2008 Med Mihaela Ghica

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE
CAROL DAVILA - BUCURETI

FACULTATEA DE FARMACIE

TEZ DE DOCTORAT

REZUMAT

CONTRIBUII LA STUDIUL CEDRII
SUBSTANELOR ACTIVE DIN SEMISOLIDE CU
ACIUNE TOPIC

DOCTORAND
EF LUCRRI FARM.
GHICA MIHAELA VIOLETA

CONDUCTOR TIINIFIC
PROF. DR. TEFAN MOISESCU

BUCURETI
2007

PLANUL LUCRRII

INTRODUCERE ............................................................................................................................ V

PARTE GENERAL TEORETIC. STADIUL ACTUAL AL CUNOATERII

1. ASPECTE BIOFARMACEUTICE ALE FORMELOR DOZATE SEMISOLIDE
PENTRU ADMINISTRARE TOPIC
1.1. Pielea - structur i fiziologie ..................................................................................... 1
1.1.1. Structura pielii ................................................................................................ 1
1.1.2. Funciunile pielii ............................................................................................. 4
1.2. Forme dozate semisolide pentru aciune topic.
Hidrogeluri farmaceutice ............................................................................................ 5
1.3. Procesele de cedare i absorbie a unei substane active dintr-o formulare semisolid
topic .......................................................................................................................... 9
1.4. Factorii care influeneaz absorbia cutanat ............................................................ 14
1.5. Metode de determinare a cineticii de cedare in vitro a substanelor active din sisteme
semisolide topice ...................................................................................................... 15

2. CARACTERIZAREA REOLOGIC A FORMELOR DOZATE SEMISOLIDE
TOPICE
2.1. Modele i parametri reologici pentru caracterizarea sistemelor semisolide
topice ........................................................................................................................ 25
2.2. Factori care influeneaz comportarea reologic a sistemelor semisolide
topice ........................................................................................................................ 29

3. DATE DE LITERATUR PRIVIND INDOMETACINUL SUBSTANA
MEDICAMENTOAS TEST
3.1. Proprieti fizico-chimice ale indometacinului ......................................................... 36
3.2. Proprieti farmacologice ale indometacinului ......................................................... 38

4. PROGRAME EXPERIMENTALE N PROIECTAREA I ANALIZA
PROCESELOR COMPLEXE DE FORMULARE FARMACEUTIC
4.1. Programarea experimentelor ..................................................................................... 41
4.2. Analiza datelor experimentale .................................................................................. 43
4.3. Proiectarea experimentelor n tehnica Taguchi pentru realizarea unui proces sau
produs considerat optim ........................................................................................... 45

PARTE EXPERIMENTAL. CERCETRI PERSONALE PRIVIND CONTRIBUII LA
STUDIUL CEDRII SUBSTANELOR ACTIVE DIN SEMISOLIDE CU ACIUNE
TOPIC

5. MOTIVAREA I OBIECTIVELE STUDIULUI NTREPRINS
5.1. Motivarea studiului ntreprins .................................................................................. 51
5.2. Obiectivele studiului ntreprins ................................................................................ 52

6. STABILIREA UNEI METODE DE EVALUARE A CINETICII DE CEDARE IN
VITRO A INDOMETACINULUI DIN SEMISOLIDE CU ACIUNE TOPIC.
CERCETRI PRELIMINARE
6.1. Selectarea substanei test pentru studiul experimental al modelrii cineticii de cedare
a unei substane medicamentoase din semisolide destinate aciunii topice .............. 55
6.2. Selectarea unui tip de vehicul semisolid destinat aplicrii topice pentru modelarea
cineticii de cedare a unei substane medicamentoase. Caracterizarea
carboximetilcelulozei sodice (CMCNa) ca polimer inductor al gelifierii ................ 56
6.3. Celula Franz modificat pentru studierea cineticii de cedare a unei substane
medicamentoase din hidrogeluri ............................................................................... 58
6.4. Selectarea soluiei compartimentului receptor al celulei Franz ................................ 59
6.5. Instituirea unei metode de determinare cantitativ pe cale spectrofotometric a
indometacinului n soluia receptoare ....................................................................... 59
6.6. Tehnica de preparare a unui sistem-model de tip hidrogel de CMCNa cu indometacin
pentru studierea cineticii de cedare a acestuia .......................................................... 62
6.7. Caracterizarea membranei de celofan folosit la celula Franz modificat ................62
6.8. Stabilirea unor condiii standard pentru efectuarea exprimentelor cinetice de cedare a
indometacinului din hidrogeluri de CMCNa folosind celula Franz modificat ...... 63
6.9. Profilul cinetic de cedare in vitro din hidrogeluri printr-o membran semipermeabil
hidrofil (celofan) ..................................................................................................... 63
6.10. Concluziile cercetrilor preliminare ......................................................................... 68

7. MODELAREA CINETICII DE CEDARE A INDOMETACINULUI DIN GELURI
HIDROALCOOLICE DE CMCNA I CARACTERIZAREA REOLOGIC A
ACESTORA
7.1. Necesitatea proiectrii statistice a experimentelor pentru modelarea cineticii de
cedare ........................................................................................................................ 69
7.2. Proiectarea factorial a experimentelor cinetice n metodologia Taguchi pentru
modelarea i optimizarea cedrii indometacinului din geluri hidroalcoolice de
CMCNa ..................................................................................................................... 70
7.2.1. Selectarea variabilelor independente (predictive) din cadrul programului
experimental ................................................................................................. 70
7.2.2. Selectarea variabilelor dependente (parametri de rspuns) din cadrul
programului experimental ............................................................................ 72
7.2.3. Alegerea nivelelor de variaie a variabilelor independente i ntocmirea
matricii de experimentare Taguchi 2
4
fracionat ......................................... 73
7.2.4. Prepararea hidrogelurilor i derularea experimentelor cinetice de cedare in
vitro a indometacinului din hidrogelurile matricii de experimentare
Taguchi 2
4
..................................................................................................... 76

7.2.5. Rezultatele experimentale i analiza statistic a parametrilor cinetici de
rspuns .......................................................................................................... 78
7.2.6. Aplicarea metodologiei suprafeelor de rspuns pentru selectarea formulrilor
de hidrogel cu cinetic de cedare optim ...................................................... 99
7.2.7. Evaluarea performanelor n procesul de modelare a cineticii de cedare a
indometacinului din hidrogelurile de CMCNa prin aplicarea tehnicii
Taguchi ....................................................................................................... 115
7.2.8. Selectarea formulrilor optime ................................................................... 121
7.2.9. Concluziile studiului privind cinetica de cedare a indometacinului din
hidrogeluri de CMCNa ............................................................................... 126
7.3. Caracterizarea reologic a gelurilor hidroalcoolice de CMCNa din matricea
fracionat Taguchi 2
4
............................................................................................. 127
7.3.1. Necesitatea caracterizrii reologice a hidrogelurilor .................................. 127
7.3.2. Programarea experimentelor reologice ....................................................... 127
7.3.3. Caracterul nenewtonian pseudoplastic al hidrogelurilor din matricea Taguchi
fracionat 2
4
............................................................................................... 133
7.3.4. Comportarea tixotrop a hidrogelurilor din matricea Taguchi
fracionat 2
4
............................................................................................... 141
7.3.5. Caracterizarea reologic a hidrogelului optim G9 ...................................... 153
7.3.6. Concluziile studiului pentru caracterizarea reologic a hidrogelurilor din
matricea fracionat Taguchi 2
4
.................................................................. 155
7.4. Relaii cantitative ntre parametri cinetici de cedare a indometacinului din
hidrogelurile matricii fracionate Taguchi 2
4
i caracteristicile reologice
ale acestora ............................................................................................................. 156

8. STUDIUL VITEZEI DE CEDARE A INDOMETACINULUI DIN HIDROGELURI
DE CMCNA CU POLIMERI NEGELIFIANI I A PROPRIETILOR DE
CURGERE ALE ACESTOR SISTEME
8.1. Proiectarea experimentelor cinetice utiliznd o matrice 2
3
Taguchi ...................... 161
8.1.1. Selectarea polimerilor negelifiani .............................................................. 161
8.1.2. Selectarea variabilelor independente i a variabilelor dependente. Matricea
Taguchi 2
3
................................................................................................... 162
8.1.3. Preparerea hidrogelurilor de CMCNa cu indometacin i polimeri negelifiani
din matricea Taguchi 2
3
. Derularea experimentelor cinetice ..................... 164
8.1.4. Rezultate experimentale i determinarea parametrilor cinetici de
rspuns ........................................................................................................ 164
8.1.5. Evaluarea influenei factorilor de formulare asupra cineticii de cedare
utiliznd metodologia suprafeelor de rspuns i tehnica Taguchi ............. 169
8.1.6. Concluziile studiului privind cinetica de cedare in vitro a indometacinului din
hidrogeluri de CMCNa i polimeri negelifiani .......................................... 181
8.2. Caracterizarea reologic a hidrogelurilor de CMCNa cu polimeri negelifiani din
matricea 2
3
Taguchi ................................................................................................ 182
8.2.1. Programarea experimentelor reologice ....................................................... 182
8.2.2. Comportarea nenewtonian pseudoplastic a hidrogelurilor din
matricea 2
3
.................................................................................................. 186
8.2.3. Caracterul tixotrop al hidrogelurilor din matricea 2
3
Taguchi.................... 191
8.2.4. Concluziile analizei reologice .................................................................... 198

8.3. Relaii cantitative ntre caracteristici cinetice de cedare a indometacinului din geluri
de CMCNa cu polimeri negelifiani i parametrii de curgere ai acestora .............. 199
8.4. Aspecte comparative privind cinetica de cedare a indometacinului i caracteristicile
reologice ale hidrogelurilor din matricea fracionat 2
4
Taguchi i respectiv din
matricea 2
3
Taguchi ................................................................................................ 202

9. CERCETRI FARMACOLOGICE PRECLINICE PRIVIND INTENSITATEA
EFECTULUI ANTIINFLAMATOR AL INDOMETACINULUI DIN DIFERITE
HIDROGELURI TOPICE
9.1. Cercetri privind cinetica de cedare in vitro a indometacinului din hidrogeluri
comerciale i comportarea la curgere a acestora .................................................... 205
9.2. Verificarea prin experimente farmacologice in vivo a metodei de modelare a cineticii
de cedare a substanei active dintr-un hidrogel i alegerea hidrogelului optim
farmacologic ........................................................................................................... 209
9.2.1. Ipoteze de lucru .......................................................................................... 209
9.2.2. Materiale i metod ................................................................................... 209
9.2.3. Rezultatele experimentale privind evoluia edemului indus de caolin la
animalele tratate cu hidrogelurile coninnd indometacin 2% ....................212
9.2.4. Rezultatele experimentale privind evoluia edemului indus de caolin la
animalele tratate cu hidrogelurile coninnd indometacin 1% ................... 229
9.2.5. Concluziile experimentelor farmacologice ................................................. 237

10. CONCLUZIILE GENERALE ALE LUCRRII .......................................................... 239

11. BIBLIOGRAFIE ................................................................................................................. i

INTRODUCERE

Sistemele farmaceutice semisolide pot servi ca vehicule pentru substanele medicamentoase
care sunt cedate topic pe piele, cornee, esut rectal, mucoas nazal, vaginal, esut bucal,
membran uretral.
Accesibilitatea i posibilitatea de a menine preparatele aplicate pe piele o perioad mai
lung de timp a dus la utilizarea crescut a cii cutanate pentru administrarea medicamentelor
pentru efecte locale i sistemice [1-4]. Formele farmaceutice aplicate la nivel cutanat pot fi dermice
cu aciune topic (local) i posibil aciune sistemic, respectiv transdermice cu aciune sistemic.
Administrarea topic a medicamentelor pe cale cutanat pentru aciune local i sistemic ofer
cteva avantaje fa de calea oral i parenteral [5].
Datorit interesului aparte acordat de terapia modern medicaiei antiinflamatoare i n
cadrul acesteia, prevenirii reaciilor adverse la administrarea oral [9], s-a ales clasa
antiinflamatoarelor nesteroidiene, n vederea studiului cineticii de cedare a substanei active din
sisteme farmaceutice semisolide topice. Substana activ test selectat pentru studiu, reprezentativ
pentru clasa antiinflamatoarelor nesteroidiene clasice, a fost indometacinul.
Dintre formele farmaceutice semisolide, n prezent se acord un interes deosebit folosirii
hidrogelurilor ca sisteme de cedare pentru preparatele farmaceutice destinate aplicrii cutanate.
Folosirea hidrogelurilor este important pentru aplicarea principiilor active pe membrane, esuturi
ulceroase deoarece coninutul mare n ap reduce iritabilitatea; de asemenea hidrogelurile prezint o
bun complian pentru pacieni, caracteristici de cedare a medicamentelor ncorporate i reologice
adecvate, o toleran cutanat crescut, compatibilitate cu majoritatea substanelor active i
excipienilor, uurin la aplicare i respectiv ndeprtare de pe piele [11,12]. De aceea n prezenta
lucrare, dintre sistemele semisolide topice, am studiat cinetica de cedare a indometacinului din
hidrogeluri farmaceutice i principalii factori de influen a acesteia.
Absorbia percutanat a unui principiu activ poate fi detectat in vivo prin diferite metode
care necesit un echipament complex i de aceea obinerea unei forme farmaceutice topice este
precedat de experimente in vitro care urmresc eliberarea substanei active coninut n sistemul
medicamentos proiectat. Punctul de plecare al evalurii biofarmaceutice a medicamentelor
ncorporate ntr-o form farmaceutic destinat cii cutanate l constituie studiul cineticii de cedare
in vitro al principiului activ, n scopul aprecierii uurinei cu care acesta va fi cedat mediului cu care
este n contact. Determinrile in vitro au ca obiectiv studierea parametrilor de formulare (natura
vehicolului, concentraia de principiu activ, caracteristicile reologice ale preparatului), a influenei
parametrilor operaionali (temperatura de lucru, natura membranei, natura mediului receptor,
dispozitivul de cedare) susceptibili de a modifica aceast cedare (cantitate, vitez) [4].
Analiza cinetic i reologic completeaz problematica complex a studiului cedrii
medicamentelor din forme farmaceutice topice, prin posibilitatea evidenierii mecanismului de
eliberare a substanei active din sistemul proiectat, de disponibilitate pentru absorbia cutanat.
Acest studiu este ntregit de aplicarea proiectrii experimentale farmaceutice la formularea
sistemelor semisolide topice, n general, a hidrogelurilor, n particular, n vederea obinerii nivelelor
optime de variaie pentru factorii de formulare care s ne conduc la profilele optime de cedare a
substanei active aplicat cutanat [14,15].
Aceasta lucrare i aduce o modest contribuie la stabilirea unei metodologii de abordare a
cineticii de cedare in vitro a substanei active din forme semisolide topice de tip hidrogel. O astfel
de metodologie poate servi la modelarea diferitelor formulri semisolide topice n vederea obinerii
unei cedri optime a substanei active n raport cu locul de aplicare. n prezent, testele de cedare in
vitro sunt considerate un instrument de control al calitii n vederea asigurrii uniformitii fiecrui
lot de produse farmaceutice topice i a detectrii schimbrilor n procesul de fabricaie care
influeneaz procesul de cedare al produsului.

Teza de doctorat cuprinde o parte general-teoretic i o parte experimental cu cercetri
personale.
n partea general-teoretic structurat pe patru capitole sunt prezentate date de literatur
privind aspecte biofarmaceutice ale formelor dozate semisolide pentru administrare topic cu
referire (1) la structura i fiziologia pielii [19,21], (2) la caracteristicile hidrogelurilor farmaceutice
pentru aciune topic [30,35-37], (3) la procesele de cedare i absorbie a unei substane active
dintr-o formulare semisolid topic [41,42,48,49], precum i (4) la metodele de determinare a
cineticii de cedare in vitro a substanelor active din sisteme semisolide topice [65-67,71,91,95]. Este
prezentat de asemenea i importana caracterizrii reologice a sistemelor semisolide topice, cu
descrierea principalelor modele i parametri reologici specifici acestor tipuri de formulri
farmaceutice [113,121], precum i a factorilor ce influeneaz comportarea la curgere a acestor
sisteme [129]. Sunt prezentate i principalele date de literatur privind proprietile fizico-chimice
i farmacologice ale indometacinului, substana medicamentoas test [147,152,154]. Partea general
teoretic a tezei de doctorat cuprinde de asemenea o descriere a programelor experimentale folosite
n general n proiectarea i analiza proceselor complexe de formulare farmaceutic [157,175,178];
este descris i tehnica Taguchi ca un instrument important pentru o proiectare robust ce asigur
optimizarea unui proces/produs i a condiiilor de obinere a acestuia. Tehnic Taguchi combin
tehnicile de inginerie i management cu cele de statistic pentru a obine ameliorarea rapid a
costurilor calitii [197,212,221].
Partea experimental a lucrrii, cuprinznd cinci capitole, se refer la cercetrile personale
privind contribuiile la studiul cedrii substanelor active din semisolide cu aciune topic.
Cuvinte cheie: hidrogeluri, cinetica de cedare, proiectare experimental, caracterizare
reologic, corelaii cinetic reologie, testare farmacologic.

PARTE EXPERIMENTAL. CERCETRI PERSONALE

5. MOTIVAREA I OBIECTIVELE STUDIULUI NTREPRINS

5.1. Motivarea studiului ntreprins

Literatura de specialitate cercetat relev importana modelrii cineticii de cedare a
substanei active din semisolide topice. Preparatele topice pentru arsuri, precum i preparatele cu
substane antiinflamatoare, antihistaminice, antiseptice, antimicotice, anestezice locale trebuie s
prezinte o cedare rapid a principiului activ. n cazul preparatelor topice cu substane iritante
(laurilsulfatul de sodiu), cu substane keratolitice (acid salicilic) sau cu substane alergenice (unele
antibiotice) o cedare prea rapid poate produce iritaie local. Cedarea rapid sau lent este optim
n raport cu tipul de substan activ ncorporat, tipul de aciune urmrit, respectiv locul de
aplicare. Cinetica de cedare trebuie s echilibreze avantajul realizrii unei concentraii terapeutice
cu dezavantajul acumulrii unor concentraii toxice.
Necesitatea stabilirii unei metode de evaluare a cineticii de cedare a unei substane
medicamentoase din semisolide cu aciune topic a rezultat din urmtoarele motive:
a) modularea cineticii de cedare a substanei medicamentoase din diferite forme dozate semisolide
topice i implicit a parametrilor cinetici poate asigura o eficacitate terapeutic corespunztoare;
b) cedarea substanelor medicamentoase din semisolide topice este n mare msur eratic;
c) n prezent nu exist o metodologie standardizat de evaluare a cineticii de cedare din semisolide
cu aciune topic.
O astfel de metodologie ar putea servi la optimizarea formulrii medicamentelor
condiionate n diferite sisteme dozate semisolide topice, la controlul calitii i stabilitii acestora,
la controlul fabricaiei n procesele industriale.

5.2. Obiectivele studiului ntreprins

1. Stabilirea unei metode de evaluare a cineticii de cedare a unei substane active (indometacin)
dintr-un hidrogel de carboximetilceluloz sodic (CMCNa) cu aciune topic;

2. Stabilirea unei metodologii de modelare a cineticii de cedare a substanei active din
hidrogeluri de CMCNa; folosirea matricii de experimentare Taguchi fracionat 2
4
n
proiectarea hidrogelurilor cu cinetici de cedare diferite i caracterizarea reologic a acestora;
evidenierea unor relaii cantitative ntre parametri cinetici i caracteristicile reologice ale
formulrilor studiate;
3. Aplicarea metodologiei de modelare a cineticii de cedare a substanei active din alte tipuri de
hidrogeluri complexe de CMCNa dintr-o matrice complet Taguchi 2
3
; proiectarea i
caracterizarea unei formule dozate semisolide de tip hidrogel cu anumii parametri cinetici de
cedare (optimi);
4. Verificarea prin experimente farmacologice in vivo a eficacitii terapeutice a formulrilor
dozate de tip hidrogel cu indometacin, cu parametri cinetici de cedare a substanei active
considerai optimi.
Ipoteze de lucru:
1. Principalul mecanism al cedrii substanelor medicamentoase din hidrogeluri const n
difuziunea acestora prin pori. Dimensiunea porilor depinde de natura hidrogelurilor, care pot fi
formate prin reticulare chimic sau fizic.
2. Este evident c n cazul hidrogelurilor cu legturi fizice porozitatea se modific din punct de
vedere al numrului i dimensiunii porilor, modificndu-se n acest mod cinetica de cedare. n
cercetarea propus am apreciat c modelarea cineticii de cedare se poate face prin modificarea
porozitii hidrogelurilor (prin concentraia de polimer sau prin ntreptrunderea lanurilor
polimerice).
3. Avnd n vedere c proprietile mecanice ale hidrogelurilor pot fi mbuntite (de exemplu
consistena) folosind alturi de substana activ (indometacin) mai muli polimeri, precum i
promotori de penetraie sau ali adjuvani de formulare, am presupus c proiectarea raional a
unor formulri cu o anumit cinetic de cedare poate fi realizat prin utilizarea programelor
experimentale de proiectare factorial i analiz statistic.
4. Manifestarea aciunii antiinflamatoare a indometacinului din hidrogelurile proiectate ar trebui s
reproduc ntr-o oarecare msur concluziile rezultatelor din experimentele cinetice de cedare.

