Biofarmacie curs 11.03.

20113

Absortia substantelor medicamentoase in stomac si

intestinul subtire aspect biofarmaceutice
Implicatiile formularii in optimizarea
biodisponibilitatii medicamentelor adm pe cale orala
Tehnologia farmaceutica studiaza notiunile teoretice si practice privind
formularea, prepararea( productia) pastrarea si evaluarea biofarmaceutica a
medicamentului.
Formularea consta in selectionarea
a) carcateristicelor optime fizico- chimice si biofarmaceutice ale substantei
medicametoase , subst auxiliare
b) tehnologiilor de realizare formelor farmaceutice
c) modul de pastrare, conditionare ale medicamentului in scopul asigurarii
unei cedari a subs active care sa realizeze efectul terapeutic
Tehnologiile moderne de preparare a formelor farmaceutice si a sistemelor
farmaceutice cu cedare controlata sau transport la tinta dispun de aparatura cu
inalt grad de automatiozare care au consecinte asupra calitatii medicamentului
priviind stabilitatea chimica, caracteristicile fizice, si cedarea subst
medicamentoase.
Parametri de baza in evidentierea calitatii medicamentului sunt :identitatea,
puritate, continut, uniformitate pe doza, stabilitatea., inocuitate, si cel mai
important parametru relevant de studiile de biofarmacie cu referire la eficacitatea
terapeutica il reprez biodisponibilitatea.

Importanta biofarmaciei in optimizarea

calitatii medicamentului
Biofarmacia poate fi definita ca studiul influentei formularii activitatii
terapeutice asupra activitatii medicamentului
Biofarmacia stiinta care se ocupa cu studiul factorilor ce influenteaza
biodisponibilitatea asupra unui medicament la animale si om

TRANSFORMARILE MEDICAMENTULUI IN ORG

1 . FAZA BIOFARMACEUTICA
1

-eliberarea SM din forma farmaceutica si trecerea ei in solutie

-cantitatea de SM eliberata la locul de absorbtie disponibilitate farmaceutica

Descrierea evolutiei substantei medicamentoase in organism = parametrii

matematici

Biodisponibilitatea (BD) = cantitatea de SM nemodificata care ajunge in

circulatia
generala
VD volumul de distributie= vol in care SM este distribuita uniform la o
concentratie egala cu cea plasmatica
T1/2 = timpul in care din cant de SM a disparut din organism
CL (clearene-ul) =ritmul eliminarii SM in relatie cu concentratia in lichidele
biologice
2. FAZA FARMACOCINETICA

Absorbtia = trecerea SM de la locul de adm in singe.

Distributia = vehicularea SM de catre sange in tot arborele circulator.
Metabolizarea = modificarea molecului initiale - metabolite.
Eliminarea = are loc pe diferite cai (renala, digestive), se elimina atat
medicamentul cat si metabolitii sai.
3. FAZA FARMACODINAMICA
- faza in care are loc actiunea medicamentului
- eficienta unei SM depinde de cantitatea care ajunge la locul de actiune si de
durata mentinerii unei concentratii corespunzatoare
- intensitatea raspunsului biologic depinde in general de concentratia SM in plasma

SCHEMA DE LA ANCA
Se face diferentierea intre biodisponibilitatea absoluta a unei forme
farmaceutica date, cand biodisponibilitatea acelei forme este comparata cu cea
obtinuta in urma adm i. v. cand avem BD de 100% si biodisponibilitatea
relativa care se refera la compararea unei forme farmaceutice ( sol orala) cu o
alta forma farmaceutica ( comprimat) adm pe aceeias cale orala sau pe alta cale
non intravenoasa
Biodisponibilitatea se determina pe org animal sau uman utilizand elemente
farmacocinetice pt stabilirea valorilor caracteristice fiecarei subst med depende de
subst auxiliare asociete in formulare, forma farmaceutica, tehnologia de obt si
fiziopatologia locului de administrare.
Preliminar acestor determinari , medicamentul este carcaterizat in vitro
diponibilitatea farm pt a aprecia cinetica de eliberare a subst med din f
farmaceutica in fct de timp , in conditii de laborator cu aparatura adecvata.

CONCEPEREA MEDICAMENTULUI IN VEDEREA REALIZARII

UNEI BIODISPONIBILITATI OPTIME
Orice produs medicamentos este sustinut in existenta lui de 2 etape:
a) Relizarea medicamentului pornind de la subst med caracterizata fizico chimic
,farmacologic cunoscutata ca preformulare urmata de formulare si preparare intr-o
forma farmaceutica sau sistem terapeutic printr-o tehnologie adecvata , ambalare si
pastrare corespunzatoare
b)Obtinerea actiunii terapautice dupa administrarea medicamentului printr-o
absortie si biodisponibilitate conforma cu obiectivele stabilie in faza de formulare si
preparare

