UNIVERSITATEA TEHNICA GH.

ASACHI FACULTATEA DE INGINERIE CHIMICA SI PROTECTIA MEDIULUI SPECIALIZARE: PRODUSE FARMACEUTICE SI COSMETICE

Reologia pulberilor farmaceutice

COORDONATOR:

MASTERAND:

IASI 2013

INTRODUCERE Farmacopeea Romn, ediia X, defineste pulberile in felul urmator : Pulberile sunt preparate farmaceutice solide constituite din particule uniforme ale unei singure substante medicamentoase sau ale mai multor substante in amestec, folosite ca atare sau impartite in doze, destinate administrarii interne sau externe. Importanta pulberilor consta in faptul ca ele reprezinta o forma de administrare ca atare, dar reprezinta si o forma intermediara pentru prepararea altor forme farmaceutice: solutii injectabile, comprimate, unguente, suspensii, supozitoare. Din punct de vedere fizic pulberile sunt dispersii de solid in solid. Din punct de vedere cinetic, pulberile prezinta unele asemanari fizice cu lichidele, avand un caracter mobil, fluid in functie de marimea, forma, capacitatea de adeziune a particulelor, umiditatea si alti factori fizici. Din punct de vedere fizico - chimic pulberile pot forma dispersii grosiere, microdispersii sau dispersii coloidale, in functie de marimea particulelor. Intr-o pulbere particulele nu au toate aceiasi marime. Gradul de finete influenteaza absorbtia si eficacitatea terapeutica a medicamentelor. Gradul de finee al pulberilor este dependent de forele de coeziune intermoleculare rezultate din structura substanelor care se iau n lucru i de modul de preparare. Din punct de vedere tehnologic, reducerea prea avansat a mrimii particulelor unei pulberi poate duce la anumite inconveniente: scderea solubilitii prin formarea unor agregate care se dizolv greu (datorit unei puternice ncrcturi electrostatice care mpiedic i amestecarea i omogenizarea pulberilor); stabilitatea substanelor se reduce mult n funcie de fineea pulverizrii. modificarea proprietilor reologice ale pulberilor, ceea ce influeneaz exactitatea dozrii n cazul comprimrii, divizrii, etc.; absorbia umiditii este favorizat fiind proporional de obicei cu gradul de pulverizare; Din punct de vedere static, pulberile sunt conglomerate de particule cu stare de agregare solid, de forme i dimensiuni caracteristice, din cauza forelor de adeziune care acioneaz asupra particulelor ct i datorit spaiilor capilare nchise ntre particulele conglomeratelor. Suprafeele comune de contact dintre particule se pot deplasa dup capacitatea de frecare i adeziunea existent. Acest caracter mobil al pulberilor se evideniaz n cazul operaiunilor de: amestecare, transvazare, divizare i ambalare. Printre operaiunile cele mai importante pentru obinerea pulberilor se numera: pulverizarea, cernerea i amestecarea. Avantajele i dezavantajele pulberilor ca form medicamentoas Avantaje: Administrarea sub form de pulberi ofer multe posibiliti de asociere a substanelor medicamentoase i asigur o dozare relativ precis a acestora.

Cele mai importante caliti sunt: permit obinerea unui amestec intim i omogen a dou sau mai multe componente; stabilitatea acestei forme farmaceutice este mai mare, comparativ cu preparatele lichide, unde reaciile chimice dintre componente se pot produce mult mai rapid; dizolvarea rapid n fluidele corpului (a pulberilor fine solubile) i o aciune mai prompt dect n cazul altor forme solide (comprimatele sau drajeurile); micorarea iritaiei mucoasei tractului digestiv datorit trecerii rapide n soluie a pulberilor pt. uz oral; dozare exacta sunt usor de administrat copiilor substanele aduse sub form de pulbere permit o extracie superioar a principiil or; sunt mai uor de nghiit i amestecat cu furajele pulberile de uz oral. pulberile de uz intern pot fi amestecate nainte de ingerare cu lapte, ceai, ap sau alte lichide potrivite administrrii; datorit suprafeei mrite de contact faciliteaz aciunea terapeutic. Dezavantaje Sunt reprezentate n principal de: alterarea mai uoar a principiilor activi sub aciunea agenilor atmosferici i a microorganismelor acest fapt determinnd o stabilitate i conservabilitate mai redus (datorit suprafeei de contact mari); gustul neplcut i efectul iritant pentru mucoase, care determin condiionarea multor pulberi n comprimate i drajeuri. se descompun in contact cu aerul umiditatea si lumina aparitia unor reactii intre componente pot duce la descompunerea si lichefierea amestecului Clasificarea pulberilor se face dupa mai multe criterii: 1. Dupa compozitie: - pulberi simple alcatuite dintr-o singura substanta - pulberi compuse constituite din doua sau mai multe substante 2. Dupa modul de intrebuintare: - pulberi pentru uz intern - pulberi pentru uz extern 3. Dupa modul de formulare: - pulberi nedivizate - pulberi divizate in doze unitare 4. Dupa modul de prescriptie: - oficinale - magistrale - tipizate 5. Dupa originea substantelor: - minerale - vegetale
3