6. STABILIREA UNEI METODE DE EVALUARE A CINETICII DE CEDARE IN VITRO
A INDOMETACINULUI DIN SEMISOLIDE CU ACIUNE TOPIC. CERCETRI
PRELIMINARE

Prezentul capitol cuprinde o serie de cercetri privind punerea la punct a unei metodologii
de evaluare a cineticii de cedare in vitro a indometacinului (substan medicamentoas test) din
hidrogeluri topice, utiliznd un dispozitiv experimental de lucru de tip celul de difuziune Franz
modificat prevzut cu membran artificial i agitator magnetic n compartimentul receptor. Fa
de celula Franz original, dispozitivul experimental folosit de noi a fost modificat prin utilizarea
unei pompe peristaltice i introducerea unui vas tampon de extragere a probelor. Acest dispozitiv
experimental ofer posibilitatea asigurrii automate a condiiilor perfect sink prin permanenta
recirculare a lichidului din compartimentul receptor. De asemenea exist i posibilitatea agitrii
mediului din compartimentul donor. S-au stabilit astfel, condiiile operaionale standard pentru
efectuarea experimentelor cinetice de cedare a indometacinului din hidrogeluri de
carboximetilceluloz sodic (CMCNa) ca polimer gelifiant, folosind celula Franz modificat.
A fost selectat metoda de dozare cantitativ spectrofotometric a indometacinului din
mediul receptor (tampon fosfat pH 7,4) al celulei de difuziune. Absorbana specific (la lungimea
de und = 268 nm) evaluat statistic prin metoda celor mai mici ptrate are valoarea
1%
1cm
A 454 = .
S-a stabilit modelul cinetic conform cruia are loc cedarea indometacinului din hidrogeluri
de CMCNa printr-o membran semipermeabil hidrofil de tip celofan. Astfel, mecanismul de
cedare din hidrogeluri este de tip difuzional Higuchi. Profilele cinetice de cedare obinute au
prezentat dup un anumit interval de timp critic un efect platou pentru care s-a formulat un
mecanism de cedare staionar.

7. MODELAREA CINETICII DE CEDARE A INDOMETACINULUI DIN GELURI
HIDROALCOOLICE DE CMCNA I CARACTERIZAREA REOLOGIC A ACESTORA

7.1. Necesitatea proiectrii statistice a experimentelor pentru modelarea cineticii de
cedare

Eficiena global a unei formulri topice semisolide, tradus printr-o adeziune la suprafaa
tratat n timpul cerut pentru a asigura compliana cu pacientul i o vitez de cedare mare a
principiului activ pentru a produce un nceput rapid al aciunii, depinde att de farmacocinetica
substanei active, ct i de proprietile vehiculului. Formularea unui sistem medicamentos cu
indometacin trebuie s permit o activitate termodinamic maxim a substanei active care s
asigure un flux ct se poate de mare al acesteia [63].
Obiectivele principale ale studiilor prezentate n cadrul acestui capitol au vizat modelarea,
evaluarea i optimizarea din punct de vedere cinetic i reologic a unor formulri de tip hidrogel cu
indometacin.
Alegerea compoziiei hidrogelurilor a impus efectuarea unor experimente programate
statistic. Metodele convenionale de optimizare, cu schimbarea unui parametru la un anumit
moment i pstrarea celorlali parametri neschimbai, ofer informaii legate numai de acest
parametru. Aceste metode de optimizare consum timp i nu pot lua n considerare interaciunile
reciproce n rezultatul dorit. Este posibil s minimizm aceast activitate consumatoare de timp i
costisitoare prin proiectare experimental sau tehnica analizei statistice asistate de calculator.

7.2. Proiectarea factorial a experimentelor cinetice n metodologia Taguchi pentru
modelarea i optimizarea cedrii indometacinului din geluri hidroalcoolice de CMCNa

Pentru realizarea obiectivului de optimizare a unor formulri de tip hidrogel de CMCNa cu
indometacin care s asigure o eliberare rapid a principiului medicamentos pn la locul de aplicare
am utilizat un program structurat experimental de analiz statistic.

7.2.1. Selectarea variabilelor independente (predictive) din cadrul programului
experimental

La selectarea variabilelor independente s-a avut n vedere influena unor factori de formulare
ai hidrogelurilor topice asupra unor parametri cinetici considerai variabile dependente. Astfel, s-au
selectat ca variabile independente:
1. concentraia n carboximetilceluloz sodic (g%) = X
1
(CMCNa)
2. concentraia n indometacin (g%) = X
2
(Indometacin)
3. raport glicerin / alcool izopropilic (V/V) = X
3
(Glic./Alc.izopr.)
4. raport propilenglicol / alcool etilic (V/V) = X
4
(PG/Alc.etilic)
S-a avut n vedere stabilirea unui raport cantitativ optim ntre indometacin,
carboximetilceluloza sodic i amestecul alcoolic reprezentat de glicerin, alcool izopropilic,
propilenglicol, alcool etilic, ncorporate ntr-un vehicul gel apos.

7.2.2. Selectarea variabilelor dependente (parametri de rspuns) din cadrul
programului experimental

Ca variabile dependente (de rspuns) s-au ales parametri cinetici ce caracterizeaz eliberarea
substanei active din formulrile proiectate cu aciune topic. S-au selectat ca variabile dependente:

1. coeficientul de difuziune al indometacinului n hidrogel (coeficient aparent de difuziune al
indometacinului prin hidrogelul proiectat i prin membrana artificial). Se noteaz cu D = Y
1
, se
exprim n cm
2
/s.
2. coeficientul de permeabilitate al indometacinului n hidrogel (coeficient aparent de permeabilitate

al indometacinului prin hidrogelul proiectat i prin membrana artificial). Se noteaz cu P
m
= Y
2
, se
exprim n cm/s.
3. timpul de laten (perioada iniial ce precede apariia principiului activ n mediul receptor). Se
noteaz cu T
lag
= Y
3
, se exprim n minute.
4. fluxul de indometacin n hidrogel (flux aparent de indometacin prin hidrogelul proiectat i prin
membrana artificial). Se noteaz cu J = Y
4
, se exprim n g/cm
2
s.

7.2.3 Alegerea nivelelor de variaie a variabilelor independente i ntocmirea matricii
de experimentare Taguchi 2
4
fracionat

Numrul de variabile de formulare considerat (4) i nivelele lor de variaie (2) au condus la
o matrice Taguchi fracionat 2
4
de tipul celei prezentate n tabelul 1 [15]. Numrul de sisteme
supuse experimentrii cinetice este 8 (G1-G8), fa de 16 ct reprezint numrul de experimente
pentru o proiectare factorial ntreag. Variabilele independente din tabelul 1 sunt redate sub form
codificat, 1 pentru nivelul inferior, respectiv 2 pentru nivelul superior. Nivelele fizice de variaie
pentru aceste variabile sunt redate n tabelul 2. Compoziia hidrogelurilor din matricea Taguchi
fracionat este redat n tabelul 3.

Tabel 1 Matricea de experimentare Taguchi fracionat 2
4

Factori de formulare variabile independente (nivele codificate)
Hidrogel
X
1

CMCNa
X
2

Indometacin
X
3

Glic./Alc.izoprop.
X
4

PG/Alc.etilic
G1 1 1 1 1
G2 1 1 1 2
G3 1 2 2 1
G4 1 2 2 2
G5 2 1 2 1
G6 2 1 2 2
G7 2 2 1 1
G8 2 2 1 2

Tabel 2 Nivele fizice de variaie pentru variabilele independente
Nivele fizice de variaie
Factori de formulare
1 2
X
1
CMCNa (g%) 1 2
X
2
Indometacin (g%) 1 2
X
3
Raport Glicerin/Alcool izopropilic (V/V) 0,2 0,5
X
4
Raport Propilenglicol/Alcool etilic (V/V) 0,5 1

Tabelul 3 Compoziia hidrogelurilor cu indometacin proiectate n acord cu programul factorial Taguchi
fracionat 2
4

Substana
Gel
G1
Gel
G2
Gel
G3
Gel
G4
Gel
G5
Gel
G6
Gel
G7
Gel
G8
CMCNa (g) 1 1 1 1 2 2 2 2
Indometacin (g) 1 1 2 2 1 1 2 2
Glicerin (ml) 3 3 6 6 6 6 3 3
Alcool izopropilic (ml) 15 15 12 12 12 12 15 15
Propilenglicol (ml) 15 22,5 15 22,5 15 22,5 15 22,5
Alcool etilic (ml) 30 22,5 30 22,5 30 22,5 30 22,5
NaOH 10% (ml) 1,5 1,5 3 3 1,5 1,5 3 3
Ap distilat (g) ad 100 ad 100 ad 100 ad 100 ad 100 ad 100 ad 100 ad 100

7.2.4 Prepararea hidrogelurilor i derularea experimentelor cinetice de cedare in vitro
a indometacinului din hidrogelurile matricii de experimentare Taguchi 2
4

La preparare s-au folosit cantitile de substane nscrise n tabelul 7.3 variindu-se cantitile
de substan activ i excipieni n acord cu programul factorial Taguchi (tabelul 1); etapele de
preparare a gelurilor nscrise n aceast matrice fracionat sunt urmtoarele:
1. mbibarea CMCNa cu 10-15 ml de ap ntr-un interval de timp de 2 ore;
2. dispersarea CMCNa mbibat cu 10 ml de ap distilat sub continu agitare (pn la obinerea
unei consistene uniforme);
3. adaosul sub continu i moderat agitare a alcoolilor n ordinea glicerin, alcool izopropilic,
propilenglicol i alcool etilic, cu precizarea c dup ncorporarea propilenglicolului am adugat
ap distilat (circa 10 ml) pentru a evita precipitarea carboximetilcelulozei sodice din gel la
adaosul ulterior de etanol (carboximetilceluloz sodic poate precipita n prezena unei cantiti
nsemnate de alcooli, n cazul n care sistemul nu conine o cantitate suficient de ap). Se
obine o matrice de gel, notat cu A.
4. dispersarea indometacinului acid (puin solubil n ap) n 1,5/3 ml NaOH 10% pentru obinerea
srii de sodiu, solubil. Se obine soluia B.
5. adaosul soluiei B sub agitare n cantiti mici gelului A;
6. adaosul apei sub agitare pn la obinerea a 100 g gel CMCNa cu (1-2%) indometacin.
Soluia de NaOH 10% are rolul de a solubiliza indometacinul prin transformarea sa n sarea
sodic, sub aceasta form gsindu-se n formularea final a hidrogelului. La contactul cu lichidul de
la suprafaa pielii (pH = 5,5) se afl ambele specii i anume indometacin sub form de sare sodic,
ct i indometacinul forma acid. Astfel, activitatea termodinamic a substanei active este maxim
i determin o viteza maxim de absorbie datorit unui gradient mare de concentraie.

7.2.5 Rezultatele experimentale i analiza statistic a parametrilor cinetici de rspuns

Datele experimentale obinute ca fiind media a 3 experimente cinetice au servit la stabilirea
mecanismului de cedare a indometacinului din hidrogelurile proiectate. Modelul cinetic Higuchi
descrie cel mai bine mecanismul cedrii indometacinului din hidrogeluri

n perioada de nceput a
cedrii i anume difuziune fickian; dup un anumit interval de timp se constat eliberarea unei
cantiti constante de substan activ pe unitatea de timp. Au mai fost testate i modelele Peppas,
de ordinul zero i de ordinul 1.
Cinetica de cedare a indometacinului din hidrogelurile matricii fracionate Taguchi 2
4
s-a
cuantificat prin parametri de rspuns (variabile dependente) evaluai din ecuaiile de regresie
corespunztoare funciilor q
2
= f(t) i q = f(t) (tabelul 4).
Tabel 4 Ecuaiile de regresie q
2
= f(t) i q = f(t) pentru hidrogelurile din matricea Taguchi fracionat 2
4
Hidrogel q
2
10
10
= f(t) R
2
q10
5
= f(t) R
2

G1 y = 0,0450x 9,4075 0,9966 y = 0,002722x + 2,8415 0,9466
G2 y = 0,0360x 8,9494 0,9934 y = 0,002473x + 2,3499 0,9467
G3 y = 0,2122x 40,598 0,9909 y = 0,005890x + 6,3314 0,9431
G4 y = 0,2824x 42,672 0,9969 y = 0,006615x + 8,0445 0,9544
G5 y = 0,0262x 7,8996 0,9935 y = 0,002151x + 1,7934 0,9471
G6 y = 0,0219x 5,8757 0,9960 y = 0,001895x + 1,8933 0,9638
G7 y = 0,1223x 31,069 0,9929 y = 0,004572x + 4,1383 0,9448
G8 y = 0,1753x 34,188 0,9944 y = 0,005382x + 5,6448 0,9410

Parametri cinetici de rspuns ai hidrogelurilor G1-G8 din matricea de experimentare
Taguchi determinai din aceste ecuaii de regresie au fost: coeficientul de difuziune al
indometacinului n hidrogel (D), coeficientul de permeabilitate al indometacinului n hidrogel (P
m
),
timpul de laten (T
lag
) i fluxul de indometacin (J) n hidrogel. Valorile acestor parametri cinetici
(rspunsurile Y
i
ale gelurilor investigate) sunt prezentate n tabelul 5.

Tabel 5 Rspunsurile cinetice (Y
i
) ale hidrogelurilor din matricea Taguchi
Hidrogel
Y
1
= D10
+8

(cm
2
/s)
Y
2
=P
m
10
+6

(cm/s)
Y
3
=T
lag

(min)
Y
4
=J 10
+8
(g/cm
2
*s)
G1 3,532 2,722 3,484 2,722
G2 2,826 2,473 4,143 2,473
G3 4,164 2,945 3,188 5,890
G4 5,542 3,308 2,518 6,615
G5 2,056 2,151 5,025 2,151
G6 1,719 1,895 4,471 1,895
G7 2,401 2,286 4,234 4,572
G8 3,441 2,691 3,251 5,382
2
2
0
q
D
4 C t

=

m
0
q
P
C t
=

q
J
t
=
T
lag
se determin din tendina dreptei de regresie q
2
= f(t)

n figurile 1 i 2 sunt redate pe aceeai diagram profilele cinetice q
2
= f(t) i, respectiv,
q = f(t) care arat influena tuturor factorilor de formulare asupra cineticii de cedare a
indometacinului din hidrogelurile proiectate n acord cu matricea fracionat Taguchi.

Formularile G1-G8
0
300
600
900
1200
0 800 1600 2400 3200 4000 4800
timp (s)
q
^
2

(
g
^
2
/
c
m
^
4
)
*
1
0
^
1
0
Gelul 1
Gelul 2
Gelul 3
Gelul 4
Gelul 5
Gelul 6
Gelul 7
Gelul 8

Fig. 1 Profilele cinetice cumulate la difuziunea indometacinului n hidrogelurile G1-G8
Formularile G1-G8
0
9
18
27
36
0 800 1600 2400 3200 4000 4800
timp (s)
q

(
g
/
c
m
^
2
)
*
1
0
^
5
Gelul 1
Gelul 2
Gelul 3
Gelul 4
Gelul 5
Gelul 6
Gelul 7
Gelul 8

Fig. 2 Profilele cinetice cumulate la permeabilitatea indometacinului n hidrogelurile G1-G8

q masa de indometacin cedat pe unitatea de
suprafa a membranei
t timpul de cedare al indometacinului
C
0
concentraia iniial a indometacinului n
vehicul

Stabilirea unui model matematic regresional redus pentru fiecare variabil de rspuns
Valorile experimentale ale parametrilor cinetici privind cedarea indometacinului din
hidrogeluri (tabelul 6) au constituit baza unei analize de regresie multipl utiliznd diferite rutine
ale pachetului de programe Statistica
TM
, StatSoft 6.0. Prin aplicarea tehnicilor de eliminare
forward stepwise [248] s-au determinat variabilele care au influen semnificativ asupra
rspunsurilor cinetice ale sistemului i care urmeaz a fi incluse n ecuaia ce reprezint un model
regresional redus predictiv (tabelul 6).

Tabel 6 Modele regresionale reduse predictive pentru rspunsurile cinetice ale hidrogelurilor cu
indometacin din matricea fracionat Taguchi 2
4

Rspuns
sistem -Y
i

Ecuaie polinomial predictor R R
2
Eroare
stand.
Coefic.
difuz. -Y
1

2
1 4 1 2 4 3 4
Y 4, 038 2, 799X 0, 537X 1, 971X X 1, 517X X = + + 0,9853 0,9707 0,3253
Coefic.
perm. -Y
2

2 1 4 2 4 3 4
Y 3, 369 0, 606X 0, 993X 0, 724X X 0,111X X = + + 0,9850 0,9702 0,119
Timp
laten -Y
3

3 3 1 3 2 4
Y 4, 556 3, 932X 2, 672X X 0, 705X X = + 0,9361 0,8763 0,380
Flux -Y
4

2
4 1 2 1 4 2 3
2 4
Y 1, 639 0, 236X 0, 710X 0, 762X X 0, 778X X
1,199X X
= + + +
+

0,9961 0,9923 0,306

Termenii care conin dou variabile independente sau ptratul unei astfel de variabile
reprezint interaciunile dintre acestea, respectiv relaia ptratic. Valorile coeficienilor variabilelor
independente X
1
, X
2
, X
3
i X
4
(cantitate de polimer inductor al gelifierii, cantitate de substan
activ, raport glicerin/alcool izopropilic, respectiv raport propilenglicol/alcool etilic), precum i ai
termenilor cu dou variabile independente sau variabil independent la ptrat sunt corelate cu
efectele acestor variabile asupra rspunsurilor Y
i
[249]. Astfel, coeficienii acestor termeni arat
condiiile n care se obin valori optime pentru variabilele de rspuns ale sistemului: valori maxime
pentru variabilele dependente Y
1
- coeficientul de difuziune al indometacinului n gel, Y
2
-
coeficientul de permeabilitate al indometacinului n gel, Y
4
fluxul de indometacin n gel, i
respectiv, valoare minim pentru variabila Y
3
timpul de laten.
Validarea prin testarea corespondenei modelului, analiza de varian i analiza rezidual,
aplicate modelelor regresionale reduse coninnd termenii variabilelor independente cu cea mai
nsemnat pondere n valoarea final a rspunsului calculat, a artat o puternic semnificaie
statistic i o nalt putere predictiv a acestora.

7.2.6. Aplicarea metodologiei suprafeelor de rspuns pentru selectarea formulrilor
de hidrogel cu cinetic de cedare optim

Relaia dintre fiecare rspuns cinetic i factorii de formulare alei pentru proiectarea
hidrogelurilor cu indometacin este ilustrat n continuare prin utilizarea suprafeelor de rspuns
(RSM) care permit vizualizarea efectelor variabilelor independente n spaiul tridimensional.
Prin aceast tehnic a suprafeelor de rspuns am urmrit obinerea intervalelor de variaie
ale factorilor de formulare X
1
, X
2
, X
3
i X
4
care conduc la rspunsuri cinetice optime: valori
maxime pentru variabilele dependente Y
1
, Y
2
, Y
4
, respectiv valoare minim pentru variabilaY
3
.
Dependena rspunsurilor cinetice de factorii de formulare i localizarea zonei de optim pot
fi determinate prin desfurarea unor analize grafice bidimensionale (2D) i tridimensionale (3D)
utiliznd pachetul de programe Statistica
TM
, StatSoft 6.0. Utilizarea acestor tehnici grafice permite
vizualizarea suprafeei de rspuns a sistemului. Graficele tridimensionale permit reprezentarea
variabilei de rspuns n funcie de dou variabile independente [254]. Graficele 2D reprezint
conturul suprafeelor de rspuns rezultate prin proiecia bidimensional a graficelor 3D i permit
vizualizarea suprafeelor de rspuns prin curbe de nivel (izorspuns) i respectiv a formulrilor
situate n cmpul de rspuns. n figura 3 sunt exemplificate graficul suprafeei de rspuns (3D) i
graficul conturului acesteia (2D) ce arat dependena variabilei Y
1
de variabilele X
2
i X
3
.

2 2
1 2 3 2 2 3 3
Y 0, 949 6, 413X 17, 723X 2, 940X 10, 745X X 3,819X = + + +

Fig. 3 Suprafaa de rspuns pentru variabila dependent Y
1
= D, coeficientul de difuziune al
indometacinului n gel: a) reprezentarea tridimensional a suprafeei de rspuns pentru parametrul D n
funcie de variabilele de formulare X
2
= cantitatea de indometacin (g%) i X
3
= raportul glicerin/alcool
izopropilic (V/V); b) reprezentarea bidimensional a suprafeei de contur cu evidenierea curbelor de nivel i
a valorilor coeficientului de difuziune situate n cmpul de rspuns

Din figura 3 se observ c scderea raportului glicerin/alcool izopropilic (X
3
) determin o
cretere a coeficientului de difuziune n condiiile variabilei independente X
2
(cantitate
indometacin) la nivelul inferior, de 105,47%, iar creterea raportului glicerin/alcool izopropilic
determin o mrire a coeficientului de difuziune n condiiile variabilei independente X
2
la nivelul
superior, de 130,82%.
Etapa de cutare n cmpul de rspuns al variabilelor dependente i de selectare a
b)
Case 3-4
Case 5-6
Case 1-2
Case 7-8
2,539
5,103
2,795
4,847
2,282
4,590
4,334
4,077
3,821
3,821
3,564
3,564
3,308
3,308
3,052
3,052
2,795
2,539
2,282
2,026
2,026
1,769
1,513
1,256
(ec. 1)
a)
formulrilor farmaceutice care conduc la rspunsurile cinetice dorite, maxime/minime, s-a realizat
prin aplicarea metodologiei de suprapunere a curbelor de nivel. Prin suprapunerea graficelor de
contur corespunztoare pentru 2, 3 sau chiar 4 variabile dependente n funcie de aceleai 2 variabile
independente este posibil ntlnirea perechilor de valori ale acestora care s reprezinte o formulare
pentru care sunt ndeplinite condiiile de maxim/minim ale parametrilor de optimizat. Dac n urma
suprapunerii curbelor de nivel nu se obine o formulare cu toate rspunsurile optime, se poate
proceda la o uoar relaxare a domeniului de cutare pentru obinerea regiunii de optim acceptabil
pentru toate rspunsurile cercetate [250]. n figurile 4 5 sunt prezentate, pentru exemplificare,
grafice ale curbelor de izorspuns suprapuse pentru variabilele dependente (rspunsurile cinetice) i
variabilele independente (factorii de formulare) alese n prezentul studiu de optimizare a cineticii de
cedare a indometacinului din hidrogeluri topice.

