INTRODUCERE IN

FARMACOCINETICA

CURS 2
 MODELE IN FARMACOCINETICA

 Modelele sunt imagini matematice care explică

relaţiile între concentraţie şi timp (ecuaţii) la
administrarea medicamentului.
 Modelele sunt create pentru a explica datele
observate, pentru a sumariza datele experimentale, a
prezice ce s-ar întâmpla cu un pacient care primeşte
o anumită doză, a conceptualiza ce se întâmplă în
cursul unei boli şi de a compara diferitele produse.
 Dacă datele experimentale se potrivesc unui anumit
model, acesta poate fi utilizat pentru a răspunde
unor întrebări legate de medicament şi de cum ar
trebui utilizat medicamentul.
 ELABORAREA UNUI MODEL
 MODEL: o reprezentare cantitativă a relaţiilor dintre
speciile existente într-un sistem, utilizat pentru a
descrie matematic sistemul..

y  f ( xi , a j )
 VARIABILE: o proprietate a sistemului care variază şi
este măsurată. :
◦ Variabila dependentă: variabila măsurată care
depinde de condiţiile experimentale (ex.
concentraţia)
◦ Variabla independentă: variabila măsurată care nu
depinde de condiţiile experimentale (ex. timpul)
 PARAMETRI: coeficienţi care fac legătura între
variabilele dependente şi cele independente.
 ELABORAREA UNUI MODEL
 Un model liniar are o ecuaţie caracteristică de forma:

unde xi reprezintă variabilele independente, y variabila

dependentă şi aj parametrii modelului. Modelul este
liniar dacă variabila dependentă depinde liniar de
parametrii modelului.

 In cazul modelelor neliniare variabila dependentă este

o funcţie neliniară de parmetrii modelului aj.
k  A  exp( E a RT ) v max
vR 
1  K M [S]
 CONCEPTUL DE COMPARTIMENTARE

Este utilizat atunci cand se doreste o

descriere adecvata a profilului
concentratiei plasmatice in timp,
pentru a evalua parametrii
farmacocinetici fundamentali ca
volumul aparent de distributie, timpul
de injumatatire sau constanta de
eliminare.
 MODELE IN FARMACOCINETICA

Cel mai simplu model este cel care presupune

organismul (zona de interes) ca un
compartiment unic la nivelul căruia acţionează
medicamentul – model unicompartimentat.
ka
X X1

Evoluţia în timp a medicamentului - Viteza de

transformare a medicamentului:
 MODELE IN FARMACOCINETICA
Pentru o succesiune de transformări ale
medicamentului în organism există modele
multicopartimentate.
k12 k23
X1 X2 X3

Comportarea sistemului este descrisă de un set de

trei ecuaţii diferenţiale corespunzătoare fiecărui
compartiment Xi:
 MODELE IN FARMACOCINETICA
 Cinetica transformarii medicamentelor poate fi
aproximată prin procese de ordinul întâi şi poartă
numele de farmacocinetică de ordinul 1.
 De asemenea, concentraţia plasmatică a
medicamentelor în sânge este proporţională cu
doza administrată; dacă acest lucru se respectă,
avem o cinetică liniară.
 Când cinetica se aplică la monitorizarea în condiţii
de siguranţă a unui singur pacient, se discută
despre farmacocinetică clinică. In farmacocinetica
clinică se monitorizează continuu concentraţia
plasmatică a medicamentului şi se sugerează
dozajul potrivit pentru ca medicamentul să fie în
concentraţie optimă în organism.
 MODELE IN FARMACOCINETICA

Selectia unui model depinde de distributia

caracteristica a medicamentului dupa administrare.
Factori care influenteaza alegerea unui model:
- Frecventa cu care se colecteaza probele (in special
in primele ore dupa administrare);
- Sensibilitatea metodei analitice de determinare a
medicamentului;
- Proprietatile fizico-chimice ale medicamentului.

Distributie lenta Numar mare de compartimente

 PARAMETRI FARMACOCINETICI
Parametrii farmacocinetici pot fi estimaţi din
descrierea matematică a vitezei de circulatie a
medicamentului, de la administrare până la
excreţia sa din organism.
 Medicamentele pot interacţiona şi cu receptori

care produc un raspuns terapeutic şi/sau toxic.

 Efectul terapeutic/toxic al unui medicament este

influenţat de mai mulţi factori biologici, fiziologici

şi fizico-chimici.
 In multe cazuri efectul este corelat cu concentraţia

plasmatică a medicamentului, astfel că prin

studiul farmacocineticii se poate individualiza
terapia pacienţilor.
 PARAMETRI FARMACOCINETICI
 Concentratia plasmatica - parametru
global,fiind o rezultanta a tuturor etapelor
circulaţiei in organism.
 Biodisponibilitatea - absorbţia medicamentelor

+ alte fenomene, ce intervin intre absorbţie si

ajungerea in circulaţie.
 Volumul aparent de distribuţie - distribuţia in

organism.
 Clearence - procesul de epurare (metabolizare

+ excreţie).
 Timpul de injumatatire - parametru complex,

care rezulta din distribuţie si epurare.

