AEROSOLI

Aerosolii sunt preparate farmaceutice sub form de particule fine, dispersate n aer sau alt gaz cu ajutorul unor dispozitive speciale, destinate aplicrii la nivelul cilor respiratorii, pe piele sau pe mucoase. Termenul de aerosol se refer la sistemul fizic eterogen de dispersie a particulelor lichide sau solide ntr-un mediu gazos. Nu au monografie in FR X. In Ph. Eur. si FR X- Supplim. 2004 aerosolii sunt inclusi in doua monografii: Preparate farmaceutice presurizate si Preparate pt inhalatii. ,,Preparate farmaceutice presurizate = preparate conditionate n recipiente speciale, sub presiunea unui gaz. Ele conin una sau mai multe substante active ce sunt eliberate din recipient cu ajutorul unei valve sub form de aerosol (dispersie de particule solide sau lichide ntr-un gaz - mrimea particulelor fiind adaptat modului de utilizare) sau a unui jet lichid sau semisolid (spum). Presiunea necesar pentru a asigura evacuarea coninutului medicamentos este produs de propulsori corespunztori. Sunt destinate administrarii prin inhalare sau pt uz topic. Preparatele pentru inhalaii = preparate lichide sau solide destinate a fi administrate pe cile respiratorii sub form de vapori sau aerosoli, n vederea unei aciuni locale sau sistemice. Ele conin unul sau mai multe principii active, dizolvate sau dispersate ntr-un vehicul corespunztor. Preparatele pentru inhalaii pot conine (dependent de tip) gaz propulsor, cosolveni, diluani, conservani, solubilizani, stabilizani etc. Aceste substane auxiliare nu trebuie s exercite efecte toxice asupra cililor i mucoasei tractului respirator.

Avantajele aerosolilor: - asigur o administrare comod la nivelul arborelui respirator, acceptat de pacieni; - substanele active evit bariera hepatic i aciunea sucurilor digestive; - absorbia medicamentelor pe cale transpulmonar este comparabil cu cea obinut pe cale parenteral. Substanele medicamentoase ca aerosoli administrate la acest nivel vor fi utilizate n doze reduse fa de alte ci de administrare; - dispozitivele corespunztoare pot asigura i o dozare exact a medicamentului; - n funcie de mrimea particulelor substanei active, se poate dirija nivelul de penetraie n arborele respirator (fose nazale, faringe, laringe, trahee, bronhii, bronhiole, canale alveolare i alveole pulmonare); - constituie o form de administrare direct a substanelor medicamentoase pe piele i mucoase; - medicamentul nu se poate contamina n sistemul de dispozitive n care este condiionat. Dezavantajul aerosolilor este determinat de dispozitivele n care se face condiionarea primar, ce cuprind i sistemul de pulverizare a medicamentului. Acest dispozitiv va ridica preul medicamentului. Anumite tipuri de aparate necesit personal calificat pentru funcionarea i ntreinerea acestor dispozitive.
1