Fig. 4 Selectarea optimului n suprafaa de rspuns a sistemului prin suprapunerea curbelor de izorspuns
(nivel), pentru variabilele dependente Y
1
= D, coeficientul de difuziune (- - - -) i Y
2
= P
m
, coeficientul de
permeabilitate (), n funcie de variabilele de formulare X
2
= cantitate de indometacin i X
4
= raport
propilenglicol/alcool etilic

1
= D, coeficient de difuziune ( ), Y
2
= P
m
, coeficient de
permeabilitate (), Y
3
= T
lag
, timp de laten () i Y
4
= J, flux de indometacin (-----), n funcie de
variabilele de formulare X
2
= cantitate de indometacin i X
3
= raport glicerin/alcool izopropilic

Case 5-6 Case 3-4
Case 1-2
Case 7-8
4,847 D
3,924 Tlag
3,433 Tlag
3,269 Tlag
3,105 Tlag
2,777 Tlag
4,334 D
1,256 D
3,308 D
6,618 J
5,936 J
1,841 J
2,941 Tlag
3,156 P
2,326 P
2,949 P
1,704 P
Case 4-8
4,614 D
3,025 P
4,417 D
2,952 P
Case 3-7
2,644 D
2,299 P
2,662 P
Case 1-5
Case 2-6
2,590 P
1,937 P
2,735 P
2,841 D
2,662 P
2,082 P
2,880 P
4,220 D
Suprapunerea curbelor de nivel ale suprafeelor de rspuns estimate pentru parametri cinetici
testai n funcie de variabilele independente a fcut posibil obinerea zonelor de optim pentru
aceste rspunsuri. Zonele haurate din figurile 4 5 delimiteaz intervalele de variaie ale factorilor
de formulare care conduc la rspunsuri cinetice simultan optime maxime/minime. n figura 4 liniile
de contur indic faptul c prezena n formulare a unei cantiti mari de indometacin, respectiv a
cosolvenilor propilenglicol i alcool etilic ntr-un raport ct mai apropiat de unitate are ca rezultat o
valoare mare a coeficientului de difuziune i respectiv a coeficientului de permeabilitate a
substanei active n gel. La suprapunerea simultan a curbelor de nivel pentru toate variabilele
dependente n funcie de variabilele independente X
2
i X
3
se evideniaz rspunsuri maxime pentru
Y
1
, Y
2
, Y
4
, respectiv minime pentru Y
3
, la adugarea n hidrogel a unei cantiti mai mari de
indometacin, a unui volum mai mare de glicerin i respectiv a unui volum mai mic de alcool
izopropilic (figura 5).
Selectarea intervalelor optime de variaie pentru factorii de formulare s-a realizat prin
intersectarea limitelor de variaie obinute n urma suprapunerii graficelor bidimensionale ale
variabilelor dependente n funcie de cte dou variabile independente. Prin optimizarea simultan a
rspunsurilor cinetice s-au obinut intervalele optime de variaie pentru variabilele de formulare
alese, conform tabelului 7.

Tabel 7 Intervalele optime de variaie pentru factorii de formulare ai sistemului medicamentos topic de tip
hidrogel
Factori de formulare Intervale de variaie
X
1
- CMCNa (g%) [0,801,10]
X
2
- Indometacin (g%) [1,802,20]
X
3
- Raport Glicerin/Alcool izopropilic (V/V) [0,420,56]
X
4
- Raport Propilenglicol/Alcool etilic (V/V) [0,901,05]

Se constat c la formularea unor sisteme medicamentoase topice de tip hidrogel cu o
cantitate redus de polimer gelifiant CMCNa, o cantitate mare de indometacin, un raport
glicerin/alcool izopropilic favorabil volumului de glicerin i un volum aproximativ egal de
propilenglicol i alcool etilic, rspunsurile cinetice testate ating valori optime. Se remarc faptul c
hidrogelul G4 din matricea fracionat Taguchi reprezint singura compoziie ai crei factori de
formulare se gsesc n intervalele de optim din tabelul 7 i care conduce la valori simultan optime
pentru toi parametri cinetici determinai. Compoziia corespunztoare gelului G4 este urmtoarea:
1% CMCNa, 2% indometacin, 0,5 V/V glicerin/alcool izopropilic, 1,0 V/V propilenglicol/alcool
etilic. Se constat de asemenea c nici o alt combinaie a nivelelor de variaie a factorilor de
formulare, corespunztoare gelurilor din matricea complet 2
4
Taguchi (16 experimente), cu
excepia gelului G4, nu se regsete n interiorul intervalelor de optim menionate anterior.
Pe lng formularea G4, n interiorul zonelor haurate se gsesc valori optime pentru
variabilele dependente corespunztoare unor combinaii ale variabilelor independente, altele dect
cele din matricea de experimentare, din intervalele de variaie menionate anterior. Astfel, se pot
proiecta i alte hidrogeluri cu caracteristici de cedare mbuntite a indometacinului, prin
modularea compoziiei n limita intervalului de variaie optim.

7.2.7. Evaluarea performanelor n procesul de modelare a cineticii de cedare a
indometacinului din hidrogelurile de CMCNa prin aplicarea tehnicii Taguchi

Evaluarea performanelor n procesul de modelare a cineticii de cedare a indometacinului
din hidrogelurile de CMCNa a constat n selectarea unor sisteme cu nivele corespunztoare ale
factorilor de formulare care s asigure o variabilitate ct mai mic a rspunsurilor procesului cinetic
[14,15]. Variabilele de formulare sunt considerate n accepiunea Taguchi factori de semnal, uor de
controlat care influeneaz puternic rspunsurile cinetice ale hidrogelurilor proiectate. Pe lng
factorii de semnal, rspunsurile cinetice ale sistemului pot fi afectate i de factorii de zgomot care
reprezint variabilitatea nedorit ce determin scderea calitii procesului de optimizare. Factorii
de zgomot exist ntotdeauna, fiind inutil ncercarea de a-i nltura; de aceea trebuie minimizat
impactul lor asupra procesului de optimizare (cinetica de cedare a indometacinului din hidrogeluri
topice) pentru reducerea variabilitii. Taguchi introduce un indicator de performan numit raport
semnal/zgomot (S/Z), exprimat n decibeli. Valoarea sa algebric ct mai mare este o msur a
performanei procesului de optimizat. Dintre aceti indicatori propui de Taguchi am utilizat:
raportul S/Z pentru un criteriu care trebuie maximizat larger-the-better cu ct este mai
mare cu att mai bine; acesta se aplic parametrilor cinetici Y
1
, Y
2
i Y
4
.
raportul S/Z pentru un criteriu care trebuie minimizat smaller-the-better cu ct este mai
mic cu att mai bine; acesta se aplic parametrului cinetic Y
3
.
Determinarea raportului S/Z n condiii optime conduce la combinaia nivelelor de variaie a
factorilor de formulare, respectiv a mrimii efectelor acestora, care determin rspunsurile cinetice
cel mai puin afectate de factorii de zgomot (tabelul 8), crescnd astfel performana i respectiv
calitatea procesului de optimizare.

Tabel 8 Combinaiile optime ale nivelelor de variaie codificate a variabilelor independente, identificate
prin tehnica Taguchi; mrimea efectului variabilelor de formulare asupra raportului S/Z pentru rspunsurile
cinetice ale sistemelor medicamentoase proiectate
Nivelele codificate de optim ale parametrilor de formulare i mrimea efectului
acestora
Factori de
formulare
Y
1

-Coeficient
difuziune-
(D10
+8
cm
2
/s)
Y
2

-Coeficient
permeabilitate-
(P
m
10
+6
cm/s)
Y
3

-Timp laten-
(T
lag
min)
Y
4

-Flux-
(J10
+8
g/cm
2
s)
X
1
(%)
(CMCNa)
1 2,242 1 1,043 1 1,065 1 1,043
X
2
(%)
(Indometacin)
2 1,831 2 0,848 2 1,168 2 3,858
X
3
(V/V)
(Glic./Alc.izopr.)
1 0,012 1 0,045 2 0,105 1 0,045
X
4
(V/V)
(PG/Alc.etilic)
2 0,264 2 0,062 2 0,481 2 0,061

Transpunerea grafic a efectelor factorilor controlai asupra raportului S/Z pentru variabilele
de rspuns coeficient de difuziune i timp de laten cu evidenierea combinaiei optime a
variabilelor de formulare este redat, spre exemplificare n figurile 6-7.

Fig. 6 Efectele factorilor controlai asupra raportului S/Z pentru variabila dependent Y
1
coeficientul de
difuziune al indometacinului n gel
Nivele de variaie ale factorilor de formulare
X
1
X
2
X
3 X
4
V
a
l
o
a
r
e

r
a
p
o
r
t

S
/
Z

Fig. 7 Efectele factorilor controlai asupra raportului S/Z pentru variabila dependent Y
3
timpul de
laten

Analiza raportului S/Z din tabelul 8 evideniaz o diferen semnificativ ntre cele dou
nivele de variaie ale factorilor de formulare X
1
i X
2
ceea ce se traduce printr-o influen major a
acestora asupra variabilelor dependente Y
1
, Y
2
, Y
3
i Y
4
. Totodat se constat c pentru toi
parametri cinetici testai nivelele codificate optime ale celor dou variabile independente
menionate mai sus care reduc efectele factorilor de zgomot sunt 1 (pentru X
1
), respectiv 2 (pentru
X
2
) corespunztoare unei concentraii de 1% CMCNa i o concentraie de 2 % indometacin.
Estimarea impactului variabilei independente X
3
asupra factorilor de zgomot conduce la un nivel
optim codificat egal cu 1, corespunztor unui raport de 0,2 Glic./Alc.izopr. pentru variabilele
dependente Y
1
, Y
2
i Y
4
i la un nivel optim codificat egal cu 2, corespunztor unui raport de 0,5
Glic./Alc.izopr. pentru variabila dependent Y
3
. Nivelul codificat optim al variabilei X
4
care
micoreaz efectele factorilor de zgomot pentru toate variabilele dependente este 2, ceea ce
corespunde unui raport de 1,0 PG./Alc.etilic.
Combinaia nivelelor codificate ale variabilelor independente de forma 1 2 2 2 care conduce
la un rspuns cinetic timp de laten ct mai puin afectat de factorii de zgomot corespunde
hidrogelului G4 din matricea fracionat Taguchi 2
4
.
Combinaia nivelelor codificate ale variabilelor independente de forma 1 2 1 2 care conduce
la rspunsuri cinetice coeficient de difuziune, coeficient de permeabilitate, flux de indometacin
prin baza de gel ct mai puin afectate de factorii de zgomot corespunde unei formulri care nu
aparine matricii fracionateTaguchi 2
4
; aceast formulare a fost denumit hidrogelul G9.

7.2.8. Selectarea formulrilor optime

Analiza statistic bazat pe combinarea metodologiei suprafeelor de rspuns cu tehnica
Taguchi a permis selectarea a dou soluii formulri farmaceutice optime care prezint parametri
biofarmaceutici de disponibilizare rapid in vitro a principiului activ din baza de gel pn la
suprafaa de aplicare. n acelai timp aceste rspunsuri sunt i stabile, robuste i ct mai puin
afectate de factorii de zgomot. Aceste dou formulri farmaceutice selectate ca optime sunt:
FORMULAREA G4 - reprezentat de hidrogelul topic cu indometacin G4 cu valori ale
factorilor de formulare aparinnd matricii fracionate iniiale de experimentare Taguchi 2
4
;
FORMULAREA G9 - reprezentat de hidrogelul topic cu indometacin G9 cu valori ale
factorilor de formulare ce nu aparin matricii fracionate iniiale de experimentare Taguchi 2
4
, cu
8 formulri.

X
1
X
2
X
3 X
4
Nivele de variaie ale factorilor de formulare
V
a
l
o
a
r
e

r
a
p
o
r
t

S
/
Z

Compoziia hidrogelurilor optime cu indometacin este redat n cele ce urmeaz:
Hidrogelul G4 Hidrogelul G9
CMCNa 1 g CMCNa 1 g
Indometacin 2 g Indometacin 2 g
Glicerin 6 ml Glicerin 3 ml
Alcool izopropilic 12 ml Alcool izopropilic 15 ml
Propilenglicol 22,5 ml Propilenglicol 22,5 ml
Alcool etilic 22,5 ml Alcool etilic 22,5 ml
Hidroxid de sodiu 10% 3 ml Hidroxid de sodiu 10% 3 ml
Ap distilat q.s. ad 100 g Ap distilat q.s. ad 100 g
Pentru hidrogelul G9 se obin profile cinetice q
2
= f(t) i q = f(t) cu alur similar
hidrogelurilor din matricea fracionar Taguchi.2
4
.
Pentru hidrogelurile G4 i G9, care au prezentat valorile cele mai nalte pentru coeficient de
difuziune, coeficient de permeabilitate, flux de indometacin i valorile cele mai mici ale timpului de
laten, sunt prezentate n tabelul 9 valorile experimentale i cele teoretice ale acestora (obinute
prin aplicarea ecuaiilor polinomiale predictor reduse).

Tabel 9 Rezultatele experimentale i teoretice ale parametrilor cinetici corespunztoare gelurilor G4 i G9
Rspunsurile cinetice ale formulrilor farmaceutice optime
Formulare (hidrogel
topic)
Coeficient de
difuziune
indometacin n gel
Y
1
= D10
+8

(cm
2
/s)
Coeficient de
permeabilitate
indometacin n
gel Y
2
=P
m
10
+6
(cm/s)
Timp de
laten
Y
3
=T
lag

(min)
Flux indometacin
n gel Y
4
=J 10
+8
(g/cm
2
s)
FORMULARE G4
Experimental
5,542 3,308 2,518 6,615
FORMULARE G4
Teoretic
5,402 3,273 2,516 6,657
FORMULARE G9
Experimental
4,802 3,072 2,971 6,144
FORMULARE G9
Teoretic
4,947 3,240 2,894 6,190

Se observ o bun coresponden ntre rezultatele experimentale i cele teoretice pentru
toate variabilele de rspuns ceea ce arat o nalt putere predictiv a modelului regresional redus.
De asemenea, pentru aceti parametri cinetici s-au determinat valorile teoretice i experimentale ale
indicatorului de performan, demonstrndu-se i n acest caz o bun coresponden a acestui
indicator (tabelul 10).

Tabel 10 Rezultatele experimentale i teoretice ale raportului semnal /zgomot (S/Z)
Y
1
a
Y
2
a
Y
3
b
Y
4
a

Raportul
S/Z (dB)
t
13,920 10,039 -8,564 16,059
Raportul
S/Z (dB)
e

13,628 9,748 -8,021 15,769
t
Valoarea ateptat (teoretic) a raportului S/Z n condiii optime,
e
Valoarea observat (experimental) a raportului S/Z ;
a
Formularea G9,
b
Formularea G4

7.2.9. Concluziile studiului privind cinetica de cedare a indometacinului din geluri
hidroalcoolice de CMCNa

Proiectarea factorial n metodologia Taguchi a experimentelor de cinetica cedrii
indometacinului din geluri hidroalcoolice de CMCNa i analiza statistic a rezultatelor obinute din
studiul parametrilor cinetici evaluai au permis evidenierea a dou hidrogeluri, G4 i G9.
Identificarea celor dou combinaii optime ale variabilelor de formulare evideniaz faptul
c problema alegerii unei formulri optime sau a condiiilor de preparare a acesteia nu const numai
n obinerea celor mai bune valori a rspunsurilor (maxime, minime), ci i n gsirea condiiilor
pentru care aceste caracteristici variaz ct mai puin.

7.3. Caracterizarea reologic a gelurilor hidroalcoolice de CMCNa din matricea
fracionat Taguchi 2
4

7.3.1. Necesitatea caracterizrii reologice a hidrogelurilor

Pentru valorificarea studiului asupra cineticii de cedare a indometacinului din hidrogeluri de
CMCNa, caracterizarea cinetic trebuie completat cu caracterizarea lor reologic. Determinrile
reologice pot oferi informaii utile din punct de vedere biofarmaceutic referitoare la comportarea
hidrogelurilor analizate la locul de aplicare (consisten convenabil i o suficient plasticitate
aparent). Pe de alt parte, proprietile reologice ale gelurilor pot determina att cinetica de cedare
a unei substane medicamentoase din gel ct i timpul de staz la locul de aplicare.

7.3.2. Programarea experimentelor reologice

Toate hidrogelurile analizate din punctul de vedere al cineticii de cedare a indometacinului
nscrise n matricea de experimentare fraciont Taguchi 2
4
au fost supuse experimentelor pentru
determinarea caracteristicilor reologice la dou temperaturi: 23
0
0,1
0
C (temperatura de pstrare a
hidrogelurilor) respectiv 37
0
0,1
0
C (temperatura de desfurare a experimentelor cinetice)
Determinrile reologice ale hidrogelurilor cu indometacin au fost efectuate cu ajutorul unui
vscozimetru rotaional (MultiVisc Rheometer, Fungilab). Acesta permite ca pentru fiecare vitez
de rotaie, respectiv vitez de forfecare s se evalueze tensiunea de forfecare, respectiv vscozitatea
hidrogelului supus msurtorilor reologice. Pentru fiecare gel s-au efectuat trei determinri.

7.3.3. Caracterul nenewtonian pseudoplastic al hidrogelurilor din matricea fracionat
Taguchi 2
4

Determinarea modelului reologic ce caracterizeaz curgerea hidrogelurilor din matricea
Taguchi fracionat 2
4

Profilele reologice corespunztoare ramurii ascendente a graficului tensiune de forfecare
funcie de viteza de forfecare f () = sunt reprezentate, pentru exemplificare n figurile 8-9 pentru
toate hidrogelurile matricii Taguchi fracionate 2
4
analizate la 23
0
C i 37
0
C.
Formularile G1-G4 la temperatura 23 grd
0
15
30
45
60
0 5 10 15 20 25
viteza de forfecare (s^-1)
t
e
n
s
i
u
n
e
a

d
e

f
o
r
f
e
c
a
r
e

(
P
a
)
Gelul 1
Gelul 2
Gelul 3
Gelul 4

Fig. 8 Profilele reologice cumulate corespunztoare hidrogelurilor G1-G4 (1% CMCNa) la 23
0
C
0
50
100
150
200
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
t
e
n
s
i
u
n
e
a

d
e

f
o
r
f
e
c
a
r
e

(
P
a
)
Gelul 5
Gelul 6
Gelul 7
Gelul 8

Fig. 9 Profilele reologice cumulate corespunztoare hidrogelurilor G5-G8 (2% CMCNa) la 37
0
C

Din examinarea reogramelor prezentate n figurile 8-9 se constat c toate gelurile prezint o
comportare nenewtonian la ambele temperaturi.
Datele experimentale obinute n determinrile reologice ale tuturor hidrogelurilor testate au
verificat la ambele temperaturi modelele de curgere: Bingham, Casson, Ostwaldde Waele i
HerschelBulkley [52,117,121], dar cu valori diferite ale coeficientului de determinare R
2
.
Ecuaiile ce descriu aceste modele sunt redate n cele ce urmeaz:
Modelul Bingham
0
= + (ec. 2)
Modelul Casson
0,5 0,5 0,5 0,5
0
= + (ec. 3)
Modelul Ostwaldde Waele
n
K = (ec. 4)
HerschelBulkley
n
0
K = + (ec. 5)
unde, tensiune de forfecare (Pa), vitez de forfecare (s
-1
), vscozitate plastic (Pas),
0

tensiune limit (minim) de curgere (Pa), K indice de consisten (Pas
n
), n indice de curgere
(mrime adimensional).
Valorile coeficienilor de determinare R
2
pentru modelele de mai sus arat valori maxime la
cele dou temperaturi pentru modelul de curgere HerschelBulkley, dovedind c acest model
descrie cel mai bine comportarea la curgere a hidrogelurilor testate.
n tabelul 11 sunt nscrise valorile parametrilor reologici caracteristici modelului de curgere
Herschel-Bulkley pentru hidrogelurile testate la 23
0
C i 37
0
C.

Tabel 11 Valorile parametrilor reologici caracteristici modelului de curgere Herschel-Bulkley
pentru hidrogelurile analizate la 23
0
C i la 37
0
C
Temperatura 23
0
C Temperatura 37
0
C
Hidrogel
Tensiune
limit de
curgere
(
0
- Pa)
Indice de
consisten
(K -Pa s
n
)
Indice de
curgere
(n)
Tensiune
limit de
curgere
(
0
- Pa)
Indice de
consisten
(K -Pa s
n
)
Indice de
curgere
(n)
G1 5,604 14,012 0,385 1,532 6,367 0,441
G2 7,154 14,781 0,368 2,092 6,857 0,432
G3 4,677 13,493 0,363 1,162 4,169 0,474
G4 3,169 12,629 0,381 0,691 3,746 0,478
G5 14,927 51,166 0,385 4,392 29,716 0,425
G6 15,792 61,495 0,335 4,864 32,869 0,436
G7 13,275 45,901 0,372 3,737 26,053 0,434
G8 12,318 43,008 0,373 3,365 20,814 0,457

Valorile indicelui de curgere n fiind subunitare pentru toate hidrogelurile la ambele
temperaturi au evideniat astfel o comportare pseudoplastic i de subiere prin forfecare.
De asemenea, din analiza datelor reologice se remarc faptul c vscozitatea hidrogelurilor
scade cu creterea vitezei de forfecare. Aceasta arat de asemenea o comportare nenewtonian
pseudoplastic a gelurilor din matricea Taguchi, exemplificat pentru temperatura de 37
0
C prin
reogramele vscozitate n funcie de viteza de forfecare, = f( ) din figura 10.
0
40
80
120
160
200
0 5 10 15 20 25
viteza de f orfecare (s^-1)
v
a
s
c
o
z
i
t
a
t
e
a

(
P
a
*
s
)
G1
G2
G3
G4
G5
G6
G7
G8

Fig. 10 Reprezentarea vscozitii n funcie de viteza de forfecare pentru gelurile G1-G8 la 37
0
C
Descrierea relaiei dintre vscozitate i viteza de forfecare se realizeaz prin modelul Cross :

( )
m
0
1
1

=

+
(ec. 6)
unde,
0
(Pas) vscozitatea la cea mai mic vitez de forfecare,
(Pas) vscozitatea la cea mai

mare vitez de forfecare, (s) constant exprimat n uniti de timp, m indice de forfecare,
mrime adimensional (tabelul 12). Gradul de subiere prin forfecare, respectiv pseudoplasticitatea,
este impus de valoarea lui m [126]. Valori ale lui m apropiate de zero arat o comportare
newtonian, iar valori ale acestuia n jurul unitii indic o comportare pseudoplastic.