 PARAMETRI FARMACOCINETICI
Concentratia plasmatica este corelata cu efectul
farmacologic sau toxic, mai bine decât doza
administrata.
Se descriu:
 zona terapeutica la nivelul plasmatic
 zona toxica
 concentraţiile letale.

Importanta in cazurile in care produsele

farmaceutice pun probleme de
biodisponibilitate, concentraţia toxica este
aproape de aceea terapeutica, situaţii de
insuficienta a organelor de epurare.
 PARAMETRI FARMACOCINETICI

Biodisponibilitatea se măsoară pt medicamentele

noi, pentru a aprecia posibilitatea administrării
orale, ca raportul dintre doza orala si doza
parenterala(injectabila).
Valorile mici ale biodisponibilitatii orale pot arata
absorbţia incompleta sau inactivare la prima
trecere prin ficat.
 PARAMETRI FARMACOCINETICI
Volumul aparent de distribuţie măsoară volumul
de lichidid total in care s-a răspândit
medicamentul.
 distribuţia intr-un volum de ~3 litri, înseamnă o

distribuţie exclusiv in compartimentul

intravascular (molec mari)
 distribuţia intr-un volum de ~14 litri, corespunde

compartimentelor lichidiene intravascular si

extracelular (molec polare).
 distribuţia dintr-un volum de ~42 litri, arata

pătrunderea in toate compartimentele (lichidul

vascular, extracelular si intracelular).
 PARAMETRI FARMACOCINETICI
Clearence-ul este un parametru farmacocinetic
primar care arata viteza de epurare relativ la
concentraţia medicamentului in lichidele biologice.
Permite aprecierea perioadei cat medicamentul
ramane in organism, respectiv durata efectului.
 clearence sistemic
 clearence plasmatic
 clearance hepatic si renal

Clearence-ul renal mare al unui medicament(ex.

gentamicina) semnifica ca acesta trebuie folosit cu
prudenta, in doze mici sau chiar de evitat in
prezenta insuficientei renale.
 PARAMETRI FARMACOCINETICI

 Timpul de injumatatire este timpul necesar

scăderii la jumătate a concentraţiei de
medicament in plasma. Acest parametru
depinde la început de distribuţia
medicamentului, apoi predominant de
eliminarea sa. Cunoaşterea timpului de
injumatatire este utila pt. stabilirea posologiei
si a intervalului dintre doze.
 PARAMETRII FARMACOCINETICI

 Din studiul concentraţiei plasmatice în timp:

◦ constanta de absorbţie (ka),

◦ constanta de eliminare (kel),
◦ concentraţia staţionară (C s),
◦ constanta de echilibru (K)
◦ timpul de înjumătăţire (t1/2)
◦ Clearance (CL),
◦ Volumul de distributie (Vd)
Modelul monocompartimental
Modelul bicompartimental
Modele multicompartimentale
Cinetica de ordin ZERO / UNU
Cinetica mixta (neliniara)
 MODELUL COMPARTIMENTULUI UNIC

Presupuneri:
 Corpul este reprezentat ca o serie (un sistem) de compartimente care
comunică reversibil între ele. Un compartiment este considerat ca un ţesut
sau grup de ţesuturi care au aceeaşi viteză de curgere a sângelui şi
aceeaşi afinitate pentru medicament. In interiorul fiecărui compartiment,
medicamentul este distribuit uniform.
 Amestecarea medicamentului în interiorul fiecărui compartiment este
rapidă, omogenă şi perfectă, astfel încât fiecare moleculă de medicament
are o probabilitate de eliminare egală cu celelalte.
 Eliminarea medicamentului se face după o cinetică de ordinul I; aceasta
înseamnă că variaţia concentraţiei medicamentului în timp este direct
proporţională cu concentraţia medicamentului existent în plasmă. Această
presupunere este valabilă numai pentru modelele liniare.

In funcţie de modul de administrare, cinetica este diferită.

