Administrare intravenoasă

80

70

60

50

C(µg/ml)
40

30

PARAMETRI FARMACOCINETICI 20

PENTRU ELIMINARE 10

0 2 4 6 8 10
kel, Vd, t1/2, CL, AUC (AUMC), MRT timp(h)
Administrare:
 Perfuzie intravenoasă

k0
Administrare
Medicam kel
ent
in
plasma
Med eliminat
Eliminare

Viteza de transformare a cantitatii de medicament in organism:

3
In prima portiune vadm > vel; dupa un timp suficient de lung se
ajunge la starea stationara (ss)
Influenta vitezei de administrare asupra concentratiei plasmatice

5
Starea stationara (vadm=vel ) Perioada tranzienta:

; 1

Dupa terminarea perfuziei

Timpul pana la “atingerea” starii stationare: 4.32 t1/2

Administrare orala
Formulare solida

dezintegrare

Agregate(particule)

dezagregare

Particule fine

dizolvare

Medicament in solutie

absorbtie

Medicament in sange, fluide, tesuturi

7
Factori care influenteaza dizolvarea
8

 Suprafata si dimensiunea particulelor (2-10 μm)

 Solubilitatea in stratul de difuzie
 Forma cristalina a medicamentului
 Starea de hidratare
 Complexarea
 Modificari chimice
 Suprafata si dimensiunea particulelor
9
Viteza de dizolvare creste cu cresterea suprafetei si/sau micsorarea dimensiunii
particulei
Multe medicamente cu solubilitate scazuta se comercializeaza sub foma micronizata
sau microcristalina ( 2-10 μm)
Cresterea suprafetei efective se poate face prin adaosul de agenti de umezire
(surfactanti) care micsoreaza unghiul de contact intre particula hidrofoba si mediul
apos.
 Solubilitatea in stratul de difuzie
10
Solubilitatea mare in stratul de difuzie permite medicamentului sa ajunga mai repede
la zona de absorbtie. Solubilitatea acizilor slabi creste cu cresterea pH-ului datorita
transformarii acestora in forma ionizata, care este solubila in tractul GI.
pH-ul se poate modifica in doua moduri:
- Utilizand o sare solubila a acidului slab;
- Combinand substanta activa cu o substanta cu caracter bazic (NaHCO3, MgCO3,
etc.)
 Forma cristalina a medicamentului
11

In general forma amorfa este mai solubila decat cea cristalina (ex: novobiocin
– de 10 ori mai solubil).
In cazul in care exista polimorfism, diferitele forme cristalizate au solubilitati
diferite.

Starea de hidratare
In general forma anhidra este mai solubila decat cea hidratata, ceea ce
duce la o viteza mai mare de dizolvare.
 Complexarea
12

- Cu substante din tractul GI (saruri biliare, mucus intestinal) – streptomicina

- Cu substante din alimente – alimentele cu Ca leaga ampicilina
- Cu excipienti – PEG 4000 cu fenobarbitalul

Pentru marirea vitezei de dizolvare se pot adauga excipienti: digoxina + hidrochinona;

ciclodextrine

Modificari chimice
Ideal un medicament ar trebui sa aiba o solubilitate in apa suficient de mare, un
coeficient optim de partitie, difuzie mare prin strat lipidic si stabilitate chimica
mare.
 Administrare orală
Med in ka 13 kel
tractul Med in corp Med
digestiv eliminat
Xg
Xp = Vd * Cp
Ecuaţii diferenţiale:
Pentru Xg Pentru Xp

const dif de exp

F-biodisponibilitatea
Administrare orală
14

Se poate calcula Cp cunoscând valorile parametrilor:

F, Doza, ka – parametri de dozaj
Vd, kel – parametri dependenţi de pacient şi
medicament
 Estimarea ka
Metoda reziduurilor 15

Dacă kel <<(>>) ka există o separare a celor doi termeni:

reziduuri

Avantaj: se utiliz date C=f(timp)

Dezavantaje: diferente intre k,
pp ca procesele sunt de ord I
 Estimarea ka
Metoda Wagner-Nelson
16 SEMI LOG
Bilanţul de masă:
Cant abs (A) = cant în org (X) + cant elim (U)
A=X+U

cant abs până la t AUC până la t

Pentru t = ∞,
Avantaje:
procesele de absorbţie şi eliminare pot fi de
Xg = Amax - A
acelaşi ordin;
procesele de absorbţie şi eliminre pot să nu fie
de ordinul I.
Dezavantaj:
trebuie cunoscută ct de eliminare din datele
de administrare iv
 Estimarea F
17

Din metoda reziduurilor:

Cunoaştem DOZA, ka, kel,

Putem calcula separat F şi V dacă avem date suplimenatre din administrarea

iv(Vd).