Tabel 12 Valorile parametrilor reologici caracteristici modelului de curgere Cross pentru hidrogelurile
analizate la 23
0
C i la 37
0
C
Temperatura 23
0
C Temperatura 37
0
C
Hidrogel Coeficient
determinare
R
2

Indice
forfecare
(m)
Parametru
temporal
( - sec.)
Coeficient
determinare
R
2

Indice
forfecare
(m)
Parametru
temporal
( - sec.)
G1 0,9943 0,997 9,771 0,9900 0,942 9,569
G2 0,9949 1,042 8,287 0,9892 0,984 8,449
G3 0,9953 1,143 4,291 0,9916 0,961 8,275
G4 0,9957 1,087 4,856 0,9908 0,947 7,469
G5 0,9966 1,042 8,035 0,9960 1,102 4,175
G6 0,9963 1,129 5,765 0,9980 1,078 4,393
G7 0,9961 1,052 8,069 0,9955 1,092 4,239
G8 0,9953 1,052 8,140 0,9980 1,044 4,915

Aa cum este prezentat n tabelul 12 valorile indicelui de forfecare m n jurul unitii indic
o comportare pseudoplastic pentru cele 8 geluri din matricea Taguchi 2
4
la cele dou temperaturi
de lucru.

7.3.4. Comportarea tixotrop a hidrogelurilor din matricea Taguchi fracionat 2
4

Determinarea unor caracteristici de tixotropie ale gelurilor din matricea Taguchi
ntinderea tixotropiei este evaluat prin aria de tixotropie (S
tix
) definit ca suprafaa dintre
curba ascendent i curba descendent; aria ascendent reprezint aria delimitat de curba
ascendent (S
asc
), iar aria descendent (S
desc
(t)) se refer la refacerea structurii iniiale a gelului
supus forfecrii i depinde de timpul de agitare la viteza de rotaie maxim la care se fac
determinrile la vscozimetru; n consecin, aria de tixotropie va depinde i ea de timpul de agitare
la viteza de rotaie maxim. n figura 11 sunt ilustrate pentru exemplificare curbele ascendent i
descendent ale reogramelor aparinnd gelului G4 la ambele temperaturi de lucru.
Formularea G4 - 23 grd, 37 grd
0
9
18
27
36
45
0 5 10 15 20 25
t
e
n
s
i
u
n
e
a

d
e

f
o
r
f
e
c
a
r
e

(
P
a
)
G4 curba ascendenta-23 grd
G4 curba descendenta-23 grd
G4 curba ascendenta-37 grd
G4 curba descendenta-37 grd

Fig. 11 Curbele ascendent i descendent ale reogramelor aparinnd gelului G4 la 23
0
C i 37
0
C
Curba descendent plasat sub curba ascendent art c la aceeai vitez de forfecare
tensiunea de forfecare pentru curba de revenire este mai mic.
Cuantificarea caracterului tixotrop al celor 8 formulri de gel testate la ambele temperaturi
poate fi realizat prin intermediul mai multor descriptori de tixotropie:
aria de tixotropie (S
tix
(t)) calculat pentru diferite perioade de timp de agitare (10 secunde, 2
minute, 5 minute, 10 minute, 20 minute pentru hidrogelurile testate la 23
0
C, respectiv 10
secunde, 2 minute, 5 minute pentru hidrogelurile testate la 37
0
C) la viteza de rotaie maxim la
care se fac determinrile (60 rpm) la vscozimetrul rotaional:
( ) ( )
desc asc tix
S S S t t = (ec. 7)
indicele de tixotropie (T
hist%
) sau aria relativ de tixotropie, calculat ca procent al ariei
reodistruse cauzat de agitaie la viteza maxim de rotaie raportat la aria ascendent; cu ct
valoarea indicelui de tixotropie este mai mare cu att sistemul devine mai tixotrop. Se consider
tixtrope gelurile cu valori ale indicelului de tixotropie mai mari de 5% [133].
( )
( )
asc desc
hist%
asc
S S t
T 100
S
(
(
(

= (ec. 8)
constanta de tixotropie c se refer la viteza cu care aria descendent S
desc
(t) atinge valoarea sa
minim; aceast constant caracterizeaz variaia n timp a ariei descendente. Dac sistemul are
o comportare tixotrop, atunci valoarea lui c este mai mare dect 0, deoarece aria descendent
trebuie s scad la creterea timpului de agitare. Mai mult, c trebuie s fie finit, numai n acest
caz aria depinznd de timpul de agitare. Constanta c se determin din modelul empiric (ecuaia
9) verificat pentru diferii polimeri [129,132].
( )
( )
( )
desc asc desc(min) desc(min)
f t
S t S S S e
= + (ec. 9)
unde funcia f(t) este de forma f(t) = ct
1/2
.
coeficientul tixotropic de destructurare (B) determinat n acord cu ecuaia 10, unde
1
(t ) ,
respectiv
2
(t ) reprezint tensiunea de forfecare la timpii de agitare t
1
si t
2
pentru o vitez de
forfecare aleas [120].
( ) ( )
1 2
2
1
t t
B
t
ln
t
| |
|
\

= (ec. 10)
Reprezentrile grafice ale funciilor S
desc
= f(t) sunt prezentate n figura 12 pentru
formulrile analizate la 23
0
C, iar reprezentrile grafice ale funciilor S
tix
= f(t) sunt ilustrate n figura
13 pentru formulrile testate la 37
0
C.
G1-G8 la temperatura 23 grd
0
500
1000
1500
2000
2500
0 5 10 15 20 25
timp (min)
S

(
t
)

(
P
a
*
s
^
-
1
)
G1
G2
G3
G4
G5
G6
G7
G8

Fig. 12 Aria descendent S
desc
la diferite perioade de timp de agitare pentru hidrogelurile G1-G8 la 23
0
C
G1-G8 la temperatura 37 grd
0
60
120
180
240
300
0 1 2 3 4 5 6
timp (min)
S

t
i
x

(
P
a
*
s
^
-
1
)
G1
G2
G3
G4
G5
G6
G7
G8

Fig. 13 Aria de tixotropie S
tix
la diferite perioade de timp de agitare pentru hidrogelurile G1-G8 la 37
0
C
Discuia rezultatelor privind caracterul tixotrop al gelurilor din matricea Taguchi 2
4

Pentru toate hidrogelurile din matricea Taguchi fracionat 2
4
se constat un caracter
tixotrop att la 23
0
C ct i la 37
0
C (valorile indicilor de tixotropie T
hist%
mai mari dect 5% i ale
constantei de tixotropie c, determinat la 23
0
C mai mari ca 0). Din analiza reogramelor din figura
12 pot fi subliniate dou aspecte fundamentale: (1) aria descendent determinat de diferite
reograme crete n funcie de concentraia polimerului din gel, ceea ce este o consecin a
vscozitii crescute a acestuia; (2) pentru fiecare sistem n parte, aria descendent descrete la
creterea perioadei de timp de agitare, acesta fiind un rezultat al tixotropiei sistemului i se apropie
asimptotic de o valoare limit. Descreterea devine mai accentuat la creterea concentraiei de
CMCNa. Acest comportament descresctor exponenial permite fitarea ariei descendente n funcie
de perioada de timp de agitare cu ajutorul ecuaiei 9. Cu ct valoarea constantei c este mai mare
(gelurile G1-G4), cu att se atinge mai repede destructurarea maxim a sistemului pentru tipul de
agitare implicat. Descreterea lui c (gelurile G5-G8) la creterea concentraiei n polimer arat c
matricea tridimensional a gelurilor devine mai puternic i astfel mai rezistent la destructurarea
indus de agitare. Din figura 13 se poate observa creterea ariei de tixotropie la prelungirea timpului
de agitare, indiferent de concentraia de polimer.
Se constat de asemenea c la creterea perioadei de timp de agitare indicii de tixotropie
devin mai mari dect cei corespunztori gelurilor cu concentraie inferioar de polimer, chiar dac
iniial valorile acestora din urm erau mai mari, aspect mai evident la 23
0
C. Aceasta indic faptul c
destructurarea total a gelurilor cu concentraie ridicat n CMCNa (2%) se realizeaz la perioade
de timp de agitare mai lungi, n timp ce pentru geluri cu concentraie sczut (1% CMCNa)
destructurarea total atins este mai mic. Influena cantitii de polimer este reflectat i n valorile
coeficienilor tixotropici de destructurare, constatndu-se valori mai mari ale acestora la 23
0
C
pentru toate perioadele de timp de agitare la gelurile cu 2% CMCNa fa de cele cu 1% CMCNa.

7.3.5. Caracterizarea reologic a hidrogelului optim G9

Hidrogelul G9 (care nu aparine matricii Taguchi fracionate 2
4
), selectat n urma derulrii
analizei de optimizare statistic din punct de vedere a compoziiei, a fost analizat i reologic.
Experimentele reologice la care a fost supus hidrogelul G9 au evideniat pentru acesta un caracter
pseudoplastic, o tensiune limit de curgere i de asemenea un comportare tixotrop.

7.3.6. Concluziile studiului pentru caracterizarea reologic a hidrogelurilor din
matricea fracionat Taguchi 2
4

Cele 8 formulri de gel din matricea fracionat Taguchi 2
4
ca i hidrogelul G9 prezint o
comportare pseudoplastic cu tensiune limit de curgere i un caracter tixotrop. Toate hidrogelurile
de CMCNa cu indometacin verific modelul de curgere Herschel-Bulkley. Pentru hidrogelurile G1-
G9 testate reologic la ambele temperaturi se poate aprecia c la aplicarea unei tensiuni de forfecare
structura reelei de gel se schimb datorit modificrii induse de deformarea conturului particulelor
fazei disperse i se dezintegreaz n mod progresiv, eliberndu-se solventul care pn atunci a fost
prins n spaiile moleculare. Astfel, valorile indicelui de curgere n vor fi mai mici pentru geluri mai
consistente datorit creterii forelor necovalente de atracie ntre particulele nvecinate, ceea ce
crete timpul de via al jonciunilor ghemurilor temporare. Aceasta sugereaz c are loc creterea
forelor de atracie dintre particulele fazei disperse din hidrogelurile topice datorit creterii n
vscozitate i legturilor de hidrogen cauzate de adugarea cosolvenilor: propilenglicol, alcool
etilic, glicerin i alcool izopropilic. Aceasta confirm faptul c aceti cosolveni contribuie la
formarea unui hidrogel ct mai consistent, alturi de creterea concentraiei n polimer gelifiant
CMCNa.
Pentru fiecare gel se constat c valorile parametrilor reologici (tensiune limit de curgere,
indice de consisten, arie ascendent, arie descendent, arie de tixotropie determinat la diferite
perioade de timp de agitare a hidrogelurilor la viteza maxim de rotaie la care se fac determinrile)
sunt mai sczute la creterea temperaturii. Aceast comportare se explic prin creterea mobilitii
lanurilor polimerice i scderea duratei de via a ghemurilor de lanuri polimerice.
De asemenea la aceeai temperatur parametri reologici determinai pentru gelurile
formulate cu 2% CMCNa sunt semnificativ mai mari fa de cei pentru gelurile cu 1%, explicat
prin proprietile CMCNa de agent inductor al gelifierii. Cosolvenii alcoolici precum i cantitatea
de indometacin sodic adugate n diferite proporii au rol n modularea vscozitii, a proprietilor
de curgere i a caracteristicilor tixotrope pentru gelurile cu aceeai concentraie n polimer. Aceast
comportare poate fi atribuit interaciunilor intermoleculare care apar ntre aceti componeni i
lanurile polimerului gelifiant. Astfel, caracteristicile reologice ale hidrogelurilor sunt dependente
de concentraia fiecrui component (polimer, cosolveni alcoolici, indometacin) i n consecin de
cantitatea de ap din formulare, imprimnd un anumit profil cinetic de cedare a substanei
medicamentoase ncorporat n astfel de sisteme.

7.4. Relaii cantitative ntre parametri cinetici de cedare a indometacinului din
hidrogelurile matricii fracionate Taguchi 2
4
i caracteristicile reologice ale acestora

Efectul combinat al ingredienilor se reflect att asupra profilelor cinetice de cedare a
indometacinului din semisolidele topice, ct i asupra caracteristicilor reologice ale acestor sisteme.
Studiul ntreprins pentru construirea relaiilor cantitative cinetic reologie a avut la baz o
serie de combinaii ale parametrilor reologici cu implicaii biofarmaceutice (determinai la 37
0
C)
care descriu un anumit profil cinetic de cedare a indometacinului. Astfel, caracteristicile reologice
avute n vedere au fost: tensiunea minim de curgere,
0
(important att sub aspectul etalrii pe
piele i al formrii unui film continuu la locul de aplicare, dar i sub aspectul condiionrii
adecvate), vscozitatea la 0,3 rpm,
0,3
(legat de condiiile - vitez minim de forfecare - n care
cedarea indometacinului are loc din vehicul ctre suprafaa de aplicare), aria ascendent, S
asc

(asociat cu timpul de manipulare a produsului la administrare pentru disponibilizarea substanei
medicamentoase pentru absorbie), aria de tixotropie, S
tix
(important sub aspectul trecerii unui
produs iniial vscos ntr-un material subire, uor de etalat n urma aplicrii pe piele); aria de
tixotropie considerat este cea determinat n condiiile operaionale stabilite cu agitare de 10
secunde la viteza de rotaie de 60 rpm (
10sec
tix
S ). Parametri cinetici considerai au fost: coeficientul de
difuziune al indometacinului n hidrogel (D), coeficientul de permeabilitate al indometacinului n
hidrogel (P
m
), timpul de laten (T
lag
), fluxul de indometacin n hidrogel (J).
Relaiile cantitative ntre cele dou categorii de parametri descrii anterior au fost stabilite
utiliznd modelul de corelare nelinear, subrutina piecewise linear regression with breakpoint
(regresie linear prin iteraii succecsive) al programului Statistica
TM
StatSoft 6.0. Modelul de
corelaii se constituie ntr-o relaie regresional discontinu aplicat atunci cnd natura relaiei
dintre variabilele independente i variabila dependent se modific pe intervalul variabilei
independente. Astfel, la un anumit punct poate exista o discontinuitate ntre cele dou tipuri de
variabile. Aceast discontinuitate se cuantific prin aa numitul punct de discontinuitate
(breakpoint sau salt al dreptei de regresie). n tabelul 13 sunt prezentate spre exemplificare
ecuaii privind corelarea parametrilor cinetici cu cei reologici.

Tabel 13 Ecuaii matematice privind corelaia parametrilor cinetici cu diferii parametri reologici
ai hidrogelurilor proiectate din matricea fracionat Taguchi 2
4
Nr.
crt.
Relaii cantitative parametri reologici caracteristici cinetice de cedare
a indometacinului din hidrogel
R
2

1
D = f(
0
,
10sec
tix
S ) =
10sec
0 tix
1
4,364 - 0,975 + 0,0125 S
(

punct de
discontinuitate
10sec
0 tix
2
5,441 - 2,844 + 0,061 S
(

0,9966
2
P
m
= f(
0
,
asc
S ) = [ ]
0 asc
1
3,264 - 0,594 + 0,0011S punct de
discontinuitate [ ]
0 asc
2
3,260 - 1,217 + 0,0037S
0,9772
3
T
lag
= f(
0,3
,
asc
S ) =
0,3 asc
1
3,420 + 0,136 - 0,015S (

punct de
discontinuitate
0,3 asc
2
2,878 + 0,188 - 0,021S (

0,9809
4
J = f (
0
,
10s
tix
S ) =
10s
0 tix
1
3,198 - 0,447 + 0,005S
(

punct de discontinuitate
10s
0 tix
2
6,727 - 1,811 + 0,036S
(

0,9924

Se obine o bun coresponden ntre valorile teoretice rezultate prin aplicarea relaiilor
cantitative ntre parametri cinetici i cei reologici pentru hidrogelurile G4 i G9 (stabilite ca avnd
caracteristici optime de cedare) i valorile experimentale.
Apreciem c acest tip de corelaii (cu punct de discontinuitate) apare deoarece n cadrul
matricii fracionate de experimentare Taguchi hidrogeluri mai vscoase datorit unei cantiti
crescute de polimer gelifiant CMCNa (2%), dar cu un coninut mare de indometacin (2%), pot
prezenta caracteristici de cedare in vitro a substanei active mai rapide dect cele corespunztoare
gelurilor mai puin vscoase (1% CMCNa) i cu o cantitate inferioar de principiu medicamentos
(1% indometacin). Aceasta s-ar putea datora unui gradient de concentraie al substanei
medicamentoase crescut n stratul de hidrogel aflat n contact intim cu membrana de celofan.

8. STUDIUL VITEZEI DE CEDARE A INDOMETACINULUI DIN HIDROGELURI
DE CMCNA CU POLIMERI NEGELIFIANI I
A PROPRIETILOR DE CURGERE ALE ACESTOR SISTEME

8.1. Proiectarea experimentelor cinetice utiliznd o matrice 2
3
Taguchi

n cadrul acestui capitol sunt descrise studii privind viteza de cedare a indometacinului din
hidrogeluri topice de carboximetilceluloz sodic alturi de cantiti diferite de polimeri
negelifiani, precum i studii de evaluare a unor proprieti reologice ale acestor sisteme
(eterogeluri). Aceste cercetri au fost completate cu o analiz comparativ ntre hidrogelurile cu
indometacin i CMCNa formulate cu un amestec hidroalcoolic i respectiv cu un amestec de
polimeri negelifiani, din punct de vedere al parametrilor cinetici de cedare a substanei
medicamentoase i a caracteristicilor reologice, precum i a naturii relaiilor cantitative stabilite
ntre acetia. Acest studiu a fost considerat necesar att pentru validarea metodei de modelare a
cineticii de cedare aplicat anterior gelurilor hidroalcoolice de CMCNa cu indometacin, ct i
pentru generalizarea acestei metode pentru situaiile n care n afara substanei active n hidrogel se
adaug i alte tipuri de substane auxiliare.

8.1.1. Selectarea polimerilor negelifiani

Polimerii negelifiani selectai au fost dou sorturi de polietilenglicoli (PEG) i anume PEG
400 i PEG 1000. Soluiile apoase de PEG ajusteaz vscozitatea i consistena unei formulri
topice. n plus, este cunoscut faptul c PEG 400 este i promotor de penetraie pentru indometacin,
dar i pentru alte antiinflamatoare [256].

8.1.2. Selectarea variabilelor independente (factori de formulare) i a variabilelor
dependente (parametri cinetici de rspuns). Matricea de experimentare Taguchi 2
3

S-au selectat urmtoarele variabile independente (factori de formulare):
1. concentraia n polietilenglicol 400 (g %) = X
1
(PEG 400)
2. concentraia n polietilenglicol 1000 (g%) = X
2
(PEG 1000)
3. concentraia n carboximetilceluloz sodic (g%) = X
3
(CMCNa)
Variabilele dependente (rspunsurile cinetice ale sistemului) asupra crora s-a urmrit
influena factorilor de formulare alei au fost:
1. coeficientul de difuziune al indometacinului n hidrogel D = Y
1
(cm
2
/s)
2. coeficientul de permeabilitate al indometacinului n hidrogel P
m
= Y
2
(cm/s)
3. timpul de laten T
lag
= Y
3
(min)
Matricea de experimentare complet Taguchi 2
3

Modelul de proiectare factorial a experimentelor cinetice pentru cei trei factori de
formulare, fiecare la dou nivele de variaie, a fost o matrice complet 2
3
de tip Taguchi [15]. Cele
8 combinaii ale factorilor de formulare n form codificat sunt nscrise n tabelul 14.
Pentru toate formulrile proiectate concentraia n indometacin a fost aceeai, i anume 1%
deoarece s-a urmrit i compararea efectului antiinflamator al gelurilor propuse avnd o compoziie
ce asigur proprieti rapide de cedare in vitro a substanei active cu geluri comerciale cu aceeai
concentraie n principiu activ. n plus s-a urmrit doar influena excipienilor asupra profilelor
cinetice i reologice ale gelurilor proiectate, precum i tipul de relaii cantitative stabilite ntre
acestea. Polimerul inductor al gelifierii (CMCNa) a fost ales la aceleai nivele de variaie ca i n
cazul gelurilor hidroalcoolice din matricea Taguchi fracionat 2
4
ntruct s-a urmrit compararea
din punct de vedere al cineticii de cedare a indometacinului i al comportrii reologice a unor geluri
formulate cu acelai polimer gelifiant, dar cosolveni diferii (alcooli, polimeri negelifiani).