Clasificarea aerosolilor => se poate face n funcie de diverse criterii: mrimea particulelor, numrul fazelor n sistemul eterogen, modul de administrare, metoda de preparare. A) n funcie de diametrul particulelor fazei dispersate aerosolii sunt: - aerosoli adevrai, cu diametrul particulelor de 0,05-5m; sunt destinai administrrii transpulmonare; - pseudoaerosolii cu diametrul particulelor disperse cu valori peste 5 m, destinai pielii i mucoaselor; acest tip de aerosoli va utiliza ca mediu de dispersie nu numai aer ci i hidrocarburi fluorurate, azot etc. B) Dependent de numrul fazelor componente, aerosolii sunt: - aerosoli bifazici, n care o faz intern este dispersat n cea extern (solid/gaz sau lichid/gaz). Aerosolii bifazici sunt constituii dintr-o soluie a componentelor active n propulsorul lichid si vaporii acestuia. Solventul este alctuit din gazul propulsor sau dintr-un amestec format din gazul propulsor i unii cosolveni: alcool,propilenglicol, PEG. - aerosolii trifazici la care se adaug o faz nemiscibil cu cele dou componente, avnd un coninut cu cele trei stri de agregare (gaz/lichid/solid) sau dou lichide nemiscibile i gaz. Sistemele trifazice sunt alctuite dintr-o suspensie sau emulsie a componentelor active asociat cu gazul propulsor. C) Dup modul de aplicare, aerosolii pot fi considerai: - aerosoli de inhalaie i care i exercit aciunea la nivelul cilor respiratorii; - aerosoli de uz extern sunt cei aplicai pe piele i mucoase (nazal, bucal, vaginal, auricular). Preparatele pentru inhalaii pot fi grupate n forme lichide i forme solide. Preparatele lichide pentru inhalaii se clasific n trei grupe, n funcie de modalitatea la care se recurge pentru ca substana activ s ajung n diferite regiuni ale tractului respirator. 1. preparatele lichide (soluii, suspensii) i solide (comprimate) care, prin intermediul apei fierbini i a vaporilor sunt antrenate i inhalate. n acest mod sunt inhalate substane antiseptice, uleiuri volatile, tincturi, utiliznd un dispozitiv de inhalare cu care vaporii de ap sunt dirijai spre fosete nazale, sau se degaj n atmosfer cu ajutorul vaporilor de ap. Dispersia fin de particule n aer obinut prin arderea unor pulberi vegetale sau a igrilor medicinale constituie o alt posibilitate de inhalare prin transformare n aerosoli. 2. preparatele lichide inhalate cu ajutorul nebulizatorului prin transformarea soluiei, suspensiei n aerosoli. Sistemul de valve acioneaz, elibernd continuu sau n doze prestabilite coninutul medicamentos. Dispozitivele utilizate se mai numesc i generatori de aerosoli. 3. preparatele lichide dispersate cu ajutorul inhalatorului presurizat sunt soluii, emulsii sau suspensii condiionate n recipiente ce sunt etaneizate de o valv special, meninute sub presiune cu un gaz comprimat sau gaz propulsor lichefiat (poate fi i solvent). Formele solide c e s e a e r o s o l i z e a z s e p r e z i n t c a p u l b e r i p e n t r u i n h a l a i i n d o z e u n i c e sau multidoze. Pulberile se administreaz cu dispozitive speciale care asigur inhalarea dozelor precondiionate n capsule sau alte forme farmaceutice. D) Dup metoda de preparare, aerosolii se obin prin: - metoda condensrii se practic n obinerea fumigaiilor prin arderea unor droguri vegetale i inhalarea fumului degajat. Substanele volatile antrenate cu vapori de ap se inhaleaz i se vor condensa pe suprafaa mucoasei nazale.
2

- metoda dispersrii const n dispersarea fazei lichide sau solide cu un curent de aer sau alt gaz care foreaz faza intern s treac prin nite duze i s ajung fin pulverizat n exterior. n aceste cazuri sunt necesare dispozitive speciale de condiionare. STABILITATEA AEROSOLILOR Ca i alte forme farmaceutice eterogene, aerosolii care sunt dispersii de particule lichide sau solide ntr-un mediu gazos, vor prezenta o stabilitate fizic redus. Stabilitatea aerosolilor depinde de raza particulelor, respectiv de gradul de dispersie al particulelor existente n dispozitivul de condiionare sau care se obine n procesul de aerosolizare. Diametrul particulelor cuprins ntre 0,1-1m favorizeaz stabilizarea sistemului. Mediul de dispersie gazos i n special aerul prezint proprieti (densitate, vscozitate) care influeneaz fenomenul de instabilitate cinetic i agregativ. Diferena de densitate ntre cele dou faze, a particulelor dispersate i mediul gazos dispersant prezint valori mari care favorizeaz sedimentarea. Un aerosol ideal (monodispers) ar trebui s prezinte particule solide sau picturile de aceeai mrime. n realitate aerosolii sunt sisteme polidisperse (mrime i forme diferite), n care particulele pot suferi modificri determinate de anumite procese dinamice. Vscozitatea redus a mediului de dispersie gazos va permite ca particulele lichide sau solide s se afle ntr-o micare brownian intern care s favorizeze ciocnirile ntre particule, cu o agregare rapid n particule de dimensiuni mai mari. Astfel de particule vor fi influenate puternic de fora gravitaional, factor important n accelerarea vitezei de sedimentare a particulelor oricrui sistem dispers eterogen. COMPONENTELE AEROSOLILOR Substane medicamentoase Principalele substane medicamentoase administrate n aerosolii de inhalaie pentru a obine aciune local sau sistemic sunt urmtoarele: vasoconstrictoare (epinefrina), vasodilatatoare (esteri ai colinei), cardiotonice (glicozide), hormoni (estrogeni). Substanele medicamentoase administrate prin inhalaie destinate unui tratament local permit realizarea de concentraii locale superioare celor obinute pe calea oral. n afeciuni bronhopulmonare, substanele medicamentoase administrate ca aerosoli cuprind grupe terapeutice diferite ca: - antiinfecioase: antibiotice betalactamice, aminoglicozide, tetracicline, macrolide, sulfamide, vaccinuri; - antiinflamatoare: pirazolone, corticosteroizi; - bronhodilatatoare: simpatomimetice, anticolinergice, teofiline; - fluidifiante: enzime, N-acetilcistein, bromhexin; - antihistaminice; - tuberculostatice. Aerosolii de uz extern aplicai pe piele sau pe alte mucoase dect cea respiratorie pot include diferite substane cu rol antiseptic, bactericid, cicatrizant, antiinflamator (nesteroidian), sicativ etc. Substana sau substanele medicamentoase
3