F se determină prin comparaţie cu alte metode de administrare

dacă se compară cu administrarea intravenoasă F – biodisponibilitate absolută
dacă se compară cu alt mod de administrare F – biodisponibilitate relativă
Influenţa ka asupra concentraţiei medicamentului
în sânge
18
Influenţa F asupra concentraţiei
medicamentului
19
în sânge
BIODISPONIBILITATEA SI BIOECHIVALENTA
20
BIODISPONIBILITATEA:
Descrie viteza si masura in care o substanta activa dintr-un
medicament este absorbita si ajunge in circulatia sistemica
(American Pharmaceutical Association – 1972)
Descrie viteza si masura in care ingredientul activ este absorbit
dintr-un produs si devine disponibil la nivelul receptorului
specific (US Food and Drug Administration – 1977).
Factor decisiv ptr alegerea unui medicament dintr-o gama de
produse asemanatoare
BIOECHIVALENTA:
Doua sau mai multe produse farmaceutice care au
biodisponibilitati comparabile cand sunt administrate in
regim de dozaj echivalent .
 BIODISPONIBILITATEA
21

BIODISPONIBILITATEA ABSOLUTA (fata de

administrarea intravenoasa) AUCextravasc
DOZAextravasc
Fa =
AUCiv
DOZAiv

BIODISPONIBILTATEA RELATIVA
(COMPARATIVA) (formulari diferite sau moduri
de administrare extravasculara diferite)
AUC gen
DOZAgen
Fcomp =
AUC firma
DOZA firma
 FACTORI CE INFLUENTEAZA
BIODISPONIBILITATAEA
22

Etape:
1. dezintegrarea produsului solid
2. dizolvarea medicamentului in fluidele disponibile
3. transferul moleculelor de medicament din tractul
gastrointestinal in circulatia sistemica.

Factori:
A. caracteristicile fizico-chimice ale produsului
medicamentos,
B. dependenti de pacient.
Factori dependenti de medicament
23

Proprietati fizico-
Variabile de formulare si
chimice ale
productie
medicamentului
•Natura diluantului
•Marimea particuleor •Agenti de granulare si
legare
•Structura cristalina •Cantitatea de lubricant

•Agenti de dezintegrare
•Gradul de hidratare
•Metode diferite de
•Forma chimica (sare,
acoperire
ester)
 Factori dependenti de pacient
24

Factori fiziologici Interactii cu alte substante

• Variatii in puterea de
absorbtie de-a lungul tractului Mancare
gastro-intestinal
• Variatia pH-ului in tractul GI Bautaura
• Viteza de golire a intestinului
Alte medicamente
•Motilitatea intestinala
• Metabolismul presistemic
• Varsta, sex, greutate
• Alte boli
 Administrare în mai multe doze
25

Obiective:

Studiul acumulării medicamentelor în cazul

administrării multiple
Descrierea variatiei concentraţiei plasmatice a
medicamentului în timp după administrarea mai
multor doze
Calculul regimului de dozaj
Regimul de dozaj: program sistematizat de administrare a
unui medicament, in termeni de doza optima (X0) si de
interval de dozare, τ
Acumularea medicamentului: cresterea concentratiei
medicamentului in plasma/tesut ca urmare a administrarii
secventiale.
Starea stationara: timpul la care cantitatea de medicament
administrata devine egala cu cea eliminata.
Doza bolus: o administrare IV unica de medicament pentru
obtinerea instantanee a conditiei de stare stationara
Doza de mentinere: cantitatea de medicament
administrata periodic pentru a mentine conc din starea
stationara
Farmacocinetica liniara: procesul de absorbtie are loc
prin difuzie pasiva iar procesul de eliminare este de ordinul 1
Tesuturile pot acumula o cantitate infinita de medicament
Volumul aparent de distributie, timpul de injumatatire
si constanta de eliminare sunt independente de numarul de
doze administrate
Intervalul de dozare, τ, este constant.
Doza administrata este constanta pentru fiecare interval
succesiv de administrare
Multiple administrări intravenoase
28

Doze independente

Medicamentul nu se acumulează în
sânge
 Doze succesive iv
DOZA=100mg Vd=25L Cp0 =4mg/L, t1/2=6h
29

7mg/L
6mg/L
4-8mg/L

=5.77mg/L

La concentraţii mari creşte şi viteza de eliminare, astfel că se ajunge la un palier.

Medicamentul suferă un proces de acumulare, până la un maxim

(platou, stare staţionară) – concentraţia variază între două limite.
 Ecuaţii cinetice
30
Concentraţia la sfârşitul primului interval:

La începutul celui de-al doilea interval:

La sfârşitul intervalului 2:

Fracţia din concentraţia plasmatică iniţială care rămâne la sfârşitul primului

interval

Ptr. timpul n:

Initial:

Final:
 Ecuaţii cinetice
31

Limitele platoului de concentraţii:

1. Definirea (cunoasterea) intervalului terapeutic
2. Selectarea (Cp)ss medie la mijlocul domeniului
terapeutic)
3. Utilizarea ec: !
" #
4. Selectarea intervalului de dozare (t1/2)
5. Recalcularea dozei (pasul 3) in functie de τ
6. Alegerea dozei in functie de formele comerciale
disponibile
7. Recalcularea (Cp)ss medie, (Cp)max, (Cp)min
8. Verificare daca (Cp)max < MTC; (Cp)min > MEC
33
 Administrarea de doze multiple pe cale orală
Pentru doza iniţială:
34

Pentru un interval de dozaj constant τ:

Intervalul concentraţiilor corespunzătoare

platoului:
Cmax se poate calcula ptr n

Cmin se poate calcula ptr n

 35

Dacă ka >> kel ,

 Concentraţia medie plasmatică
36

- raportul între aria măriginită de curba Cp=f(t) în timpul intervalului de

dozaj şi intervalul de dozaj

La administrarea orală, se obţine aceeaşi

concentraţie medie, indiferent de intervalul
de dozaj: administrarea unei doze de 300mg
la 12h este echivalentă cu administrarea a
100mg la 4h.
Interval de dozaj neuniform
37

Se acceptă dacă:
• Medicamentul acţionează şi în doze foarte mici;
•Nu există dezavantaje la micşorarea concentraţiei în
timpul nopţii (analgezice)