UNIVERSITATEA "BABE-BOLYAI

Facultatea de Chimie i Inginerie Chimic

CLUJ-NAPOCA

REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT

STUDII CINETICE I
FARMACOCINETICE PENTRU
CARBAMAZEPIN

Coordonatori tiinifici: Doctorand:

Prof. Univ. Dr. Ioan Bldea Laurian Vlase
Prof. Univ. Dr. Sorin Emilian Leucua

2010
 CUPRINS

INTRODUCERE ___________________________________________________________7
PARTEA GENERAL ______________________________________________________9
1 CARBAMAZEPINA N TERAPIA MEDICAMENTOAS ____________________10
2 INTERACIUNI MEDICAMENTOASE FARMACOCINETICE ALE
CARBAMAZEPINEI ______________________________________________________13
2.1 ASPECTE GENERALE_________________________________________________ 13
2.2 INDUCIA ENZIMATICA______________________________________________ 13
2.3 INTERACIUNI MEDICAMENTOASE FARMACOCINETICE ALE
CARBAMAZEPINEI _________________________________________________________ 14
3 PRINCIPII ALE MODELARII FARMACOCINETICE ______________________17
3.1 ANALIZA CINETICII DE CEDARE IN VITRO A SUBSTANELOR
MEDICAMENTOASE ________________________________________________________ 17
3.1.1 Obinerea profilurilor de dizolvare _______________________________________________ 22
3.1.1.1 Metodologie____________________________________________________________ 22
3.1.1.2 Aparatura ______________________________________________________________ 23
3.1.1.3 Condiii de lucru ________________________________________________________ 25
3.1.2 Metode model-dependente de analiz a profilurilor de dizolvare ________________________ 26
3.1.2.1 Cinetica de ordin zero ____________________________________________________ 27
3.1.2.2 Cinetica de ordin 1_______________________________________________________ 28
3.1.2.3 Modelul Higuchi ________________________________________________________ 29
3.1.2.4 Modelul Hixson-Crowell __________________________________________________ 30
3.1.2.5 Modelul Hopfenberg _____________________________________________________ 31
3.1.2.6 Modelul Peppas-Korsmeyer________________________________________________ 31
3.2 ANALIZA FARMACOCINETICII SUBSTANELOR MEDICAMENTOASE I A
METABOLIILOR ACESTORA _______________________________________________ 32
3.2.1 Aspecte generale _____________________________________________________________ 36
3.2.2 Analiza farmacocinetic non-compartimental ______________________________________ 38
3.2.3 Modelarea farmacocineticii dozei unice ___________________________________________ 39
3.2.3.1 Farmacocinetica substanei i a metaboliilor dup administrarea intravenoas ________ 39
3.2.3.2 Farmacocinetica substanei i a metaboliilor ei dup administrarea extravascular _____ 54
3.2.3.3 Farmacocinetica special a biotransformrii substanelor medicamentoase ___________ 64
3.2.4 Modelarea farmacocineticii perfuzrii intravenoase __________________________________ 67
3.2.4.1 Farmacocinetica general__________________________________________________ 67
3.2.4.2 Farmacocinetica metaboliilor ______________________________________________ 70
3.3 CONCLUZII __________________________________________________________ 74
PARTEA EXPERIMENTAL _______________________________________________76
4 METODE ANALITICE I BIO-ANALITICE UTILIZATE N STUDIILE
FARMACOCINETICE _____________________________________________________77
4.1 INTRODUCERE ______________________________________________________ 77
4.2 METODA ANALITIC DE DETERMINARE A CARBAMAZEPINEI DIN
FORME FARMACEUTICE ___________________________________________________ 78

2
 4.3 METODA ANALITIC DE DETERMINARE A CARBAMAZEPINEI DIN
PLASMA UMAN ___________________________________________________________ 80
4.3.1 Materiale i parametri de lucru __________________________________________________ 80
4.3.1.1 Standarde ______________________________________________________________ 80
4.3.1.2 Blank-ul de plasma uman_________________________________________________ 80
4.3.1.3 Reactivi _______________________________________________________________ 80
4.3.1.4 Instrumente de laborator i aparatura_________________________________________ 81
4.3.1.5 Prepararea soluiei stoc i a soluiei de lucru ___________________________________ 81
4.3.1.6 Prepararea probelor ______________________________________________________ 81
4.3.1.7 Condiii de lucru LC/MS __________________________________________________ 81
4.3.1.8 Determinarea concentraiei de carbamazepin__________________________________ 82
4.3.2 Rezultatele validrii i concluzii _________________________________________________ 82
4.3.2.1 Specificitatea: __________________________________________________________ 82
4.3.2.2 Liniaritatea_____________________________________________________________ 83
4.3.2.3 Limita inferioara de cuantificare:____________________________________________ 85
4.3.2.4 Precizia i acurateea _____________________________________________________ 85
4.3.2.5 Regsirea ______________________________________________________________ 85
4.4 METODA ANALITIC DE DETERMINARE A 10,11-EPOXI-
CARBAMAZEPINEI DIN PLASMA UMAN ____________________________________ 86
4.4.1 Materiale i parametri de lucru __________________________________________________ 86
4.4.1.1 Standarde ______________________________________________________________ 86
4.4.1.2 Blank-ul de plasma uman_________________________________________________ 86
4.4.1.3 Reactivi _______________________________________________________________ 86
4.4.1.4 Instrumente de laborator i aparatura_________________________________________ 86
4.4.1.5 Prepararea soluiei stoc i a soluiei de lucru ___________________________________ 87
4.4.1.6 Prepararea probelor ______________________________________________________ 87
4.4.1.7 Condiii de lucru LC/MS __________________________________________________ 87
4.4.1.8 Determinarea concentraiei de carbamazepin__________________________________ 88
4.4.2 Rezultatele validrii i concluzii _________________________________________________ 88
4.4.2.1 Specificitatea: __________________________________________________________ 88
4.4.2.2 Liniaritatea_____________________________________________________________ 89
4.4.2.3 Limita inferioar de cuantificare:____________________________________________ 91
4.4.2.4 Precizia i acurateea _____________________________________________________ 91
4.4.2.5 Regsirea ______________________________________________________________ 91
4.5 METODA ANALITIC DE DETERMINARE A IVABRADINEI DIN PLASMA
UMAN ____________________________________________________________________ 92
4.5.1 Materiale i parametri de lucru __________________________________________________ 92
4.5.1.1 Standarde ______________________________________________________________ 92
4.5.1.2 Blank-ul de plasma uman_________________________________________________ 92
4.5.1.3 Reactivi _______________________________________________________________ 92
4.5.1.4 Instrumente de laborator i aparatura_________________________________________ 92
4.5.1.5 Prepararea soluiei stoc i a soluiei de lucru ___________________________________ 93
4.5.1.6 Prepararea probelor ______________________________________________________ 93
4.5.1.7 Condiii de lucru LC/MS __________________________________________________ 93
4.5.1.8 Determinarea concentraiei de ivabradin _____________________________________ 94
4.5.2 Rezultatele validrii i concluzii _________________________________________________ 95
4.5.2.1 Specificitatea: __________________________________________________________ 95
4.5.2.2 Liniaritatea_____________________________________________________________ 95
4.5.2.3 Limita inferioar de cuantificare:____________________________________________ 97
4.5.2.4 Precizia i acurateea _____________________________________________________ 97
4.5.2.5 Regsirea ______________________________________________________________ 97
4.6 METODA ANALITIC DE DETERMINARE A ZOLPIDEMULUI DIN PLASMA
UMAN ____________________________________________________________________ 98
4.6.1 Materiale i parametri de lucru __________________________________________________ 98