FORMULAREA MEDICAMENTULUI
Formularea consta in alegerea optima:
--a carcateristicelor fizico chimice si farmacologice a subs med , subs auxiliare ,
material de conditionare a parametrilor tehnologiei de obt a medicamentului
sistem farmaceutic de cedare a substantelor active sau transport la tinta), pentru
asigurarea actiunii terapeutice
Studiile farmacologice prealabile urmaresc:
- elemente farmaco cinetice

-cunoasterea locului si mecanismului de actiune

stabilesc limita terapeutica, frecventa dozelor, ef secundare sau toxice.
Calea de adm se alege in functie de :
- actiune terapeutica si biodisponibilitatea SM
-viteza de debut a actiunii terapeutice
-

durata tratamentului, nr de doze pe zi,

varsta bolnavului ( copil, adult, batran)
tratament in spital, ambulatoriu, domiciliu

CALEA DE ADMINISTRARE A MEDICAMENTULUI

Factor important de care depinde activitatea terapeutica a SM incluse intr-o

forma farmaceutica sau sistem terapeutic.
Adm medicamentelor se face:

a) direct locul de actiune (aerosoli, colire, comprimate antiacide, bucofaringiene,

laxative)
b) in circulatia generala

Calea de adm impune forma farmaceutica.

Pentru aceeasi substanta, in aceeasi doza, calea de adm influenteaza:
a. perioada de latenta si durata care creste de la adm i.v. < s.c.<per os ;
b. intensitatea actiunii farmacologice creste in ordinea: per os<
s.c.<i.m.<i.v ;

tabel

ADMINISTRAREA MEDICAMETELOR PE CALE ORALA

Frecventa mare in utilizarea caii orale ca posibilitatate de tratament este data de
avantajele importante:
comoditate si complianta
Posibilitatea de autoadministrare fara ajututorul cadrelor medicale
4

 varietate de formulare adaptate dupa varsta pacientului act terapuetica

poate fi sistemica ( imediata accelerate , prelungita , contolate)
absortia subst se poate dirija la nivel de stomac ( formulari gastosolubile) ,
intestinului subtire ( formulary gastorezistente)
actiunea locala se realizeaza la nivelul cavitatii bucale (preparate dentare,
faringiene) mucosei digestive(pansamente gastrice, intestinale (purgative,
antiparazitare), colon (antiinflamatoare) mucoasei rectale (hemoroizi, fisuri
anale)
recomandarea in stari cronice si acute, mai putin in urgente la pacientii
inconstienti ,cu vomismente
Eliberarea si dizolvarea SM din forme farmaceutice conventionale, adm pe
cale orala anca

SUBSTANTA MEDICAMENTOASA
Doza terapeutica- stabilita prin studii farmacologice din faza de preformulare si
reprezinta cant deSM care provoaca ef therapeutic. Exprimarea relatiei intre doza
utila si ef farmacologic se face prin formula:

-sugereaza importanta unor elemente care pot declansa efectul terapeutic,

elemente cum sunt:
D = doza adm
P = proprietatile fizico-chimice ale SM
f= factor de corectie
rINV=rata de invazie (viteza de absorbtie si distributie)
rEpr= rata de epurare( viteza de metabolizare si eliminare)
R= reactivitate individuala

Forma chimica = parametru biofarmaceutic deosebit de important : necesitatea

utilizarii unei sari
( complex) ameliorarea insusirilor farmacocinetice
ale SM
Carcateristicile fizice ale SM : solubilitatea polimorfism hidratare , stare cristalina,
amorfa , marimea particulelor cauze ce pot influneta BD dintr-o f farmcautica ,
5

modificarea chimica a molecule de subst med prin obt de saruri imbunatateste

solubilitatea in apa .
Solubilitatea subs med in apa si lipide este necesara pt a cunoaste coeficinetul de
repartitie lipide / apa care exprima afinitatea unei molecule pt lipde si apa .
Constanta de ionizare = pka reflecta solubilitatea in lichidele biologice .
Solutiile apoase ale substantei medicamentoase ( in general electoroliti organic
slabi ) , fiind un amestec de ioni si molecule neionizate vor favoriza difuzia prin
membrane celulara a fractiunii neionizate , dependent de coeficientul de partitie
lipide / apa

Marimea particulelor cauza a unei solubilitati scazute a substantei in cazul

digoxinei
Cu cat marimea particulelor este mai scazuta cu atat suprafata de contact
este mai mare

POLIMORFISMUL SI FORMA DE CRISTALIZARE

Polimorfismul poate influnta BD ceea ce va indica modificatia active in
formularea de medicamente.
Polimorfismul este intalnit in

cls sulfamidelor de 40 %
hormonilor steroizi 67%,
derivatilor barbiturici 63%.

In farmacapeea europeana sunt prevazuti peste 36% SM care prezinta polimorfism.

