INTERFERONII

Leucocite infectate cu virusuri

Fibrobaste sau celule

epiteliale infectate cu virusuri

Imuni, produși ca urmare a

activării unor limfocite
Funcțiile interferonilor
 ANTICORPII NATURALI

 componente serice care există în serul indivizilor normali în afara tuturor

imunizărilor specifice de origine infecţioasă sau vaccinală.

 transmişi de la mamă la nou - născut pe cale transplacentară sau colostrală

 dispar în prima perioadă de viaţă extrauterină

 sunt produşi ulterior de acelaşi individ în număr şi în concentraţie crescută,

pentru a atinge un maxim la sfârşitul perioadei de creştere.

 Sinteza lor este datorată resorbţiei intestinale a antigenelor florei bacteriene

normale sau alimentelor ingerate (de origine vegetală în principal).
Anticorpii naturali sunt IgM produse de LB
purtătoare a markerului CD5.
• Animalele axenice - crescute în boxe sterile şi
private de floră intestinală nu produc aceşti
anticorpi decât foarte puţin şi apar numai ca un
răspuns la antigenele de origine alimentară.
 Opsonizarea - atașarea opsoninelor
(anticorpi, complement, proteine)

• Aglutinarea atg. bacteriene în suspensie -

aglutinine naturale.

• Heterohemoaglutinine naturale - anticorpii

serului unei specii care aglutinează hematiile
unei alte specii

• Izohemoaglutinine - serul unor indivizi

aglutinează hematiile altor indivizi din
aceeași specie
• izohemoaglutinine contra
antigenelor de grup A şi B.
 BETA LIZINELE
B - lizină neplachetară - izolată din
lizozomii leucocitari

• Se găsește în salivă şi în lacrimi -

sinteză a celulelor secretoare ale
glandelor salivare şi canalului
lacrimal.

• liza peretelui bacteriilor Gram pozitive în

câteva minute.

• Această eficacitate bacteriolitică

remarcabilă a lizozimului şi beta-
lizinelor, capabilă să neutralizeze
milioane de bacterii saprofite care vin în
contact continuu cu ţesuturile
organismului la nivelul rănilor, face
parte din mecanismele naturale de
defensivă nespecifică.
 PROTEINA C REACTIVĂ
• descoperită de Tillett și Francis în 1930

• proteină de fază acută produsă în ficat ca

urmare a creșterii concentrației de IL6 (mcf și
adipocite) : inflamații acute și cronice, infecții
bacteriene, virale, micotice, boli inflamatorii și
reumatice, afecțiuni maligne, necroză și
distrucții tisulare

• Reacţionează cu proteina C a
pneumococului

• interacționează cu fosfocolinele exprimate

la suprafața unor celule moarte sau bacterii

• Activează sistemul complement, favorizând

fagocitoza de către macrofage (celule
necrotice, apoptotice, bacterii)

•
FACTORII CELULARI AI
IMUNITĂŢII NATURALE

➢ Sistemul fagocitar
mononuclear şi
polimoronuclear:
➢ polimorfonucleare
neutrofile
➢ microfage (monocite)
➢ macrofagele mobile şi fixe
➢ Celulele NK
 NEUTROFILELE
• Prima linie de apărare împotriva microorganismelor
patogene – martirii sistemului imun.
• Sunt atrase prin semnale chemotactice la locul
invaziei

• Tipul celular majoritar a sistemului mieloid.

• PMN mature circulă în sânge o perioadă scurtă de

timp (10-12 ore) după care migrează în țesuturi (2-4
zile).

• Nu au capacitate de multiplicare

• PMN constituie 60-75% din leucocite la carnivore;

20-30% la rumegătoare, 50% la cabaline.
10
NEUTROFILELE
• Granulațiile
secundare (specifice) -
conțin lizozim,
colagenaze, lactoferrin
(proteine ce leagă Fe),
etc.

• Granulațiile primare
(azurofile) - conțin
defensine, enzime
bactericide
(mieloperoxidaze,
lizozim), proteaze, etc
FUNCȚII
• Fagocitoza completă
• Distrug în totalitate materialul străin ingerat
• Nu pot procesa antigenele pentru a le prezenta celulelor specializate

12
MACROFAGELE
• Monocitele constituie 5% din totalul
leucocitelor.

• După circulare câteva zile migrează în

țesuturi, se maturează și devin macrofage.

