EFECTELE ADVERSE ALE

CHIMIOTERAPIEI ȘI TERAPIEI
BIOLOGICE ȘI MANAGEMENTUL LOR

Conf. Dr. Adina Croitoru

Institutul Clinic Fundeni București
1. Greață și vărsături
2. Diaree/constipație
3. Complicațiile orale, afectarea danturii, necroza de
mandibulă
4. Reacțiile neurologice: neuropatii periferice
5. Neurotoxicitate centrală
6. Afectarea acuității vizuale, auditive
7. Reacțiile cutanate și căderea părului
8. Complicațiile port-a-cath
9. Toxicitatea tardivă
1. Greață și vărsături
2. Diaree/constipație
3. Complicațiile orale, afectarea danturii, necroza de
mandibulă
4. Reacțiile neurologice: neuropatii periferice
5. Neurotoxicitate centrală
6. Afectarea acuității vizuale, auditive
7. Reacțiile cutanate și căderea părului
8. Complicațiile port-a-cath
9. Toxicitatea tardivă
Greața și vărsăturile

cele mai severe și supărătoare evenimente adverse

legate de tratament

impact negativ asupra tuturor aspectelor calității

vieții pentru pacienți: emoțional, social și
funcționarea fizică, precum și calitatea vieții globale

Rămâne suboptim controlat la o minoritate de

pacienți
 Percepție vs realitate: subestimarea emezei

70 HEC MEC MD/RN Prediction

60
60 Patient Experience

50 52
50
39
Pacienți (%)

40 37 Peste 75%
34 33 dintre medici și
30 28 asistenți
22 24 24 medicali
17 subestimează
20 15 incidența emezei
12 13 13
din faza tardivă,
10 atât în ​HEC, cât
și în MEC
0
Greață Vărsătură Greață Vărsătură Greață Vărsătură Greață Vărsătură
Faza acută Faza tardivă Faza acută Faza tardivă

In the absence of antiemetic prophylaxis, agents associated with >90% risk of emesis are classified as highly emetogenic
chemotherapy (HEC) and those associated with 30%–90% risk of emesis classified as moderately emetogenic chemotherapy
(MEC) HEC: chimiterapie înalt emetogenă; MEC: chimioterapie moderat emetogenă
Grunberg SM, et al. Cancer. 2004;100:2261-8.
RN: Registered nurse; MD: Physician.
Greața și vărsăturile:
Trei sindroame clinic relativ distincte

Acut: în primele 24 de ore după tratament

Tardiv: la mai mult de 24 de ore după tratament

• apare după cisplatin, carboplatin, ciclofosfamida și antracicline
• mai puțin severă decât cea acută

Anticipativ: cu ore-zile înainte de CHT, ca un

răspuns condiționat la episoadele anterioare de G/V

• alprazolam + suport psihologic

Greața și vărsăturile: intensitate variabilă în funcție

1. Potențialul emetogen al f. Variații genetice în metabolizarea AR 5HT3

sau a moleculelor implicate în transportul și
citostaticelor metabolismul lor
2. Calea de administrare, • Metabolismul AR-5HT3 este dependent de
enzimele din familia CYP450
doza, schema
• Palonosetronul și dolasetronul sunt metabolizați
3. Caracteristicile în principal de CYP2D6
pacientului • Granisetronul este metabolizat în principal de
CYP1A1
a. Istoric de consum
CYP2D6 este implicat și în metabolismul unei varietăți
alcool de clase de medicamente.
b. Rău de mișcare Polimorfismele genetice conduc la alele cu diferite
c. Sex activități, ducând la metabolizare înceată, intermediară,
sau ultrarapidă (ultrarapizi-UR).
d. Vârstă Controlul vărsăturilor induse de CHT cu ondansetron
e. Anxietate este cel mai slab la pacienții cu UR comparativ cu
metabolizatorii înceți sau intermediari.
Ar trebui să primească granisetron ca primă linie AR
5HT3 pentru a ocoli calea CYP2D6 și a reduce
Gilmore et al. Recent advances in antiemetics: new formulations of
variabilitatea farmacocinetică și farmacodinamică.
5HT3 -receptor antagonists-Dovepress.
AGENȚI TERAPEUTICI UTILIZAȚI

Antagoniști serotoninergici (ondansetron, granisetron,

dolasetron, palonosetron etc.)