3
 4.6.1.1 Standarde ______________________________________________________________ 98
4.6.1.2 Blank-ul de plasma uman_________________________________________________ 98
4.6.1.3 Reactivi _______________________________________________________________ 99
4.6.1.4 Instrumente de laborator i aparatura_________________________________________ 99
4.6.1.5 Prepararea soluiei stoc i a soluiei de lucru ___________________________________ 99
4.6.1.6 Prepararea probelor ______________________________________________________ 99
4.6.1.7 Conditii de lucru LC/MS __________________________________________________ 99
4.6.1.8 Determinarea concentraiei de zolpidem _____________________________________ 100
4.6.2 Rezultatele validrii i concluzii ________________________________________________ 101
4.6.2.1 Specificitatea: _________________________________________________________ 101
4.6.2.2 Liniaritatea____________________________________________________________ 101
4.6.2.3 Limita inferioar de cuantificare:___________________________________________ 103
4.6.2.4 Precizia i acurateea ____________________________________________________ 103
4.6.2.5 Regsirea _____________________________________________________________ 103
4.7 METODA ANALITIC DE DETERMINARE A LANSOPRAZOLULUI DIN
PLASMA UMAN __________________________________________________________ 104
4.7.1 Materiale i parametri de lucru _________________________________________________ 104
4.7.1.1 Standarde _____________________________________________________________ 104
4.7.1.2 Blank-ul de plasma uman________________________________________________ 104
4.7.1.3 Reactivi ______________________________________________________________ 104
4.7.1.4 Instrumente de laborator i aparatura________________________________________ 104
4.7.1.5 Prepararea soluiei stoc i a soluiei de lucru __________________________________ 104
4.7.1.6 Prepararea probelor _____________________________________________________ 104
4.7.1.7 Condiii de lucru LC/MS _________________________________________________ 105
4.7.1.8 Determinarea concentraiei de lansoprazol ___________________________________ 106
4.7.2 Rezultatele validrii i concluzii ________________________________________________ 106
4.7.2.1 Specificitatea: _________________________________________________________ 106
4.7.2.2 Liniaritatea____________________________________________________________ 107
4.7.2.3 Limita inferioara de cuantificare:___________________________________________ 108
4.7.2.4 Precizia i acurateea ____________________________________________________ 108
4.7.2.5 Regsirea _____________________________________________________________ 108
4.8 CONCLUZII _________________________________________________________ 109
5 ANALIZA CINETICII DE CEDARE IN VITRO A CARBAMAZEPINEI DIN
FORME FARMACEUTICE CU CEDARE PRELUNGIT_______________________110
5.1 INTRODUCERE _____________________________________________________ 110
5.2 PRODUSE FARMACEUTICE ANALIZATE______________________________ 110
5.3 ALEGEREA CONDIIILOR EXPERIMENTALE DE LUCRU PENTRU STUDIUL
DE CEDARE IN VITRO _____________________________________________________ 111
5.4 PROFILURILE DE CEDARE ALE CARBAMAZEPINEI DIN PREPARATE
FARMACEUTICE CU CEDARE PRELUNGIT ________________________________ 114
5.5 ANALIZA CINETICII DE CEDARE UTILIZND MODELE CINETICE
MECANISTICE SIMPLE ____________________________________________________ 117
5.6 ANALIZA CINETICII DE CEDARE UTILIZAND MODELE CINETICE
MECANISTICE COMPLEXE_________________________________________________ 120
5.7 CONCLUZII _________________________________________________________ 124
6 FARMACOCINETICA CARBAMAZEPINEI I 10,11-EPOXI-CARBAMAZEPINEI
DUP ADMINISTRAREA UNEI DOZE UNICE LA VOLUNTARI SNTOI _____125

4
 6.1 FARMACOCINETICA CARBAMAZEPINEI I 10,11-EPOXI-
CARBAMAZEPINEI DUP ADMINISTRAREA DE FORME FARMACEUTICE CU
CEDARE IMEDIAT________________________________________________________ 125
6.1.1 Subieci ___________________________________________________________________ 125
6.1.2 Design-ul studiului __________________________________________________________ 126
6.1.3 Concentraiile plasmatice ale carbamazepinei i 10,11-epoxi- carbamazepinei ____________ 126
6.1.4 Analiza farmacocinetic noncompartimental _____________________________________ 133
6.1.5 Bioechivalena carbamazepinei i a metabolitului ei activ ____________________________ 141
6.1.6 Modelarea farmacocineticii carbamazepinei i a metabolitului ei activ __________________ 143
6.1.6.1 Modelarea farmacocineticii carbamazepinei __________________________________ 144
6.1.6.2 Modelarea farmacocineticii carbamazepinei i 10,11-epoxi-carbamazepinei _________ 150
6.1.6.3 Utilizarea metodei grafurilor pentru analiza farmacocineticii carbamazepinei i 10,11-
epoxi-carbamazepinei _____________________________________________________________ 158
6.2 FARMACOCINETICA CARBAMAZEPINEI I 10,11-EPOXI-
CARBAMAZEPINEI DUP ADMINISTRAREA DE FORME FARMACEUTICE CU
CEDARE PRELUNGIT_____________________________________________________ 165
6.2.1 Subieci ___________________________________________________________________ 165
6.2.2 Design-ul studiului __________________________________________________________ 165
6.2.3 Concentraiile plasmatice ale carbamazepinei i 10,11-epoxi- carbamazepinei ____________ 166
6.2.4 Analiza farmacocinetic noncompartimental _____________________________________ 171
6.2.5 Bioechivalena carbamazepinei i a metabolitului ei activ ____________________________ 176
6.2.6 Modelarea farmacocineticii carbamazepinei i a metabolitului ei activ __________________ 176
6.2.6.1 Modelarea farmacocineticii carbamazepinei __________________________________ 177
6.2.6.2 Modelarea farmacocineticii carbamazepinei i 10,11-epoxi-carbamazepinei _________ 181
6.3 CONCLUZII _________________________________________________________ 186
7 INTERACIUNI MEDICAMENTOASE FARMACOCINETICE ALE
CARBAMAZEPINEI _____________________________________________________187
7.1 STUDIUL INTERACIUNII MEDICAMENTOASE DINTRE IVABRADINA I
CARBAMAZEPIN _________________________________________________________ 187
7.1.1 Introducere ________________________________________________________________ 187
7.1.2 Subieci ___________________________________________________________________ 188
7.1.3 Design-ul studiului __________________________________________________________ 188
7.1.4 Concentraiile plasmatice ale ivabradinei _________________________________________ 189
7.1.5 Evidenierea interaciunii farmacocinetice prin analiza farmacocinetic noncompartimental_ 193
7.1.6 Evidenierea unei posibile semnificaii clinice a interaciunii farmacocinetice ivabradin -
carbamazepin _____________________________________________________________________ 198
7.1.7 Evidenierea interaciunii farmacocinetice prin analiza farmacocinetic compartimental____ 199
7.1.7.1 Principiul metodei de analiz______________________________________________ 199
7.1.7.2 Ecuaiile cinetice pentru modelele utilizate ___________________________________ 201
7.1.7.3 Rezultatele modelarii farmacocinetice_______________________________________ 202
7.1.8 CONCLUZII _______________________________________________________________ 211
7.2 STUDIUL INTERACIUNII MEDICAMENTOASE DINTRE ZOLPIDEM I
CARBAMAZEPIN _________________________________________________________ 212
7.2.1 Introducere ________________________________________________________________ 212
7.2.2 Subieci ___________________________________________________________________ 212
7.2.3 Design-ul studiului __________________________________________________________ 212
7.2.4 Concentraiile plasmatice ale zolpidemului________________________________________ 213
7.2.5 Evidenierea interaciunii farmacocinetice prin analiza farmacocinetic noncompartimental_ 217
7.2.6 Evidenierea unei posibile semnificaii clinice a interaciunii farmacocinetice zolpidem -
carbamazepin _____________________________________________________________________ 222
7.2.7 Evidenierea interaciunii farmacocinetice prin analiza farmacocinetic compartimental____ 223
7.2.7.1 Rezultatele modelarii farmacocinetice_______________________________________ 224

5
 7.2.8 CONCLUZII _______________________________________________________________ 232
7.3 STUDIUL INTERACIUNII MEDICAMENTOASE DINTRE LANSOPRAZOL I
CARBAMAZEPIN _________________________________________________________ 233
7.3.1 Introducere ________________________________________________________________ 233
7.3.2 Subieci ___________________________________________________________________ 234
7.3.3 Design-ul studiului __________________________________________________________ 234
7.3.4 Concentraiile plasmatice ale lansoprazolului ______________________________________ 234
7.3.5 Evidenierea interaciunii farmacocinetice prin analiza farmacocinetic noncompartimental_ 238
7.3.6 Evidenierea unei posibile semnificaii clinice a interaciunii farmacocinetice lansoprazol-
carbamazepin _____________________________________________________________________ 243
7.3.7 Concluzii __________________________________________________________________ 244
7.4 CONCLUZII _________________________________________________________ 245
8 CONCLUZII GENERALE _____________________________________________246
9 REFERINE ________________________________________________________248

Cuvinte cheie: modele cinetice, modele farmacocinetice, analiz farmacocinetic,

interaciune farmacocinetic medicamentoas, carbamazepin, 10,11-epoxi-carbamazepin,
ivabradin, zolpidem, lansoprazol.

6
 INTRODUCERE

Scopul acestei lucrri a fost de a studia farmacocinetica carbamazepinei dup

administrarea pe cale oral de forme farmaceutice cu eliberare imediat sau prelungit,
respectiv analiza ctorva interaciuni medicamentoase ale acestei substane medicamentoase.
S-a acordat o importan deosebit studierii unor aspecte farmacocinetice care nu se regsesc
menionate sau analizate detaliat n literatura de specialitate.
Farmacocinetica carbamazepinei este relativ intens studiat. n literatura de
specialitate exist studii de biodisponibilitate i farmacocinetic a carbamazepinei din
preparate farmaceutice cu administrare oral din diferite tipuri de forme farmaceutice sau
studii de interaciuni medicamentoase farmacocinetice ale carbamazepinei (inductor
enzimatic). Totui, n puine astfel de studii este prezentat o abordare cinetic, matematic,
mecanistic, a farmacocineticii carbamazepinei sau a interaciunilor medicamentoase.
Un aspect farmacocinetic puin studiat sau comentat este procesul de absorbie al
carmbamazepinei. Aceasta are o solubilitate n apa extrem de mic (de ordinul g/ml) n timp
ce se administreaz n doze de 150-600 mg, pe cale oral. Cu alte cuvinte, dizolvarea
substanei medicamentoase n lichidul de la locul de absorbie poate fi o etap limitant de
vitez n procesul global de absorbie al carbamazepinei. Pe de alt parte, exist numeroase
preparate farmaceutice cu carbamazepin cu eliberare prelungit sau controlat, ceea ce
nseamn ca i forma farmaceutic, n afara de solubilitatea substanei, controleaz eliberarea
i implicit absorbia acesteia.
Datorit capacitii de a induce unele enzime ale citocromului P450 rspunztoare de
metabolizarea majoritii medicamentelor (n special CYP3A4), carbamazepina poate sa dea
interaciuni farmacocinetice cu acestea. n urma interaciunilor, unii parametri
farmacocinetici ai substanei al crei metabolism este interferat se pot modifica.
Concentraiile plasmatice scad datorit interaciunii medicamentoase i, odat cu acestea, se
poate diminua efectul terapeutic. Studiul farmacocinetic al interaciunilor medicamentoase
ale carbamazepinei poate s arate care este efectul cantitativ al interaciunii asupra
farmacocineticii unei substane i poate explica eventualele modificri ale eficienei

7
tratamentului cu alte substane medicamentoase cnd acestea sunt co-administrate cu
carbamazepina.