• Nu se divid și nu sunt distruse de radiații

• Durata de viață este de 3-4 luni

13
MACROFAGELE

Țesut conjunctiv - histiocite

Ficat - celule Kupffer
Creier - celule microgliale
Pulmon - macrofage
alveolare
Rinichi - celule mesangiale
Piele – celule Langherhans

14
MACROFAGELE
Funcții
Enzime: lizozim, colagenaze,
proteaze, elastaze.

secretă
molecule
bio
reactive
Mediatori
Mediatori imuni:
inflamatori: IL-1, IFNα și
prostaglandine, componente
tromboplastine ale sistemului
complement
15
 MACROFAGELE
Funcții

• Reglează
răspunsul imun
:

• Prezintă
antigenele
către
limfocite

• secretă
monokine

16
MACROFAGELE
Funcții
• Activitate antitumorală :

• Secretă tumor necrosis factor

(TNFα), enzime hidrolitice,
peroxid de hydrogen, super
oxid, interleukina 1 – acțiune
toxică asupra celulelor tumorale
și microorganismelor.

17
 MACROFAGELE
Funcții
• Reorganizare tisulară și
cicatrizare:
• secretă proteaze –
pătrund prin țesutul
conjunctiv

• După îndepărtarea
țesutului denaturat,
secretă factori de
creștere pentru
fibroblast și
stimulează secreția
de colagen.

• secretă molecule care

activează formarea
de noi vase de sânge
18
 EOZINOFILELE
• A doua categorie majoră de granulocite
polimorfonucleare – granulele citoplasmatice
colorate intens cu eozină.

• Părăsesc MOH în stare imatură și se maturează

în splină.

• În circulație - 30 minute
• În țesuturi - 12 zile

• Eozinofilele tisulare sunt de 500 ori mai

numeroase decât cele sangvine

19
 EOZINOFILELE
Funcții
• Pot fagocita particule mici, bacterii, fungi, complexe de tip atg-atc

• Distrug paraziții extracelulari prin citotoxicitate anticorpo dependentă (ADCC).

• Prezente în reacțiile de hipersibilitate tip I mediată de IgE: conțin receptori

specifici Fc pentru Ig E

• Helminții sunt relativ rezistenți la enzimele lizozomale ale PMN și macrofagelor.

• Eozinofilele eliberează proteina bazică majoră și proteine cationice toxice
pentru paraziți

20
 BAZOFILELE
• Derivă din MOH și au caracteristici
similare cu mastocitele

• Cele mai mici granulocyte, cu funcții

fagocitare reduse

• Prezintă receptori Fc pentru IgE

(afinitate înaltă), IgG, C3b și conțin
histamină

• În mod obișnuit nu difuzează

extravascular, dar pot infiltra țesuturile
sub influența limfocitelor

21
Mastocitele

• Derivă din MOH și sunt esențiale pentru reacțiile inflamatorii

mediate de IgE

• Prezintă receptori Fc pentru IgE (afinitate înaltă), IgG, C3a, C5a

• Granulațiile conțin cantități mari de histamină, heparină, TNF-α și

alți mediatori ai inflamației.

• Enzime: super oxid dismutaza, peroxidaza și hidrolaze acide.

• Se găsesc ancorate în țesutul conjunctiv în număr mare în piele,

alveole pulmonare, mucoasa gastrointestinală, membranele
mucoasei nazale.
22
 FAGOCITOZA ȘI PINOCITOZA
gr. fagien = a mânca, Mechnikov,
1905
Gr. Pinein = a bea

• Fagocitoza - particule cu o talie

mai mare şi o structură de regulă
corpusculară (o celulă bacteriană
sau animală sau un fragment din
acestea)

• Pinocitoza - materialele
fagocitabile cu nivel de
organizare molecular
(macromolecule proteice sau
complexe, endotoxine bacteriene
etc).
FAZELE fagocitozei şi pinocitozei

1. Faza de apropiere a celulelor fagocitice – Recrutarea

activă a celulelor inflamatorii la locul infecției
• Congestie
• Marginaţie leucocitară, diapedeză
• Deplasarea prin pseudopode;
 1. Faza de apropiere a celulelor fagocitice
• PMN și monocitele sunt prezente în sânge, în mod normal, fiind recrutate la locul
infecției prin atașarea la moleculele de adeziune de pe celulele endoteliale sub
influența chemoatractanților produși ca răspuns la infecție .

• Moleculele chemotactice difuzează de la locul țesutului avariat, formând un gradient de

concentrație.

• PMN sunt dominante cantitativ

25
2. Faza de recunoaștere și aderența fagocitelor

❖Chimiotactism
❖Receptorii de membrană ai fagocitelor
❖Structura chimică a materialului străin;

❖Mediată de opsonine sau alți receptori – activează fagocitele dar nu

participă direct la endocitoză:
2. Faza de recunoaștere și aderența fagocitelor
Toll like receptors (TLRs)

• Familie de proteine membranare proprie fagocitelor și altor

tipuri celulare, care joacă un rol cheie în imunitatea naturală.