se

pot

asocia

cu

diferite

substane

auxiliare

(antioxidani,tensioactivi etc) dizolvate sau dispersate ntr-un solvent sau n gazul lichefiat.

Substanele medicamentoase sunt prelucrate ca soluii sau suspensii n ap, ser fiziologic, glicerol,propilenglicol, alcool sau amestecuri de solveni, uleiuri vegetale, iziopropil-miristat. Uleiul de parafin nu este indicat pentru c prin inhalaie poate s provoace pneumonie lipidic. Substanele active se prelucreaz i sub form de emulsie U/A sau sub form de pulbere divizat n capsule. Forma farmaceutic ce include substana activ se numete concentrat i trebuie s corespund condiiilor de calitate specifice soluiilor, suspensiilor, emulsiilor i pulberilor. Propulsorii Gazul propulsor (agentul de propulsare) reprezint cea de a doua component, fiind o faz gazoas, elastic, reprezentata de un gaz comprimat sau lichefiat. Fora care expulzeaz coninutul n exterior este presiunea P a gazului propulsor. n cazul asocierii mai multor gaze propulsoare, presiunea total se obine din suma presiunilor pariale de vapori a fiecrui gaz n parte. Creterea temperaturii determin creterea presiunii gazului din interiorul flaconului sau a presiunii gazelor lichefiate prin volatilizarea acestora. Gazul asigur, prin presiunea sa superioar presiunii atmosferice, ascensiunea fazei lichide n tubul abductor i expulzarea din recipient n valv i apoi n exterior. Alegerea gazului propulsor depinde de natura i caracteristicile substanei medicamentoase, cu care trebuie s fie compatibil i s aib o bun capacitatede dizolvare. Propulsorul trebuie s fie inert chimic i fiziologic, cu toxicitate redus i s nu produc iritaii sau alergii.Trebuie s fie inodor, incolor, neinflamabil, neexploziv, necoroziv fa de materialul recipientului i a valvei, s prezinte o presiune de vapori care sa poata permite expulzarea continutului, i un punct de fierbere sub temperatura camerei. Rolul gazului propulsor de piston la suprafaa coninutului din recipient, de factor dinamic al ansamblului presurizat, a generat denumirea de preparate farmaceutice presurizate pentru toi aerosolii obinui prin pulverizaie cu gaz sub presiune. Ca propulsori se ntrebuineaz aerul comprimat, azotul, bioxidul de carbon, protoxidul de azot, heliul, argonul, propanul, butanul, derivaii clorurai ai alcanilor, derivaii fluoroclorurai ai alcanilor, etc. Sursa de aer comprimat poate fi o butelie cu aer comprimat sau un compresor. Gazele comprimate insolubile n faza lichid (dispersant) sunt azotul, heliul, argonul. Azotul este utilizat n scop farmaceutic ca gaz bine tolerat fiziologic i inert chimic. Gazele comprimate solubile parial n faza lichid sunt bioxidul de carbon i protoxidul de azot. Ele sunt gaze incolore, inodore, fr gust, neinflamabile, cu toxicitate redus. Gazele comprimate prezint dezavantajul c, pe msur ce volumul ocupat de gaz crete (n urma expulzrii coninutului), presiunea (fora de expulzie) scade. Gazele lichefiate prezint avantajul unei presiuni de vapori constante n interiorul flaconului la o temperatur anumit, deoarece prin expulzarea gazului propulsor moleculele fazei lichide vor regenera faza gazoas. Gazele lichefiate sunt grupate, dup structura chimic, n:
-