Partea experimental a lucrrii este compus din patru capitole principale.

n primul capitol al prii experimentale sunt prezentate metodele analitice care au
fost utilizate pentru determinarea concentraiilor de carbamazepin i metabolitul ei activ
(10,11-epoxi-carbamazepina) n probele biologice. De asemenea sunt prezentate metodele
analitice validate pentru determinarea din lichide biologice a substanelor medicamentoase a
cror interaciune farmacocinetica cu carbamazepina este studiat.
n al doilea capitol al prii experimentale a lucrrii s-a urmrit determinarea cineticii
de cedare a carbamazepinei din preparare farmaceutice cu cedare prelungit utiliznd att
modele cinetice simple, ct i modele complexe.
Al treilea capitol al lucrrii prezint farmacocinetica carbamazepinei i a
metabolitului ei activ dup administrarea unei doze unice pe cale oral, att sub forma de
preparate farmaceutice cu cedare imediat, ct i prelungit. Pentru aceast analiz, s-au
utilizat metode de analiz multiple (farmacocinetice i statistice), printre care analiza
compartimental i noncompartimental i s-a realizat compararea unor formulri comerciale
cu carbamazepin prin testul de bioechivalen.
n ultimul capitol al prezentei lucrri sunt studiate interaciunile medicamentoase ale
carbamazepinei cu substane medicamentoase precum ivabradina, zolpidemul i
lansoprazolul. Pentru analiza datelor, au fost aplicate i n acest caz metode farmacocinetice
(analiza compartimental i noncompartimental) i statistice.

8
 PARTEA EXPERIMENTAL

9
 4 METODE ANALITICE I BIO-ANALITICE

UTILIZATE N STUDIILE FARMACOCINETICE

Analiza cineticii sau farmacocineticii substanelor medicamentoase se poate realiza

doar dup cunoaterea concentraiilor acestora n matricile din care se determin. Astfel,
pentru a putea realiza analizele cinetice i pentru a putea avea ncredere n rezultatele
obinute, este necesar ca metoda anlitic s aib anumii parametri de performan verificai
anterior, operaiuni cuprinse n procedurile de validare a metodelor analitice.
Au fost dezvoltate si validate metode analitice pentru determinarea concentratiilor
plasmatice ale carbamazepinei, 10,11-epoxi-carbamazepinei, ivabradinei, zolidemului si
lansoprazolului din plasma umana. In cadrul dezvoltarii metodelor analitice s-au optimizat
parametri precum timpul de retentie/analiza, sensibilitatea, selectivitatea si regasirea
analitului.

10
 5 ANALIZA CINETICII DE CEDARE IN VITRO A

CARBAMAZEPINEI DIN FORME

FARMACEUTICE CU CEDARE PRELUNGIT

n acest capitol este prezentat analiza cineticii de cedare n vitro a carbamazepinei din
preparate farmaceutice cu cedare prelungit, prezente pe piaa romneasc. Au fost analizate
9 preparate farmaceutice comercializate de 4 companii farmaceutice. n cadrul analizei
cineticii de cedare in vitro, s-au testat n primul rnd metodele mecanistice simple, ncepnd
cu cinetica de ordin 1 sau 0. n final, n incercarea de a gsi un model cinetic care s descrie
cu ct mai mare acuratee datele experimentale, au fost construite modele cinetice complexe
mecanistice, alctuite din combinaii de procese elementare de ordin 1 sau 0.
Au fost luate n studiu toate produsele farmaceutice cu carbamazepin cu eliberare
prelungit existente pe piaa din Romnia (Tabelul 17).

Tabelul 17. Formulrile farmaceutice cu eliberare prelungit coninnd carbamazepin

analizate
Nr. Formulare Concentraie substan Productor Lot / Data
activa expirrii
1 Finlepsin 200 R 200 mg AWD.Pharma GmbH, Germania 5H176 ; 08-2008
2 Finlepsin 400 R 400 mg AWD.Pharma GmbH, Germania 6F302A ; 08-2009
3 Tegretol 200 CR 200 mg Novartis, Elveia T5161 ; 05-2008
4 Tegretol 400 CR 400 mg Novartis, Elveia T5199 ; 05-2008
5 Neurotop 300 R 300 mg Gerot, Germania 260158 ; 11-2010
6 Neurotop 600 R 600 mg Gerot, Germania 260242 ; 02-2011
7 Timonil 150 R 150 mg Desitin Arzneimittel GmbH, 05007665; 09-2008
Germania
8 Timonil 300 R 300 mg Desitin Arzneimittel GmbH, 06002003; 01-2011
Germania
9 Timonil 600 R 600 mg Desitin Arzneimittel GmbH, 05005477; 05-2010
Germania

11
 Profilurile medii de cedare a carbamazepinei din preparate farmaceutice cu cedare
prelungit sunt prezentate n Fig. 51.

Fig. 51. Profilurile medii de dizolvare a carbamazepinei din preparatele farmaceutice

analizate

12
 ntr-o prim etap au fost analizate 11 modele mecanistice (inclusiv sub-modele sau
variante ale acestora) (Tabelul 20).

Tabelul 20. Modelele mecanistice utilizate pentru analiza profilurilor de cedare ale
carbamazepinei din preparate farmaceutice
Model Tip cinetic Parametri ai modelului
M1 ordinul 1 kced
M2 ordinul 1 +lag kced, tlag
M3 ordinul 0 tced (kced)
M4 ordinul 0 +lag tced (kced), tlag
M5 Higuchi kced
M6 Higuchi +lag kced, tlag
M7 Hopenberg n=2 kced
M8 Hopenberg n=3 kced
M9 Hixon Crowell kced
M10 Peppas kced, n
M11 Peppas +lag kced, n, tlag

Modelul care descrie cel mai bine cinetica de cedare este modelul Peppas (cu sau fr
timp de laten); doar pentru produsul Timonil150 modelul optim a fost cel cu cedarea dup o
cinetic de ordin 1.
Dei modelul Peppas cu sau fr timp de laten descrie relativ bine cedarea
carbamazepinei din majoritatea preparatelor analizate, el este un model semi-empiric,
indicnd de fapt mai multe procese paralele/succesive de cedare a substanei din formele
farmaceutice. Din acest motiv, n a doua etap a studiului au fost construite i utilizate
modele mecanistice complexe.
Au fost construite un numr de opt modele complexe pentru analiza cineticii de
cedare a carbamazepinei din preparate farmaceutice. Fiecare model este alctuit din dou
procese cinetice elementare (cinetica de ordinul 0 sau 1), care se desfoar fie independent
unul de altul, fie succesiv (Tabelul 22).

13
Tabelul 22. Modelele cinetice complexe utilizate pentru analiza cedrii carbamazepinei din
preparate farmaceutice.
Model Tip cinetic Parametri cinetici
M12 ordinul 1 + ordinul 1 , independente kcedA, kcedB, f, tlagB
M13 ordinul 1 + ordinul 1 , independente kcedA, kcedB, f, tlagA, tlagB
M14 ordinul 1 + ordinul 1, succesive kcedA, kcedB, f, tlagB
M15 ordinul 1 + ordinul 1, succesive kcedA, kcedB, f, tlagA, tlagB
M16 ordinul 0 + ordinul 1 , independente kced0, kced1, f, tlag1
M17 ordinul 0 + ordinul 1 , independente kced0, kced1, f, tlag0, tlag1
M18 ordinul 1 + ordinul 0, independente kced1, kced0, f, tlag0
M19 ordinul 1 + ordinul 0, independente kced1, kced0, f, tlag1, tlag0
unde kcedA, kcedB sunt constantele de cedare de ordinul 1, A i B desemneaz cele dou procese cinetice de
ordinul 1 existente, kced0 i kced1 sunt constantele proceselor de cedare de ordinul 0 i 1, f reprezint fracia din
doz care este cedat dup un anumit proces cinetic, tlagA, tlagB, tlag0, tlag1 timpul de laten pna la
nceperea procesului cinetic corespunztor.