Antagoniști dopaminergici (metoclopramid)

Antagoniști NK-1 (aprepitant)

Glucocorticosteroizi

Benzodiazepine
 CONSIDERAȚII FARMOCOLOGICE:
ANTAGONIȘTI AI RECEPTORILOR 5-HT3

Palonosetron Ondansetron Granisetron

Timp de înjumătățire (ore)1 > 40 5-6 12
Afinitate de atașare (pKi)2 10,45 8,19 8,91
Cooperativitate pozitivă3 DA NU NU
Inhibiția funcției receptorului4 Persistentă Scurtă durată Scurtă durată
Internalizarea receptorului4 DA NU NU
Inhibiția cross-talk receptori 5-HT3/NK15 DA NU NU

- Inhibiția distinctă a răspunsului substanței P

asociată cu emeza tardivă (nu a fost observată în cazul
ondansetron sau granisetron)5-7

Eficacitate unică a PALO în raport cu emeza tardivă

observată în clinică, superioară comparativ cu
antagoniștii receptorilor 5HT3 de generație mai veche5-7

PK: farmacocinetică; PALO: Palonosetron; 5-HT3: 5- hidroxitriptamină de tip 3; pKi: logaritmul negativ la baza 10 a constantei de disociere
La starea de echilibru; NK1: neurokinina-1; SP: Substanța P.
1.Constenla, M., 2004 Ann Pharmacother . 38, 1683-1691. 2. Wong E.H. et al. Br J Pharmacol. 1995;114:851-859. 3.Rojas C et al. Anesth
Analg. 2008 Aug;107(2):469-78. 4. Rojas C et al. Eur J Pharmacol. 2010 25;626(2-3):193-9. 5. Rojas C et al. J Pharmacol Exp Ther. 2010
335(2):362-8. 6.Saito M et al. Lancet Oncol. 2009 10(2):115-24. 7.Janelsins MC et al. Expert Opin Pharmacother. 2013;14(6): 757–766.
 CONSIDERAȚII FARMACOLOGICE:
ANTAGONIȘTI AI RECEPTORILOR NK-1

Aprepitant
• Rol în prevenirea emezei, nu în tratamentul emezei
• Previne emeza tardivă
• Când se administrează împreună cu DEX, inhibă metabolizarea corticoidului -
crește nivelul seric de DEX
Akynzeo (NEPA)
Combinație fixă, cu administrare orală, de netupitant, antagonist al receptorilor NK1,
și palonosetron (PALO)
❑ Palo inhibă rec 5-HT3 (localizați în tractul intestinal) - Acțiune în faza acută
și tardivă de emeză
❑ Netupitant inhibă rec NK1 (localizați la nivelul SNC)
• Previne emeza tardivă
• Asocierea cu Dexa, necesită reducerea dozei de DEXA

PK: farmacocinetică; NETU: netupitant; NK1: neurokinina-1; pKi: logaritmul negativ la baza 10 a constantei de disociere la starea de echilibru; Cmax: concentrația plasmatică maximă; RO: Gradul de ocupare a receptorului.
1.Lorusso V et al. Future Oncol. 2014 Oct 31:1-13. 2. Emend® (aprepitant) prescribing information, 2008. 3. Rizzi A. et al. Peptides 37 (2012) 86–97. 4. Spinelli T et al. J Clin Pharmacol. 2014 Jan;54(1):97-108. 5. Varubi™
(rolapitant) prescribing information, 2015; 6. Bernareggi A. and Spinelli T.. Support Care Cancer (2015) 23 (Suppl 1):S1–S388; 7. Van Laer K, et al. Clin Pharmacol Ther. 2012;92(2):243–250. 8. Rojas C et Slusher BS. Eur J
Pharmacol. 2012 Jun 5;684(1-3):1-7.
 CONSIDERAȚII FARMACOLOGICE