alcani: propan, n-butan, izobutan;

derivai clorurai ai alcanilor i cicloalcanilor: clorur de metilen, clorur de vinil, tricloretan, dicloreten; derivai fluorurai ai alcanilor i cicloalcanilor: difluoretan, octoclorciclobutan; derivai fluoroclorurai ai alcanilor: triclorfluormetan, diclordifluormetan, 1,2-diclortetrafluoretan = Freoni

Propulsorii din aceast categorie produc presiunea n recipient datorit presiunii de vapori i nu a cantitii acestora. Prin utilizarea aerosolului presiunea interioar nu se modific, fiind un echilibru permanent ntre cantitatea de propulsor lichefiat i poriunea n stare de vapori. Efectul de aerosolizare se obine prin aciunea mecanic n divizarea picturilor provocat de ventilul valvei i a evaporrii spontane a gazului propulsor. n acest caz gazul propulsor are att rol de propulsor dar particip i n procesul de aerosolizare prin obinerea particulelor ct mai fine. Gazele lichefiate frecvent utilizate n scop farmaceutic sunt hidrocarburile clorofluorurate cunoscute sub denumirea comercial de freoni. Dintre derivaii fluorurai ai alcanilor, triclorfluormetan, diclordifluormetan i 1,2-diclorotetrafuoretan sunt cei mai ntrebuinai propulsori de tip Freon. Prezint avantajul de a fi buni solveni, se lichefiaz la presiune uor crescut, nu sunt inflamabili i sunt stabili la temperaturi crescute. Prin asocierea lor n diferite proporii se poate obine presiunea de vapori dorit. Dezavantajele sunt determinate de incompatibilitile cu unele materiale plastice, cu zincul, aliaje cu magneziu i de modificrile hidrolitice n prezena metalelor sau a alcalilor. Din punct de vedere fiziologic s-a dovedit o ntrziere a cicatrizrii rnilor, arsurilor i n creterea prului. Pentru esutul pulmonar, Freonii pot deveni iritani i administrai n cantiti mari prezint un efect de refrigerare ce determin obturarea laringelui. Fenomene toxice sunt semnalate la nivel cardiovascular sau psihic (efecte halucinogene). Freonii sunt incriminai de distrugerea stratului de ozon din atmosfer. FORMULAREA AEROSOLILOR Formularea preparatelor ca aerosoli va avea n vedere condiiile fiziopatologice ale locului de administrare (cavitatea nazal, laringe, faringe, trahee, bronhii, bronhiole, alveole pulmonare)-structuri prin care are loc schimbul de gaze sau suprafaa pielii intacte sau lezate i mucoase (bucal, vaginal). Cile aeriene superioare sunt aprate de mijloace naturale: -imunologice prin celule limfoplasmocitare care elaboreaz imunoglobuline; -mecanice datorate micrilor ciliare i secreiei de mucus. n formularea medicamentelor administrate pe mucoasa nazal trebuie realizat un pH de 6,4-8 pentru a nu influena micrile ciliare i tonicitatea mucusului. Anumite substane medicamentoase sau conservante inhib micrile ciliare n mod reversibil, ceea ce nseamn c micrile rencep dup eliminarea agentului nociv, dar uneori fenomenul este ireversibil. Substanele vasoconstrictoare incluse n compoziia preparatelor nazale produc la folosire ndelungat atrofierea glandelor mucoase, imobilizarea i distrugerea cililor. n unele cazuri, efectului dorit de vasoconstricie i succede o vasodilataie secundar, permanent, greu de nlturat.