Pentru fiecare produs farmaceutic analizat a fost selectat modelul cinetic optim
(valoarea minim a indicelui Akaike dintre toate modelele analizate simple i complexe, cu
excepia modelelor semiempirice M10 i M11) i au fost calculai parametrii corespunztori
(Tabelul 24).

Tabelul 24 Modelul cinetic optim i parametrii corespunztori pentru preparatele

farmaceutice analizate
Produs Model Parametrii modelului calculai
farmaceutic cinetic
optim
Finlepsin 200 M12 kcedA= 0.103 min-1; f=0.13, kcedB= 0.00323 min-1; tlagB = 19.5 min
Finlepsin 400 M12 kcedA= 0.077 min-1; f=0.16, kcedB= 0.00308 min-1; tlagB = 19.6 min
Neurotop 300 M15 kcedA= 0.0069 min-1; f=0.045, kcedB= 0.00305 min-1; tlagA = 0 min, tlagB =
6.75 min
Neurotop 600 M12 kcedA= 0.146 min-1; f=0.125, kcedB= 0.00326 min-1; tlagB = 15.0 min
Tegretol 200 M12 kcedA= 0.031 min-1; f=0.19, kcedB= 0.00196 min-1; tlagB = 66.2 min
Tegretol 400 M6 kced=3.39 min-1; tlag= 1.46
Timonil 150 M12 kcedA= 0.0527 min-1; f=0.172, kcedB= 0.0061 min-1; tlagB = 21.1 min
Timonil 300 M12 kcedA= 0.019 min-1; f=0.34, kcedB= 0.00427 min-1; tlagB = 140.3 min
Timonil 600 M13 kcedA= 0.0115 min-1; f=0.59, kcedB= 0.00411 min-1; tlagA=0, tlagB = 167.8 min

14
 5.7 CONCLUZII

Au fost realizate teste de dizolvare in vitro pentru 9 preparate farmaceutice cu eliberare

prelungit coninnd carbamazepin.
Au fost stabilite iniial condiiile optime de lucru pentru testul de dizolvare in vitro.
Pentru a asigura dizolvarea i solubilitatea carbamazepinei din formele farmaceutice
analizate, s-a utilizat o soluie apoas de lauril sulfat de sodiu 1% (m/V).
Au fost obinute profilurile de cedare medii (n=3) ale carbamazepinei din cele 9
formulri farmaceutice studiate, care la rndul lor au fost analizate utiliznd 11 modele
cinetice simple i 8 complexe.
Dintre modelele mecanistice, modelul cinetic care descrie optim procesul de cedare al
carbamazepinei din majoritatea produselor farmaceutice presupune existena a dou procese
de ordinul 1 (un proces care ncepe imediat dup nceperea experimentului, cu viteza mai
mare, respectiv un proces mai lent, care apare mai trziu).

15
 6 FARMACOCINETICA CARBAMAZEPINEI I

10,11-EPOXI-CARBAMAZEPINEI DUP

ADMINISTRAREA UNEI DOZE UNICE LA

VOLUNTARI SNTOI
n cadrul acestui capitol a fost studiat farmacocinetica carbamazepinei i a
metabolitului ei activ, 10,11-epoxi-carbamazepina, pe cale oral a unei doze unice de
carbamazepin sub forma de comprimate cu eliberare imediat (IR, immediate release) sau
prelungit (ER, extended release).

6.1 FARMACOCINETICA CARBAMAZEPINEI I 10,11-

EPOXI-CARBAMAZEPINEI DUP ADMINISTRAREA DE
FORME FARMACEUTICE CU CEDARE IMEDIAT

6.1.1 Subieci
La studiul farmacocinetic au luat parte 24 voluntari sntoi.

6.1.2 Design-ul studiului

Studiul s-a desfurat n dou perioade, ncruciat. n fiecare perioad celor 24
participani la studiu le-a fost administrat alternativ, pe cale oral, cte o doz de 400 mg
carbamazepin, comprimate cu cedare imediat (2x200 mg) din 2 formulri comerciale: o
formulare generic (T - Test) respectiv formularea de referin, Tegretol 200 (producator
Novartis, Elveia; R Referin). Timpul de repaus dintre perioade a fost de dou sptmni.
Au fost prelevate probe sanguine (5 ml, puncie venoas) la intervalele de 0.5, 1, 2, 3,
4, 6, 8, 10, 12, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144 ore dup administrarea dozei.
Valorile medii ale concentratiilor plasmatice ale carbamazepinei, pentru fiecare
produs farmaceutic administrat, sunt prezentate n Fig. 54.

16
 Fig. 54. Concentraiile plasmatice medii ale carbamazepinei dup administrarea unei doze
unice de 400 mg carbamazepin pe cala oral la 24 voluntari sntoi, sub forma produselor
Test i Referin, cu eliberare imediat

6.1.4 Analiza farmacocinetic noncompartimental

Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai carbamazepinei i metabolitului ei

activ sunt prezentate n Tabelele 35 i 36.

Tabelul 35 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai carbamazepinei administrat

sub forma preparatelor farmaceutice Test i Referin, cu eliberare imediat
Tratament
Referin Test
Parametru Uniti Media DS CV% Media DS CV%
Cmax mol/L 17.28 3.86 22.3 20.31 4.04 19.8
Tmax or 13.42 6.53 48.6 7.83 5.78 73.7
ASClast or*mol/L 1165.2 225.5 19.3 1197.8 216.3 18.0
ASCinf or*mol/L 1267.2 265.5 20.9 1292.4 288.4 22.3
ASC_%Extrap % 7.70 3.56 46.2 6.57 4.95 75.2
Lambda_z 1/or 0.02 0.00 23.3 0.02 0.01 27.7
t1/2 or 36.25 8.04 22.1 34.13 11.46 33.5
TMR or 58.59 10.68 18.2 53.95 14.19 26.3
Vz_F L 71.32 15.49 21.7 64.72 14.69 22.7
Cl_F L/or 1.39 0.27 19.6 1.37 0.27 19.5

17
Tabelul 36 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai 10,11-epoxi-carbamazepinei n
urma administrrii de carbamazepin sub forma preparatelor farmaceutice Test i Referin,
cu eliberare imediat
Tratament
Referin Test
Parametru Uniti Media DS CV% Media DS CV%
Cmax mol/L 1.09 0.43 40.0 1.19 0.43 36.3
Tmax or 36.50 6.60 18.0 31.00 8.61 27.7
ASClast or*mol/L 78.1 26.5 34.0 84.9 25.7 30.3
ASCinf or*mol/L 82.9 27.0 32.5 89.1 26.3 29.5
ASC_%Extrap % 6.21 3.53 56.8 4.93 2.56 51.9
Lambda_z 1/or 0.02 0.01 21.1 0.03 0.01 22.4
t1/2 or 29.31 6.81 23.2 27.30 5.58 20.4
TMR or 62.50 9.50 15.2 56.94 7.93 13.9
Vz_F L 972.3 429.6 44.1 826.4 327.8 39.6
Cl_F L/or 22.33 6.39 28.6 20.54 5.60 27.2

Pentru a decela dac diferenele dintre parametrii farmacocinetici calculai sunt

semnificative, adic dac exist diferene semnificative ntre farmacocinetica substanei din
produsele Test i Referin, a fost aplicat testul ANOVA (2 surse de variatie- subiest i
tratament, valori logaritmate natural, p=0.05). Au fost comparate valorile individuale ale
fiecrui parametru farmacocinetic din cele dou perioade de studiu, att pentru
carbamazepin, ct i pentru 10,11-epoxi-carbamazepin. Rezultatele testului statistic sunt
prezentate n Tabelele 37 i 38.

Tabelul 37 Rezultatele testului statistic ANOVA pentru compararea valorilor parametrilor

farmacocinetici ai carbamazepinei administrat sub forma produselor Test i Referin, cu
eliberare imediat
Sursa de variabilitate
Subiect Tratament
Parametru Uniti Numar_DF F_stat P* Numar_DF F_stat P*
Ln(Cmax) mol/L 23 9.03 0.000001 1 39.5 0.000002
Ln(Tmax) or 23 2.93 0.006325 1 28.7 0.000019
Ln(ASClast) or*mol/L 23 21.8 0.000000 1 3.63 0.069375
Ln(ASCinf) or*mol/L 23 19.2 0.000000 1 0.936 0.343390
Ln(Lambda_z) 1/or 23 2.62 0.012438 1 2.11 0.160316
Ln(t1/2) or 23 2.62 0.012438 1 2.11 0.160316
Ln(TMR) or 23 7.08 0.000007 1 9.14 0.006044
Ln(Vz_F) L 23 2.67 0.011174 1 3.93 0.059356
Ln(Cl_F) L/or 23 19.2 0.000000 1 0.936 0.343390
*semnificativ pentru p<0.05