- animale - obtinute prin sinteza 6. Dupa gradul de finete: - grosiere ce trec prin sita IV - V - mijlocii - semifine - fine - trec prin sita VI - foarte fine - trec prin sita VII - coloidale

Proprietile pulberilor
Pulberile pot fi considerate sisteme disperse n care faza dispersat este att de concentrat nct particulele se ating reciproc, dar acest contact este destul de relativ. Particulele componente pot fi deplasate relativ uor, de aceea se vorbete de curgerea pulberilor. Pulberile sunt constituite din particule solide, fine, care i pstreaz caracterele proprii. Particulele individuale pot diferi ca form i dimensiuni. Prin particul se nelege: unitatea cea mai mic a unei pulberi, particulele care nu pot fi micorate ulterior dect prin ruperea legturilor cristaline sau moleculare sunt denumite particule primare. Particulele pot fi: substane individuale sau substane amorfe. n pulberi se pot gsi agregate de particule care iau natere din particule individuale (prin procese ca: sinterizarea sau creterea cristalelor). De asemenea, se mai pot gsi i aglomerate constituite din mai multe particule asociate la care forele de legtur sunt de natur diferit (sarcini electrice, adeziune, frecare etc.). Spre deosebire de agregate, aglomeratele pot fi uor desfcute prin cernere, triturare sau agitare. n general, un sistem pulverulent este constituit att din particule primare ct i din agregate i aglomerate, cu dimensiunile particulelor diferite. Proprietile specifice pulberilor sunt: proprietile dimensionale, forma, dimensiunea i mrimea suprafeei specifice influennd calitatea produselor medicamentoase. Deoarece cel mai adesea forma particulelor este neregulat nu este posibil precizarea mrimi absolute a particulelor, pentru aceasta folosindu-se aa-numitul diametru echivalent al particulei; proprietile superficiale- la suprafaa particulelor se gsete un cmp de fore ce atrag vaporii sau gazele determinnd absorbia acestora. Absorbia vaporilor de ap este important mai ales n cazul substanelor higroscopice sau a celor care se descompun n prezena apei. Pulberile fine (cu suprafa specific mare) pot absorbi cantiti apreciabile de ap, ceea ce poate influena nefavorabil stabilitatea i conservabilitatea preparatelor. n funcie de tipul lor, aceste fore pot fi: de natur fizic (Van der Waals) i de natur chimic (chemosorbia). proprietile reologice, curgerea pulberilor poate fi asemnat cu comportarea fluidelor, care prezint capacitatea de deformare plastic. Curgerea este influenat de: forma i mrimea particulelor, de coeziunea dintre particule i de gradul de umiditate. proprietile farmaceutice, cele mai importante sunt cele care pot influena dozarea corect, conservabilitatea, stabilitatea i eficacitatea, care la rndul lor pot influena