• CORTICOIZII - dexametazonă 12 mg p.o./i.v. zilnic

❑ Atenție
• Efecte adverse sistemice la administrarea lor prelungită
– hiperglicemie
– dispepsie gastrică - prevenție cu inhibitori de pompă de
protoni/anti-H2
• OLANZAPINA: 5-10 mg p.o. zilnic
• Folosit pentru prevenirea emezei anticipativă
❑ Atenție
• La prelungirea QT-ului - monitorizare EKG
• Sedare in special în ziua a 2-a de tratament - dacă este excesivă, se scade
doza la ½ - ar fi bine de administrat seara
• Când se asociază cu opioide - risc de depresie respiratorie
 CONSIDERAȚII FARMACOLOGICE

• METOCLOPRAMID - antagonist dopaminergic

• 10-20 mg p.o./i.v. la fiecare 4-6 h
❑ Atenție
• Poate prelungi QT-ul pe EKG
• La reacțiile distonice (spasme și contracții musculare involuntare)
• Sindrom extrapiramidal: reacții distonice, rigiditate, bradikinezie,
blefarospasm
• HALOPERIDOL
• 0,5-2 mg p.o./i.v. la fiecare 4-6 h
• Dozele mici sunt pentru efect antiemetic și mari pentru efectul antipsihotic
❑ Atenție
• Depresie respiratorie
• Poate prelungi QT-ul
• distonie
 Potențialul emetogen al chimioterapicelor și
recomandări de profilaxie a emezei

Potențial Chimioterapic Recomandare terapeutică

emetogen
Înalt (frecventa Cisplatin, dacarbazina, Z1: antagonisti rec. 5-HT3 + antagoniști rec
emezei 90%) procarbazina, antracicline/CTX combinație, NK1+DXM +/- olanzapina sau
carmustin Z1: palonosetron i.v. + DXM+olanzapina
Z2-3: DXM + aprepitant
Z4: DXM
Moderat Antracicline: daunorubicină, Z1: olanzapina + palonosetron i.v. + DXM
(30-90%)
doxorubicină, epirubicină, idarubicină, sau
ciclofosfamidă < 1500 mg/m2 antag. rec. 5-HT3 + antagoniști NK1 + DXM
sau
antag. rec. 5-HT3 + DXM
Z2-3: aprepitant
Non-AC: oxaliplatin, irinotecan, Z1: palonosetron + DXM
carboplatin, TMZ, trabectidina, Z2-3: DXM
irinotecan liposomal, azacitidină,
bendamustină, citarabină >1000
* Carboplatin este considerat ifosfamidă,
mg/m², “high-MEC” thiotepa
de către ASCO și MASCC-ESMO (dacă AUC ≥4) și este reclasificat ca HEC (dacă AUC
≥4) de către NCCN: un RA NK 1 ar trebui adăugat în toate cazurile
** Carmustina >250 mg/m2 este considerată “high-MEC”, iar carmustina ≤250 mg/m2 este considerată MEC de către NCCN.
*** Nu s-au găsit dovezi directe pentru temozolomidă IV. Clasificarea se bazează pe temozolomidă orală, deoarece toate sursele
indică un profil de siguranță similar.
 Potențialul emetogen al chimioterapicelor și
recomandări de profilaxie a emezei

Potențial Chimioterapic Recomandare terapeutică

emetogen

Scăzut paclitaxel, docetaxel Z1: antag. rec. 5-HT3

(10-30%) etoposid, cape, sunitinib, sau
aflibercept, cabazitaxel, DXM
atezolizumab, sau
cetuximab, 5FU, MTX, metoclopramid
ipilimumab Z2-3: fără profilaxie de
rutină
Minimum bevacizumab, erlotinib, Fără profilaxie de rutină
(< 10%) sorafenib, pembrolizumab,
ramucirumab, VCR, VBL,
bleomicina, vinorelbina
 DOZELE CELOR MAI DES UTILIZATE ANTIEMETICE
MEDICAMENT DOZA PRECHT (ZIUA 1) DOZA POST CHT
ANTIEMETICE CU CEL MAI MARE INDEX TERAPEUTIC
ANTAGONISTI AI RECEPTORILOR NK1
Aprepitant 125mg oral 80mg oral, ziua 2 și 3