18
Tabelul 38 Rezultatele testului statistic ANOVA pentru compararea valorilor parametrilor
farmacocinetici ai 10,11-epoxi-carbamazepinei, n urma administrrii de carbamazepin sub
forma produselor Test i Referin, cu eliberare imediat
Sursa de variabilitate
Subiect Tratament
Parametru Uniti Numar_DF F_stat P* Numar_DF F_stat P*
Ln(Cmax) mol/L 23 24.0 0.000000 1 11.8 0.002272
Ln(Tmax) or 23 0.764 0.737660 1 5.80 0.024427
Ln(ASClast) or*mol/L 23 39.1 0.000000 1 21.3 0.000121
Ln(ASCinf) or*mol/L 23 35.8 0.000000 1 15.4 0.000676
Ln(Lambda_z) 1/or 23 5.41 0.000073 1 3.84 0.062231
Ln(t1/2) or 23 5.41 0.000073 1 3.84 0.062231
Ln(TMR) or 23 9.86 0.000000 1 25.7 0.000039
Ln(Vz_F) L 23 22.2 0.000000 1 15.8 0.000605
Ln(Cl_F) L/or 23 35.8 0.000000 1 15.4 0.000676
*semnificativ pentru p<0.05

n cazul carbamazepinei, pentru toi parametrii farmacocinetici comparai exist

diferene semnificative statistic referitoare la subiect (variabilitatea inter-individual). Aceste
diferene corelate cu forma farmaceutic administrat au fost evideniate pentru concentraia
maxim Cmax, timpul de maxim Tmax i timpul mediu de reziden TMR. Toi aceti
parametri sunt de regul puternic corelai/influenai de modul de formulare a preparatului
farmaceutic administrat, aceasta fiind i explicaia pentru diferenele constatate. n mod
similar se observ pentru cazul metabolitului. De data aceasta ns, pentru 10,11-epoxi-
carbamazepin apar diferene statistic semnificative i pentru ariile de sub curb, a clearance-
ului aparent i a volumului de distribuie aparent. Evident, ultimele dou sunt influenate de
biodisponibilitatea carbamazepinei (F), acesta fiind motivul diferenei semnificative ntre
valorile parametrilor.

6.1.6 Modelarea farmacocineticii carbamazepinei i a

metabolitului ei activ

Pentru efectuarea analizei farmacocinetice compartimentale, a fost utilizat programul

de calculator Phoenix 6.1 (Pharsight).

19
6.1.6.1 Modelarea farmacocineticii carbamazepinei

n cadrul primei etape a modelarii farmacocientice, s-au luat n analiz doar

concentraiile plasmatice ale carbamazepinei i au fost construite 8 modele cinetice.
Diferenele dintre aceste modele se refer la cinetica procesului de absorbie (ordinul 1 sau
0), la existena unui timp de laten pn la nceperea absorbiei respectiv la numrul de
compartimente de distribuie a carbamazepinei. n cazul tuturor modelelor s-a considerat c
eliminarea carbamazepinei se face dup o cinetic de ordinul 1. Caracteristicile acestor
modele sunt prezentate n Tabelul 40.

Tabelul 40 Modelele farmacocinetice ale carbamazepinei, etapa 1 a studiului cinetic

Cod model Cinetica absorbie Timp laten a Numr
absorbiei compartimente de
distribuie
M1 Ordin 1 Nu 1
M2 Ordin 1 Da 1
M3 Ordin 1 Nu 2
M4 Ordin 1 Da 2
M5 Ordin 0 Nu 1
M6 Ordin 0 Da 1
M7 Ordin 0 Nu 2
M8 Ordin 0 Da 2

n cazul ambelor produse, R i T, dintre cele 8 modele cinetice testate, cel optim este
modelul 4 (cinetica a absorbiei de ordinul 1 cu timp de laten, distribuie bicompartimental
i cinetica eliminrii de ordinul 1).
Corelatia dintre valorile concentratiilor calculate versus concentratii observate,
corespunzatoare modelelor M1 i M4, sunt prezentate comparativ n Fig. 57. Se observ
corelatia superioar n cazul modelului M4.

20
 Fig. 57. Corelaia concentraie calculat versus concentraie experimental pentru
carbamazepin, obinute cu modelele M1 i M4.

n a doua etap a modelarii cineticii carbamazepinei s-a pornit de la modelul M4

identificat anterior, care a fost dezvoltat n sensul considerrii unei cinetici complexe a
absorbiei, format din dou procese cinetice distincte, de ordin 1 sau 0 (Tabelul 41).
Modelele derivate din M4 au fost notate cu M41-M44.

Tabelul 41 Modelele farmacocinetice ale carbamazepinei, etapa 2 a studiului cinetic

Cod model Cinetica absorbie Timp laten a Numar
absorbiei compartimente de
distribuie
M4 (selectat
Ordin 1 Da 2
anterior)
Ordinul 1 + ordinul 1 ,
M41 Da 2
independente
Ordinul 1 + ordinul 1,
M42 Da 2
succesive
Ordinul 0 + ordinul 1,
M43 Da 2
independente
Ordinul 0 + ordinul 1,
M44 Da 2
succesive

Cele patru modele derivate din M4 au fost fitate la datele experimentale, iar valorile
indicilor Akaike obinute au fost comparate. Se observ c n cazul ambelor produse

21
farmaceutice, modelul M41 fiteaz optim datele experimentale, corelatia ntre valorile
calculate i cele experimentale fiind mai bun dect cea a modelului M4.
Totui, dup reconsiderarea cineticii de absorbie a carbamazepinei, este util a re-
verifica dac unele decizii de selecie luate anterior (numr compartimente, lag al absorbiei)
sunt n continuare valabile. Astfel s-a realizat o a treia etap de analiz a modelelor cinetice,
n care s-a pornit de la modelul M41 iar pe baza lui s-au construit nc trei modele cinetice,
notate cu M411, M412 i M413 (Tabelul 42).

Tabelul 42 Modelele farmacocinetice ale carbamazepinei, etapa 3 a studiului cinetic

Numar
Timp laten a
Cod model Cinetica absorbie compartimente de
absorbiei
distribuie
M41(selectat Ordinul 1 + ordinul 1 ,
Da 2
anterior) independente
Ordinul 1 + ordinul 1 ,
M411 Nu 2
independente
Ordinul 1 + ordinul 1 ,
M412 Da 1
independente
Ordinul 1 + ordinul 1 ,
M413 Nu 1
independente

Cele trei modele derivate din M41 au fost fitate la datele experimentale, iar valorile
indicilor Akaike obinute au fost comparate din nou.
Modelul M412 fiteaz cel mai bine datele experimentale, corelatia ntre valorile
calculate i cele experimentale mbuntindu-se fa de modelul M41.
n urma analizei modelelor cinetice prezentate anterior, s-a selectat modelul M412 ca
fiind cel ce descrie cel mai bine farmacocinetica carbamazepinei.

Fig. 62 Schema Modelului M412 pentru analiza farmacocineticii carbamazepinei. Notaiile

utilizate au fost definite n text

22
 6.1.6.2 Modelarea farmacocineticii carbamazepinei i 10,11-epoxi-carbamazepinei

Etapa a patra a studiului cineticii carbamazepinei i a metabolitului ei a constat n

crearea a 8 modele derivate din M412 (notate mai departe cu M412-1M412-8) care ns
conin compartimente i procese cinetice pentru 10,11-epoxi-carbamazepin (Tabelul 43).

Tabelul 43 Modelele farmacocinetice ale carbamazepinei (CBZ) i 10,11-epoxi-

carbamazepinei (ECBZ), etapa 4 a studiului cinetic
Cod Cinetica Timp Numar Numar Eliminare Efect al
model absorbie laten a compartimente de compartimente de exclusiva a pasajului
absorbiei distribuie CBZ distribuie ECBZ CBZ prin hepatic
ECBZ
M412-1 1 Nu Nu
M412-2 1 Da Nu
M412-3 1 Nu Da
Ordinul 1 +
M412-4 1 Da Da
ordinul 1, Da 1
M412-5 2 Nu Nu
independente
M412-6 2 Da Nu
M412-7 2 Nu Da
M412-8 2 Da Da

Cele 8 modele derivate din modelul M412 au fost fitate la datele experimentale (fitare
simultan a concentratiilor carbamazepinei i 10,11-epoxi-carbamazepinei), iar valorile
indicilor Akaike obinute au fost din nou comparate pentru identificarea modelului optim. n
cazul ambelor produse farmaceutice, modelul M412-3 fiteaz optim datele experimentale.

6.1.6.3 Utilizarea metodei grafurilor pentru analiza farmacocineticii carbamazepinei i

10,11-epoxi-carbamazepinei

Prin acest studiu s-au verificat i comparat pentru un model complex, dar care poate fi
rezolvat prin metoda grafurilor, rezultatele fa de modelul utiliznd ecuaiile difereniale.
Pentru analiza, s-au folosit valorile medii ale concentraiilor plasmatice ale
carbamazepinei i metabolitului activ.
A fost utilizat un model cinetic ce presupune existena unui proces de absorbie de
ordinul 1 al carbamazepinei, cu efectul pasajului hepatic i fenomene de distribuie att
pentru carbamazepin ct i pentru metabolit. Carbamazepina se elimin att prin
metabolizare sistemic, ct i prin eliminare pe alte ci .