promptitudinea efectului terapeutic. n prepararea pulberilor se folosesc o serie de operaiuni generale de tehnic farmaceutic (uscare, mrunire, pulverizare, cernere, clasarea, amestecare i dozare) 1. Uscarea pulberilor Indiferent de natura lor, substanele (cu unele excepii) se pulverizeaz mai bine dac sunt uscate. Modul cel mai simplu de uscare este expunerea la aer liber (n cazul substanelor care nu sunt influenate de factorii externi). n acest scop, substanele se ntind n strat subire, pe coli de hrtie sau plci de sticl, ntr-un spaiu ferit de umiditate. Pentru a grbi procesul de uscare, substana se amestec din cnd n cnd, iar ncperea se ventileaz. Substanele termostabile se pot usca la: etuv, dulapurile i camerele usctoare, radiaiile calorice. n cazul n care substanele sunt termolabile se poate apela la exicatoarele simple sau cu vid. Factorii care influeneaz uscarea: La uscarea unei substane solide i compacte trebuie s se in seama de : - viteza de difuziune intern a apei n material; - viteza vaporizrii la suprafa. n industria de medicamente uscarea se realizeaz cu ajutorul usctoarelor :

Fig 1. Diferite tipuri de usctoare industriale. 2. Mrunirea i pulverizarea Se realizeaz prin metode galenice sau, n industria medicamentelor, prin operaiile de: a) tiere, cu ajutorul foarfecilor sau a dispozitivelor de tiere. Produsele vegetale friabile ca: frunzele, florile, ierburile se umezesc nainte de mrunire, prin stropire cu ap, pentru a deveni mai flexibile i pentru a nu se sfrma dup care se usuc imediat. b) raderea i rzuirea cu ajutorul rztoarelor,
n prepararea pulberilor se folosesc o serie de operaiuni generale de tehnic

1) sfrmarea sau concasarea cu ajutorul concasoarelor, 2) dezintegrarea cu ajutorul dezintegratorului i a morilor, 3) pulverizarea i porfirizarea (prin lovire, triturare, prin intermediu, integral i cu reziduu) cu ajutorul mojarelor sau morilor. Pentru a se putea caracteriza gradul de mrunire se apeleaz la termenul de grad de

mrunire. 3. Cernerea i clasarea pulberilor Aceast operaiune este necesar pentru a se obine particule de mrime egal, randamentul operaiunii fiind influenat de: construcia sitei, condiiile de lucru, proprietile materialului i grosimea stratului de cernut, mprirea produsului pulverizat n fraciuni cu domenii nguste ale mrimii particulelor (cu limitele inferioare i superioare cunoscute) determinnd clasarea sau sortarea pulberilor. 4. Amestecarea pulberilor Amestecarea are ca scop omogenizarea ct mai uniform a tuturor componentelor dintr un amestec compus, n executarea acestei operaiuni inndu-se cont de proporia componentelor i de proprietile lor fizico-chimice. n farmacie amestecarea se face de obicei n mojar sau n cutii rotunde sau cilindrice care conin bile i se pornete de la componentele cu grad de mrunire fin i cu mrimea particulelor ct mai unitar, respectndu-se urmtoarele reguli practice: 1) pulberile s aib acelai grad de finee, 2) adugarea componentelor se face n ordinea descrescnd a greutii lor, 3) la cantitatea cea mai mic de substan se adaug o cantitate egal din cea urmtoare i apoi, treptat, se adaug i restul, continundu-se amestecarea pn la o dispersie ct mai omogen, 4) n cazul unor densiti diferite, substanele se adaug n ordinea descrescnd a densitii, 5) timpul de amestecare este n funcie de cantitatea de substane i posibilitile de uniformizare (pentru cantiti de pulberi de peste 10 g, acestea trebuind s fie cernute), 6) uniformitatea amestecului este bun cnd la apsarea puberii cu pistilul, suprafaa rmne neted i uniform, 7) se execut ntr-un mojar cu o capacitate de 4-5 ori mai mare dect volumul pulberii, 8) o uniformizare optim a unui amestec de pulberi cu grad mare de finee necesit circa 15 minute. 5. Dozarea pulberilor Sunt situaii cnd pulberile se administreaz n mai multe doze. Divizarea pulberilor se face, conform indicaiilor medicului de pe ordonanta medicala. Pulberile care conin substane puternic active sau toxice se vor doza i diviza pentru administrare prin cntrire riguroas. Pentru evitarea erorilor rezultate din pierderile de pulberi prin aderen s-a propus siliconarea platanelor i a recipientelor. 6. Eliberarea pulberilor Eliberarea pulberilor se face n ambalaje de hrtie, folii etc. a cror confecionare este foarte simpl, denumirea, calea de administrare (intern, extern) i modul de administrare se va trece obligatoriu pe ambalaj.

