesele de oxidare care implică oxigenul atmosferic la temperature ambiantă sunt numite procese de
autooxidare. Autooxidarea este o reacție în lanț care implică formarea de radicali liberi în stadiul de
inițiere.
Fotoliza
Degradarea moleculelor medicamentelor și a substanțelor auxiliare poate fi dată de lumină prin
expunere fie la lumina camerei fie la lumina solară. Aceste reacții sunt cunoscute sub numele de
fotoliză, iar substanțele sensibile la lumină sunt numite fotosensibile.
Radiațiile cu lungimile de undă scurte sunt cele cu potențialul cel mai periculos. Astfel, razele ultra
violete (UV) sunt mai daunătoare decât razele roșii/portocalii. Totuși pentru a cauza o reacție fotolitică
este necesar ca o anumită cantitate de lumină radiată să fie absorbită de moleculă. În alte cazuri energia
produsă de lumină poate iniția alte procese, cum ar fi : oxidarea, polimerizarea sau rearanjarea
ciclurilor moleculelor. Alteori energia luminoasă poate fi transformată în caldură și fotoliza este
însoțită de o reacție termică. De asemenea o reacție fotolitică poate fii un catalizator pentru o reacție
termică.
Reacția de fotoliză produce degradarea clorhidratului de clorpromazină și a altor fenotiazine, înnegrirea
morfinei și a codeinei, decolorarea tartrazinei, cât și inițierea multor procese de autooxidare la
menadionă, nifedipin,etc.
Polimerizarea
Constă în combinarea a două sau mai multe molecule identice pentru a forma o moleculă mai mare și
mai complexă.
Degradarea formelor farmaceutice prin polimerizare nu este frecvent întâlnită: aldehidele și
antibioticele polipetidice au tendința de polimerizare. De asemenea soluția de glucoză rămasă pe
capilarul fiolei, după sigilarea la flacără, colorează soluția.
Izomerizarea optică
Schimbarea activității optice a multor substanțe are ca rezultat o schimbare a activității terapeutice.
Racemizarea este principalul tip de izomerizare optică care afectează molecula substanței și duce la
convertirea unui compus optic active în enantiomorf.
Alte procese de degradare chimică includ: hidratarea, dehidratarea ,decarboxilarea, dimerizarea,
acilarea și transterificarea.

MODIFICĂRI MICROBIOLOGICE
Agenții biologici care pot influnța stabilitatea medicamentelor sunt:
-bacteriile, alegele, ciupercile, virusurile, fungii și produsele lor de metabolizare: toxine, subtanțe
pirogene;
-enzimele hidratante, oxidante,etc
-insectele care atacă materiile prime de origine vegetală și anume plantele medicinale.
Dintre acești agenți cei mai importanți sunt microorganismele, care conduc la contaminarea
microbiană.
În industrie, contaminarea microbiană a medicamentelor este determinată de o serie de factori:
-direcți: materiile prime, echipamentul de producție, igiena personalului, microflora aerului,
recipientele de condiționare;
-indirect: forma farmaceutică, natura și compoziția sa.
Materiile prime se clasifică în 3 grupe:
a)Sustanțe chimice de sinteză: antibiotice, chimioterapice, al căror număr total de microorganisme pe
gram sau pe mililitru nu depașete 100.
b)Substanțe purificate din solvenți sau prin alte procedee, cu nivel scazut de contaminare : glucoză,
metilceluloză, agar, glicerol, gelatină, lanolină, ceară,etc care au un număr de 1000-5000 de
microorganisme pe gram sau pe mililitru.
c)Substanțe de origine animală, vegetală sau minerală, cu nivel mare de contaminare: amidon, talc,
stearați, zahăr, fosfați, unt de cacao, care au un număr total de microorganisme pe gram sau pe mililitru
de 10000. Înainte de a intra în procesul de fabricație este necesară efectuarea unui control
microbiologic al materiilor prime și al apei.

Spațiul și echipamentul de producție

Compartimentele de producție, mașinile, utilajele, recipientele de lucru sunt o posibilă sursă de
contaminare microbiană. Ele trebuie curățate permanent și controlate în ceea ce privește gradul de
curățare și dezinfectare.
Igiena personalului. Personalul implicat în procesul de producție a medicamentului trebuie să respecte
cerințele unei igiene perosnale și colective riguroase ,el influențând încărcarea microbiană a acestora.
Microflora aerului are o importanță foarte mare, mai ales pentru medicamentele sterile. Se recomandă
utilizarea de spații de lucru adecvate, fără încarcătură microbiană (filtre bacteriologice, lămpi UV)
sterilizarea aerului și dezinfecția suprafețelor.
Recipientele de condiționare primară:flacoane, tuburi, cutii, capsule gelationase, fiole se sterilizează și
se curață prin metode adecvate formei farmaceutice respective pentru a nu permite dezoltarea
microorganismelor.
Forma farmaceutică. Contaminarea formelor solide (pulberi, comprimate, capsule) este inferioară
cotaminării formelor semisolide (unguente, supozitoare) și mai ales a celor lichide la care o mare
influență o are și pH-ul și natura vehicului.

PERIOADA DE VALABILITATE
În general se consideră că o perioadă de 5 ani este suficientă și în acest scop legiile privind
medicamentele prevăd o perioadă minimă de valabilitate. Pentru a evita alterările, formele farmaceutice
trebuie păstrate în condiții adecvate, prevăzute în norme, reglementări în vigoare, farmacopee.
Contra agenților fizici, păstrarea se va efectua în locuri închise, ferite de lumina. Pentru lichide se vor
utiliza flacoane, recipiente de sticlă colorată și pentru pulberi, capsule sau comprimate acoperite, o
condiționare unitară, opacă este indicată.
Contra agenților chimici (în principal a efectelor oxigenului), condiționarea se va realiza în flacoane
umplute în întregime, sub gaz inert pentru soluți. Unguentele vor fii condiționate în tuburi înhise
ermetic, iar comprimatele se acoperă cu învelișuri barieră. De asemenea se pot asocia antioxidanți.
Contra efectelor vaporilor de apă din aer, medicamentele vor fi depozitate în condiții ferite de
umiditate. Este cazul comprimatelor efervescente, mai ales care sunt condiționate în tuburi de aluminiu
siliconate cu bușon de polietilenă în interiorul căruia se găsește silicagel ca agent absorbant al
umidității.
Contra agenților biologici, în principal a microorganismelor, se indică sterilizarea și eventual utilizarea
de conservanți. Contra enzimelor se indică folosirea de agenți stabilizanți sau dezenzimarea materiilor
prime, etc.
Medicamente care nu trebuie folosite mai mult decât perioada de valabilitate indicată:
-nitroglicerina, produse biologice(vessel due), insulina, lichide refrigerate, antibiotice lichide, picături
oftalmice, unguente sau flacoane cu soluții ce trebuie consumat într-un anumit termen după deschidere,
produse injectabile sau produse care par degradate.
Referințe:
1.Farmacopeea Română, ed X.
2.Tehnologie farmaceutica ,vol1,2,3, de Iuliana Popovici,D-tru Lupuleasa,Ed.Polirom,2008,2009
3.Tehnologie farmaceutica de dr.Adriana Popovici,dr.Ion Ba, ed.Timopur2004,.TG.Mures
4.Tehnologie farmaceutica,de V.Stanescu,Ed.Med.1983
5.Stabilitatea medicamentelor de I.Grecu,Elena Curea,Ed.Med.1987