23
 Ecuaiile difereniale construite pe baza modelului anterior sunt prezentate n Fig. 68,
care se aplic n funcie de valoarea timpului curent fa de timpul de lag:

Daca timpul Tlag :

Daca timpul Tlag : A
A k 01 * A k 02 * A
0 t
t B
B k 01* A k 31* C k13 * B k10 * B k12 * B
0 t
t C
C k13 * B k 31* C

Eq1 t
0 t
Eq 2 D
D t k 02 * A k12 * B k 24 * E k 42 * D k 20 * D
0

t E k 42 * D k 24 * E
E t
0
t
C B
CB 0 B Vd
C 0
D D
CD
Vd
Fig. 68 Ecuaiile difereniale corespunztoare modelului cinetic al carbamazepinei i 10,11-
epoxi-carbamazepinei. Ecuaia 1 se utilizeaz cnd timpul<Tlag, ecuaia 2 se utilizeaz cnd
timpul Tlag
Calculele au fost realizate cu un program WinNonlin (Pharsight, USA).
n cazul schemei considerate, un nou mecanism echivalent poate fi scris considernd
ca fiecare substan se transform ntr-un produs final cu o vitez constant (Fig. 69-a).
Graful de consum este imaginea noului mecanism cu (factor exponenial) care scade din
fiecare punct al transmitanei. (Fig 69-b).

k30=0 -
C C I3
I3
k31 k13
k13 k31

k01 k10 k01 B k - I2

B I2 10
A k12 A k12
k02 k20 k02
k00=0 D I4 - D k - I4
20

k42 k24 k24 k42

I1 I1
k40 =0 -
I5
E I5 E

(a) (b)
Fig 69. Mecanismul echivalent modelului cinetic iniial (a) i graful de curgere aferent (b)

24
 Dup identificarea tuturor cilor de naintare (FW) i dup adugarea amplificrii
(FWG, spre exemplu FWG1 k01k12 (k20 )k31k42 ) , se obine amplificarea grafului de consum
(GC), care este egal cu valoarea determinantului secular :

CG FWGi (k01 k02 ) [( )(k12 k10 ) k13 ( ) k31(k12 k10 )]

[( )(k20 ) k42 (k20 ) k24 ( )] 0
(k01 k02 )[ (k12 k13 k10 k31) k31(k12 k10 )][ 2 (k20 k24 k42 ) k20k42 ] 0
2

Din ecuaia anterioar de obin valorile factorilor exponeniali i i relaiile de

consum a determinanilor (c):
1 = k01+k02; 2, 3 (soluiile primei ecuaii ptratice din ultimul produs al lui ), i 4, 5

(soluiile celei de-a dou ecuaii ptratice din ultimul produs al lui ).

Graful de curgere corespunztor formrii speciei B (Fig. 70) este dedus considernd
specia de interes ca fiind produs final, ramurile de ieire ale speciei B sunt eliminate i este
adugat un nou nod (sursa S ce reprezint condiiile iniiale). Din Fig. 69-b se observ c nu
exist conexiuni dinspre nodul D spre B, cu alte cuvinte specia D nu poate s apar n graful
de curgere al speciei B.
X0 k01 k31
S A B C
k02- -

I I3

Fig 70. Graful de curgere pentru specia B (carbamazepina)

n Fig. 70, I reprezint nodul de ieire al speciilor A a cror transmitan este egal cu
suma tuturor ramurilor de ieire atunci cnd nodul D lipsete.
Soluia analitic pentru specia B este:
X 0 k01 (k31 1 )e 1t X 0 k01 (k31 2 )e 2t X 0 k01 (k31 3 )e 4t
CB
( 2 1 )( 3 1 ) ( 1 2 )( 3 2 ) ( 1 3 )( 2 3 )

Graful de curgere al speciei D este (Fig. 71):

25
 -
C I3

k31 k13

k01 B I2
k10-
X0 k12
S A
k02 D
-

k42
I1
-
E I5

Fig. 71. Graful de curgere pentru specia D (10,11-epoxi-carbamazepina)

Soluia analitic ce se obine pentru specia D este:

X 0 (k01 k12 (k31 1 ) (k42 1 ) k02 (k42 1 ) [ 12 1 (k10 k12 k13 k31) k31 (k10 k12 )]) e1t
CD
( 2 1 )( 3 1 )( 4 1 )( 5 1 )
X 0 k01 k12 (k31 2 ) (k42 2 ) e 2t X 0 k01 k12 (k31 3 ) (k42 3 ) e 3t

( 1 2 )( 3 2 )( 4 2 )( 5 2 ) ( 1 3 )( 2 3 )( 4 3 )( 5 3 )
X 0 (k01 k12 (k31 4 ) (k42 4 ) k02 (k42 4 ) [ 42 4 (k10 k12 k13 k31) k31 (k10 k12 )]) e 4t

( 1 4 )( 2 4 )( 3 4 )( 5 4 )
X 0 (k01 k12 (k31 4 ) (k42 5 ) k02 (k42 5 ) [ 42 4 (k10 k12 k13 k31) k31 (k10 k12 )]) e 5t
( 1 5 )( 2 5 )( 3 5 )( 4 5 )

Ecuaiile analitice obinute pentru speciile C i D au fost implementate ntr-un

program utiliznd limbajul Java, iar dup fitare au fost obinui parametrii cinetici
corespunztori.

Valorile parametrilor cinetici ai celor dou substane, precizia estimrii i unii

parametri de diagnostic ai modelului, obinui prin integrare numeric i ecuaii algebrice
sunt prezentai n Tabelul 47.

26
Tabel 47 Compararea parametrilor farmacocinetici ai carbamazepinei i metabolitului ei activ
obinui prin utilizarea ecuaiilor difereniale i algebrice
Integrare numerica Ecuaii algebrice
Parametru Uniti Valoare Eroarea CV% Valoare Eroarea CV% Diferena
standard standard (%)
k10 or-1 0.195368 0.152337 78.79 0.195 0.152131 78.02 -0.16
k20 or-1 0.240881 0.332125 132.77 0.245881 0.314893 128.07 2.1
k12 or-1 0.013134 0.014161 101.43 0.013134 0.013915 105.95 0
k13 or-1 0.422876 0.121555 28.91 0.423 0.111382 26.33 0.3
k31 or-1 0.107113 0.021891 20.49 0.107 0.020134 18.82 -0.1
k01 or-1 0.025387 0.017670 69.35 0.025387 0.016654 65.6 0
k02 or-1 1.43 10-4 0.000494 474.81 1.78 10-4 0.00035 196.63 24.5
k24 or-1 0.788298 0.960750 123.44 0.907298 0.952438 104.98 15
k42 or-1 0.349274 1.326444 368.28 0.375274 1.314581 350.3 7.4
V L 4218.811 1240.08 29.19 4218.811 1220.32 28.93 0
Tlag or 0.559831 0.117656 21.09 0.56043 0.108542 19.38 0.11
Parametri de diagnostic ai modelului
SSR* 1.4123 1.121
Corr** 0.9911 0.9923
AIC*** 32.357 32.352
*
suma ptratelor rezidualelor, **coeficient corelare ntre valorile experimentale i cele calculate ale
concentraiilor, ***Akaike information criteria valoare indice

27
 7 INTERACIUNI MEDICAMENTOASE

FARMACOCINETICE ALE CARBAMAZEPINEI

Au fost realizate trei studii clinice privind interaciunile medicamentoase
farmacocinetice ale carbamazepinei cu ivabradina, zolpidemul i lansoprazolul. Toate aceste
trei substane sunt substraturi ale izoenzimei CYP3A4, enzima indus de carbamazepin. Din
acest motiv este posibil sa apar interaciuni medicamentoase farmacocinetice ntre
substanele medicamentoase luate n lucru i carbamazepin. Scopul studiului de fa a fost
de a analiza aceste interaciuni farmacocinetice n sensul magnitudinii lor i a unei posibile
semnificaii clinice.

7.1 STUDIUL INTERACIUNII MEDICAMENTOASE

DINTRE IVABRADINA I CARBAMAZEPIN

7.1.3 Design-ul studiului

Studiul a fost alctuit din dou perioade. n prima perioad (perioada de Referin sau
R) la fiecare voluntar s-au administrat 10 mg ivabradin (sub forma de comprimate cu cedare
imediat, preparat Corlentor 10 mg productor Les Laboratoires Servier, Franta). Au fost
prelevate probe sanguine (5 ml, puncie venoas) la intervalele de timp 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3,
4, 5, 6, 7, 8, 10 i 12 ore dup administrarea ivabradinei. Dup prelevarea probelor sanguine,
fiecare voluntar a primit zilnic timp de 9 zile cte o doz de 400 mg carbamazepin (400 mg
doz unic, sub form de comprimate cu cedare controlat, produs Tegretol 400 CR,
productor Novartis Pharma, Germania).
Dup tratamentul cu carbamazepin, n perioada a 2-a a studiului a fost administrat
din nou o doz unic de 10 mg ivabradin, mpreun cu 400 mg carbamazepin. Probele
sanguine au fost prelevate dup aceeai schem enunat anterior. Deoarece n aceast
perioad exist posibilitatea existenei interaciunilor medicamentoase farmacocinetice ntre
ivabradin i carbamazepin, aceast perioad va fi numit n continuare perioada Test (T).