Fig 2 . Eliberarea pulberilor individual i instalaie industrial de eliberat flacoane cu antibiotic

Pulberile se pot elibera i n capsule (amilacee, operculate). n industria farmaceutic operaiunile de uscare, mrunire, pulverizare, cernere i ambalare sunt executate cu ajutorul unor instalaii speciale, de mare capacitate.

Fig 3. Secie de prelucrare i eliberare a pulberilor medicamentoase CONTROLUL PULBERILOR Controlul calitii pulberilor include: controlul organoleptic, unde se verific gustul, mirosul i aspectul. - Gustul se verific punnd pe limb o mic cantitate de pulbere. - n cazul substanelor toxice sau cu un gust puternic amar sau acru se va prepara o soluie de 0,10g n100 ml ap n care se va mbiba o fie de hrtie de filtru, aceasta atingndu-se cu limba. - Mirosul se controleaz mirosind de la 2-4 cm o pulbere cu suprafaa de 20 cm (aproximativ 2 g). controlul omogenitii care se face prin examinare cu lupa (x 4,5). controlul mrimii particulelor care se poate efectua prin diferite metode: - metoda microscopic, cu micrometre oculare etalonate adaptate la microscop; - metoda cernerii; - metoda sedimentarii; - metoda difraciei razelor X; - metoda condometriei, cu ajutorul contorului Coulter. controlul suprafeei specifice care se face prin metodele: - friciunea gazelor sau a fluidelor de suprafee, prin strbaterea unei probe compactate poros, sau procedeul de permeabilitate; - absorbia luminii prin iradierea unei suspensii sau procedeul fotometric, preparat din pulberea cercetat ntr-un fluid transparent; - adsorbia de ioni sau molecule de ctre suprafee. controlul variaiei de greutate, acest control n farmacopee se face individual pentru pulberile nedivizate i divizate

CONSERVAREA PULBERILOR Pulberile simple i compuse sunt supuse acelorai alterri ca materiile prime. n farmacie, pulberile se prepar la nevoie, conservndu-se n flacoane bine nchise, ferit de lumin i umiditate. Farmacopeea Romana indic pentru unele pulberi sicative (oxidul de calciu), silicagelul. Pulberile pot fixa, de asemenea, dioxid de carbon sau alte gaze prezente ntmpltor n atmosfera locului de pstrare, aprnd modificri ale proprietilor fizico-chimice. Oxigenul atmosferic asociat cu prezena luminii (reacii fotochimice) i a temperaturilor ridicate poate provoca degradri importante ale substanelor active prin reacii de oxido reducere. Pulberile compuse pot pierde n timp din calitile lor de omogenitate. Substanele cu greutate specific mai mare se vor stratifica n partea inferioar a ambalajului, aceasta reclamnd o nou operaiune de cernere. PULBERI. CURGEREA PULBERILOR Pulberile sunt amestecuri de particule solide cu d < 100 m si se folosesc la prepararea unor forme farmaceutice (comprimate sau capsule). Sunt putin utilizate ca form farmaceutic de sine stttoare. Proprietile importante pentru prepararea corect a pulberilor sunt legate de : amestecare, curgere, comprimare. Obiectiv: asigurarea curgerii libere a pulberii ; Aspecte importante din punct de vedere fizic: proprietile particulelor - adeziunea i coeziunea care se pot caracteriza prin: fora de forfecare ; fora de traciune; unghiul de repaus; densitatea pulberii - msurtori ale densitii patului pulberii; timpul de curgere al pulberilor. Proprietile particulelor adeziunea i coeziunea o Coeziunea (ntre suprafeele de acelai fel), de ex. particulele componente ale patului de pulbere. o Adeziunea ( (ntre dou suprafee diferite), de ex, ntre particul i peretele coului de alimentare cu pulbere al mainii de comprimat. o Natura forelor de coeziune este diferit: determinate de forele Van der Waals (care cresc cu micorarea mrimii), se modific n funcie de umiditatea prezent n material. forele tensionale de suprafa ntre straturile de lichid absorbit pe suprafaa particulelor

forele electrostatice care apar n urma frecrii dintre particule. Acioneaz n sensul mpiedicrii curgerii libere a pulberii La echilibru, suma forelor de promovare a curgerii devine egal cu suma forelor de frnare