Tabel 14 Matricea de experimentare complet 2
3
Taguchi
Factori de formulare variabile independente
(nivele codificate)
Hidrogel
X
1

PEG 400
X
2

PEG 1000
X
3

CMCNa
G1 1 1 1
G2 1 1 2
G3 1 2 1
G4 1 2 2
G5 2 1 1
G6 2 1 2
G7 2 2 1
G8 2 2 2

nivel codificat 1 2
PEG 400 (g%) 10 20
PEG 1000 (g%) 10 20
CMCNa (g%) 1 2

8.1.4. Rezultate experimentale i determinarea parametrilor cinetici de rspuns

Rezultatele experimentelor cinetice de cedare a indometacinului din hidrogelurile G1-G8 au
servit la determinarea ecuaiilor de regresie ale funciilor q
2
= f(t) i q = f(t) (tabelul 15).

Tabel 15 Ecuaiile de regresie q
2
= f(t) i q = f(t) corespunztoare hidrogelurilor din matricea 2
3

Hidrogel q
2
10
10
=f (t) R
2
q10
5
=f (t) R
2

G1 y = 0,0753x 11,7816 0,9985 y = 0,003373x + 4,2565 0,9641
G2 y = 0,0394x 10,8080 0,9984 y = 0,002556x + 2,4975 0,9638
G3 y = 0,0587x 13,6597 0,9983 y = 0,003055x + 3,3408 0,9668
G4 y = 0,0229x 8,9518 0,9947 y = 0,001993x + 1,5635 0,9784
G5 y = 0,0637x 12,9442 0,9987 y = 0,003146x + 3,6582 0,9673
G6 y = 0,0299x 9,7106 0,9960 y = 0,002279x + 1,9140 0,9614
G7 y = 0,0472x 11,8160 0,9992 y = 0,002777x + 2,8466 0,9626
G8 y = 0,0209x 9,0076 0,9912 y = 0,001896x + 1,4516 0,9884

n tabelul 16 sunt nscrise valorile parametrilor cinetici considerai ca variabile dependente
n analiza de optimizare statistic (Y
i
).

Tabel 16 Parametri cinetici caracteristici hidrogelurilor topice din matricea Taguchi 2
3
Hidrogel
Coef.difuziune
Y
1
= D (cm
2
/s)
10
+8

Coef.permeabilitate
Y
2
= P
m
(cm/s)
10
+6

Timp laten
Y
3
= T
lag

(min)
G1 5,911 3,373 2,607
G2 3,093 2,556 4,571
G3 4,608 3,055 3,878
G4 1,797 1,993 6,515
G5 5,001 3,146 3,386
G6 2,347 2,279 5,412
G7 3,705 2,777 4,172
G8 1,641 1,896 7,183
Figura 14 reflect efectul combinat al cantitilor de polimeri gelifiant CMCNa i
negelifiani PEG 400 i PEG 1000 asupra coeficientului de difuziune i a timpului de laten.
Formularile G1-G8
0
70
140
210
280
350
0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500
timp (s)
q
^
2

(
g
^
2
/
c
m
^
4
)
*
1
0
^
1
0
Gelul 1
Gelul 2
Gelul 3
Gelul 4
Gelul 5
Gelul 6
Gelul 7
Gelul 8

Fig. 14 Profilele cinetice cumulate la difuziunea indometacinului n hidrogelurile G1-G8

8.1.5. Evaluarea influenei factorilor de formulare asupra cineticii de cedare utiliznd
metodologia suprafeelor de rspuns i tehnica Taguchi

Pentru fiecare din variabilele de rspuns s-au stabilit modelele regresionale predictor reduse.
Analiza pentru obinerea formulrilor cu parametri cinetici considerai optimi (coeficientul de
difuziune i coeficientul de permeabilitate ale indometacinului n gel cu valori maxime, iar timpul
de laten cu valori minime) a fost completat cu etapa de cercetare n suprafaa de rspuns descris
anterior. Pentru determinarea intervalelor de variaie ale factorilor de formulare care conduc la
parametri cinetici maximi/minimi simultan s-a aplicat tehnica de suprapunere a graficelor de contur
corespunztoare celor trei variabile dependente n funcie de cte dou variabile independente
(figura 15).

1
= D, coeficient de difuziune (- - - -), Y
2
= P
m
, coeficient de
permeabilitate () i Y
3
= T
lag
, timp de laten ( ), n funcie de variabilele de formulare X
1
=
cantitate de PEG 400 (g%) i X
3
= cantitate de CMCNa (g%)

Din figura 15 rezult c prin suprapunerea simultan a curbelor de izorspuns pentru cele 3
variabile dependente n funcie de factorii de formulare X
1
i X
3
i printr-o uoar relaxare a
domeniului de cutare (lrgirea domeniului de cutare n cmpul de rspuns) n vederea localizrii
regiunii de optim acceptabil pentru toi parametri cinetici testai se obin valori optime ale acestora
3,982 Tlag
3,479 Tlag
2,976 Tlag
5,349 D
4,769 D
4,189 D
1,718 P
1,835 P
2,071 P
2,306 P
2,541 P
2,659 P
2,776 P
2,894 P
3,012 P
3,012 P
3,129 P
3,129 P
3,247 P
3,247 P
3,365 P
3,482 P
Case 1-3
Case 2-4
Case 6-8
Case 5-7
pentru geluri proiectate cu o cantitate redus de CMCNa i o cantitate de PEG 400 corespunztoare
limitei inferioare, respectiv superioare a intervalului de variaie.
Se obin urmtoarele intervale de variaie pentru factorii de formulare selectai (tabelul 17):

Tabel 17 Intervalele optime de variaie pentru factorii de formulare ai sistemului medicamentos de tip
hidrogel cu indometacin
Factori de formulare Intervale de variaie
X
1
PEG 400 (g%) [8,0012,40] U [19,3320,33]
X
2
PEG 1000 (g%) [8,6012,70]
X
3
CMCNa (g%) [0,801,14]

Se constat c proiectarea unor geluri cu o cantitate mic de polimer inductor al gelifierii
(aproximativ 1% g CMCNa) i un raport de aproximativ 1:1 (m/m), respectiv 2:1 (m/m) ntre
factorii de formulare PEG 400 i PEG 1000 determin valori optime pentru rspunsurile cinetice
testate. Dintre cele 8 formulri proiectate din cadrul matricii de experimentare Taguchi 2
3
,
hidrogelurile G1 i G5 prezint compoziii care satisfac limitele de variaie enunate n tabelul 17.
Prin aplicarea indicatorului de performan raportul S/Z a fost identificat combinaia
nivelelor de variaie 1 1 1 pentru factorii de formulare, corespunztoare hidrogelului G1.

8.1.6. Concluziile studiului privind cinetica de cedare in vitro a indometacinului din
hidrogeluri de CMCNa i polimeri negelifiani

Optim n formularea eterogelurilor constituite din polimeri gelifiant i negelifiani este un
raport 10:10:1 ntre PEG 400 : PEG 1000 : CMCNa (corespunztor hidrogelului G1), respectiv
20:10:1 ntre aceleai componente (corespunztor hidrogelului G5). Pentru hidrogelul G1 parametri
cinetici indic o disponibilizare mai rapid a substanei active fa de formularea G5. Prin utilizarea
raportului Semnal/Zgomot, instrument original al abordrii Taguchi, s-a identificat hidrogelul G1 ca
avnd o combinaie a nivelelor factorilor de formulare ce determin ca toate rspunsurile cinetice s
fie robuste i cel mai puin afectate de factorii de zgomot.

8.2. Caracterizarea reologic a hidrogelurilor de CMCNa cu polimeri negelifiani din
matricea 2
3
Taguchi

8.2.2. Comportarea nenewtonian pseudoplastic a hidrogelurilor din matricea 2
3

Hidrogelurile proiectate n acord cu programul factorial 2
3
prezint la temperaturile de 23
0
C
i 37
0
C un caracter pseudoplastic cuantificat prin modelul de curgere Herschel-Bulkley (figura 16).
Valorile parametrilor reologici caracteristici acestui model sunt nscrise n tabelul 18.

Tabel 18 Valorile parametrilor reologici caracteristici modelului de curgere Herschel-Bulkley pentru
hidrogelurile din matricea 2
3
analizate la temperaturile de 23
0
C i 37
0
C
Temperatura 23
0
C Temperatura 37
0
C
Hidrogel
Tensiune
limit curgere
(
0
- Pa)
Indice
consisten
(K -Pa s
n
)
Indice
curgere
(n)
Tensiune
limit curgere
(
0
- Pa)
Indice
consisten
(K -Pa s
n
)
Indice
curgere
(n)
G1 1,299 3,045 0,612 0,539 1,871 0,675
G2 3,336 26,805 0,555 2,115 15,846 0,648
G3 2,354 4,988 0,579 0,881 2,689 0,660
G4 5,889 36,202 0,490 5,151 24,494 0,551
G5 1,935 4,172 0,624 0,753 2,321 0,678
G6 4,597 35,131 0,482 3,976 22,567 0,572
G7 3,049 5,729 0,565 1,367 3,478 0,623
G8 6,850 42,701 0,472 6,114 26,632 0,548
Formularile G1, G3, G5, G7 la temperatura 23 grd
0
10
20
30
40
0 5 10 15 20 25
t
e
n
s
i
u
n
e
a

d
e

f
o
r
f
e
c
a
r
e

(
P
a
)
Gelul 1
Gelul 3
Gelul 5
Gelul 7

Fig. 16 Profilele reologice corespunztoare hidrogelurilor G1, G3, G5, G7 (1% CMCNa) la 23
0
C

8.2.3. Caracterul tixotrop al hidrogelurilor din matricea 2
3
Taguchi

Caracterul tixotrop al hidrogelurilor din matricea 2
3
Taguchi la temperaturile de 23
0
C i
37
0
C a fost pus n eviden printr-o serie de descriptori reologici (tabelele 19 (a, b) i 20).

Tabel 19 a, b Valorile parametrilor de tixotropie determinai pentru hidrogelurile G1-G8 la 23
0
C
Gel S
asc
a
S
tix
b

(10 s)
T
hist%
c

(10 s)
S
tix
d

(2 min)
T
hist%
e

(2 min)
S
tix
f

(5 min)
T
hist%
g

(5 min)
G1 270,299 15,342 5,676 32,726 12,107 50,078 18,527
G2 1446,689 116,282 8,038 145,134 10,032 173,214 11,973
G3 416,471 28,196 6,770 45,553 10,937 54,467 13,078
G4 1720,449 150,390 8,741 181,378 10,542 223,325 12,981
G5 386,745 24,237 6,267 41,814 10,811 50,475 13,051
G6 1632,662 141,228 8,650 171,561 10,508 227,783 13,951
G7 468,170 33,484 7,152 56,132 11,989 73,489 15,697
G8 1943,896 177,687 9,141 232,250 11,947 293,975 15,123

Gel
S
tix
h

(10 min)
T
hist%
i

(10 min)
S
tix
j

(20 min)
T
hist%
k

(20 min)
c
l
B
m

(2min)
B
n

(5min)
B
o

(10 min)
B
p

(20min)
G1 58,736 21,730 58,736 21,730 0,573 0,684 0,999 0,830 0,710
G2 198,347 13,710 219,791 15,192 1,209 1,127 1,646 1,709 1,754
G3 73,632 17,679 73,632 17,679 0,619 0,684 0,499 0,830 0,710
G4 273,424 15,892 292,834 17,021 0,819 0,563 1,235 2,393 2,339
G5 68,059 17,598 68,059 17,598 0,599 0,684 0,499 0,830 0,710
G6 271,264 16,614 281,873 17,264 0,801 0,563 1,646 2,393 2,339
G7 90,744 19,382 90,744 19,382 0,676 0,684 0,999 1,245 1,065
G8 355,817 18,304 398,870 20,519 0,616 1,127 1,646 2,735 2,924

Tabel 20 Valorile parametrilor de tixotropie determinai pentru hidrogelurile G1-G8 la 37
0
C
Gel S
asc
a
S
tix
b

(10 s)
T
hist%
c

(10 s)
S
tix
d

(2 min)
T
hist%
e

(2 min)
S
tix
f

(5 min)
T
hist%
g

(5 min)
B
m

(2min)
B
n

(5min)
G1 188,348 9,853 5,231 18,557 9,852 18,557 9,852 0,000 0,000
G2 1040,031 79,591 7,653 102,362 9,842 138,001 13,268 0,563 1,235
G3 259,634 16,491 6,352 34,126 13,144 36,269 13,969 0,684 0,499
G4 1325,405 111,353 8,401 136,513 10,299 190,159 14,347 1,127 2,058
G5 233,769 13,021 5,570 30,348 12,982 33,426 14,298 0,684 0,499
G6 1267,256 101,878 8,039 130,229 10,276 175,386 13,839 1,127 2,058
G7 309,572 20,025 6,468 37,613 12,150 46,315 14,961 0,684 0,499
G8 1441,454 128,497 8,914 156,551 10,860 191,663 13,296 0,563 1,235
a = aria de sub curba ascendent; b = aria de tixotropie (10 secunde agitare); c = indicele de tixotropie (10 secunde
b)
a)
agitare), d = aria de tixotropie (2 minute); e = indicele de tixotropie (2 minute), f = aria de tixotropie (5 minute); g =
indicele de tixotropie (5 minute); h = aria de tixotropie (10 minute); i = indicele de tixotropie (10 minute), j = aria de
tixotropie (20 minute); k = indicele de tixotropie (20 minute); l = constanta de tixotropie; m,n,o,p = coeficieni
tixotropici de destructurare calculai la viteza de forfecare corespunztoare vitezei de rotaie de 50 rpm dup 2 min, 5
min, 10 min, respectiv 20 min agitare la 60 rpm;
unitatea de msur pentru ariile ascendent, descendent i de tixotropie este Pas
-1
; unitatea de msur pentru constanta
de tixotropie notat cu c este min
-1/2

Valori mari ale constantei de tixotropie c se obin pentru formulrile G2, G4 i G6. Valoarea
mai mic a lui c n cazul gelului G8 (2% CMCNa) este atribuit vscozitii considerabil mai mari a
acestuia fa, de exemplu, de gelul G2, cu acelai coninut n polimer gelifiant, fiind necesar un timp
mai mare de 20 de minute pentru destructurarea total a acestuia. n schimb, pentru formulrile G1,
G3, G5 i G7 (1% polimer CMCNa) dependena de perioada de timp de agitare este mai mic la
tixotropie, acest aspect fiind cel mai evident pentru gelul G1 (valoarea parametrului c este minim).
Se constat c ariile determinate prezint valori mai mici la 37
0
C fa de 23
0
C la aceleai perioade
de timp de agitare, fiind n aceleai timp puternic influenate de concentraia n polimer inductor al
gelifierii. Aria descendent S
desc
scade la creterea timpului de agitare, descretere mai evident la
concentraii mai mari de polimer gelifiant. La 23
0
C aria de tixotropie pentru formulrile G1, G3, G5
i G7 este maxim dup 10 minute de agitare, iar la 37
0
C se atinge destructurarea maxim dup 2
minute, aria de tixotropie rmnnd practic constant dup acest timp de agitare; n schimb, pentru
gelurile G2, G4, G6 i G8 este necesar un timp mai mare de 20 minute (la 23
0
C), respectiv de 5
minute (la 37
0
C) pentru a se atinge destructurarea total a sistemelor. Aceasta este n acord i cu
valorile indicilor de destructurare B care sunt mai mari la 23
0
C.

8.2.4. Concluziile studiului pentru caracterizarea proprietilor de curgere ale
hidrogelurilor din matricea 2
3
Taguchi

Hidrogelurile proiectate n acord cu programul factorial Taguchi 2
3
prezint o curgere
nenewtonian pseudoplastic cu tensiune limit de curgere i caracter tixotrop la 23
0
C i 37
0
C. Se
evideniaz efectul marcant al factorului de formulare CMCNa asupra descriptorilor reologici;
modularea valorilor acestora este dat de proporiile variate de polimeri negelifiani coroborat cu
cantitatea variabil de ap din sistem. n afar de concentraia de polimer gelifiant se dovedete c
temperatura are influen asupra parametrilor reologici determinai. Modificarea structurii de gel
att prin ntreptrunderea lanurilor polimerice (ncruciri reticulare), ct i prin legturile de
hidrogen stabilite ntre excipieni (PEG 400, PEG 1000, CMCNa, ap) se reflect n caracteristicile
de eliberare ale indometacinului din bazele semisolide proiectate.

8.3. Relaii cantitative ntre caracteristici cinetice de cedare a indometacinului din
geluri de CMCNa cu polimeri negelifiani i parametrii de curgere ai acestora

Pentru stabilirea corelaiilor ntre caracteristicile de cedare i parametri de curgere ai
hidrogelurilor de CMCNa formulate cu aceeai cantitate de indometacin i cu un amestec de
polimeri negelifiani am utilizat tehnica de estimare nelinear cu subrutina user-specified
regression din cadrul programului Statistica
TM
StatSoft 6.0. n tabelul 21 sunt nscrise spre
exemplificare ecuaii privind corelarea parametrilor cinetici cu cei reologici.

Tabel 21 Ecuaii matematice privind corelaia parametrilor cinetici cu diferii parametri reologici ai
hidrogelurilor proiectate din matricea Taguchi 2
3

Nr.
crt.
Relaii cantitative parametri reologici coeficient de difuziune al
indometacinului n hidrogel
R
2

1 D = f(
0
,
0,3
) =
-0,516 -1,296
0 0,3
4,476 - 2,954 0,9966
2 P
m
= f(
0
,
10sec
tix
S ) =
-0,187 10sec -0,093
0 tix
4,267 - 1,712(S ) 0,9914
3 T
lag
= f(
0
, S
asc
) =
0,501 -0,173
0 asc
2,480 + 2,97S 0,9657

Natura relaiilor cantitative stabilite ntre proprieti reologice i caracteristici cinetice de
cedare a indometacinului din hidrogelurile matricii de experimentare Taguchi 2
3
se poate explica
prin faptul c toate formulrile proiectate conin aceeai cantitate de indometacin; cedarea
indometacinului din bazele complexe de gel depinde doar de natura excipienilor (amestec de
polimeri gelifiant i negelifiani) i a raportului dintre acetia, respectiv de proprietile reologice pe
care aceste substane auxiliare le imprim mediului n care are loc cedarea substanei active.

8.4. Aspecte comparative privind cinetica de cedare a indometacinului i
caracteristicile reologice ale hidrogelurilor din matricea fracionat 2
4
Taguchi i din matricea
2
3
Taguchi

Analiza comparativ s-a derulat n vederea stabilirii influenei factorilor de formulare asupra
parametrilor cinetici, reologici i a tipului de relaii cantitative stabilite ntre acetia, pentru
hidrogelurile proiectate n acord cu dou matrici de experimentare.
Cele dou programe factoriale sunt reprezentate de matricea fracionat

Taguchi 2
4
(sisteme
semisolide formulate cu CMCNa, indometacin ncorporat sub form de sare sodic, glicerin, alcool
izopropilic, propilenglicol, alcool etilic, ap) i matricea complet 2
3
Taguchi (sisteme semisolide
formulate cu CMCNa, indometacin ncorporat sub form de sare sodic, PEG 400, PEG 1000, ap).
Pentru hidrogelurile formulate cu aceeai concentraie n substan activ (1% indometacin)
valorile rspunsurilor cinetice ale sistemului sunt influenate de amestecul n proporii variabile de
polimeri gelifiant i negelifiani (CMCNa, respectiv PEG 400 i PEG 1000). n schimb, pentru
gelurile proiectate cu o cantitate variabil de substan activ (1-2% indometacin) parametri cinetici
nregistrai la cedarea in vitro sunt influenai att de cantitatea de polimer gelifiant (CMCNa) ct i
de cantitatea de indometacin, mixtura complex hidroalcoolic modulnd valorile acestora.
Din punct de vedere al comportrii reologice toate sistemele semisolide au o comportare
nenewtonian tixotrop i pseudoplastic cu tensiune minim de curgere la cele dou temperaturi.
Indiferent de compoziia hidrogelurilor nivelele de variaie ale polimerul inductor al gelifierii (1-2%
CMCNa) influeneaz marcant valorile descriptorilor reologici determinai la 23
0
C i 37
0
C.
Constanta de tixotropie c pentru gelurile din matricea Taguchi 2
3
a fost maxim pentru un
gel cu 2% polimer inductor al gelifierii CMCNa, n timp ce pentru gelurile din matricea fracionat
Taguchi 2
4
aceast constant a atins cea mai mare valoare pentru un gel cu o concentraie de 1%
CMCNa. Apreciem c aceast diferen n rapiditatea atingerii destructurrii maxime este datorat
faptului c geluri cu aceeai concentraie n polimer inductor al gelifierii pot avea o comportare
diferit datorat celorlali ingredieni prezeni n formulare. Acest fapt s-a reflectat i n natura
interaciunilor stabilite ntre toi factorii de formulare, ceea ce va afecta micromediul n care are loc
cedarea indometacinului din hidrogel pn la suprafaa membranei i va determina o comportare
diferit la cedarea indometacinului din bazele semisolide propuse.
Valori mai mici ale parametrilor reologici la 37
0
C (tensiunea limit de curgere, indicele de
consisten, aria ascendent, aria de tixotropie, vscozitatea la 0,3 rpm) corespunztoare unor
formulri cu CMCNa la nivelul inferior (1%) conduc la valori optime ale rspunsurilor cinetice
(coeficient de difuziune, coeficient de permeabilitate, flux de indometacin prin gel mari, respectiv
timp de laten - mic) doar n cazul gelurilor din matricea 2
3
(aceeai cantitate de indometacin n
toate gelurile). Pentru matricea fracionat 2
4
se constat c dei unele formulri prezint valori mai
mari pentru descriptorii reologici menionai anterior corespunztori unei cantiti de 2% CMCNa,
aceste sisteme prezint datorit unei concentraii de 2% indometacin caracteristici de cedare mai
rapid a substanei active fa de gelurile cu 1% CMCNa i 1% indometacin. Acest fapt se reflect
i n tipul de relaii cantitative care se stabilesc ntre caracteristici cinetice de cedare a
indometacinului din hidrogel i parametri de curgere. Astfel pentru gelurile cu amestec de polimeri
i aceeai cantitate de indometacin se stabilete o relaie de invers proporionalitate ntre
caracteristicile cinetice i cele reologice, n timp ce pentru gelurile hidroalcoolice formulate cu o
cantitate variabil de substan activ se stabilete un model matematic cu punct de discontinuitate.
Pentru ambele tipuri de hidrogeluri de CMCNa i indometacin formulrile optime au fost
obinute prin aplicarea metodologiei suprafeelor de rspuns combinat cu tehnica Taguchi.

