Tipuri de cinetică a eliminării medicamentelor din organism

Etapele ADME se derulează după o cinetică care este dependentă de mai mulţi
factori, şi anum
1. substanţa medicamentoasă;
2. cantitatea de substanţă medicamentoasă;
3. forma farmaceutică;
4. calea de administrare etc.
Majoritatea acestor procese se derulează conform unei cinetici de ordinul 1 sau 0.
În toate aceste etape, viteza este egală cu variaţia concentraţiei de substanţă în
unitatea de timp.
dQ
v 
dt
dQ = variaţia cantităţii de medicament; dt = unitatea de timp.

Există trei tipuri de cinetică în ADME:

Ordin zero: viteza este constantă pe tot parcursul procesului.
Ordin unul: procese pasive. Viteza depinde de concentrare.
Ordin mixt sau Michaelis-Menten: procese active
Cinetică a eliminării medicamentelor din organism

• Prin măsurători experimentale s-a constatat că această viteză poate fi

exprimată prin relaţia:
dQ
v  K Cn
dt
• K = constantă de viteză;
• C = concentraţia medicamentului;
• n = ordin al ecuaţiei (prin extrapolare ordin al reacţiei).

• Dacă n = 0  o cinetică de ordinul 0 şi

• Dacă n = 1  o cinetică de ordinul 1 şi

 Reacții în ordine zero

• Dacă un medicament este procesat (absorbit, distribuit sau eliminat)

în conformitate cu cinetica de ordin zero, atunci modificarea
concentrației cu timpul (dC / dt) este o mărime fixă ​față de
concentrație, adică viteza procesului este independentă de
concentrația (Co). :
dc/ dt= -k
• Unitățile k (constanta vitezei de reacție) sunt, prin urmare, o masă per
unitate de timp (de exemplu, mg /min, M/min, mg/s).
• Un grafic al concentrației în funcție de timp va produce o linie dreaptă
cu o pantă egală cu –k
• Această cinetică este utilizată pentru a controla eliberarea
medicamentului:
- perfuzie intravenoasă. Ex: perfuzia de vancomicină.
Cinetica de ordinul 0 (cinetica neliniară)

• Viteza de eliminare nu este proporţională cu concentraţia SM

– se elimină o cantitate constantă de SM în funcţie de timp.
• Concentraţia în grafic semilogaritmic scade neliniar şi
prezintă o curbă convexă.
• Acest tip de cinetică este caracteristic în situaţii în care
intervin procese enzimatice (metabolizări, transport activ)
 Reacții în ordine zero
• Eliberarea susținută a medicamentului (sisteme matrice, osmotice):
de exemplu, (nifedipină) pentru tratamentul anginei stabile și cronice.
• Anestezice generale prin inhalare (menținerea anesteziei). Ex:
Halotano.
• plasturi transdermici. Ex: fentanil (opioid).
• Epurarea după o cinetică de ordinul 0 apare la puţine medicamente,
ca de exemplu la metabolizarea etanolului, care este limitată de
capacitatea alcooldehidrogenazei.
Cinetică a eliminării medicamentelor din organism

• În cazul cineticii de ordin 0, viteza este constantă în unitatea de timp

şi nu depinde de cantitatea de medicament existentă la locul
absorbţiei (cinetică neliniară).
• De exemplu, absorbţia cu o cinetică de ordinul 0 se poate realiza în
condiţiile administrării preparatelor retard sau prin administrarea
perfuziei i.v. cu ritm constant (picurători).
• În cazul cineticii de ordinul I (liniară), viteza procesului (absorbţie,
distribuţie, metabolizare, eliminare) variază liniar in funcție de
concentraţia substanţei respective.
 Reacții de ordinul I