In realizarea unor astfel de medicam se fol amestecuri in proportii diferite in 2 sau
mai multi polimorfi cu conditia de a obt solubilitate si biodisponibilitatea a carui ef
terapeutic este convenabil in practica medicala
Hidratii = se pot forma in timpul cristalizarii SM in apa , sunt cauze de modificarea
a biodisponibilitatii
Formele anhidre sunt mai solubile decat cele hidratate si cu absorbtie rapida,
motiv pt care sunt preferate in forumularea si prep medica.
Exemple de forme anhidre mai solubile decat cele hidratate
cafeina, ampicilina,succnilsulfatiazol ( ester).
Ampicilina se gaseste sub forma anhidra si trihidrat . In studiile de dizolvare
in vitro cat si cele de biodisponibilitate la animal si om se constata ca
ampicilina anhidra este mai solubila decat cea hidrica
6

Forma farmacutica de administrare a unei subst med este un parametru

biofarmaceutic important in alegerea medicamentului cu o biodiponibilitate
favorabila intentiei terapeutice.Succesiune formelor farmaceutice adm oral , in fct
de biodisponibilitatea subs med SCADE de la solutii la comprimate acoperite.
Solutii< suspensii< .< capsule< comprimate< cp acoperite( drejeuri) in fct
de temp si concentratia SM in sange
schema anca

INFLUENTA PREPARATELOR ORALE- FORME LICHIDE , SEMISOLIDE SI

SOLIDE IN BIODISPONIBILITATEA SUBSTANTEI MEDICAMENTOASE

SOLUTII
Solutii= f f in care SM este dizolvata din momentul prepararii medicamentului si
moleculelor sunt disponibile pt absortie , imediat dupa adm
In mediul gastric r in care subst poate ramane dizolvata sau sufera transf care o
fac mai putin solubila
Substante din compozitia medicamentului ( conservanti , macromolecule ,
cosolventi) sau din sucul gastric , prezenta unor alimente pot favoriza reactii cu
SA , formand noi complesi cu alte propietati : solubilitate , coeficient de partaj ,
difuziune
Vascozitatea mediului poate fi influnta difuziunea substantei , efectul asupra
absortiei depinde de conc si de modificarile peristaltismului gastric
Cu o prezentare sub forma de pulbere sau granule , preparatele vegetale instant pt
ceaiuri provin din unul sau mai multe preparate vegetale. La administrare sunt
destinate realizarii extemporarii unei sol pt uz oral. In acest fel principiile active
extrase din plante prin diverse procedee sunt prelucrate din forme solide care
asigura disponibiliatea fizico-chimica ale acestora.
Folosirea unui vehicul uleios, pt subst liposolubile a dovedit o crestere ale BD
acestora. Astfel de substante sunt avantajate in absortie de saruri
biliare..

EMULSII

Cele administrate pe cale orala cu actiune imediata sunt cele de tip U/A (L/H),
avand substanta dizolvata in faza externa sau interna.
SM poate ajunge la niv membr celulare pornind din faza interna, cu interventia
emulgatorilor (necesar stabilirii emulsiei), si care facilitateaza proc de abs prin
eliberarea la interfata epiteliului. Microparticulele de ulei cu substanta liposolubila
se comporta ca micelele asigurand eliberarea la interfata mucus-epiteliu.
Absorbtia substantei dizolcvate in faza externa este influentata de proprietatile
fizice si chimice ale acesteia, de formularea emulsiei si conditiile fiziologice ale
tractului gastrointestinal.
Emulsiile de tip A/U (H/L) actioneaza ca preparate cu actiune prelungita avand in
vedere procesele de difuzie din faza apoasa a substantei in cea uleioasa, interventia
emulgatorului si transportul in mediul gastric, hidrofil cu influente provocate de pH,
continutul alimentar, vascozitatea, peristaltismul gastro intestinal.
Emulsiile multiple A/ U/A (H/L/H) preparate cu actiune prelungita, dupa administrare,
emulsiile multiple transfera substanta dizolvata in mediul hidrofil in lipofil pt a
ajunge la o emulsie U/A din care substanta dizolvata in ulei sa fie in echilibru cu cea
din apa. Acesti factori vor prelungi timpul necesar pasajului transmembranar pentru
a favoriza absorbtia respectiva a BD substantelor incorporate in emulsii.

SUSPENSII
Suspensii= forma farmaceutica lichida in care substanta medicamentoasa este in
stare solida, in ceea mai mare parte, cu o fractiune dizolvata in faza ext( apoasa) .
Faza solida constituie un rezervor care va mentine saturarea fazei continue in
masura in care are loc absortia moleculei dizolvate.
In suspensiile uleioase SA va fi absorbita in fct de procesul de dizolvare, difuziune
sau particulele solide sunt transferate in lichidul gastic si apoi prin dizolvare sunt
disponibile absortiei.
Factorii care pot influenta absortia sunt dependent de :
-substanta activa ( solubilitate , marimea particulele , concentratie , polimorfism ,
densitate, propietatile de suprafata )
-conditiile de formulare a unei suspensii floculate si defloculate (caracteristici ale
fazei externe, prezenta substantelor auxuiliere ca agenti de floculare, vascozitatea,
tensioactivi, conservanti
-comportarea in organism