Fora de forfecare ( )

Fora de forfecare ( ) = fora pe unitatea de suprafa necesar pentru aprecierea coeziunii n patul unei pulberi. Este necesar pentru aprecierea coeziunii n patul unei pulberi. criteriu pentru determinarea rezistenei la curgere produs de coeziune sau frecare. se poate msura cu ajutorul unei celule de forfecare (dispozitiv destinat msurrii forei de forfecare , la diferite valori ale sarcinii normale ). se afl mprind sarcina normal la aria seciunii patului de pulbere (aria celulei). Relaia acestor fore se poate aplica cu ajutorul unei diagrame Mohr. Cu dou valori ale forei de forfecare se construiete un cerc Mohr cu raza , iar pentru obtinerea semicercurilor Mohr se folosesc diferite perechi de fore de forfecare.

Se trage apoi o linie care unete toate semicercurile Mohr care definete combinaiile critice ale forei de forfecare i sarcinii normale la care se manifest cedarea = linie de cedare - caracteristic a pulberii n condiiile date. Unghiul dintre linia de cedare extrapolat la ordonat, cu axa forei de forfecare, msoar unghiul intern de frecare (). Dac acest unghi este mic arat o coeziune mare ntre particule i dificultatea meninerii unei curgeri cu volum constant . Tangenta lui sau panta liniei de cedare msoar coeficientul de frecare i este o msur indirect a capacitii de curgere a pulberii .

Fora de traciune

Forta de tractiune este o caracteristic a frecrii interne sau a coeziunii dintre particule. Patul de pulbere este obligat s cedeze la o tensiune prin "ndeprtare" (separare ) nu prin alunecare (ca n cazul aplicrii forei de forfecare). Fora de traciune este dat de relaia: [ ]

M = masa jumtii mobile a cadrului mpreun cu pulberea din el; = unghiul de nclinare a mesei cu orizontala n momentul cedrii; A = suprafaa patului de pulbere. O valoare mare a forei de traciune arat o coeziune mare a patului pulberii. Unghiul de repaus Particulele unei pulberi vor ncepe s alunece cnd unghiul de nclinare este destul de mare pentru a depi forele de coeziune. Dac particulele sunt n micare , alunecarea se va opri cnd unghiul de nclinare este sub cel necesar s depeasc coeziunea. Acest echilibru face ca pulberea turnat dintr-un recipient pe o suprafa orizontal s formeze o grmad. Marginile grmezii formate n acest fel formeaz un unghi cu orizontala numit unghi de repaus. Dac valoarea unghiului de repaus este mare,atunci pulberea are capacitate de coeziune mare (curgere dificil). Unghiul de repaus este mic dac pulberea nu are coeziune sau prezint curgere liber. Forele de promovare a curgerii pot fi: gravitaia, masa particulelor, unghiul de nclinaie al patului de pulbere, fora mecanic. Forele care frneaz curgerea pot fi: fore de adeziune;

10

 fore de coeziune; ntreptrunderi ntre particule. Particulele < 250 m au o curgere liber, dar pe msur ce mrimea < 100 m coeziunea crete apar probleme la curgere. Particulele < 10 m au o coeziune mare, gravitaiei i pot forma aglomerri. Densitatea pulberii Este o caracteristic a pulberii i nu a particulelor individuale. Este dat de masa pulberii ( M) care ocup un volum dat ( V ):

Este ntotdeauna mai mic dect densitatea particulelor componente, deoarece pulberea conine pori ntre componente sau spaii goale, dar densitatea patului pulberii este direct proporional cu densitatea particulelor.