Penetrarea aerosolilor n cile pulmonare depinde de mrimea particulelor i de diferite fore care antreneaz aceste particule: viteza aerului, micrile browniene, etc. Micarea brawnian a particulelor permite difuziunea dinspre concentraia mai mare spre una sczut. Astfel, la nivelul foselor nazale, faringe i laringe sunt reinute particulele cu diametrul mai mare de 30m, pe trahee cele cu dimensiunea de 20-30m, bronhii i bronhiole terminale particulele cu diametrul de 3-10m i n canalele alveolare i alveolele pulmonare ajung particulele cu diametrul mai mic de 3m. La nivelul plmnului aerosolii adevrai permit o aciune local cu doze de medicament mult mai sczute dect sunt necesare pentru alte ci de administrare. Absorbia substanelor este crescut datorit suprafeei mari a plmnului (100m2) i a grosimii foarte sczute a pereilor alveolelor pulmonare (0,007 mm). Viteza aerului descrete de la trahee la alveolele pulmonare unde este practic nul. Retenia particulelor n plmni este influentata de ritmul respiraiei, ceea ce recomand o respiraie lent i profund. Un avantaj al aerosolilor de inhalaie fa de alte forme farmaceutice cu substane active care manifest efecte secundare serioase este absorbia n doze mici n circulaia sistemic din tractul respirator, iar reaciile secundare sunt foarte mult diminuate (amfotericina B n infecii respiratorii cu fungi). Anumite vehicule sau substane active prezente n aerosoli pot provoca bronhospasm, ceea ce necesit coadministrarea de bronhodilatatoare. n cazul tratamentului cu aerosoli ce conin corticosteroizi exist riscul colonizri fungice a cilor respiratorii, motiv pentru care n formula unor astfel de preparate se includ ageni antifungici. n cursul tratamentului aerosolizat al infeciilor respiratorii cu bacterii gram-negative pot aprea tulpini rezistente. n folosirea dispozitivelor de aerosolizat s-a constatat chiar i la pacienii bine instruii c exist diferene inter-individuale considerabile n ceea ce privete depunerea aerosolilor pe diferite regiuni ale tractului respirator. n cadrul terapiei aerosolizate de inhalaie se iau n considerare substanele active cu marj terapeutic larg, pentru a favoriza i pacienii care nu respect instruciunile de folosire sau de pstrare. n ultimul timp s-au introdus dispozitive moderne, a cror funcionare depinde puin de ndemnarea pacientului, fiind activate respirator. Aplicai pe piele sau pe mucoase, aerosolii asigura o buna penetrare n cutele mucoaselor i n plgi. Formulrile pentru rni cuprind substane antiseptice, antibiotice, anestezice locale, antiinflamatoare i un material plastic dizolvat ntr-un solvent volatil. Dup pulverizare, pe piele rmne o pelicul de material plastic conceput s permit respiraia esutului. Aerosolii, prin dispozitivele speciale de pulverizare, pot fi utilizai n administrarea medicamentelor pe mucoasa rectal i vaginal. PREPARAREA AEROSOLILOR 1. Metoda de preparare a aerosolilor prin condensare => const n obinerea unei stri gazoase suprasaturate a substanei medicamentoase (obinut n urma unei reacii chimice, ardere, volatilizare rapid) urmat de condensarea n stare de dispersie fin pe suprafee reci. n acest mod se inhaleaz fumul rezultat din arderea unor produse vegetale, specii antiastmatice, constituind fumigaiile. Inhalaiile cu substane volatile sau uleiuri eterice se obin prin condensarea dispersiei obinute cu vaporii de ap care antreneaz principiile volatile.
6

