CURS NR.

Elemente de biofarmacie:
biodisponibilitatea medicamentelor
și aspecte privind determinarea
acesteia
 BIOFARMACIA
 Termenul de biofarmacie, precum şi definiţia sa a apărut pentru prima dată
într-un articol de Wagner J.G. în 1961, în lucrarea ”Biopharmaceutics:
Absorption aspects” în Journal of Pharmaceutical Sciences
 J.G. Wagner, fondatorul biofarmaciei, a definit acest termen ca fiind un
parametru farmaceutic specific fiecărui medicament, parametru ce poate fi
exprimat prin două variabile:

cantitatea de substanţă viteza cu care substanţa

activă eliberată dintr-o formă activă este eliberată şi
farmaceutică şi absorbită în absorbită
circulaţia sistemică
 Biofarmacia studiază:
 relaţiile dintre proprietăţile fizico-chimice ale substanţelor medicamentoase şi
ale formelor farmaceutice
 efectul farmacodinamic rezultat
 factorii fiziologici şi fiziopatologici care pot influenţa efectul terapeutic

 Cercetările biofarmaceutice au ca scop obţinerea de medicamente cu

efecte terapeutice optime şi eliminarea efectelor secundare nedorite.

 Biofarmacia, impune în realizarea calităţii unui medicament introducerea

unui nou parametru: asigurarea eficacităţii terapeutice (efectul terapeutic)
a substanţei medicamentoase din forma farmaceutică, respectiv
biodisponibilitate.
 BIOFARMACIA

OBIECTIVUL PRINCIPAL

MEDICAMENTE DE CALITATE, SIGURE ȘI EFICIENTE

OPTIMIZAREA FORMULĂRII MEDICAMENTELOR

NOI FORME FARMACEUTICE CU BIODISPONIBILITATE

SUPERIOARĂ

Aplicarea cunoștințelor de biofarmacie și a principiilor biofarmaceutice

în formularea și elaborarea formelor farmaceutice optime reprezintă
obiectivul central pentru obținerea unor medicamente de calitate cu o
activitate terapeutică superioară
 O importanță fundamentală pentru BIOFARMACIE o au problemele legate
de influența pe care o are forma farmaceutică asupra acțiunii substanțelor
active

 Biofarmacia are ca obiect de studiu factorii care influenţează

biodisponibilitatea unui medicament la om și animale

 În ultima perioadă se acordă o importanță deosebită noțiunii de

biodisponibilitate farmaceutică/medicamentoasă

 Cunoașterea biodisponibilității unui medicament poate duce la

modificarea parametrilor acestuia: mod de administrare, durată de
administrare, dozele administrate
 BIODISPONIBILITATEA FARMACEUTICĂ
 O.M.S. (Organizaţia Mondială a Sănătăţii): cantitatea de
substanţă activă absorbabilă (potenţial);

 F.D.A. (Food and Drug Administration): cantitatea de

substanţă activă eliberată, care ajunge la locul de acţiune,
manifestându-şi efectul terapeutic;

 A.P.A. (American Pharmaceutical Association): cantitatea de

substanţă activă absorbită şi nemodificată.

 În sinteză, biodisponibilitatea reprezintă cantitatea de

substanță activă, precum şi viteza cu care aceasta este cedată
de medicament, care este absorbită în organism, ajunge la
locul de acţiune şi îşi manifestă efectul biologic.
 BIODISPONIBILITATEA FARMACEUTICĂ
Biodisponibilitatea reprezintă concentraţia de substanţă medicamentoasă
nemodificată existentă prin formarea curbei plasmatice ca urmare a corelaţiei între
nivelul substanţei în sânge şi acţiunea terapeutică

Forma
Efectul terapeutic
medicamentoasă

Faza Faza
farmaceutică farmacodinamică

SM SM
la locul de absorbție la locul de acțiune

Faza
farmacocinetică

Biodisponibilitatea unei substanțe active dintr-un medicament trebuie să

fie cunoscută și reproductibilă
 BIODISPONIBILITATEA FARMACEUTICĂ
Datorită biofarmaciei, producătorii de medicamente stabilesc forma farmaceutică
cea mai potrivită administrării, atât din punct de vedere medical (calea de
administrare și divizarea în doze), cât și din punct de vedere al activității
biologice, în funcție de o serie de parametri individuali (vârstă, sex, starea de
boală, etc.)