• În reacțiile de ordinul I, modificarea concentrației în orice moment (dC / dt) este

proporțională cu concentrația prezentă la momentul respectiv:
dc/ dt = - kc
• Variația vitezei va fi ridicată la concentrații mari de medicament, dar scăzută la
concentrații mici, iar graficul dependenței concentrației în funcție de timp va
produce o scădere exponență.
• O astfel de curbă poate fi descrisă printr-o ecuație exponențială:
C= C0 e -kt
• unde C este concentrația la momentul t și C0 este concentrația inițială (când timpul
= 0).
• Această ecuație poate fi scrisă mai simplu prin logaritmare:
lnC= lnC0 - kt
Unitățile de măsură a constantei de viteză k sunt egale cu 1 / timp (de ex. 1/s,
1/min, 1/oră)
• Grafic lnC față de timp va fi o linie dreaptă cu o pantă de -k și o interceptare a InC0
Cinetica de ordinul 1 (liniară)

• Viteza cu care se modifică cantitatea de SM eliminată este

dependentă de concentraţia sa.
• Viteza de eliminare nu este constantă ci variază în funcţie de
cantitatea SM, care a mai rămas în organism, conform legii
descreşterii proporţionale.
 LINEARITATEA CINETICĂ
• Un model farmacocinetic liniar este unul al cărui procese cinetice
corespund unei cinetici de ordinul I.
• Într-un model farmacocinetic liniar, aria de sub curbă (ASC) a
concentrației plasmatice față de timp este proporțională cu doza
administrată.
• Prin urmare, putem determina doza necesară pentru atingerea
concentrației plasmatice dorite
Reacții de ordinul I :
• Timpul de înjumătățire nu depinde de Co.
• Procesele pasive urmează acestă cinetică:
- Eliberarea pasivă.
- Absorbție pasivă.
- Distribuția sectoarelor apoase.
- Filtrarea glomerulară.
- Reabsorbție tubulară pasivă.
- difuzia pasivă în bilă.
Reacții de ordinul I
• Majoritatea substanţelor medicamentoase se elimină după o cinetică de ordinul I.
• Continuând argumentarea, se ajunge la concluzia că atingerea Cmax
plasmatice se realizează după 4 x T1/2 iar epurarea se realizează tot după 4 x T1/2.
• Ke pentru scăderea cantităţii de medicament din plasmă este dată de relaţia:

ln 2 0,693
Ke  
• Un model liniar farmacocineticTeste
1 / 2 unulT
al1 /cărui
2 procese cinetice corespund unei cinetici
de ordinul I.
• În acest caz: - Aria de sub curbă (ASC) a concentrației plasmatice în funcție de timp este
proporțională cu doza administrată.
• grafic –aria de sub curbă
Reacții de ordinul I
Exemplul 1:
• Se calculează concentrația plasmatică a acidului valproic (Diferite forme de
convulsii generalizate) la un pacient cu status epilepticus.

• Cp = 30 μg / ml
• Intervalul terapeutic : 50-100 μg / ml.
• Deoarece este sub concentrația minimă eficientă, ar trebui să dublăm
doza pentru a dubla concentrația plasmatică ca aceasta să se situeze
în intervalul terapeutic.
• grafic
 Reacții de ordinul I

Exemplul 2:
Concentrația plasmatică a fenitoinei se calculează la un pacient cu
status epilepticus.
• Cp = 7 μg / ml
• intervalul terapeutică: 10-20 μg / ml.
• La creșterea dozei, există o saturație a sistemului enzimatic care
metabolizează FENITOINA, astfel încât, dacă dublem doza,
concentrația plasmatică se va dubla.
Avem liniaritate
Cinetica reactiilor de orden mixt (Michaelis-
Menten)
• Luând în considerare ecuația acestui proces
dC / dt = - Vmax. C / Km + C
• Dacă C este mult mai mic decât Km, sistemul enzimatic va fi departe de
saturație: va urma cinetica de ordinul întâi.
• Dacă C este mult mai mare decât Km, sistemul enzimatic funcționează la
saturație: va urma o cinetică de ordin zero.
• Grafic
• Procesele de metabolizare a SM sunt catalizate de sisteme enzimatice
specifice care au o capacitate limitată.
• Viteza procesului la concentraţii mari ale SM, peste capacitatea sistemului
enzimatic, este constantă, cu o cinetică de ordinul zero.
• După ce concentraţia SM, scade sub capacitatea funcţională a sistemului,
viteza depende de mărimea concentraţiei şi procesul devine de ordinul 1.
(GRAFIC)
 Cinetica reactiilor de orden mixt (Michaelis-
Menten)
• dC/dt = Vm * C / Km + C, în care
• Vm - viteza maximă a procesului (const.)
• Km - concentraţia SM la care procesul se desfăşoară cu o viteză egală
cu jumătate din viteza sa maximă (constanta MichaelisMenten)
Cinetica reactiilor de orden mixt (Michaelis-Menten)