2. Metoda de preparare prin dispersare => este frecvent aplicat la aerosolii medicamentoi ca i a celor cosmetici. Realizarea aerosolilor medicamentoi, n special cei de inhalaie prezint ca obiectiv important formularea preparatului care se aerosolizeaz ca form farmaceutic lichid sau solid. Prin condiiile de formulare, preparare i administrare trebuie s se realizeze mrimea particulelor, care va asigura depunerea la un anumit nivel al arborelui respirator. Selectarea propulsorului este la fel de important pentru realizarea efectului terapeutic, att n cazul aerosolilor de inhalaie ct i a celor de uz extern. Dispozitivul de condiionare (recipient i tipul de valv) constituie un alt element care asigur stabilitatea fizico-chimic i eficiena terapeutic a aerosolilor. O etap tehnologic importanta const n amestecarea fazei lichide sau solide cu gazul propulsor pentru a rezulta o dispersie omogen sau o soluie n cazul dizolvrii substanei active n gaz. Operaiade amestecare se realizeaz la temperatur sczut, prin rcirea gazului, sau la temperatura camere, sub presiune. n primul caz soluia substanei medicamentoase rcite i propulsorul lichefiat se introduc n recipient la temperatur sczut, operaie realizat de instalaii frigorifice speciale, dup care se etaneizeaz recipientul cu o valv. Temperatura de amestecare cu hidrocarburile fluorurate este de pn la -300C. Asocierea propulsorului cu substana activ (prelucrat ca soluie, suspensie, emulsie) la temperatura camerei, sub presiune, se realizeaz n recipientul cruia i s-a aplicat valva. Propulsorul lichefiat se introduce n sens contrar funcionrii valvei. Procedeul de umplere a recipientelor la temperatur sczut are randamente superioare, dar nu poate fi aplicat la formulrile cu ap sau cu componente care se degradeaz n condiiile respective. n ambele metode de umplere a recipientelor se recurge la un control care permite decelarea pierderilor de gaze din cauza valvelor care nu etaneizeaz recipientele. Acest control se efectueaz prin imersia recipientelor n ap la temperatura de 500C, cnd pot fi prezente bule de gaz, sau se urmrete coninutul din recipient prin cntrire. Realizarea aerosolilor prin dispersare se bazeaz pe mijloacele mecanice ale dispozitivului de aerosolizare i aerul sau gazul care foreaz faza lichid s strbat o duz sau orificiu mobil sau fix. DISPOZITIVE PENTRU OBINEREA AEROSOLILOR PRIN DISPERSARE Aerosolii sunt obinui n momentul ntrebuinrii cu ajutorul unor dispozitive: -dispozitive generatoare de aerosoli n care se introduc substanele de aerosolizat nainte de aplicare (pulverizatoare, nebulizatoare, pompe, generatoare de aerosoli); -dispozitive generatoare de aerosoli care servesc n acelai timp i pentru condiionare (preparate farmaceutice presurizate). PREPARATE FARMACEUTICE PRESURIZATE Aerosolii se obin dintr-un concentrat (soluie, emulsie sau suspensie) n amestec cu un gaz sub presiune condiionat ntr-un recipient special. Pulverizatorul este format din recipientul etan care prezint n interior
7