SM SM
SM în alte lichide
disponibilă disponibilă Efect
biologice terapeutic
pentru absorbție pentru
acțiune
SM
SM în locul de în compartimentul Interacțiunea
Absorbție
absorbție central moleculelor de SM
(plasma sanguină) nemodificate cu
receptorii
farmacologici

Eliminare din
Disponibilitatea Disponibilitate
farmaceutică organism biologică
METODE DE DETERMINARE A BIODISPONIBILITĂŢII

REZUTATE
METODĂ PLASMATICE
INDIRECTĂ

REZULTATE
URINARE

RĂSPUNS
FARMACOLOGIC
ACUT
METODĂ
DIRECTĂ

RĂSPUNS CLINIC
 DETERMINAREA BIODISPONIBILITĂȚII

 determinarea efectului
 evaluarea concentraţiilor farmacodinamic la
substanţelor active în lichidele diferiţi timpi de la
biologice ale organismului la administrare
diferite intervale de timp de la
administrare

Biodisponibilitatea crește direct proporțional cu viteza de dizolvare, fiecare tip

de formă farmaceutică având un comportament propriu
(preparatele orale: disponibilitatea biologică de la drajeuri soluțiile apoase)
 DETERMINAREA BIODISPONIBILITĂȚII

Biodisponibilitatea se determină prin compararea concentraţiilor plasmatice

obţinute după administrarea orală (sau pe altă cale) cu concentraţiile
plasmatice obţinute după administrarea pe cale intravenoasă

Această biodisponibilitate este strâns legată de cunoașterea transformărilor

pe care medicamentul le suferă în organism și este exprimată în procente
după relația:
S1
% biodisponibilitate = --------
S2
S1 = concentrația sanguină obținută în cazul preparatului testat
S2 = concentrația sanguină a unui preparat de referință
Sau:
𝐶𝑇
𝐵% = 𝑥 100
𝐶𝑅
CT = cantitatea absorbită din preparatul de cercetat/testat
CR = cantitatea absorbită din preparatul de referinţă
 DETERMINAREA BIODISPONIBILITĂȚII
Deoarece nu se poate compara cantitatea de medicament din plasmă la orice
moment între cele două căi de administrare, acestea având profile diferite ale
curbelor concentraţie-timp, se ia în calcul aria totală de sub curbă (AUC)

curba concentrației
plasmatice
în funcție de timp

determinarea
ariei de sub curbă
(ASC)
 DETERMINAREA BIODISPONIBILITĂȚII
Pentru determinarea BD se urmăresc:

1. Biodisponibilitatea absolută (BDA) se determină când se cercetează

acțiunea unei substanțe active noi și corespunde fracțiunii de substanță activă
eliberată în circulația sanguină

2. Biodisponibilitatea relativă (BDR) reprezintă cantitatea de substanță activă

din medicament eliberată din 2 forme farmaceutice diferite dar administrate pe
aceeasi cale. Se determină în următoarele situaţii:
- când substanţa medicamentoasă nu poate fi administrată intravascular;
- când se evaluează biodisponibilitatea unei substanţei medicamentoase
administrate pe două căi diferite;
- când se studiază biodisponibilitatea unui produs generic comparativ cu
produsul inovator (leader - primul produs introdus în terapie)

3. Biodisponibilitatea relativă-optimală (BDRO) evaluează comparativ 2 forme

farmaceutice dintre care una este forma de referință cu biodisponibilitate
maximă
 DETERMINAREA BIODISPONIBILITĂȚII
ASCoral
F  dacă dozele orală şi intravenoasă sunt egale
ASCi .v.
BDA
ASCoral xDozai.v. dacă dozele orală şi intravenoasă sunt diferite
F
ASCi.v. xDozaoral

F = fracţie de substanţă absorbită peroral; ASC = aria de sub curbă;

ASCT
BDR BDrel   100 ASCT = aria de sub curbă a preparatului testat
ASCR = aria de sub curbă a preparatului de referinţă
ASCR
Având în vedere că biodisponibilitatea unei substanțe medicamentoase se apreciază
prin procentul din doza existentă în forma farmaceutică care ajunge în circulaţia
sanguină precum şi viteza cu care se desfăşoară acest proces, se constată dependenţa
pe care o are absorbţia față de viteza de dizolvare a acelei substanţe
dc / dt = viteza de dizolvare pe unitatea de timp; k = constanta vitezei de dizolvare; S = suprafaţa
𝒅𝒄 𝒌𝑺𝑫 substanţei medicamentoase nedizolvate; D = coeficientul de difuzie a substanței medicamentoase în
= solventul respectiv; h = grosimea stratului de difuzie în jurul unei particule de substanță medicamentoasă;
𝒅𝒕 𝒉(𝑪𝒔 − 𝑪) Cs = gradient de concentraţie - concentraţia de saturaţie a substanței medicamentoase; C = concentraţia
substanței medicamentoase într-un anumit timp
 DETERMINAREA BIODISPONIBILITĂȚII

Implică măsurarea directă a parametrilor farmacologici sau terapeutici.