9. CERCETRI FARMACOLOGICE PRECLINICE PRIVIND INTENSITATEA
EFECTULUI ANTIINFLAMATOR AL INDOMETACINULUI
DIN DIFERITE HIDROGELURI TOPICE

9.1. Cercetri privind cinetica de cedare in vitro a indometacinului din hidrogeluri
comerciale i comportarea la curgere a acestora

n tabelul 22 sunt nscrise valorile parametrilor cinetici determinai prin experimente
derulate in vitro la celula Franz modificat, att pentru hidrogelurile comerciale - sistemele topice
de referin din cadrul studiilor farmacologice (Indosin gel 2% - Sintofarm, Indometacin gel 1% -
Antibiotice Iai), ct i pentru hidrogelurile considerate optime i proiectate n prezenta cercetare
(gelurile hidroalcoolice G4 (2%) i G9 (2%), respectiv hidrogelurile cu un amestec de polimeri
G1 (1%) i G5 (1%).

Tabel 22 Rezultatele experimentale ale parametrilor cinetici corespunztoare formulrilor optime de tip
hidrogel cu indometacin i respectiv formulrilor comerciale
Rspunsurile cinetice ale gelurilor farmaceutice cu indometacin
Formulare
(hidrogel topic)
Coefic. difuz.
indometacin n gel
Y
1
= D (cm
2
/s)
10
+8

Coefic.permeab.
indometacin n gel
Y
2
= P
m
(cm/s)
10
+6

Timp de
laten
Y
3
= T
lag

(min)
Flux indometacin
n gel
Y
4
= J (g/cm
2
s)
10
+8

Gelul G4 (2%) 5,542 3,308 2,518 6,615
Gelul G9 (2%) 4,802 3,072 2,971 6,144
Gelul Indosin 2%
(Sintofarm)
4,009 2,857 3,907 5,714
Gelul G1 (1%) 5,911 3,373 2,607 3,373
Gelul G5 (1%) 5,001 3,146 3,386 3,146
Gelul Indometacin
(1%) (Antibiotice)
1,963 1,961 2,541 1,961

Din punct de vedere reologic gelurile comerciale au o comportare nenewtonian
pseudoplastic i tixotrop la 23
0
C i 37
0
C. Diferenele ntre valorile parametrilor cinetici de cedare
a indometacinului din hidrogelurile comerciale i cele proiectate de noi i considerate optime se
datoreaz compoziiei diferite a bazelor de gel i respectiv proprietilor reologice imprimate de
acestea mediului n care are loc cedarea substanei active.

9.2 Verificarea prin experimente farmacologice in vivo a metodei de modelare a
cineticii de cedare a substanei active dintr-un hidrogel i alegerea hidrogelului optim
farmacologic

9.2.1. Ipoteze de lucru

Eficacitatea antiinflamatoare a indometacinului aplicat topic poate fi cercetat experimental
folosind un model de inflamaie acut indus la obolan prin administrare intraplantar de caolin.
S-a urmrit o aciune topic local i posibil sistemic. Ca i n cazul pielii umane, principala
barier a trecerii unei substane medicamentoase antiinflamatoare (indometacinul) n cazul cercetat
o constituie stratul cornos deoarece traversarea acestui strat de ctre o substan medicamentoas se
face n principal prin difuzie pasiv. Conform primei legi a lui Fick, viteza procesului de transfer
prin difuziune este proporional cu gradientul de concentraie al substanei active prin stratul
cornos care, n condiii sink, la aplicarea topic a unui hidrogel este proporional cu concentraia la
interfaa hidrogel/piele. Evident, aceast concentraie depinde de fluxul de difuziune prin hidrogel al
substanei medicamentoase ctre interfaa hidrogel/piele, adic de cinetica transferului su prin
difuziune. Manifestarea aciunii antiinflamatoare a indometacinului din hidrogelurile proiectate ar
trebui s reproduc oarecum concluziile rezultatelor din experimentele cinetice de cedare.

9.2.2 Materiale i metod

S-a lucrat pe o colectivitate de 40 obolani albi, masculi, sua Wistar, n greutate de 150-
250g. Aciunea antiinflamatoare a hidrogelurilor comerciale i a celor considerate optime s-a
determinat experimental prin metoda pletismometric, utiliznd un pletismometru Ugo Basile.
Inflamaia acut a fost produs prin administrarea intraplantar n laba stng a obolanilor a unei
suspensii de caolin 1% n volum de 0,1 ml. Volumul labei de obolan a fost determinat
pletismometric iniial, naintea administrrii caolinului, i dup aplicarea de gel dup 20, 40, 60, 80,
100, 120, 140, 160, 180, 200 minute. Gelul s-a aplicat cu ajutorul unei seringi, n volum de 0,1 ml
gel pentru fiecare animal.

9.2.3. Rezultatele experimentale privind evoluia edemului indus de caolin la animalele
tratate cu hidrogelurile coninnd indometacin 2%

Rezultatele experimentale se refer la evoluia edemului labei de obolan n timp i la
intensitatea aciunii antiinflamatoare a gelurilor cu indometacin studiate, comparativ cu lotul martor
i cu lotul de referin. Calculul statistic al rezultatelor s-a fcut prin testele t-Student i ANOVA. n
figurile 17-19 sunt redate efectele antiinflamatoare (exprimate procentual) ale hidrogelurilor
investigate (Indosin gel 2%, G4, G9) comparativ cu lotul martor, iar n figurile 20-21 sunt
prezentate efectele antiinflamatoare (exprimate procentual) ale hidrogelurilor formulri optime (G4,
G9) comparativ cu lotul de referin utilizat Indosin gel 2%.
19,75
16,05
14,7
23,11
17,75
16,25
25,5
32,99
44,67
27,57
0
9
18
27
36
45
E
f
e
c
t
%
/

m
a
r
t
o
r
1
Momentul determinarii
20 min 40 min 60 min 80 min 100 min 120 min 140 min 160 min 180 min 200 min

Fig. 17 Efectul antiinflamator (exprimat procentual) al hidrogelului G4 comparativ cu lotul martor
14,71
2,39
1,36
7,64
8,6
3,72
16,35
15,57
30,38
19,1
0
9
18
27
36
45
E
f
e
c
t
%
/

m
a
r
t
o
r
1

Fig. 18 Efectul antiinflamator (exprimat procentual) al hidrogelului G9 comparativ cu lotul martor
14,32
2,35
-0,13
-1,03
-0,96
2,21
1,23
6,8
13,63 14,88
-2
7
16
25
34
43
E
f
e
c
t
%
/

m
a
r
t
o
r
1

Fig. 19 Efectul antiinflamator (exprimat procentual) al gelului de referin (Indosin gel 2%) comparativ cu
lotul martor

5,43
13,7 14,83
24,14
18,71
14,04
24,27
26,19
31,04
12,69
0
9
18
27
36
45
E
f
e
c
t
%
/

r
e
f
e
r
i
n
t
a
1

Fig. 20 Efectul antiinflamator (exprimat procentual) al hidrogelului G4 comparativ cu lotul de referin
(Indosin gel 2%)

0,39
0,04
1,49
8,67
9,56
1,51
15,12
8,77
16,75
4,22
0
9
18
27
36
45
E
f
e
c
t
%
/

r
e
f
e
r
i
n
t
a
1

Fig. 21 Efectul antiinflamator (exprimat procentual) al hidrogelului G9 comparativ cu lotul de referin
(Indosin gel 2%)

9.2.4. Rezultatele experimentale privind evoluia edemului indus de caolin la animalele
tratate cu hidrogelurile coninnd indometacin 1%

n mod similar s-au nregistrat rezultatele experimentale care arat evoluia edemului
inflamator determinat pe parcursul a 200 minute de la administrarea caolinului la animalele martor
i la cele tratate cu gelul de referin (Indometacin gel 1%) i, respectiv, cu hidrogelurile cu
indometacin (formulri optime) - G1 i G5.

9.2.5. Concluziile experimentelor farmacologice

Pentru hidrogelul de referin Indosin gel cu 2% indometacin activitatea antiinflamatoare
comparativ cu lotul martor devine evident dup 180 de minute de la administrarea caolinului.
Pentru hidrogelul G4 din matricea Taguchi efectul antiinflamator comparativ cu lotul martor
se manifest la toate intervalele de timp testate, ajungnd la 180 minute la 44,67%. Comparativ cu
lotul de referin hidrogelul G4 produce de asemenea un efect antiinflamator superior la toate
intervalele de timp la care s-a fcut determinarea, efectul maxim manifestandu-se tot la 180 de
minute (31,04%).
Hidrogelul G9 care nu aparine matricii fracionate Taguchi 2
4
prezint efect antiinflamator
superior comparativ cu lotul de referin, manifestat la toate intervalele de timp, dar cu o cretere
marcat a efectului dup 180 minute de la administrarea caolinului (16,75%). Acelai hidrogel G9,
comparativ cu lotul martor prezint un efect antiinflamator mai bun la toate intervalele de timp, cu o
cretere marcat dup 180 minute (30,38%).
Se remarc efectul antiinflamator mai intens al hidrogelului G4 comparativ cu hidrogelul
G9. Se poate constata c n acelai sens variaz i valorile parametrilor cinetici determinai in vitro
pentru hidrogelurile G4, G9 i Indosin 2%.
Gelul comercial de referin Indometacin gel 1% a produs un efect antiinflamator la toate
intervalele de timp testate pe acest model experimental de inflamaie acut, activitatea
antiinflamatoare comparativ cu lotul martor devenind maxim (14,12%) dup 160 de minute de la
administrarea caolinului.
Hidrogelul G1 din matricea 2
3
Taguchi prezint comparativ cu lotul de referin un efect
antiinflamator mai mare cu 10% ncepnd din primul moment al determinrii (20 minute);
comparativ cu lotul martor intensitatea efectului antiinflamator este mai mare cu 18%, ncepnd cu
80 de minute de la administrarea caolinului.
Hidrogelul G5 din matricea Taguchi 2
3
a produs efect antiinflamator comparativ cu lotul
martor mai evident dup 160 de minute de la administrarea caolinului, dar inferior celorlalte dou
geluri testate. Comparativ cu lotul de referin i lotul tratat cu hidrogelul G1 acest gel produce un
efect antiinflamator mai redus.
Se observ c pentru formulrile G1, G5 i Indometacin gel 1% nu se mai respect sensul de
variaie al parametrilor cinetici determinai in vitro.
Se constat ns c pentru gelurile formulate cu acelai tip de excipieni i aceeai
concentraie n substan activ sensul de variaie al parametrilor cinetici ce caracterizeaz cinetica
de cedare in vitro a indometacinului din bazele semisolide este acelai cu sensul de variaie al
intensitii efectului antiinflamator. Ca urmare, ipoteza conform creia manifestarea aciunii
antiinflamatoare ar trebui s reproduc oarecum concluziile rezultatelor din experimentele cinetice
este verificat parial; numai hidrogelurile din cadrul aceluiai tip de matrice Taguchi i gsite a
avea caracteristici de cedare rapid a substanei active au reprodus in vivo concluziile rezultatelor
experimentale obinute pentru studiile cinetice in vitro.

10. CONCLUZIILE GENERALE ALE LUCRRII

Natura restrictiv a absorbiei prin piele limiteaz folosirea acestei ci la substane cu mas
molecular relativ mic, cu lipofilie moderat i activitate terapeutic nalt. Aceste caracteristici
ale absorbiei necesit un tratament pe perioade mai ndelungate. Eficiena terapeutic a unui
preparat aplicat topic este astfel dependent de cinetica de cedare a substanei active, evaluarea
acesteia fiind tot mai prezent n cercetrile actuale fr s existe o metod standardizat pentru
aceast evaluare. n ultima perioad a crescut semnificativ numrul de forme farmaceutice
semisolide proiectate s cedeze ageni nesteroidieni antiinflamatori ctre suprafaa pielii pentru
aciune topic local i posibil sistemic. Dintre acestea, hidrogelurile s-au dovedit a fi sistemele ce
asigur o cedare rapid a antiinflamatoarelor nesteroidiene, o complian crescut i evitarea
reaciilor adverse. Dintre antiinflamatoarele nesteroidiene n prezentul studiu a fost selectat ca
model medicamentos indometacinul, ale crui proprieti fizico-chimice i farmacologice l
recomand pentru studiul cineticii de cedare din vehicule semisolide de tip hidrogel n vederea
proiectrii unor forme dozate cu aciune topic i posibil sistemic. Proiectarea experimental a
sistemelor dozate topice de tip hidrogel cu indometacin cu caracteristici rapide de cedare a
substanei active a avut la baz un program structurat privind modelarea i optimizarea asistat de
calculator a formulrii farmaceutice.
Cercetrile ntreprinse i rezultatele obinute n prezenta lucrare conduc la formularea
urmtoarelor concluzii generale:
1. Se propune o metod de evaluare a cineticii de cedare din sisteme semisolide hidrogel cu
folosirea unei celule Franz modificate cu membran hidrofil (celofan) care asigur cedarea
substanei active n condiii strict sink.
Profilele cinetice obinute pentru sistemele hidrogel proiectate i analizate n condiiile de
lucru strict sink ale celulei Franz modificate se caracterizeaz prin apariia dup un anumit interval
de timp (timp critic) a unui platou pentru care s-a propus un micromecanism de formare.
Interpretarea efectului platou ce apare pentru profilele cinetice de cedare in vitro din hidrogeluri n
condiii strict sink permite formularea unei importante concluzii de interes practic. Astfel, n
condiiile reale ale folosirii in vivo a hidrogelurilor cu substane active este indicat aplicarea
acestora n straturi de grosimi foarte mici, care s nu depeasc o valoare critic.
Metoda propus de evaluare a cineticii de cedare a unei substane test (indometacin) din
hidrogeluri de carboximetilceluloz sodic, verificat i pe alte formulri de gel diferite cu
indometacin, ar putea fi generalizat la evaluarea cineticilor de cedare din alte formulri topice cu
diferite substane test i diferii polimeri formatori de gel.
2. Formularea unei metode de modelare a cineticii de cedare a unei substane active dintr-o
form dozat topic a implicat luarea n considerare a mai multor variabile de formulare i
prelucrarea statistic a rezultatelor. S-a urmrit astfel proiectarea unor hidrogeluri farmaceutice cu
indometacin (geluri hidroalcoolice, respectiv eterogeluri cu amestec de polimeri gelifiant i
negelifiani) cu parametri cinetici corespunztori unei disponibilizri ct mai rapide a principiului
activ. Pentru formularea i optimizarea unor astfel de sisteme s-a utilizat o metodologie bazat pe
proiectarea statistic a experimentelor combinat cu analiza suprafeelor de rspuns i cu elemente
ale tehnicii Taguchi. Prin abordarea acestei metode combinate de modelare a cineticii de cedare a
substanei active a fost posibil selectarea a trei formulri de sisteme semisolide hidrogel din cadrul
matricilor Taguchi utilizate (matrice fracionat 2
4
, matrice complet 2
3
), respectiv unei a patra
formulri care nu a fost inclus ntr-o matrice de experimentare iniial Taguchi, dar care a rezultat
prin aplicarea unor indicatori de performan (raportul semnal/zgomot); aceste formulri prezint
rspunsuri cinetice optime (coeficient de difuziune, coeficient de permeabilitate, flux de
indometacin n hidrogel cu valori ct mai mari, timp de laten cu valori ct mai sczute) i, de
asemenea, stabile, robuste, insensibile la factorii de zgomot. Pentru toate cele patru formulri de
hidrogel de CMCNa cu indometacin s-a observat o bun coresponden ntre valorile experimentale
ale parametrilor cinetici i valorile teoretice obinute din ecuaiile regresionale predictive, precum i
ntre valorile teoretice i experimentale pentru indicatorul semnal/zgomot.

3. Cinetica de cedare a unei substane active din hidrogeluri la temperatur constant
depinde de natura chimic a acesteia, dar i de proprietile reologice ale semisolidelor folosite n
formulrile dozate topice. S-a impus astfel caracterizarea hidrogelurilor cercetate cinetic i din
punct de vedere reologic. Comportarea reologic a formulrilor analizate ca rezultat al
interaciunilor complexe dintre factorii de formulare altereaz n mod dramatic micromediul n care
are loc cedarea substanei active, respectiv viteza de cedare a acesteia din hidrogel pn la suprafaa
membranei. Unii parametri reologici determinai, cum ar fi tensiunea limit de curgere, aria de
tixotropie, prezint interes din punct de vedere biofarmaceutic.
4. Utiliznd tehnici asistate de calculator s-au stabilit relaii cantitative ntre parametri
cinetici de cedare a indometacinului i unele caracteristici reologice cu implicaii biofarmaceutice
pentru hidrogelurile din matricile Taguchi. Modelele de ecuaii construite sunt diferite n funcie de
compoziia hidrogelurilor proiectate i interaciunile complexe ce apar ntre factorii de formulare.
Cele patru formulri de hidrogel cu indometacin considerate a fi optime (caracteristici rapide de
cedare a principiului activ), n urma derulrii metodologiei de modelare a cineticii de cedare,
prezint o bun coresponden ntre valorile experimentale i valorile teoretice obinute prin
aplicarea relaiilor cantitative ntre parametri cinetici i caracteristici reologice. S-a evideniat astfel
o nalt putere predictiv a acestor modele teoretice care pot fi aplicate i altor hidrogeluri care nu
aparin matricilor iniiale de experimentare.
5. Metoda de evaluare a cineticii de cedare in vitro din sisteme semisolide hidrogel instituit
a servit la evaluarea comparativ a unor hidrogeluri comerciale i a hidrogelurilor stabilite a avea
cinetici de cedare optime. Rezultatele obinute au artat c hidrogelurile proiectate prin metodologia
propus au cinetici de cedare superioare. Metoda propus de evaluare a cineticii de cedare poate
servi la aprecierea calitii i stabilitii formulelor de hidrogel cu substan activ, dar i la
controlul fabricaiei industriale a unor asemenea formulri.
6. S-a verificat prin experimente farmacologice in vivo eficacitatea antiinflamatoare a
hidrogelurilor topice cu indometacin avnd caracteristici rapide de cedare a substanei
medicamentoase i preparate conform cu metoda de proiectare propus, considerndu-se ca sisteme
de referin hidrogelurile cunoscute cu aceeai concentraie n substan activ (1% i 2%
indometacin). n acest scop s-au utilizat ca animale de experien obolani albi la care s-a indus un
model de inflamaie acut prin administrare intraplantar de caolin. S-a urmrit o aciune topic
local i posibil sistemic. Experimentele farmacologice au confirmat concluziile experimentelor
cinetice n sensul producerii unui efect antiinflamator mai intens la unele dintre hidrogelurile
formulate de noi i gsite a avea o cinetic de cedare superioar fa de produsele comerciale.
* * *
Metoda de modelare a cineticii de cedare stabilit iniial la cedarea indometacinului din
geluri hidroalcoolice completat cu caracterizarea reologic a acestora, a fost verificat pe
eterogeluri complexe (coninnd polimeri gelifiant i negelifiani). Aceast metod ar putea fi
generalizat la eterogeluri i mai complexe coninnd conservani, diferii promotori de penetraie
etc.
Metoda propus prin prezenta lucrare de modelare a cineticii de cedare a unei substane
medicamentoase din hidrogeluri topice, completat cu studii reologice ar putea fi generalizat i la
proiectarea altor tipuri de formulri topice cu o cinetic de cedare optim la locul de aplicare i n
raport cu indicaia terapeutic a substanei medicamentoase.