substana medicamentoas sub form de soluie, suspensie sau emulsie i un gaz propulsor care poate fi un gaz comprimat sau lichefiat. Orificiul recipientul este nchis ermetic cu o montur (capsul de sertizare) care fixeaz corpul valvei. Valva este prelungit cu un tub plonjor (abductor) care ptrunde n lichidul de pulverizat pn la fundul recipientului. n interiorul valvei se afl un resort care asigur nchiderea cu o supap sau clapet. n funcie de poziia clapetei se realizeaz trecerea lichidului prin tub spre jiclor i orificiul deschis n exterior. Valva este acionat de presiunea digital asupra capului de apsare (buton, actuator) i poate rmne deschis un timp limitat, n care se elibereaz o doz din aerul de aerosolizat sau determinat de durata de apsare. Presiunea digital pe capul de apsare (actuator) va declana resortul care asigur deschiderea supapei n perioada de utilizare. Gazul comprimat va mpinge cu presiune lichidul din tubul capilar n jiclor i apoi va fi expulzat prin orificiul exterior. Dispersarea lichidului n picturi fine este realizat de gazul comprimat, care trece sub presiune prin jiclor i produce o dispersare mecanic a lichidului. Pulverizatoarele cu gaz comprimat prezint avantajul c presiunea gazelor este puin influenat de variaiile temperaturii exterioare. Gazele utilizate nu provoac alterri ale principiilor active sau recipientelor. Dezavantajul acestui sistem const n modificarea gradului de dispersie a particulelor n funcie de presiunea gazului propulsor. Scderea presiunii gazului comprimat prin utilizarea aerosolului determin o micorare a forei de expulzare i de divizare mecanic a particulelor, care vor avea dimensiuni din ce n ce mai mari. Pentru a avea pn la sfritul utilizrii aerosolului o presiune suficient (3kg/cm2) este necesar o presiune iniial de 6kg/cm2 i faza gazoas s ocupe 50% din volumul total. n cazul montrii eronate a tubului plonjor se poate expulza toat faza gazoas la prima apsare pe actuator. Pulverizatorul cu gaz lichefiat prezint aceleai elemente ca n cazul precedent cu diferena c faza lichid este constituit din amestecul de principiu activ i gazul lichefiat, realiznd o soluie, suspensie sau emulsie. Faza gazoas este format de vaporii gazului lichefiat. n acest mod pot coexista dou faze (lichid + gaz) sau trei faze (lichid+ solid + gaz, sau dou lichide nemiscibile + gaz). Caracteristica cea mai puternic a sistemului cu trei faze o constituie gradul de dispersie avansat al particulelor expulzate printr-un mecanism mai eficient. Sub presiunea gazului, prin jiclor va trece un amestec de principiu activ i gaz lichefiat care la presiune atmosferic trece instantaneu din stare lichid n vapori, dispersnd puternic substana activ n particule fine. Presiunea este constant pe durata de utilizare i se menine prin vaporizarea gazului lichefiat. Volumul ocupat de faza gazoas este aprozimativ 25% din volumul total. Dezavantajul acestui sistem de aerosolizare este dependena presiunii de expulzare din interiorul recipientului de temperatura ambiant. La temperaturi sczute, vaporii saturai ai gazului lichefiat creeaz o presiune insuficient forei de ascensiune a lichidului din tubul plonjor n jiclor. La temperatura de peste 500C exist riscul de explozie. Gazele lichefiate care pot trece prin jiclor n exterior produc o senzaie de rece la aplicare pe piele sau pe mucoase. Valvele asigur nchiderea recipientului i distribuirea prin pulverizare a coninutului presurizat. Alegerea unei valve este o problem complex care depinde de propulsor, tehnica de preparare, mod de utilizare, etc. n general, se utilizeaz valvele care funcioneaz prin presiune digital pe captul extern. Alte valve (de deformare) sunt acionate prin presarea lateral a degetului.
8

Capul de apsare al valvei este construit n concordan cu condiiile anatomice ale locului de aplicare ale aerosolilor: cavitate bucal, nazal, vaginal sau piele. Inhalaia este favorizat prin ataarea de dispozitivul de aerosolizat a unui tub (spacer) care asigur inhalarea ntregii doze din spaiul realizat de acesta. Valva poate avea o poziie n care recipientul cu aerosol s nu conin tub plonjor i pulverizarea s se obin prin rsturnarea dispozitivului. Valvele dozatoare elibereaz o doz determinat de aerosol care este expulzat la fiecare apsare digital. Recipientele, care trebuie s reziste la o anumit presiune intern, s prezinte inerie chimic, sunt confecionate din metal, sticl i materiale plastice. Sticla confer stabilitate coninutului de aerosolizat, dar este fragil i crete greutatea produsului finit i, sub aciunea presiunii interioare exist riscul de explozie i formare de schije. Acest ultim inconvenient se rezolv prin acoperirea pereilor exteriori cu un film subire de material plastic. Sticla permite s se realizeze forme variate, aspectuoase i funcionale pentru pulverizatoarele manuale. Recipientele din material plastic sunt confecionate din polietilen, polipropilen, rini acrilice, avnd avantajul de a fi uoare, incasabile i ieftine. Acest tip de recipiente prezint riscul de deformare sub influena presiunii interioare, cu consecine i asupra etaneitii nchiderii i funcionrii normale a valvei. Recipientele metalice folosesc ca materiale aluminiul, oelul V2A, tabla zincat, ceea ce confer rezisten la presiunea interioar, pre convenabil. Interiorul flaconului se acoper cu un strat de lac protector realizat din substane plastice, rezine, pentru a nu fi corodat de substanele ce formeaz amestecul de aerosolizat. CONDIII DE CALITATE I CONTROLUL AEROSOLILOR Controlul aerosolilor cuprinde determinri ale diferitelor elemente i componente n cursul fabricrii i la produsul finit. Controlul are n vedere dou obiective importante: -caracteristicile fizico-chimice ale principiului activ, solvenilor, propulsorului, altor substane auxiliare; sub aspectul modificrii coninutului, coroziunii ambalajului, efectul refrigerent; -securitatea recipientelor (controlul presiunii, greutii, etaneitii, funcionrii valvei), caracteristicile aerosolului expulzat (debit, imaginea debitului proiectat, diametrul i distribuia particulelor i precizia dozrii). Determinarea cantitativ a componentelor care formeaz produsul de aerosolizat substana medicamentoas, substane auxiliare, solveni se efectueaz conform metodelor de dozare ale fiecrei substane n parte. Controlul stabilitii substanei medicamentose se face pentru a caracteriza stabilitatea asocierilor din formula aerosolului pe timpul conservrii. Controlul se efectueaz pe o durat de timp, n condiii de temperatur diferit (20-500C). Determinarea mrimii particulelor se face prin procedee optice sau fotografice la scar microscopic. Studiul granulometric al aerosolilor se efectueaz dup captarea particulelor dispersate, pe o reea de fire de plexiglas a unui portobiectiv. Dimensiunea particulelor se stabilete la un microscop cu micrometru ocular. Controlul jetului de aerosolizare permite cunoaterea n acelai timp a mrimii particulelor dispersate, a formei jetului i inflamabilitii acestuia n apropierea unei flcri. Un agent propulsor este contraindicat ca inflamabil dac se aprinde la o distan mai mic de 45 cm fade flacra unei lumnri.
9