•Dezavantaje: - variabilitate ridicată

- greu de măsurat
- opțiuni limitate
- mai puțin fiabil
- mai subiectiv
- răspunsul la medicamente influențat de diferite stări
fiziologice, precum și de factori de mediu

Abordarea studiilor clinice este cea mai puțin exactă, cea mai puțin
sensibilă și cea mai puțin reproductibilă din punct de vedere al
abordărilor generale pentru determinarea biodisponibilității in vivo
 DETERMINAREA BIODISPONIBILITĂȚII
Răspunsul terapeutic al unui medicament depinde de:

1. FACTORI FARMACEUTICI

2. FACTORI FIZIOLOGICI

3. CALEA DE
ADMINISTRARE

4. SUBSTANȚE ASOCIATE
CU MEDICAMENTE SAU
ALIMENTE
 1. FACTORI FARMACEUTICI

Din punct de vedere biofarmaceutic interesează:

 alegerea stării chimice a substanței medicamentoase

(acid, bază, sare, eter, ester etc.);

 alegerea stării fizice a substanței medicamentoase

(amorfă, cristalină, polimorfă, hidratată, dimensiunea
particulelor);

 alegerea formei farmaceutice (lichidă, moale, solidă);

 alegerea adjuvanților (solvenți, diluanți, aglutinanți,

dezagreganți, antioxidanți, antiseptice etc.);

 alegerea unei tehnici farmaceutice potrivite.

 1. FACTORI FARMACEUTICI

 Polimorfismul - proprietatea unei substanțe de a cristaliza în mod diferit, polimorfii

unei substanțe având proprietăți chimice identice, dar cele fizice diferite.

 Hidrocortizon poate exista sub cinci forme cristaline diferite, fiecare cu disponibilitatea
biologică proprie;
 Cloramfenicolul, sub formele sale palmitat si stearat, există sub trei forme polimorfe: două
cristaline si una amorfă, cea mai activă fiind cea de-a doua formă cristalină, de altfel cea mai
întâlnită dintre esterii de cloramfenicol.
 Alte substanţe: acidul acetil salicilic, barbituricele, corticoizii, sulfatiazolul, derivaţii steroidici
etc.) se întâlnesc sub două sau mai multe forme cristaline, fiecare cu viteză diferită de
dizolvare proprie, deci cu absorbţie diferită
 1. FACTORI FARMACEUTICI

Mărimea particulelor
 Pentru unele substanţe cu solubilitate redusă mărimea particulelor condiţionează
absorbţia digestivă, deci, eficacitatea terapeutică (particulele de griseofulina, sulf,
prednisolon, sulfadiazină, barbituricele)
 Influenţează direct activitatea medicamentelor care se administrează parenteral
sub formă de suspensii (penicilinele, 1 - 20 μm)
 tolerabilitatea unui medicament poate fi strâns legată de mărimea particulelor
(antiseptice și antihelmintice cu 100μm)
 1. FACTORI FARMACEUTICI
Puritatea
 Impurităţile tolerate variază în funcţie de tipul substanţei, origine si destinaţie:
substanţele sinteticeă sunt compatibile cu utilizarea terapeutică dacă impurităţile nu
depăsesc 0,5-1%, deoarece variabilitatea răspunsurilor din organism este suficient
de amplă pentru a compensa procentele mici ale impurităţilor.