 Administrare intravenoasă
80

70

60

50
Medica
ment

C(g/ml)
40

in kel 30

plasma 20
Med eliminat 10

0 2 4 6 8 10
timp(h)

Viteza de eliminare (transformare):

Viteza de eliminare poate fi calculată ca
tangenta la curbă în fiecare punct de
interes.
CALCULUL PARAMETRILOR FARMACOCINETICI
1. Constanta de eliminare kel

tg(α)=-kel

4.5 4.5

4 4

3.5 3.5

3 3
ln(C)

ln(C)
2.5 2.5

2 2

1.5 1.5

1 1
1 3 5 7 9
timp(h)
 CALCULUL PARAMETRILOR FARMACOCINETICI
2. Timpul de înjumătăţire t1/2

- timpii de fracţionare t1/n care reprezintă timpul necesar pentru

ca 1/n din cantitatea iniţială de medicamnet să rămână în sistem.

nr t1/2 % eliminat % ramas

0.5 29.3 70.7
1 50 50
1.5 64.6 35.4
2 75 25
3 87.5 12.5
5 96.87 3.13
7 99.22 0.78
CALCULUL PARAMETRILOR FARMACOCINETICI
3. Aria mărginită de curbă (AUC) –calculul eficientei
relative a medicamentelor si a volumului de distributie.

80

70 Segment AUC – aria=CP.dt

60

50
C(g/ml)

40

30

20

10

0 2 4 6 8 10
timp(h)
 CALCULUL PARAMETRILOR FARMACOCINETICI
Aria mărginită de curbă (AUC) - metoda trapezoidală
80

70

60

50
C(g/ml)

40

30

20

10

0 2 4 6 8 10
timp(h)

Determinarea numai din

curba C=f(t)
CALCULUL PARAMETRILOR FARMACOCINETICI

4. Timpul mediu de rezidenţă (MRT) – timpul mediu

pe care o doza îl petrece in organism.

AUC – aria mărg de curba C=f(t)

AUMC – aria mărg de curba Ct=f(t)

5. Clearance (CL) – volumul de sânge din care

medicamentul este eliminat în unitatea de timp.
 APLICATIE - ADMINISTRARE INTRAVENOASA

Pentru Nifedipină s-au obţinut următoarele date

după administrarea iv a unei doze de 25 mg:
Timp(h) CP(µg/L)
2 139 Timp(h),CP(µg/L)
4 65.6
150 150

6 31.1
125 125

8 14.6
100 100

75 75

50 50

25 25

0 0
2 4 6 8
 Să se calculeze:
a) Constanta de eliminare kel;

b) Timpul de înjumătăţire t ;
1/2

c) Concentraţia iniţială ;
d) Volumul de distribuţie Vd;
e) Aria delimitată de curbă AUC;
f) Aria delimitată de curba Ct=f(t) AUMC;
g) Timpul mediu de rezidenţă MRT;
h) Clearance-ul CL.
 y=a+b x

r^2=0.9999 ; a=5.685751; b=-0.37533625

Residuals (% of Y)

Residuals (% of Y)
0.15 0.15
0.1 0.1
0.05 0.05
0 0
-0.05 -0.05
kel=0.375 h-1
4.5 4.5
= 1.85 h
4 4
ln(CP)

ln(CP)
3.5 3.5
= 295 µg/L
3 3

2.5 2.5
Vd= 85 L
2 4 6 8
timp(h)
Timp (h) CP(µg/L)
0 295
2 139 434.0 434.0
4 65.6 204.6 638.6
6 31.1 96.7 735.3
8 14.6 45.7 781.0
∞ 0 38.9 819.9
Timp (h) CP(µg/L) t CP(µg/L)
0 295 0
2 139 278 278 278.0
4 65.6 262.4 540.4 818.4
6 31.1 186.6 449.0 1267.4
8 14.6 116.8 303.4 1570.8
∞ 0 0 415.3 1986.1

=2.42 h
 Perfuzia
Modelul monocompartimental

Administrare:
 Perfuzie intravenoasă

k0

Medica kel
ment
in
plasma
Med eliminat

Administrare

Eliminare

Starea stationara (vadm=vel )

36
Perfuzie intravenoasă

38
 Perfuzie intravenoasă

Starea stationara (vadm=vel )

Perioada tranzienta:

Dupa terminarea perfuziei

Timpul pana la “atingerea” starii stationare: 4.32 t1/2

39
 Perfuzie intravenoasă - Aplicatie

Teofilina – bronhodilatator utilizat in tratamentul astmului

Parametrii farmacocinetici pentru teofilina:
Nivel terapeutic: 10 – 20 mg/L
Vd = 0.45 L/kg
=8h
Ce regim de adminstrare prin perfuzie vom stabili pentru un pacient
cu greutatea de 91 kg?

Administrarea:

40
 Perfuzie lentă şi rapidă

Calculul vitezei de perfuzie rapidă (loading

infusion) pentru teofilină
Dacă t=30 minute, cu Cef=14.1 mg/L

Se administrează 620 mg teofilina în 30 min ptr

a ajunge la concentraţia efectivă dorită.

Administrare:
•Perfuzie rapidă 620 mg/30 minute
Dacă nu se opreşte perfuzia rapidă:
•Perfuzie lentă 53.2 mg/h

toxic
41