• Au rolul de receptori de recunoaștere a unor molecule microbiene -

pattern recognition receptors (PRR), diferite de moleculele gazdei,
denumite pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) –
modele moleculare asociate petogenilor și damage-associated
molecular patterns (DAMPs) – modele moleculare asociate
distrucțiilor - produse de distrucții tisulare sau moarte celulară ca
urmare a unor procese inflamatorii, necroză, etc.

• numele de TLR derivă de la asemănarea cu proteina codată de gena

toll gene identificată la Drosophila
2. Faza de recunoaștere și aderența fagocitelor
Toll like receptors (TLRs)
 3. Faza de înglobare
• formarea unei invaginări a membranei care se adânceşte
treptat, până când se închide deasupra moleculei sau
particulei, incluzând-o într-o vacuolă intracitoplasmatică -
fagozom;
4. Faza de digestie a matarialului fago(pino)citat, prin
enzime de tip lizozomal
• Formarea fagolizozomului
• degradarea materialului fago(pino)citat prin procese enzimatice în care
predomină reacţiile oxidative şi cele de hidroliză.
• majoritatea enzimelor decelate în cursul digestiei intrafagocitare sunt de
tipul oxidazelor, al mieloperoxidazei şi a hidrolazelor acide.
DENATURAREA
MATERIALULUI INGERAT

• Calea dependentă de Oxigen :

• Eliberarea intermediarilor reactivi de oxigen (ROIs) -
respiratory burst
• Eliberarea intermediarilor reactivi de nitrogen (oxid nitric)

• Calea independentă de Oxigen :

• Mediată de enzime lizozomale sau alte enzime

31
RESPIRATORY BURST
Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate

32
INTERMEDIARII DE NITROGEN
• Macrofagele stimulate de LPZ sau alți produși microbieni
produc oxid nitric prin acțiunea unei enzime inducible
nitric oxide synthase (NOS). Oxidul nitric se combină
cu peroxidul de hidrogen sau super oxidul și produce
radicali cu acțiune microbicidă foarte reactivă în
fagolizozomi.

33
 ENZIME LIZOZOMALE
• Mix de proteaze (elastaze), lipaze și
enzime;
• Acțiune asupra carbohidraților
• Acțiune asupra acizilor nucleici
Granulații Proteine
Mieloperoxidaza
bactericidal/permeability-
Azurofilice
increasing protein (BPI)
(primare)
defensine, serin proteaze,
elastase, cathepsin G
Fosfataza
Specifice alcalină, lizozim, NADPH
(secundare) oxidase, colagenaze, lactofer
in, histaminaze,
Terțiare Cathepsin, gelatinaze
34
1. Digestia completă :

• degradarea materialului
fago(pino)citat până la produşi finali

• Realizată de leucocite
polimorfonucleare şi unele
macrofage;

• metabolizarea totală a particulelor

ingerate este un mecanism nespecific
caracteristic imunităţii naturale;
2. Digestia parţială :
• ajunge până la 90% cu păstrarea la suprafaţa macrofagului a
aproximativ 10% din non-self şi purtarea acestuia la exteriorul celulei,
timp de câteva săptămâni;

• este un atribut exclusiv al macrofagelor iar non-selful fagocitat

este antigenic.

• În fixarea antigenului pe suprafaţa macrofagului intervin şi

anticorpii citofili.

• Prezenţa acestor anticorpi este confirmată şi prin

evidenţierea receptorilor Fc la nivelul membranei
macrofagelor.
2. Digestia parţială :
 3. Persistenţa
nealterată
• Rezistența este datorată unor
componente ale peretelui celular
bacterian, fimbrii sau capsulă –
inhibarea înglobării în fagocite

• Supraviețuirea este datorată unor

mecanisme care interferează cu
activitatea microbicidă:
• Inhibiția fuzionării fagozom-
lizozom
• Supraviețuirea în fagolizozom
• Fuga din fagozom
Innate lymphoid cells (ILc)
• derivate din progenitorii limfoizi • Caracteristici:
comuni (CLP)
• absența morfologiei limfoide
• la deteriorarea țesuturilor de către regulate
patogeni, secretă molecule de
semnalizare ce reglează activitatea
celulelor din imunitatea înnăscută • Absența receptorilor pentru
și adaptativă. antigen a LT și LB

• celule rezidente în ​țesuturile • markerii fenotipici prezenți de

limfoide și nelimfoide, rareori în obicei pe celulele mieloide sau
sângele periferic. dendritice

• Sunt deosebit de abundente la

suprafețele mucoasei, jucând un rol
cheie în imunitatea mucoasei și în
homeostazie.
 • celulele Natural Killer (NK)
Clasificare ILc • ILC1
• ILC2
• ILC3
• LTi (lymphoid tissue inducer cells)
Celulele NK
(natural killer)
• se diferențiază si se maturează în MOH, lfn, splină,
amigdale și timus, după care intră în circulație.