• Procesele active urmăresc acest tip de cinetică:

• Absorbție activă: medicamentul folosește un transportor pentru
absorbția sa. Ex: metotrexat și baclofen (cardiace)
• Evacuarea tubulară activă. Medicamentul folosește un transportor
pentru a fi secretat în lumenul tubular renal. Ex: peniciline.
• Metabolism: în practică enzimele responsabile pentru metabolizarea
medicamentului nu sunt saturate, acesta poate fi considerat un proces
pasiv (ordinul 1).
• Excepție: fenitoină (Epilepsie, migrenă).
• secreție biliară. Ex: griseofulvin (antifungal )
 Modelul monocompartimental
1. MODEL FARMACOCINETIC MONOCOMPARTIMENTAL DESCHIS
DESCRIE CINETICA a CONCENTRAŢIEI PLASMATICE SAU URINARE DUPĂ
ADMINISTRAREA ORALĂ SAU INTRAMUSCULARĂ (distribuţia are loc în întreg
spaţiul disponibil de lichide biologice)
• În mod convenţional, pentru acest tip de model se consideră organismul ca
un singur compartiment, deziderat realizat la substanţe medicamentoase
care se distribuie uniform în toate compartimentele hidrice.
Acest compartiment este caracterizat prin doi parametri:
• volumul compartimentului (volumul de distribuţie.);
• şi concentraţia substanţei medicamentoase în interiorul comparti mentului.
• În reacțiile de ordinul întîi, modificarea concentrației în orice moment (dC /
dt) este proporțională cu concentrația prezentă la momentul respectiv:
dc/ dt = - kc
Modelul monocompartimental

• Dacă organismul este format dintr-un singur compartiment, atunci

epurarea este singurul proces prin care scade concentraţia
medicamen- tului.

Absorbţie
Ka

Compartiment
central

K
e
Eliminare
 MODEL FARMACOCINETIC
BICOMPARTIMENTAL DESCHIS

COMPARTIMENT CENTRAL
• (SÂNGE, LICHID EXTRACELULAR, FICAT, RINICHI)
COMPARTIMENT PERIFERIC
• (ORGANE ŞI ŢESUTURI CU IRIGARE SĂRACĂ, MUŞCHI, ŢESUT
ADIPOS….)
• ELIMINAREA ARE LOC DIN COMPARTIMENTUL CENTRAL
 Modelul bicompartimental
 
  Majoritatea medicamentelor nu se distribuie uniform, fapt pentru
care este necesar un model mai complex decât cel
monocompartimental.
• Distribuţia în sânge şi ţesuturi nu este instantanee.
• Modelul bicompartimental are un compartiment central (spaţiul i.v.) +
unele ţesuturi în care substanţa medicamentoasă difuzează rapid şi
• un compartiment periferic format din restul ţesuturilor, cu care
compartimentul central este în echilibru.

Absorbţie
Ka
K1;2
Compartiment Compartiment
central Periferic
K2;1
Ke  
Eliminare,
urină
 Modelul bicompartimental

 
• Între compartimentul central şi cel periferic pot exista, din punct
de vedere al instalării echilibrului, două situaţii, şi anume:
• echilibrare rapidă (în acest caz fiind vorba de un compartiment
periferic superficial),
• echilibrare lentă (în acest caz fiind vorba de un compartiment periferic
profund).