 Această condiţie este valabilă când impurităţile sunt inerte din punct de vedere
biologic
 2. FACTORI FIZIOLOGICI

MOTILITATEA
FIZIOLOGIA GASTROINTESTINALĂ PATOLOGII
MEMBRANELOR
VÂRSTA
(GIT) DIVERSE

Rata de golire
Natura gastrică
membranei Nou-născuți Boli cronice
celulare Motilitatea
intestinală
Stabilitatea Boli
Procese de Geriatrici
medicamentului la infecțioase
transport nivel GIT
pU-ul GIT

Suprafața GIT

Tranzitul Afluxul de sânge

intestinal la nivel GIT
 3. CALEA DE
ADMINISTRARE

PARENTERALĂ
 4. SUBSTANȚE ASOCIATE CU
MEDICAMENTE SAU ALIMENTE

 Alimentele au rolul de a hrăni corpul, în timp ce medicamentele tratează

sau ameliorează diverse afecţiuni. De obicei aceste două categorii de
substanţe acţionează în armonie pentru a proteja starea de sănătate, însă
acest lucru nu este întotdeauna o regulă.

 Există situaţii în care alimentele şi medicamentele intră în conflict,

influenţându-şi reciproc absorbţia şi acţiunea specifică sau încercând să-şi
impună propriile efecte.
 4. SUBSTANȚE ASOCIATE CU
MEDICAMENTE SAU ALIMENTE

 Efectul alimentelor asupra medicamentelor este influenţat de: pH-ul gastric şi

intestinal, motilitatea gastrică şi viteza de progresie a bolului alimentar,
cantitatea şi tipul nutrienţilor, capacitatea de absorbţie a celulelor intestinale,
fluxul sangvin la nivelul splinei şi ficatului, viteza de transport a substanţelor
active prin sânge de la intestin la ficat, existenţa altor boli asociate şi starea de
sănătate hepatică, administrarea concomitentă a altor preparate farmaceutice.

 În cazul asocierii a două sau mai multe medicamente au loc interacţiuni la

nivelul biofazei - interacţiuni de ordin farmacodinamic. Efectul asocierii poate fi
de creştere a eficacităţii terapeutice - sinergism sau se poate ajunge la o
diminuare, anulare sau chiar inversare a efectului - antagonism
MOTIVAȚIILE UNUI STUDIU DE BIODISPONIBILITATE

- formularea unei substanţe active noi;

- modificarea dozei de substanţă activă, în produsul farmaceutic;
- schimbarea căii de administrare;
- o nouă formă farmaceutică;
- modificarea posologiei;
- modificarea formulării medicamentului;
- studiul variabilităţii şarjelor de fabricaţie;
- studiul influenţei factorilor fiziologici;
- studiul influenţei factorilor patologici;
- studiul influenţei ritmurilor circadiene;
- studiul interacţiunilor dintre două sau mai multe substanţe active;
- evaluarea bioechivalenţei a două forme farmaceutice de acelaşi tip
sau diferite;
- studiu farmacocinetic;
- studiu farmacogenetic.
 OBIECTIVELE UNUI STUDIU DE BIODISPONIBILITATE

1. STABILIREA ECHIVALENŢEI ÎNTRE: 2. STABILIREA POSOLOGIEI

Formulări galenice Importanţa dozei şi formei de

Loturi ale aceluiaşi preparat
Produse comerciale ale aceleaşi
forme farmaceutice
administrare
Alegerea căii de administrare
Consideraţii farmacocinetice

4. STUDIUL CORELAŢIILOR „IN VITRO -

3. STUDIUL INTERACŢIUNILOR
IN VIVO”
Cu alte medicamente sau
5. STUDIUL CORELAŢIILOR IN VIVO
alimente
ÎNTRE OM ŞI ANIMALE DE EXPERIENŢĂ
Tratamentul intoxicaţiilor prin
6. CORELAŢII BIODISPONIBILITATE–
supradozaj
ACTIVITATE FARMACOLOGICĂ
 CONSIDERENTE DE BIODISPONIBILITATE
 Tehnica farmaceutică de fabricație influenţează în foarte
mare măsură disponibilitatea biologică a unui medicament.

 De multe ori, s-a constatat că şarje diferite ale aceluiași

medicament au caracteristici diferite, acestea datorându-se
în special unor modificări aparent nesemnificative (de obicei
greu de sesizat) ale condiţiilor de lucru.
 CONSIDERENTE DE BIODISPONIBILITATE
 O sarcină importantă a formulării si tehnicii de lucru este
realizarea unor preparate care îsi menţin calităţile un
timp îndelungat.

 Aceasta nu este o problemă facilă deoarece factorii de

luat în studiu (temperatura, lumina, umiditatea, aerul,
microorganismele) provoacă interacţiuni nu întotdeauna
previzibile.
VĂ MULŢUMESC PENTRU ATENŢIE!