• asemănătoare cu limfocitele, dar au talia mai

mare şi granulaţiile azurofile în citoplasmă (large
granular lymphocytes)- LGL.

• nu exprimă receptori de suprafată pentru

antigen: (TCR), CD3 (tipic pentru LT) sau sIg (LB)

• exprimă pe suprafață markerii CD16 (FcγRIII) și

CD56.

• Până la 80% din celulele NK exprimă CD8

 Celulele NK
(natural killer)
• Conțin perforină (proteină)
care crează pori în membrana
celulei țintă și granzyme,
enzime care intră prin pori și
induc apoptoza și distrugerea
celulei țintă.

• Perforinele se ataşează pe
membrana celulei ţintă şi în
prezenţa ionilor de Ca2+ vor
polimeriza şi vor forma canale
care străbat membrana ţintei
de la exterior spre interior.

• Se creează o diferenţă de
presiune între interiorul şi
exteriorul celulei ceea ce face Celulele NK au pe suprafaţa membranei un
ca prin aceste canale să intre proteoglican numit CONDROITIN SULFAT A,
apă şi ioni de Na+ , celula ţintă care protejează de activitatea perforinelor.
fiind în cele din urmă lizată.
42
Celulele NK
(natural killer)
• Mediază ADCC

• recunosc modificări de suprafaţă la celulele infestate cu

virusuri sau modificate tumoral, în absența anticorpilor și a
MHC și acționează rapid (aproximatix 3 zile)

43
 Celulele NK
(natural killer)
• Roluri:
• distrug:
• celulele infectate cu virus;
• celulele tumorale
• celulele modificate rezultate din hematopoeză

• reglarea răspunsului imun prin secreţia de citokine (IL

2 şi interferon gamma) care intervin în cooperările
intercelulare.
ILc1
• sunt necitotoxice sau slab citotoxice, celule rezidente ale țesuturilor,
funcționând în apărarea împotriva infecțiilor virale sau bacteriene.

• Datorită producției de granzime și perforină, celulele NK sunt

considerate omologii înnăscuti ai LT citotoxice CD8 +

• ILC1 sunt considerate omologul înnăscut al LT helper, datorită producției

de IFN-γ, fără activitate citotoxică
ILc2
• sunt rezidente în țesuturi și implicate în răspunsul înnăscut antiparazitar
(helminți) - reparare leziuni tisulare

• abundente în pielii, plămân, ficat și intestin

• producere de amfiregulină și citokine de tip 2, inclusiv IL-4, IL-5 și IL-13 -

considerați omologii înnăscuti ai LTh2.

• exprimă markeri caracteristici de suprafață și receptori pentru chemokine, care

sunt implicați în distribuția limfoidei celule la anumite situri de organe.

• Deși sunt considerate omogene, ILC2 pot fi clasificate în subpopulații de ILC2

naturale (nILC2) și inflamatorii ILC2 (iILC2), dependente de capacitatea lor de
reacție la IL-33 și IL-25.
ILc3
• implicate în răspunsul imun înnăscut la bacterii și ciuperci
extracelulare.

• joacă un rol cheie în homeostazia bacteriilor intestinale și în

reglarea răspunsurilor celulare Th17

• la adulții umani se găsesc, în primul rând, în lamina propria

intestinală și amigdalele, apoi în splină, endometru și piele.
Lymphoid Tissue inducer (LTi) cells
• sunt adesea considerate parte a
grupului ILC3 deoarece au multe
caracteristici similare
• implicate în formarea limfonodurilor
și a lui plăcilor Peyer, prin
promovarea dezvoltării țesutului
limfoid, prin acțiunea limfotoxinei,
un membru al superfamiliei TNF
• sunt critice în ​timpul stadiilor
embrionare și adulte de dezvoltare a
sistemul imunitar, fiind prezente în
organele și țesuturile embrionare
• induc expresia AIRE (autoimmun
regulator), gena de reglare
autoimună, permițând dezvoltarea
celule epiteliale timice embrionare
• Permit supraviețuirea LT CD4 + de
memorie și răspunsurile imune în lfn
nou formați
• Acest rol ar putea fi folosit pentru a
preveni autoimunitate și pentru a
spori răspunsurile pe bază de
memorie după vaccinare

• Au un rol esențial în organizarea

țesutului limfoid primar și secundar,
iar la adult reglează răspunsul imun
adaptiv și menține structurile
țesuturilor limfoide secundare