Controlul rezistenei la presiune se execut la o presiune ceva mai mare dect presiunea gazului propulsor. Flacoanele care sunt supuse presiunii gazelor propulsoare trebuie s reziste la o presiune de cel puin10kg/cm 2. Proba executat la o presiune mai mare dect cea indicat (de 1,2 ori) nu trebuie s determine deformri ale pereilor recipientului. Controlul suprafeei interioare a recipientelor metalice urmrete prezena porilor i coroziunea posibil n timp. Controlul valvei de aerosolizare are n vedere etaneitatea nchiderii dup funcionare i funcionarea normal la temperaturi ntre 20-250C. Valvele dozatoare trebuie s asigure precizia dozajului cu o variaie de +_10%. La fiecare apsare pe captul valvei se degaj o cantitate determinat, fixat nainte i constant a produsului. CONSERVAREA AEROSOLILOR Conservarea aerosolilor este dependent de modul de obinere i de dispozitivele generatoare de aerosoli. n cazul n care substanele prelucrate ntr-o form farmaceutic se introduc n dispozitivul de aerosolizat nainte de aplicare ele vor avea problemele de conservare ale soluiilor, suspensiilor, emulsiilor, pulberilor. Formele farmaceutice presurizate sunt condiionate de la faza de realizare a preparatului medicamentos (soluie, suspensie, emulsie), n recipientele speciale sub presiunea gazului propulsor. Recipientele trebuie conservate la o temperatur care s nu depeasc 500C i s nu ating temperatura de congelare. Se evit expunerea recipientelor la soare i nu se distrug prin aruncare n foc. Eticheta preparatului trebuie s indice modul de administrare i precauiile care se respect. AEROSOLI SPUM n situaia asocierii unei soluii medicamentoase nemiscibil cu un propulsor lichefiat se recurge la tehnica emulsionrii propulsorului n soluia apoas. mbuntirea omogenitii i a stabilitii emulsiei se obine cu un tensioactiv care modific tensiunea interfacial a celor dou lichide. Coninutul dintr-un flacon fiind asemntor unei emulsii tip U/A va fi expulzat sub form de spum. Propulsorul se evapor i formeaz bule de gaz care ceeaz un volum mare, cu aspect de spum. Cu ct propulsorul este mai solubil n ap, cu att destructurarea spumei este mai rapid. Stabilitatea spumei este influenat de natura tensioactivului i de agenii care modific consistena. Spumele calde conin separat, n interiorul flaconului, un oxidant (H2O2) i un reductor (tiosulfat de sodiu). n momentul expulzrii se produce o reacie de oxido-reducere exoterm, cu degajare de calorii, care va nclzi spuma. Spuma este considerat o dispersie eterogen de gaz n lichid. Produsul expulzat nu este aerosol adevrat (lichid n gaz), dar prepararea, modul de condiionare i natura propulsorilor sunt asemntoare.

10