K = fracia de mpachetare sau coninutul fracional solid Msurtori ale densitii patului pulberii Densitatea patului pulberii depinde de mpachetarea particulelor, o pulbere consolidat are o rezisten mai mare i curge greu. Pentru determinarea densitii patului de pulbere se folosete un dispozitiv de tasare mecanic,un cilindru gradat n care este introdus un volum de pulbere, supus apoi unui numr de loviri prin care s determine consolidarea masei pulberii. Indicele Haussner = raportul densitii finale F - fa de 0 densitatea iniial F / 0 - Valori: ~1,2 curgere uoar ~1,6 curgere dificil (coeziune mare Indicele Karr = msur a compresibilitii pulberii

Compresibilitatea % a pulberii este n strns corelaie cu capacitatea de curgere a pulberii

11

Compresibilitatea % 5 - 15 12 -16 18 - 21 23 - 28 28 - 35 35 - 38 >40

Curgerea Excelent (curgerea liber a granulelor ) Bun ( curgere liber a granulelor pulverulente) Medie ( granule pulverizate ) Slab ( pulberi foarte fluide ) Slab ( pulberi foarte fluide ) Foarte slab ( pulberi coezive fluide ) Extrem de slab ( pulberi coezive )

Aparatul pentru determinarea densitii pulberilor - Erweka tip SVM 22 22 Se cntresc 100g pulbere i se introduc n cilindrul gradat. Se citete volumul pulberii din cilindrul gradat. Se fixeaz cilindrul gradat i se prinde cu boluri de centrare pe placa de lucru. Cu ajutorul tastelor se seteaz 1250 de boluri de centrare pe placa de lucru. Cu ajutorul tastelor se seteaz 1250 de tasri i se pornete aparatul. Se calculeaz densitatea pulberii nainte de tasare i dup tasare.

Determinarea timpului de curgere al Erweka GDT Aparatul msoar timpul n care volumul de 100 cm3 pulbere se scurge din cupa aparatului printr-un orificiu cu =10 mm. Dup ce ntreaga cantitate de pulbere a parcurs tubul prevzut cu senzor n IR i numrtor de impulsuri timpul de curgere este pe display.

Relaia factorului de curgere este folosit pentru caracterizarea proprietilor de curgere ale pulberii. Valoarea factorului de curgere > 10 4 - 10 1,6 - 4 1,6 Descrierea curgerii Curgere liber Curgere uoar Curgere coeziv Curgere foarte coeziv

12

Aparatele Erweka

Bulk Density Tester

Flotest tester

13

CONCLUZII

Pulberile sunt preparate farmaceutice solide constituite din particule uniforme ale unei singure substante medicamentoase sau ale mai multor substante in amestec, folosite ca atare sau impartite in doze, destinate administrarii interne sau externe. Importanta pulberilor consta in faptul ca ele reprezinta o forma de administrare ca atare, dar reprezinta si o forma intermediara pentru prepararea altor forme farmaceutice: solutii injectabile, comprimate, unguente, suspensii, supozitoare. Dintre operaiunile cele mai importante pentru obinerea pulberilor se numara: pulverizarea, cernerea i amestecarea. Administrarea sub form de pulberi ofer multe posibiliti de asociere a substanelor medicamentoase i asigur o dozare relativ precis a acestora. proprietile reologice, curgerea pulberilor poate fi asemnat cu comportarea fluidelor, care prezint capacitatea de deformare plastic. Curgerea este influenat de: forma i mrimea particulelor, de coeziunea dintre particule i de gradul de umiditate. n prepararea pulberilor se folosesc o serie de operaiuni generale de tehnic farmaceutic (uscare, mrunire, pulverizare, cernere, clasarea, amestecare i dozare)

Cuprins
14

1. 2. 3. 4. 5.

Introducere . 2 Avantajele i dezavantajele pulberilor ca form medicamentoas . 2 Proprietile pulberilor 4 Uscarea pulberilor .. 5 Maruntirea si pulverzarea . 5 6. Cernerea i clasarea pulberilor .. 6 7. Amestecarea pulberilor .. 6 8. Dozarea pulberilor . 6 9. Eliberarea pulberilor ... 6 10. Controlul pulberilor 7 11. Conservarea pulberilor . . 8 12. Pulberi. Curgerea pulberilor .. 8 13. Concluzii .. 14 14. Bibliografie 16

Bibliografie

15