11. BIBLIOGRAFIE

1. Remington 20
th
edition The science and practice of pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins
Philadelphia, 2000, pag. 335-355, 836-857, 1114
2. Leucua S.E. Tehnologie farmaceutic industrial, Editura Dacia Cluj-Napoca, 2001, pag. 48-58,
513-537
3. Popovici I., Lupuliasa D. Tehnologie farmaceutic. Vol. 1, Editura Polirom Iai, 1997, pag. 157-161
4. Seiller M., Martini M.C. Formes pharmaceutiques pour application locale, Technique &
Documentation Lavoisier Paris, 1996, pag. 11-49, 50-94, 125-151, 236-260
5. Chien Z.W. Transdermal controlled systemic medications, Marcel Dekker New York, 1987, pag. 127-
159, 399-411
9. Cristea A.N. Tratat de farmacologie, ediia I, Editura Medical Bucureti, 2005, pag. 617-634
11. Popovici A., Ban I. Tehnologie farmaceutic, Editura Tipomur Trgu-Mure, 2004, pag. 242-282
12. Shawesh A., Kallioinen S., Helln L., Antikainen O., Yliruusi J. Pluronic F-127 gels as a vehicle for
topical formulations of indomethacin and rheological behaviour of these formulations, Pharmazie,
2002, 57 (3), pag. 186-190
14. Lewis G.A., Mathieu D., Phan-Than-Luu R. Pharmaceutical experimental design, Marcel Dekker
New York, 1999, pag. 191-223, 309-321, 461-480
15. Alexis J. Metoda Taguchi n practica industrial. Planuri de experiene, Editura Tehnic, Bucureti,
1999, 14-15, 28-29, 40-41, 73-81, 153-156
19. Mlissopoulus A., Levacher C. La peau. Structure et physiologie, Technique & Documentation
Lavoisier Paris, 1998, pag. 3-25, 27-36, 37-38, 47-52, 53-56, 67-69, 77-78, 84-87, 101-108
21. Aulton M.J. Pharmaceutics. The science of dosage form design, ELBS with Churchill Livingstone
Edinburgh, Medical Division of Longman Group, 1988, pag. 17-37, 381-411
30. Peppas N.A., Bures P., Leobandung W., Ichikawa H. Hydrogels in pharmaceutical formulations,
Eur. J. Pharm. Biopharm., 2000, 50 (1), pag. 27-46
35. Abdel-Hamid S.M., Abdel-Hady S.E., El-Shamy A.A., El-Dessouky H.F. Formulation of an
antispasmodic drug as topical local anesthetic, Int. J. Pharm., 2006, 326 (1-2), pag. 107-118
36. Kikwai L., R. Babu R.J., Prado R., Kolot A., Armstrong C.A., Ansel J.C., Singh M. In vitro and in
vivo evaluation of topical formulations of spantide II, AAPS PharmSciTech., 2005, 6 (4), articol 71,
(http://www.aapspharmscitech.org)
37. Ruiz Martinez M.A., Julin Lpez-Viota Gallardo J.L.V., Muoz de Benavides M., Lpez-Duran
J.D.G., Lara V.G. Rheological behavior of gels and meloxicam release, Int. J. Pharm., 2007, 333 (1-
2), pag. 17-23
41. Shah V.P., Elkins J.S., Williams R.L. Evaluation of the test system used for in vitro release of drugs
for topical dermatological drug products, Pharm. Dev. Technol., 1999, 4 (3), pag. 377-385
42. Leucua S.E. Biofarmacie i farmacocinetic, Editura Dacia Cluj-Napoca, 2002, pag. 52-62
48. Achim M., Filip D., Vlase L., Tomu I., Leucua S.E. In vitro release of diclofenac sodium from
topic hydrogels, Farmacia, 2007, LV (4), pag. 460-467
49. Hncu L., Lupuliasa D., Andrie A. Formulation and characterization of topical liposome gel bearing
piroxicam, Farmacia, 2007, LV (4), pag. 404-415
52. Moisescu t., Popa L. Farmacie Fizic i Biofarmacie. Vol. II - Sisteme Farmaceutice, Editura
Universitar Carol Davila Bucureti, 2007, pag. 213-228, 405-418
63. Welin-Berger K., Neelissen J.A.M., Bergensthl B. The effect of rheological behaviour of a topical
anaesthetic formulation on the release and permeation rates of the active compund, Eur. J. Pharm. Sci.,
2001, 13 (3) pag. 309-318
65. A-sasutjarit R., Sirivat A., Vayumhasuwan P. Viscoelastic properties of carbopol 940 gels and their
relationships to piroxicam diffusion coefficients in gel bases, Pharm. Res., 2005, 22 (12), pag. 2134-
2140
66. Dez-Sales O., Garrigues T.M., Herrez J.V., Belda R., Martn-Villodre A., Herrez M. In vitro
percutaneous penetration of acyclovir from solvent systems and carbopol 971-P hydrogels: influence
of propylene glycol, J. Pharm. Sci., 2005, 94 (5), pag. 1039-1047
67. Dolz M., Gonzles F., Herrez M., Dez O. The influence of polymer concentration on the 5-
fluorouracil release rate from carbopol hydrogels, J. Pharm. Belg., 1994, 49 (6), pag. 509-513
71. Bonferoni M.C., Rossi S., Ferrari F., Caramella C., Caramella Carla A modified Franz diffusion cell
for simultaneous assessment of drug release and washability of mucoadhesive gels, Pharm. Dev.
Technol., 1999, 4 (1), pag. 45-53
91. Babar A., Solanki U.D., Cutie A.J., Plakogiannis F. Piroxicam release from dermatological bases: in-

vitro studies using cellulose membrane and hairless mouse skin, Drug Dev. Ind. Pharm., 1990, 16 (3),
523-540
95. Rafiee-Tehrani M., Mehramizi A. In vitro release studies of piroxicam from oil-in-water creams and
hydroalcoholic gel topical formulations, Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 26 (4), 409-414
113. Jones D.S., Lawlor M.S, Woolfson A.D. Examination of the flow rheological and textural properties
of polymer gels composed of poly(methylvinylether-co-maleic anhydride) and poly(vinylpyrrolidone):
rheological and mathematical interpretation of textural parameters, J. Pharm. Sci., 2002, 91 (9), pag.
2090-2099
117. Alves P.M., Pohlmann a.R., Guterres S.S. Semisolid topical formulations containing nimesulide-
loaded nanocapsules, nanospheres or nanoemulsion: development and rheological characterization,
Pharmazie, 2005, 60 (12), pag. 900-904
120. Lund W. The pharmaceutical Codex, Principle and Practice of Pharmaceutics, 12
th
edition, The
Pharmaceutical Press, London, 1994, pag. 260 -276
121. Leca M. Chimia fizic a macromoleculelor, Editura Universitii Bucureti, 1998, pag. 249-266
126. Ghica M.V., Popa L., Moisescu t. Evaluation of some rheological parameters for sodium
carboxymethylcellulose topical hydrogels with indomethacin, Farmacia, 2007, LV (6), pag. 671-679
129. Dolz M., Gonzles F., Delegido J., Hernndez M.J., Pellicer J. A time-dependent expression for
thixotropic areas. Application to aerosil 200 hydrogels, J. Pharm. Sci., 2000, 89 (6), pag. 790-797
132. Dolz M., Bugaj J., Pellicer, J., Hernndez M.J., Grecki M. Thixotropy of highly viscous sodium
(carboxymethyl)cellulose hydrogels, J. Pharm. Sci., 1997, 86 (11), pag. 1283-1287
133. Lardy F., Vennat B., Pouget M.P., Pourrat A. Functionalization of hydrocolloids: principal
component analysis applied to the study of correlations between parameters describing the consistency
of hydrogels, Drug. Dev .Ind. Pharm., 2000, 26 (7), pag. 715-721
147. Sweetman S. Martindale: The Complete Drug Reference, 34
th
edition, London, 2004,
www.medicinescomplete.com
152. De Vos A., Vervoort L., Kinget R. Release of indomethacin from transparent oil-waters gels, J.
Pharm. Sci., 1994, 83 (5), pag. 641-643
154. Hardman J.G., Limbird L.E., Molinoff P.B., Ruddon R.W., Goodman Gilman A. Goodman &
Gillmans The pharmaceutical basis of therapeutics, 9
th
edition, McGraw Hill New York, 1996, pag.
617-624, 633-634
157. Popa L. Elemente de metodologia cercetrii tiinifice n domeniul farmaceutic. Ediia a II-a
revizuit i adugit, Editura Printech Bucureti, 2005, pag. 51-56, 85-91, 95-105, 107-122, 125-158
175. Lepadatu D., Hambli R., Kobi A., Barreau A. Optimization of springback in bending processes using
FEM simulation and response surface method, Int. J. Adv. Manuf. Technol., 2005, 27 (1-2), pag. 40-47
178. Patil S., Sharma S., Nimbalkar A., Pawar A. Study of formulation variables on properties of drug-
gellan beads by factorial design, Drug Dev. Ind. Pharm., 2006, 32 (3), pag. 315-326
197. Dsclescu L, Mihlcioiu A., Tilmatine A., Medles K., Samuil A. Effect of ambient humidity on the
outcome of electrostatic separation processes, Industry Applications Conference, 39th IEEE IAS
Annual Meeting, 2004, 3, pag. 1947-1953
212. Palmieri G.F., Wehrl P. Evaluation of ethylcellulose-coated pellets optimized using the approach of
Taguchi, Drug Dev. Ind. Pharm., 1997, 23 (11), pag. 1069-1077
221. Ghica M.V., Popa L., Moisescu t. Response surface methodology and Taguchis approach for the
optimization of in vitro Indomethacin release from topical hydrogels, Pharmacia Bulgaria, 2005,
LII (1-2), pag. 147-150
248. Sibanda W., Pillay V., Danckwerts M.P., Viljoen A.M., Van Vuuren S., Khan R.A. Experimental
design for the formulation and optimization of novel cross-linked oilispheres developed for in vitro
site-specific release of mentha piperita oil, AAPS PharmSciTech Journal, 2004, 5 (1), articol 18,
(http://www.aapspharmscitech.org)
249. Palamakula A., Nutan M.T.H., Khan M.A. Response surface methodology for optimization and
characterization of limonene-based coenzyme Q10 self-nanoemulsified dosage form, AAPS
PharmSciTech Journal, 2004, 5(4), articol 66, (http://www.aapspharmscitech.org)
250. Nanda V., Singh S., Raina C.S., Jindal N., Singh K., Saxena D.C. Optimization of the process
variables for the preparation of processed paneer using response surface methodology, Eur. Food. Res.
Technol., 2004, 218 (6), pag. 529-534
254. Picker K.M. - The 3-D model: does time plasticity represent the influence of tableting speed?, AAPS
PharmSciTech Journal, 2003, 4 (4), articol 66, (http://www.aapspharmscitech.org)
256. Singh S.K., Roane D.S., Reddy I.K., Durrani M.J., Khan M.A. Effect of additives on the diffusion of
ketoprofen through human skin, Drug. Dev. Ind. Pharm., 1996, 22 (5), pag. 471-474

CURRICULUM VITAE

GHICA MIHAELA VIOLETA

1. DATE PERSONALE
Naionalitate: Romn
Data i locul naterii: 15.05.1976, Cmpina, jud. Prahova, Romnia
Stare civil: Cstorit
Adresa: Calea Crngai, nr. 26-28, bl.48-49, sc. A, et.2, ap.4, sector 6, Bucureti
E-mail: mihaelaghica@yahoo.com

2. STUDII / PREGTIRE PROFESIONAL
2002 n prezent Doctorand n specialitatea Chimia-Fizic a Medicamentului i Biofarmacie,
Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila, Bucureti
2002 2004 Rezideniat n specialitatea Farmacie General
2002 2004 Masteratul n specialitatea Chimie-Fizic i Radiochimie Aplicat,
Facultatea de Chimie, Universitatea Bucureti
1995 2000 Facultatea de Farmacie, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol
Davila, Bucureti
1990 1994 Liceul Teoretic Aurel Vlaicu - Breaza, jud. Prahova, Secia Matematic-
Fizic

3. ISTORICUL CARIEREI / DATE ACADEMICE
2007 n prezent ef de lucrri, Disciplina de ChimieFizic i Coloidal, Catedra F7,
Facultatea de Farmacie, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol
Davila, Bucureti
Iunie 2004 Disertaie academic la Masterul n specialitatea Chimie-Fizic i
Radiochimie Aplicat, Facultatea de Chimie, Universitatea Bucureti
2004 2007 Asistent universitar, Catedra de Chimie-Fizic i Coloidal, Facultatea de
Farmacie, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila, Bucureti
Ianuarie 2004 Farmacist specialist n specialitatea Farmacie General
2002 2004 Preparator universitar, Catedra de Chimie-Fizic i Coloidal, Facultatea de
Farmacie, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila, Bucureti
Ianuarie 2002 Farmacist rezident, Spitalul Clinic Municipal Cluj-Napoca
Februarie 2002
2001 2002 Farmacist stagiar, Spitalul Clinic Sfnta Maria, Bucureti
Septembrie 2000 Licena n Farmacie
Iunie 1994 Bacalaureat, Profil Matematic Fizic, Liceul Aurel Vlaicu, Breaza,
Prahova

4. CURSURI POSTUNIVERSITARE
2006 Asigurarea calitii in laboratorul de control fizico-chimic al
medicamentului, Disciplina de Chimie Analitic, Facultatea de Farmacie,
U.M.F Carol Davila, Bucureti

2006 Curs de Management de proiect - Beneficiar al Contractului CEEX
Programul Cercetare de Excelen, Modulul II Formare i perfecionare n
managementul de cercetare, Director de Proiect (Monitor) ef de lucrri drd.
Cristian Comes, Contractul de Finanare nr.6158/26.09.2006, curs susinut de
Centrul de Implementare al Managementului Performant (CIMP-Bucureti)
2006 Stabilitatea formelor farmaceutice parametru de apreciere a calitii
medicamentelor, Disciplina de Chimie Analitic, Facultatea de Farmacie,
U.M.F Carol Davila, Bucureti
2006 coala de Proiecte (training-uri i conferine de project management), ediia
a-IV-a, organizat de Universitatea din Bucureti
2005 Marketing i legislaie, Catedra de Marketing i Management, Facultatea
de Farmacie, U.M.F. Carol Davila, Bucureti
2004 Biofarmacia preparatelor oftalmice, Catedra de ChimieFizic i
Coloidal, Facultatea de Farmacie, U.M.F. Carol Davila, Bucureti
2004 Cursurile de var pentru farmaciti cu participare internaional, Mamaia
2003 Validarea metodelor analitice, Catedra de Chimie Analitic, Facultatea de
Farmacie, U.M.F. Carol Davila, Bucureti
2002 Metode spectrofotometrice n vizibil i ultraviolet aplicate la controlul
calitii formelor farmaceutice, Catedra de Chimie Analitic, Facultatea de
Farmacie, U.M.F. Carol Davila, Bucureti
2002 Aspecte Fundamentale n Tehnicile Cromatografice, Catedra de
Matematici Aplicate i Biostatistic, Facultatea de Farmacie, U.M.F. Carol
Davila, Bucureti
Oct. 2000 Cursul de Formare Aprofundat n Homeopatie organizat de Centrul de
Iulie 2001 Studiu i Dezvoltare a Homeopatiei-CEDH, Frana i Boiron, Romnia

5. LUCRRI TIINIFICE PUBLICATE N REVISTE DE SPECIALITATE (17)
Revista Farmacia 6 articole (2007, 2006, 2004, 2003)
Seciunea Medical Science - 5th International Conference of PhD Students, Ungaria 1 articol
(2005)
Revista Pharmacia, Bulgaria 1 articol (2005)
Revista de Medicin i Farmacie Orvosi es Gyogyszereszety Szemle, Tg. Mure 2 articole
(2004)
Analele Universitii Ovidius, seria tiine Medicale- Farmacie 5 articole (2004,2003
)
Romanian Journal of Biophysics 1 articol
Acta - Al 36-lea Congres Internaional de Istoria Farmaciei - 1 articol
Titlurile articolelor publicate sunt prezentate n ANEXA I a prezentului CV.

6. PARTICIPRI LA CONGRESE, SIMPOZIOANE I CONFERINE (18)
6.1. Manifestri tiinifice internaionale (10)
Bridges in Life Sciences Annual Scientific Review, Regional Cooperation for Health, Science
and Technology RECOOP HST Consortium, 5-7 octombrie 2007, Pecs, Ungaria
13
th
Panhellenic Pharmaceutical Congress, 12-14 mai, 2007, Athens, Greece
International Conference on Physical Chemistry Romphyschem-12, 6-8 septembrie 2006,
Bucureti, Romnia

Hands-on dissolution Workshop, 6-7 octombrie 2005, Bucureti, Romnia
5
th
International Conference of PhD Students seciunea Medical Science, 14-20 August 2005,
Miskolc, Ungaria
Fourth Congress of Pharmacy with international participation, 3-5 iunie 2005, Sofia, Bulgaria
Al II-lea Simpozion Internaional New resources in Pharmaceutical Industry, 27-30 mai 2004,
Constana, Romnia
International regulatory workshop on bioequivalence and dissolution, 4-5 decembrie 2003,
Bucureti, Romnia
Al 36-lea Congres Internaional de Istoria Farmaciei, 24-27 sepembrie 2003, Sinaia, Romnia
Primul Simpozion Internaional New resources in Pharmaceutical Industry, 5-8 iunie 2003,
Constana, Romnia
6.2. Manifestri tiinifice naionale (8)
10 Ani de Invmnt farmaceutic Universitar Craiovean (1996-2006), 18-20 mai 2006, Craiova
Al XIII-lea Congres Naional de Farmacie, 28-30 septembrie 2006, Cluj-Napoca
Al VIII-lea Simpozion de Chimia coloizilor i suprafeelor, 2-4 iunie 2005, Galai
Simpozionul tiinific Farmacia astzi, ntre promovare i cercetare, 26-28 mai 2005,
Timioara
Simpozionul tiinific Perspective n practica farmaceutic, 10-12 martie 2005, Oradea
Simpozionul tiinific Farmaceutica Marisiensis, 7-9 octombrie 2004, Tg. Mure
Sesiunea de comunicri tiinifice a studenilor i doctoranzilor, 30 aprilie 2004, Facultatea de
Chimie, Catedra de Chimie-Fizic, Universitatea Bucureti
Al XII-lea Congres Naional de Farmacie, 17-19 octombrie 2002, Bucureti

7. LUCRRI PREZENTATE LA CONGRESE, SIMPOZIOANE I CONFERINE (30)
7.1. Manifestri tiinifice internaionale
Comunicri orale: (9)
Postere: (9)
7.2. Manifestri tiinifice naionale
Comunicri orale: (6)
Postere: (6)
Titlurile comunicrilor i posterelor susinute la aceste manifestri tiinifice sunt prezentate n
ANEXA II a prezentului CV.

8. COAUTOR LA MANUALE DE SPECIALITATE
Irina Predescu, Lcrmioara Popa, Cristina Dinu-Prvu, Mihaela Ghica, Valentina Anua,
Rzvan Prisada Proprieti electrice, optice i magnetice ale moleculelor. Spectre moleculare.
Aplicaii., ISBN 973-8932-04-1, Editura Tehnoplast, Bucureti, 2006
tefan Moisescu, Irina Predescu, Cristina Prvu, Lcrmioara Popa, Mihaela Ghica, Rzvan
Prisada, Iulian Vanghelie Metode fizico-chimice i tehnici experimentale de analiz, ISBN
973-87567-9-0, Editura Tehnoplast, Bucureti, 2006
tefan Moisescu, Irina Predescu, Cristina Prvu, Lcrmioara Popa, Iulian Vanghelie, Mihaela
Ghica Tehnici experimentale n cinetica reaciilor chimice, n fizico-chimia suprafeelor i a
coloizilor, ISBN 973-98845-5-5, Editura Tehnoplast, Bucureti, 2002

9. BREVETE DE INVENIE
Octombrie 2007 Depunere cerere de brevet de invenie A / 00722 17.10.2007
Hidrogel coninnd indometacin i procedeu de preparare al acestuia
Autori: Ghica Mihaela Violeta, Popa Lcrmioara, Negre Simona,
Chiri Cornel, Moisescu tefan Aurel, Cristea Aurelia Nicoleta
Noiembrie 2007 Notificare confirmare depunere cerere brevet i publicare n Buletinul
Oficial pentru Protecia nveniilor (BOPI) februarie/2008

10. LUCRRI DE DIPLOM NDRUMATE (16)
Titlurile lucrrilor de diplom ndrumate sunt prezentate n ANEXA III a prezentului CV.

11. PREMII, DISTINCII
Diplom de excelen colectivului de cercetare format din I.Mnzatu, Adina Giurcan,
Lcrmioara Popa, Mihaela Violeta Ghica, t. Moisescu pentru lucrarea Evaluation of drug
release profiles from pharmaceutical bioproducts with structured water lucrare poster
prezentat la al II-lea Simpozion Internaional New resources in Pharmaceutical Industry,
27-30 mai 2004, Constana

12. PARTICIPARE LA PROGRAME NAIONALE DE CERCETARE
Membru n Contractul PNCDI2 Modulul Parteneriate Dezvoltarea unui sistem
bioinformatic de tip QSAR de modelare a activitii agenilor terapetici antitumorali i
antireumatici n terapii individualizate (BIOINFOQSAR) Director de Proiect Conf. Dr.
Lcrmioara Popa, nr.61-037/2007, perioada de derulare 2007-2010
Membru n Contractul PNCDI2 Modulul Parteneriate Studii privind obinerea unor sisteme
hormonale transdermice utiliznd lipozomii ca vectori de transport i cedare controlat a
principiului activ (acronim LIPHORM) Director de Proiect Conf. Dr. Cristina-Elena Prvu-
Dinu, nr.61-024/2007, perioada de derulare 2007-2010
Membru n Contractul PNCDI2 Modulul Parteneriate Cercetri multidisciplinare privind
sinteza, caracterizarea fizico-chimic i evaluarea activitii antimicrobiene a unor noi sulfone
cu structur dibenzotiepinic Director de Proiect Conf. Dr. Stecoza Camelia Elena, nr.41-
055/2007, perioada de derulare 2007-2010
Membru n Contractul CEEX Programul Cercetare de Excelen, Modulul I Proiect integrat
privind noi modele pentru corelri in vitro - in vivo in scopul reducerii numrului
experimentelor de bioechivalen in vivo (IVIV CORREL) Director de Proiect Prof. Dr.
Constantin Mircioiu, Biotech 55/2006, perioada de derulare 2006-2008
Membru n Contractul CEEX Programul Cercetare de Excelen, Modulul I Noi structuri
cu posibil aciune antidiabetic / antiobezitate din clasa agonitilor receptorilor beta 3-
adrenergici, cercetri multidisciplinare Director de Proiect Chim. Dr. Sultana Ni,
Contractul de Finanare nr.51/2005 perioada de derulare 2005-2007
Membru n Contractul CEEX Programul Cercetare de Excelen, Modulul IV Acreditarea
unor ncercri fizico-chimice corelate cu prevederile directivelor europene, pentru controlul
performanelor terapeutice ale medicamentelor Director de Proiect Chim. Dr. Sultana Ni,
Contractul de Finanare nr.59/07.09.2005
Beneficiar al Contractului CEEX Programul Cercetare de Excelen, Modulul II Formare
i perfecionare n managementul de cercetare Director de Proiect (Monitor) ef de lucrri
drd. Cristian Comes, Contractul de Finanare nr.6158/26.09.2006