Concentraiile plasmatice medii pentru fiecare perioad de tratament sunt prezentate

n Fig. 84. Se observ o scdere marcat a nivelelor plasmatice ale ivabradinei atunci cnd

28
este co-administrat cu carbamazepina. n graficul logaritmic de remarc, de asemenea,
modificarea pantei terminale, semn al modificrii procesului de eliminare a substanei din
organism.

a b
Fig. 84 Concentraiile plasmatice medii ale ivabradinei la voluntari administrat singur sau
n combinaie cu carbamazepina, dup pre-tratament cu carbamazepin, grafic cartezian (a) si
logaritmic (b) (R = ivabradina singur, T=ivabradin+carbamazepin)

7.1.5 Evidenierea interaciunii farmacocinetice prin

analiza farmacocinetic noncompartimental

Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai ivabradinei administrat singur

sau mpreun cu carbamazepin sunt prezentate n Tabelul 66.

29
Tabelul 66 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai ivabradinei administrat
singur (Referin, R) sau mpreun cu carbamazepin (Test, T).
Tratament
Referin Test
Parametru Uniti Media DS CV% Media DS CV%
Cmax ng/ml 16.25 7.30 44.94 3.66 2.76 75.45
Tmax or 0.97 0.47 48.22 1.19 0.89 74.80
ASClast or*ng/ml 51.62 27.21 52.70 9.51 8.74 91.94
ASCinf or*ng/ml 52.81 27.46 52.00 10.33 8.79 85.12
ASC_%Extrap % 2.63 1.51 57.22 11.90 7.64 64.20
Lambda_z 1/or 0.39 0.07 18.10 0.45 0.13 27.82
t1/2 or 1.85 0.35 19.01 1.69 0.68 40.34
TMR or 3.12 0.52 16.64 3.03 1.01 33.25
Vz_F L 623.04 291.40 46.77 3678.90 2610.12 70.95
Cl_F L/or 238.70 114.86 48.12 1492.49 793.58 53.17

Se observ valori diferite pentru majoritatea parametrilor farmacocinetici ai

ivabradinei administrat ntre cele dou perioade de tratament, singur sau mpreun cu
carbamazepina.
Pentru a decela dac diferenele dintre parametrii farmacocinetici calculai sunt
semnificative, a fost aplicat testul ANOVA (2 surse de variaie - subiect i tratament, valori
logaritmate natural, p=0.05). Au fost comparate valorile individuale ale fiecrui parametru
farmacocinetic din cele dou perioade de studiu. Rezultatele testului statistic sunt prezentate
n Tabelul 67.

Tabelul 67 Rezultatele testului statistic ANOVA pentru compararea valorilor parametrilor

farmacocinetici ai ivabradinei administrat singur (Referin) sau n combinaie cu
carbamazepina (Test)
Ipoteza
Subiect Tratament
Parametru Uniti Numar_DF F_stat P* Numar_DF F_stat P*
Ln(Cmax) ng/ml 17 3.30 0.009155 1 134 0.000000
Ln(Tmax) or 17 1.04 0.468179 1 0.0905 0.767184
Ln(ASClast) or*ng/ml 17 3.56 0.006230 1 175 0.000000
Ln(ASCinf) or*ng/ml 17 3.61 0.005728 1 181 0.000000
Ln(Lambda_z) 1/or 17 1.78 0.123064 1 3.07 0.097543
Ln(t1/2) or 17 1.78 0.123064 1 3.07 0.097543
Ln(TMR) or 17 1.63 0.160802 1 0.766 0.393574
Ln(Vz_F) L 17 3.28 0.009389 1 126 0.000000
Ln(Cl_F) L/or 17 3.61 0.005728 1 181 0.000000
*semnificativ pentru p<0.05

30
 Cu excepia Lambda_z, t1/2, Tmax i TMR, se observ diferene semnificativ statistice
pentru toi ceilali parametri farmacocinetici din punctul de vedere al tratamentului
administrat, fapt ce dovedete interaciunea farmacocinetic intens dintre ivabradin i
carbamazepin.
Scderea Cmax, precum i a ASCinf, t i a TMR se poate explica prin inducia de
ctre carbamazepin a enzimei de metabolizare a ivabradinei (CYP3A4), ceea ce va duce la
creterea vitezei de eliminare a acesteia. n acelai mod se explic creterea kel i Cl_F.

7.1.7 Evidenierea interaciunii farmacocinetice prin

analiza farmacocinetic compartimental

Analiza pleac de la premiza c parametrii farmacocinetici care se pot modifica n

cadrul interaciunii medicamentoase sunt Cl i F (biodisponibilitatea relativ). Schema
modelelor farmacocinetice propuse este prezentat n Tabelul 69.

Tabelul 69 Schema modelelor farmacocinetice construite pentru identificarea mecanismului

de interaciune ivabradin-carbamazepin
Nr
tlag k01 Cl_R Cl_T Frel
model
M1 X X FIX FIX
M2 X X X X FIX
M3 X X FIX X
M4 X X X X X

n tabelul precedent, tlag reprezint timpul de laten de la administrare pn la

nceperea absorbiei, k01 este constanta de vitez a absorbiei (proces cinetic de ordinul 1), Cl
este clearance-ul, Vd volumul de distribuie iar Frel este biodisponibilitatea relativ a
ivabradinei administrat n combinaie cu carbamazepin fa de ivabradina administrat
singur. Indicii R i T se refer la perioada de studiu (T=test, ivabradina singur iar
R=referin, ivabradina+carbamazepin). Indicele FIX arat c parametrul farmacocinetic
respectiv are aceeai valoare (obligatoriu identic) n cele dou perioade R i T, iar indicele

31
X arat faptul c parametrul farmacocinetic poate avea valori diferite pentru perioadele R
i T. Spre exemplu, modelul nr. 2 consider c interaciunea observat este datorat exclusiv
modificrii Cl ntre cele dou perioade R i T, n timp ce modelul nr. 4 consider c
parametrii care se modific sunt Cl i biodisponibilitatea relativ. Valorile pentru tlag i
constanta de vitez a absorbie nu sunt impuse a fi identice ntre cele dou perioade de
administrare a ivabradinei datorit variabilitii intraindividuale mari ale acestor parametri,
impunerea de valori fixe putnd sa compromit fitarea.

7.1.7.1 Rezultatele modelarii farmacocinetice

Valoarea cea mai mic a indicelui Akaike a fost obinut pentru modelul M4, care
consider ca interaciunea medicamentoas farmacocinetic se datoreaz att modificrii
clearance-ului (metabolizarea sistemic), ct i a biodisponibilitii relative (prin efectul
primului pasaj hepatic metabolizarea presistemic).
Spre exemplu, fitarile modelelor 1-4 la datele experimentale provenite de la subiectul
5 sunt prezentate n Fig. 86 (cartezian).

32
 Fig. 86. Fitarile modelelor 1-4 la datele experimentale provenite de la subiectul 5 (grafic
cartezian) (1=Referin, 2=Test)

7.1.8 CONCLUZII

A fost studiat interaciunea farmacocinetic dintre ivabradin i carbamazepin, dup

administrarea unei doze unice de ivabradin la voluntari sntoi n absena respectiv
mpreun/dup pre-tratament cu carbamazepin.

33
 Rezultatele obinute arat c exist o interaciune farmacocinetica intens,
semnificativ statistic ntre aceste dou substane medicamentoase. Interaciunea analizat se
datoreaz induciei metabolismului ivabradinei de ctre carbamazepin, ceea ce duce la
scderea marcat a concentraiilor serice de ivabradin, scderea expunerii la aceasta (cu
83%) i scderea timpului de eliminare din organism.

7.2 STUDIUL INTERACIUNII MEDICAMENTOASE

DINTRE ZOLPIDEM I CARBAMAZEPIN

Studiul farmacocinetic a fost realizat urmand un protocol similar cu cel prezentat

anterior in cazul interactiunii dintre ivabradina si carbamazepina.
Concentraiile plasmatice medii pentru fiecare perioad de tratament sunt prezentate
n Fig. 91. Se observ o scdere a nivelelor plasmatice ale zolpidemului atunci cnd este co-
administrat cu carbamazepina. Ca i n cazul interaciunii ivabradin-carbamazepin, i n
acest caz n graficul logaritmic de remarc modificarea pantei terminale, semn al modificrii
procesului de eliminare a substanei din organism.

a b
Fig. 91 Concentraiile plasmatice medii ale zolpidemului la voluntari administrat singur sau
n combinaie cu carbamazepina, dup pre-tratament cu carbamazepin, grafic cartezian (a)
sau logaritmic (b) (R = zolpidem singur, T=zolpidem+carbamazepin)

34
 Analiza farmacocinetica a demonstarat si in acest caz ca intre zolpidem si
carbamazepina exista o interactiune intensa, avand acelasi mecanism ca si in cazul
ivabradinei: modificarea atat a metabolizarii sistemice, cat si a celei presistemice.