13. APARTENENA LA SOCIETI TIINIFICE / PROFESIONALE
Membru al Societii Romne de Chimie
Membru al European Federation for Pharmaceutical Sciences (EUFEPS)
Membru al Societii Romne de Biofizic Pur i Aplicat
Membru al Societii Romne de Istoria farmaciei
Membru al International Society of History of Pharmacy
Membru al Catalan Society of the Friends of History of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences
(SAHCFC Barcelona)
Membru al Societii de tiine Farmaceutice din Romnia
Membru al Colegiului Farmacitilor din Romnia

14. ALTE ACTIVITI
Participare corectur, supraveghere examene de licen n Farmacie, admitere n Farmacie
Membru, secretar de comisie la examene de promovare pentru diferite funcii didactice n cadrul
Facultii de Farmacie, U.M.F. Carol Davila, Bucureti

15. LIMBI STRINE
Englez
Francez
Rusa

16. CUNOTINE DE INFORMATIC
Microsoft Office Word, Excel, PowerPoint
Statistic Microcal Origine 6.0, Statistica, Table Curve Jandel Scientific
Grafic Corel Draw

17. ACTIVITI NON-PROFESIONALE PREFERATE
Muzic clasic
Interpretare la pian i chitar
Gimnastic
Literatur

ANEXA I
LUCRRI TIINIFICE PUBLICATE N REVISTE DE SPECIALITATE (17)

Articole publicate in extenso n reviste de specialitate din strintate cu ISSN/ISBN (2)

1. Mihaela Violeta Ghica, Lcrmioara Popa, t. Moisescu Response surface methodology
and Taguchis approach for the optimization of in vitro Indomethacin release from topical
hydrogels, Pharmacia Bulgaria, 2005, vol LII (1-2), pag. 147-150, ISSN 0428-0296
2. Mihaela Violeta Ghica, Lcrmioara Popa, t. Moisescu Evaluation of the flow rheological
properties of anti-inflamatory topical hydrogels, 5
th
International Conference of PhD Students
- Medical Science, Miskolc, Ungaria, 2005, pag. 49-56, ISBN 963 661 680 9

Articole publicate in extenso n reviste de specialitate recunoscute CNCSIS (cu ISSN) (14)

1. Mihaela Violeta Ghica, Lcrmioara Popa, t. Moisescu Evaluation of some rheological
parameters for sodium carboxymethylcellulose topical hydrogels with indomethacin,
Farmacia, 2007, LV (6), pag. 671-679, ISSN 0014-8237
2. Mariana Pavel, Valeria Rdulescu, Cerasela-Elena Grd, Ligia-Elena Duu, Mihaela Violeta
Ghica Pharmaco-botanical research concerning the utility of the local species Thymus
alpestris Tausch ex. A.Kerner. Note II. Phytochemical study, Farmacia, 2006, vol LIV (3),
pag. 39-46, ISSN 0014-8237
3. Mihaela Violeta Ghica, Lcrmioara Popa, t. Moisescu Caracterizarea reologic a unor
hidrogeluri de carboximetilceluloz sodic, Revista de Medicin i Farmacie Orvosi es
Gyogyszereszety Szemle Tg. Mure, 2004, vol. 50, supliment II, pag. 83-86, ISSN 1221-
2229
4. Lcrmioara Popa, Mihaela Violeta Ghica, t. Moisescu New oral solid dosage form with
-carotene. Preformulation studies, Revista de Medicin i Farmacie Orvosi es
Gyogyszereszety Szemle Tg. Mure, 2004, vol. 50, supliment II, pag. 100-104, ISSN 1221-
2229
5. Lcrmioara Popa, Mihaela Violeta Ghica Strategii experimentale i tehnici de optimizare
n formularea farmaceutic. Nota II. Optimizarea prin analiza suprafeelor de rspuns,
Farmacia, 2004, vol LII (4), pag. 19-28, ISSN 0014-8237
6. Lcrmioara Popa, Mihaela Violeta Ghica, t. Moisescu Metoda Taguchi n proiectarea,
formularea i optimizarea farmaceutic, Farmacia, 2004, vol LII (1), pag. 9-16, ISSN 0014-
8237
7. Mihaela Violeta Ghica, Lcrmioara Popa, t. Moisescu Optimizarea difuziei
indometacinului din formulri topice, Farmacia, 2004, vol LII (1), pag. 54-62, ISSN 0014-
8237
8. Cristina Prvu, Irina Predescu, Mihaela Violeta Ghica, t. Moisescu Kinetic release of
piroxicam and tenoxicam from hydrogels, Analele Universitii Ovidius, Seria tiine
Medicale - Farmacie, 2004, vol II (1), pag. 183-187, ISSN 1583-896X

9. Mihaela Violeta Ghica, Lcrmioara Popa, t. Moisescu Plackett-Burman factorial design
for the modeling of topical formulations with different rheological behaviour polimers,
Analele Universitii Ovidius, Seria tiine Medicale Farmacie, 2004, vol II (1), pag. 130-
136, ISSN 1583-896X
10. Lcrmioara Popa, Mihaela Violeta Ghica, t. Moisescu Thyxotropy of CMCNA hydrogels
with Indomethacin, Analele Universitii Ovidius, Seria tiine Medicale Farmacie, 2004,
vol II (1) pag. 124-129, ISSN 1583-896X
11. Irina Predescu, Cristina Prvu, Mihaela Violeta Ghica, t. Moisescu Studii de cedare in
vitro a piroxicamului i tenoxicamului din geluri hidroalcoolice prin dializ, Farmacia, 2003,
vol LI (2), pag. 5-11, ISSN 0014-8237
12. Mihaela Violeta Ghica, Lcrmioara Popa, t. Moisescu Influence of formulation on in
vitro drug release from topical hydrogels, Analele Universitii Ovidius, Seria tiine Medicale
Farmacie, 2003, vol I (1), pag. 215-221, ISSN 1583-896X
13. Lcrmioara Popa, Mihaela Violeta Ghica, t. Moisescu Correlations between drug
diffusivity and thixotropy behaviour at NaCMC hydrogels with indomethacin, Analele
Universitii Ovidius, Seria tiine Medicale Farmacie, 2003, vol I (1), pag. 222-226, ISSN
1583-896X
14. Lcrmioara Popa, Mihaela Violeta Ghica Immediate-release solid dosage form with -
carotene I. Preformulation studies, Romanian Journal of Biophysics, 2003, vol 13 (1-4), pag.
65-74, ISSN 1220-515X.

Articole publicate in extenso n reviste de specialitate n ar (cu ISBN) (1)

1. Denisa Margin, Andreea Niulescu, Daniela Grdinaru, Mihaela Violeta Ghica, Adriana
Terel, Niculina Mitrea Aspects regarding the evolution of the Romanian School of
Pharmacy until 1940, Al 36-lea Congres Internaional de Istoria Farmaciei - Acta, 2003, pag.
163 -167, ISBN 973-7622-06-5

ANEXA II
LUCRRI PREZENTATE LA CONGRESE, SIMPOZIOANE I CONFERINE (30)

Comunicri orale (15)

Manifestri tiinifice internaionale (9)
1. Lcrmioara Popa, Mihaela Violeta Ghica, t. Moisescu Drug Diffusion and Rheology in
Biopharmaceutical topical dosage form design and evaluation, Bridges in Life Sciences Annual
Scientific Review, Regional Cooperation for Health, Science and Technology RECOOP HST
Consortium, 5-7 octombrie 2007, Pecs, Ungaria
2. Mihaela Violeta Ghica, Lcrmioara Popa, t. Moisescu Evaluation of the flow rheological
properties of anti-inflamatory topical hydrogels, 5
th
International Conference of PhD Students,
seciunea Medical Science, 14-20 august 2005, Miskolc, Ungaria
3. Mihaela Violeta Ghica, Lcrmioara Popa, t. Moisescu Response surface methodology and
Taguchis approach for the optimization of in vitro Indomethacin release from topical
hydrogels, Fourth Congress of Pharmacy with international participation, 3-5 iunie 2005,
Sofia, Bulgaria, volumul de rezumate pag. 121, ISSN 0428-0296
4. Mihaela Violeta Ghica, Lcrmioara Popa, t. Moisescu Statistical modelling and
optimization of topical dosage forms containing polymers with different behaviour, Al II-lea
Simpozion Internaional New resources in Pharmaceutical Industry, 27-30 mai 2004,
Constana, volumul de rezumate
5. Lcrmioara Popa, Mihaela Violeta Ghica, t. Moisescu Correlation between rheological
properties and drug release profiles from hydrogel topical systems, Al II-lea Simpozion
Internaional New resources in Pharmaceutical Industry, 27-30 mai 2004, Constana, volumul
de rezumate
6. Cristina Prvu, Dalia Miron, Mihaela Violeta Ghica, F. Rdulescu, Irina Predescu Hydrogels
with AINS, Al II-lea Simpozion Internaional New resources in Pharmaceutical Industry, 27-30
mai 2004, Constana, volumul de rezumate
7. Mihaela Violeta Ghica, Lcrmioara Popa, t. Moisescu Design and optimization formula
for transdermal Indomethacin hydrogels, Primul Simpozion Internaional New resources in
Pharmaceutical Industry, 5-8 iunie 2003, Constana, volumul de rezumate pag.131, ISBN 973-
644-210-1
8. Denisa Margin, Andreea Niulescu, Daniela Grdinaru, Mihaela Violeta Ghica, Adriana
Terel, Niculina Mitrea Aspects regarding the evolution of the Romanian school of pharmacy
until 1940, Al 36-lea Congres Internaional de Istoria Farmaciei, 24-27 sepembrie 2003, Sinaia,
volumul de rezumate pag.101, ISBN 973-90-86-30-8
9. Andreea Niulescu, Niculina Mitrea, Denisa Margin, V. Gruia, Daniela Grdinaru, Mihaela
Violeta Ghica Romanian majolic in the Pele castle, Al 36-lea Congres Internaional de
Istoria Farmaciei, 24-27 sepembrie 2003, Sinaia, volumul de rezumate pag.111, ISBN 973-90-
86-30-8

Manifestri tiinifice naionale (6)
1. Mihaela Violeta Ghica, Lcrmioara Popa, t. Moisescu A comparative study of in vitro
drug release from topical hydrogels with the drug in solution or suspension, Al XIII-lea Congres
Naional de Farmacie, 28-30 septembrie 2006, Cluj-Napoca, volumul de rezumate

2. Lcrmioara Popa, Mihaela Violeta Ghica, t. Moisescu Diffusion and rheology in topical
systems design, Al XIII-lea Congres Naional de Farmacie, 28-30 septembrie 2006, Cluj-
Napoca, volumul de rezumate
3. Mihaela Violeta Ghica, Lcrmioara Popa, t. Moisescu Influena mediului receptor asupra
cedrii in vitro a substanei medicamentoase din sisteme farmaceutice semisolide topice,
Simpozionul tiinific Farmacia astzi, ntre promovare i cercetare, 26-28 mai 2005,
Timioara
4. Mihaela Violeta Ghica, Lcrmioara Popa, t. Moisescu Studiul reologic al unor hidrogeluri
de carboximetilceluloz sodic cu indometacin, Simpozionul tiinific Perspective n practica
farmaceutic, 10-12 martie 2005, Oradea
5. Mihaela Violeta Ghica, Lcrmioara Popa, t. Moisescu, Minodora Leca Optimizarea
simultan a unor factori de formulare pentru preparatele topice, Sesiunea de comunicri
tiinifice a studenilor i doctoranzilor, Facultatea de Chimie, Catedra de Chimie-Fizic,
Bucureti, 30 aprilie 2004, Bucureti
6. Mihaela Violeta Ghica, t. Moisescu, Lcrmioara Popa, Atena Mitran Modelul statistic al
lui Taguchi pentru optimizarea difuziei indometacinului din formulri topice, Al VII-lea
Simpozion de Biofarmacie i Farmacocinetic din cadrul celui de-al XII-lea Congres Naional
de Farmacie, 17-19 octombrie 2002, Bucureti, volumul de rezumate pag. 36-37, ISBN 973-
85885-2-9

Postere (15)

Manifestri tiinifice internaionale (9)
1. Mihaela Violeta Ghica, Lcrmioara Popa, t. Moisescu Development and optimization
of a stabilized ibuprofen pediatric suspension using a 2
3
Plackett-Burman factorial design,
13
th
Panhellenic Pharmaceutical Congress, 12-14 mai 2007, Athens, Grecia, volumul de
rezumate European Journal of Drug Metabolism and Pharmacohinetics (cotat ISI), pag. 88,
ISSN 0379-7966
2. Lcrmioara Popa, Mihaela Violeta Ghica, Liana Dragos, t. Moisescu Application of
Taguchi method to robust design of ascorbic acid stability in aqueous solution, 13
th

Panhellenic Pharmaceutical Congress, 12-14 mai 2007, Athens, Grecia, volumul de
rezumate European Journal of Drug Metabolism and Pharmacohinetics (cotat ISI), pag.
104, ISSN 0379-7966
3. Mihaela Violeta Ghica, Lcrmioara Popa, Minodora Leca, t. Moisescu Experimental
design for the development and evaluation of in vitro drug kinetic release and rheological
profiles for indomethacin topical hydrogels, International Conference on Physical
Chemistry Romphyschem-12, 6-8 septembrie 2006, Bucureti, volumul de rezumate, pag.
160
4. Mihaela Violeta Ghica, Lcrmioara Popa, t. Moisescu Study of in vitro release and
rheological behaviour of some hydrogels with Indomethacin, Hands-on dissolution
Workshop, Bucureti, 6-7 octombrie 2005, rezumat
5. Cristina Prvu, Irina Predescu, Mihaela Violeta Ghica, Dalia Simona Miron Kinetic
release of Piroxicam and Tenoxicam from hydrogels, Hands-on dissolution Workshop,
Bucureti, 6-7 octombrie 2005, rezumat

6. I.Mnzatu, Adina Giurcan, Lcrmioara Popa, Mihaela Violeta Ghica, t. Moisescu
Evaluation of drug release profiles from pharmaceutical bioproducts with structured water,
Al II-lea Simpozion Internaional New resources in Pharmaceutical Industry, 27-30 mai
2004, Constana, volumul de rezumate, pag. 176-177
7. Cristina Prvu, Irina Predescu, Mihaela Violeta Ghica, t. Moisescu In vitro release
studies of Piroxicam and Tenoxicam from hydroalcoholic gels, International regulatory
workshop on bioequivalence and dissolution, 4-5 decembrie 2003, Bucureti
8. Mihaela Violeta Ghica, Lcrmioara Popa, t. Moisescu Rheological and mathematical
models in semisolid systems formulation, Primul Simpozion Internaional New resources in
Pharmaceutical Industry, 5-8 iunie 2003, Constana, volumul de rezumate, pag. 136, ISBN
973-644-210-1
9. Cristina Prvu, Irina Predescu, Mihaela Violeta Ghica, t. Moisescu Kinetic release of
piroxicam and tenoxicam from hydrogels, Primul Simpozion Internaional New resources in
Pharmaceutical Industry, 5-8 iunie 2003, Constana, volumul de rezumate, pag.140, ISBN
973-644-210-1

Manifestri tiinifice naionale (6)
1. Lcrmioara Popa, Mihaela Violeta Ghica Studiul reologic i evaluarea cineticii de
cedare in vitro a unor substane active din unguente oftalmice, 10 Ani de Invatamant
farmaceutic Universitar Craiovean (1996-2006), 18-20 mai 2006, Craiova, volumul de
rezumate, pag. 89, ISBN (10) 973-106-006-5; ISBN (13) 978-973-106-006-4
2. Mihaela Violeta Ghica, Lcrmioara Popa, Maria Dima, t. Moisescu - In vitro release
evaluation of drugs from topical hydrogels formulations, Al VIII-lea Simpozion de Chimia
coloizilor i suprafeelor, 2-4 iunie 2005, Galai, volumul de rezumate (n format electronic),
pag.1 63, ISBN 973-8316-84-7
3. Lcrmioara Popa, Mihaela Violeta Ghica, Liana Maria Drago, t. Moisescu Modelarea
stabilitii acidului ascorbic n soluie apoas utiliznd un program factorial 3
2
, Simpozionul
tiinific Farmacia astzi, ntre promovare i cercetare, 26-28 mai 2005, Timioara
4. Mihaela Violeta Ghica, Lcrmioara Popa, t. Moisescu Caracterizarea reologic a unor
hidrogeluri de carboximetilceluloz sodic, Simpozionul tiinific Farmaceutica Marisiensis,
7-9 octombrie 2004, Tg. Mure
5. Lcrmioara Popa, Mihaela Violeta Ghica, t. Moisescu New oral solid dosage form
with -carotene. Preformulation studies, Simpozionul tiinific Farmaceutica Marisiensis, 7-
9 octombrie 2004, Tg. Mure
6. Cristina Prvu, Irina Predescu, Mihaela Violeta Ghica, t. Moisescu Studii in vitro de
cinetica cedrii unor substane din clasa oxicamilor din geluri hidroalcoolice, Al VII-lea
Simpozion de Biofarmacie i Farmacocinetic din cadrul celui de-al XII-lea Congres
Naional de Farmacie, 17-19 octombrie 2002, Bucureti, volumul de rezumate pag. 76-77,
ISBN 973-98254-8-6

ANEXA III
LUCRRI DE DIPLOM COORDONATE (16)

1. Hidrogeluri cu piroxicam. Evaluarea cineticii de cedare in vitro a substanei active i a
comportamentului reologic Absolvent: Croitoru Maria, 2007; Coordonatori tiinifici: ef
lucrri Drd. Mihaela Violeta Ghica, Conf. Univ. Dr. Lcrmioara Popa
2. Studiul cineticii de cedare in vitro i al comportrii reologice a unor hidrogeluri cu
ketoprofen Absolvent: Apostol Claudia, 2007; Coordonatori tiinifici: Conf. Univ. Dr.
Lcrmioara Popa, ef lucrri Drd. Mihaela Violeta Ghica
3. Proiectarea i evaluarea unor geluri cu chitosan coninnd clorhidrat de tetraciclin utile n
tratarea afeciunilor parodontale Absolvent: Dumitrescu Roxana Andreea, 2007;
Coordonatori tiinifici: Conf. Univ. Dr. Lcrmioara Popa, ef lucrri Drd. Mihaela
Violeta Ghica
4. Evaluarea proprietilor de curgere i tixotropice ale unor hidrogeluri topice cu indometacin
Absolvent: Bucur Denisa, 2006, Coordonatori tiinifici: Conf. Univ. Dr. Lcrmioara
Popa, Asist. Drd. Mihaela Violeta Ghica
5. Studiul cedrii in vitro a indometacinului din hidrogeluri topice de tip suspensie
Absolvent: Daba Veronica, 2006, Conf. Univ. Dr. Lcrmioara Popa, Asist. Drd. Mihaela
Violeta Ghica
6. Abordarea cineticii de cedare i proprietilor reologice ale unor hidrogeluri cu diclofenac
Absolvent: Penciulescu tefania Andreea, 2006, Conf. Univ. Dr. Lcrmioara Popa, Asist.
Drd. Mihaela Violeta Ghica
7. Model de evaluare cinetic i reologic a unguentelor oftalmice Absolvent: ifrea Irina,
2006, Conf. Univ. Dr. Lcrmioara Popa, Asist. Drd. Mihaela Violeta Ghica
8. Studiu de formulare a unor suspensii orale cu ibuprofen Absolvent: Udroiu Simona, 2006,
Conf. Univ. Dr. Lcrmioara Popa, Asist. Drd. Mihaela Violeta Ghica
9. Studiul cineticii de cedare in vitro si al comportarii reologice a unor hidrogeluri cu acid
niflumic si ibuprofen Absolvent: Vanca Alina Elena, 2006, Conf. Univ. Dr. Lcrmioara
Popa, Asist. Drd. Mihaela Violeta Ghica
10. Studiu de stabilitate a unor suspensii orale coninnd Ibuprofen Absolvent: Vlad Ana-
Maria, 2006, Conf. Univ. Dr. Lcrmioara Popa, Asist. Drd. Mihaela Violeta Ghica
11. Influena mediului receptor asupra cedrii in vitro a substanei active din sisteme
farmaceutice semisolide cu aplicare topic Absolvent: Hangu Francesca Rafaela, 2005,
12. Studiul cineticii de cedare in vitro i al comportarii reologice a unor hidrogeluri cu
indometacin Absolvent: Vipie Sergiu Ionu, 2005, Conf. Univ. Dr. Lcrmioara Popa,
Asist. Drd. Mihaela Violeta Ghica
13. Studii pentru instituirea unui sistem test de evaluare a cedrii in vitro a unei substane active
din produse medicamentoase topice Absolvent: Dima Maria Magdalena, 2004, Conf. Univ.
Dr. Lcrmioara Popa, Asist. Drd. Mihaela Violeta Ghica
14. Studii de cedare in vitro a piroxicamului din geluri hidroalcoolice Absolvent: Urdea
Veronica Maria, 2004, Prof. Dr. Irina Predescu, Asist. Drd. Mihaela Violeta Ghica

15. Influena unor polimeri cu diferite comportamente reologice asupra cedrii
indometacinului din hidrogeluri transparente Absolvent: Dobre Monica Iuliana, 2004,
16. Aspecte privind reologia formelor farmaceutice cu aplicare topic Absolvent: Voicescu
Ioana Nicoleta, 2004, Conf. Univ. Dr. Lcrmioara Popa, Asist. Drd. Mihaela Violeta
Ghica

2008 Med Mihaela Ghica

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

2008 Med Mihaela Ghica

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE

CAROL DAVILA - BUCURETI

(Pas) vscozitatea la cea mai

S-ar putea să vă placă și