7.3 STUDIUL INTERACIUNII MEDICAMENTOASE

DINTRE LANSOPRAZOL I CARBAMAZEPIN

Studiul farmacocinetic a fost realizat urmand un protocol similar cu cel prezentat

anterior in cazul interactiunii dintre ivabradina sau zolpidem cu carbamazepina.
Concentraiile plasmatice medii pentru fiecare perioad de tratament sunt prezentate
n Fig. 98.

a b
Fig. 98 Concentraiile plasmatice medii ale lansoprazolului la voluntari administrat singur
sau n combinaie cu carbamazepina, dup pre-tratament cu carbamazepin, grafic cartezian
(a) sau logaritmic (b) (R = lansoprazol singur, T=lansoprazol+carbamazepin)

Analiza farmacocinetica nu a decelat existenta interactiunii farmacocinetice dintre

lansoprazol si carbamazepina, probabil datorita existentei cailor de eliminare alternative
pentru lansoprazol din organism.

35
 8 CONCLUZII GENERALE
Scopul acestei lucrri a fost de a studia farmacocinetica carbamazepinei administrat
la om n doz unic sub form de preparate farmaceutice cu cedare imediat sau prelungit,
cinetica de cedare a carbamazepinei din preparate farmaceutice cu cedare prelungit, precum
i evaluarea unor interaciuni medicamentoase farmacocinetice determinate de aceast
substan medicamentoas.
Primul capitol al prii experimentale prezint metodele (bio)analitice de determinare
a carbamazepinei din forme farmaceutice cu cedare prelungit, respectiv a carbamazepinei,
10,11-epoxi-carbamazepinei, ivabradinei, zolpidemului i lansoprazolului din plasma uman.
Toate aceste metode elaborate i validate prezint performane superioare (metod simpl i
rapid de prelucrare a probelor biologice, sensibilitate mai mare i timp de analiz
cromatografic mai scurt) fa de alte metode publicate n literatura de specialitate.
Au fost realizate teste de dizolvare in vitro pentru 9 preparate farmaceutice cu
eliberare prelungit coninnd carbamazepin. Iniial s-au stabilit condiiile optime de lucru
pentru testul de dizolvare in vitro. Utilizarea modelrii cinetice permite identificarea, cel
puin n parte, a mecanismului de cedare a substanelor medicamentoase din forme
farmaceutice cu eliberare prelungit/controlat, fiind un instrument valoros n etapa de
formulare a medicamentelor. Au fost obinute profilurile de cedare medii ale carbamazepinei
din cele 9 formulri farmaceutice studiate, analizate ulterior utiliznd 11 modele cinetice
simple i 8 complexe. Dintre modelele cinetice utilizate, modelul cinetic care descrie optim
procesul de cedare al carbamazepinei din majoritatea produselor farmaceutice presupune
existena a dou procese de ordinul 1 (un proces care ncepe imediat dup nceperea
experimentului, cu vitez mai mare, respectiv un proces mai lent, care apare mai trziu).
A fost studiat farmacocinetica carbamazepinei i 10,11-epoxi-carbamazepinei
(metabolit activ farmacologic) din preparate farmaceutice cu cedare imediat (dou produse
farmaceutice) respectiv prelungit (de asemenea, tot dou produse farmaceutice).
Experimentele farmacocinetice s-au realizat prin administrarea unei doze unice de
carbamazepin, pe cale oral, la voluntari sntoi. Iniial s-a realizat analiza
noncompartimental, obinndu-se o serie de parametri care caracterizeaz, ntr-o manier
global, farmacocinetica celor dou substane din preparatele farmaceutice. Ulterior,

36
parametrii calculai au fost comparai statistic pentru a stabili bioechivelana ntre produsele
testate. Toate produsele testate s-au dovedit a fi bioechivalente i deci interschimbabile. Prin
modelare cinetic s-a gsit modelul matematic ce descrie cel mai bine procesele de absorbie,
distribuie, metabolizare i eliminare are carbamazepinei i metabolitului ei. Analiza s-a
realizat secvenial, pornind de la modele simple doar pentru carbamazepin i finaliznd cu
modele complexe, ce permit analiza simultan a concentraiilor ambelor substane. Modelul
identificat ca fiind optim sugereaz o absorbie bifazic a carbamazepinei (dou procese
cinetice de ordinul 1) cu existena n proporie redus a efectului metabolizrii presistemice,
eliminare a carbamazepinei prin metabolizare la epoxi-carbamazepin dar i pe alte ci.
Acelai model farmacocinetic a fost gsit ca fiind optim pentru ambele tipuri de forme
farmaceutice (cedare imediat i prelungit), diferenele constnd doar n valorile relative ale
parametrilor calculai, in special cei dependenti de procesul de absorbtie.
Au fost studiate interaciunile farmacocinetice ale carbamazepinei cu trei substane
medicamentoase substraturi ale izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 ivabradina,
zolpidemul i lansoprazolul. Datorit efectului inductor enzimatic al carbamazepinei asupra
enzimei menionate, aceste interaciuni medicamentoase pot s apar, cu efecte finale asupra
eficientei tratamentului medicamentos. n urma analizei rezultatelor experimentale, s-a artat
c exist interaciuni medicamentoase intense ntre carbamazepin i ivabradin sau
zolpidem. n urma acestor interaciuni, parametrii farmacocinetici ai ivabradinei i
zolpidemului se modific semnificativ statistic fa de lipsa co-administrrii cu
carbamazepin, mecanismul farmacocinetic al interaciunii fiind explicat att de
intensificarea metabolismului pre-sistemic, ct i a celui sistemic lucru dovedit prin
modelare farmacocinetic. Nu s-a observat o interaciune medicamentoas farmacocinetic
semnificativ ntre carbamazepin i lansoprazol, probabil datorit existentei unor ci
alternative de eliminare a lansoprazolului din organism. n cazul co-administrrii ivabradinei
sau zolpidemului cu carbamazepina, nu se vor atinge concentraiile terapeutice
medicamentoase ale acestor substane i n consecin succesul terapeutic ar putea fi
compromis.
Rezultatul cercetrilor personale contribuie la mbogirea cunotinelor referitoare la
farmacocinetica carbamazepinei i a interactiunilor medicamentoase farmacocinetice pe care
aceasta le determin.

37
 9 REFERINE SELECTATE
2. Schmidt D, Elger CE, Effectiveness and well-being during levetiracetam or carbamazepine monotherapy for
initial and alternative monotherapy of epilepsy in everyday clinical practice. A 12-month prospective, non-
randomized cohort study, Epilepsia, 51(S2): 18, 2010.
6. Svinarov DA, Pippenger CE, Relationships between carbamazepine-diol, carbamazepine-epoxide, and
carbamazepine total and free steady-state concentrations in epileptic patients: The influence of age, sex, and
comedication, Therapeutic Drug Monitoring, 18(6):660-665, 1996.
53 Leucuta S.E. Biofarmacie i Farmacocinetic, Editura Dacia,Cluj-Napoca, 2003.
88 Shah VP, Dissolution: A Quality Control Test vs. A Bioequivqlence Test, Dissolution Technologies,
7(5):23-29, 2001.
89 Amidon GL, Lennernas H, Shah VP, Crison JR, A theoretical basis for a biopharmaceutics drug
clasification: The correlation of in vivo drug product dissolution and in vivo bioavailability, Pharmaceutical
Research, 12(2):413-420, 1995.
108 Costa P, Lobo J, Modeling and comparison of dissolution profiles, European Journal of Pharmaceutical
Sciences, 13(24):123-133, 2001.
109 Leucua SE, Farmacocinetica in terapia medicamentoas, Editura Medical, Bucureti, 1989.
131 Vlase L, Kiss B, Muntean D, Leucuta SE, Rapid high-performance liquid chromatographytandem mass
spectrometry method for determination of pentoxifylline and its active metabolites M1 and M5 in human
plasma and its application in bioavailability study, Talanta 82(3):945951, 2010.
134 Vlase L, Popa DS, Muntean D, Mihu D, Leucuta SE, A New, High-Throughput High-Performance Liquid
Chromatographic/Mass Spectrometric Assay for Therapeutic LevelMonitoring of Digoxin in Human Plasma,
Journal Of AOAC International, 92(5):1390-5, 2009.
147 Vlase L, Muntean D, Leucuta SE, Bldea I, High-Throughput Determination Of Ivabradine From Human
Plasma By LC/MS/MS And Its Application To Pharmacokinetic Studies, Studia Universitatis Babes-Bolyai
Chemia, 54(2): 43-51, 2009.
170 Socol M, Baldea I, A new approach of flow graph theory applied in physical chemistry, Journal Of The
Chinese Chemical Society, 53(4):773-781, 2006.
189 Vlase L, Popa A, Neag M, et al. Pharmacokinetic Interaction Study Between Ivabradine With Fluoxetine
Or Metronidazole In Healthy Volunteers, Farmacia, 58(4):471-477, 2010.
190 Vlase L, Muntean D, Popa A, et al. Pharmacokinetic Interaction Between Ivabradine And Ciprofloxacine In
Healthy Volunteers, Studia Universitatis Babes-Bolyai Chemia, 54(3):265-271, 2009.

38