ANTAGONISTI AI REC NK1+ANTAGONISTI AI REC 5HT3

Netupitant-palonosetron netupitant/palonosetron, 300mg/0,5mg, oral, -
1cp cu 1 h înainte de CHT
CORTICOSTEROIZI
Cu antagonist NK1 12mg oral sau iv pentru CHT înalt emetogenă 8mg zilele 2-4
(aprepitant, netupitant)
Fără antagonist NK1 20mg oral sau iv pentru CHT înalt emetogenă 8mg *2/zi,zilele 2 și 3
8 mg oral sau iv pentru CHT moderat 8mg/zi,zilele 2 și 3
emetogenă
ANTAGONISTI AI RECEPTORILOR 5 HT3
Ondansetron 8mg oral*2/zi 8mg/zi, zilele 2 și 3

Granisetron 2mg oral 1cp/zi, zilele 2,3

3mg sau 0,01mg/kg iv-maxim 9mg/zi
Palonosetron 0,25mg iv -
 DOZELE CELOR MAI DES UTILIZATE ANTIEMETICE

DROG DOZA PRECHT (ZIUA 1) DOZA POST-CHT

ALTELE
Olanzapina 10 mg/zi 10 mg/zi, zilele 2-4

ANTIEMETICE CU CEL MAI MIC INDEX TERAPEUTIC

Proclorperazina (emetiral) 10 mg oral sau i.v.

Metoclopramid 10 mg oral de 2X/zi 8 mg/zi, zilele 2 și 3

MEDICAȚIE ADJUVANTĂ
Benzodiazepine+triazol: Alprazolam 0,25 mg i.v. sau
(Xanax) 0,5 mg oral
TRATAMENTUL EMEZEI ACUTE

Este greu de tratat, fiind mai ușor de prevenit.

De obicei administrăm un agent adițional dintr-o altă clasă.

Este mult mai bună administrarea AE după program decât la cerere (prorenata-PRN).

Uneori administrarea orală este dificilă din cauza vărsăturilor - administrare

rectală/IV.

Tratament concomitent cu haloperidol, fenotiazine, olanzapină, metoclopramid,

lorazepam.

Asigurarea unei hidratări adecvate cu verificarea anomaliilor electrolitice.

Înainte de următoarea administrare, pacientul trebuie verificat cu atenție să nu aibă altă cauză de
vărsături - M1 cerebrale, anomalii electrolitice, alte comorbidități.
1. Greață și vărsături
2. Diaree/constipație
3. Complicațiile orale, afectarea danturii, necroza de
mandibulă
4. Reacțiile neurologice: neuropatii periferice
5. Neurotoxicitate centrală
6. Afectarea acuității vizuale, auditive
7. Reacțiile cutanate și căderea părului
8. Complicațiile port-a-cath
9. Toxicitatea tardivă
Enterotoxicitatea
Diareea

Cel puțin trei scaune neformate/24 h.

O diaree severă duce la deshidratare, dezechilibru hidroelectrolitic,

malnutriție, declinul funcției imune, apariția ulcerului de stres.

Cauza e multiplă și trebuie evaluată cu multă atenție.

Determină întârzieri ale tratamentului, ceea ce compromite prognosticul

pe termen lung.

Cauze:

• Diareea secretorie: scaune voluminoase >1 l/zi; apar și ziua, și noaptea

• Diareea osmotică - diferit de cea secretorie
• Alterarea motilității GI
 DIAREE - EVALUARE

▪ Determinarea severității ▪ Explorarea unei inf. intestinale:

conform gradelor CTCAE Clostridium difficile,
▪ Volumul și durata diareei ▪ RT abdominopelviene
▪ Medicamente: inhibitori ▪ Rezecții intestinale anterioare
de pompă de protoni, ▪ Malabsorbție, sepsis, ocluzie
laxative, îndulcitori intestinală
artificiali, impactarea ▪ Prezența ileostomei cu eliminări
scaunului mari de scaune apoase cu
▪ Ingestia de alimente care cantități mari de K, Na și care
conțin lactate folosesc de bază loperamid
 DIAREE - EVALUARE
▪ HLG, biochimie standard: Mg ▪ Diagnostic diferențial
▪ Atenție la cauzele
▪ Culturi: sânge și scaun organice
▪ Dacă au febră, semne de
iritație peritoneală: diaree cu
sânge în scaun
▪ TC abdominal pentru a
identifica complicații: perforație
intestinală, abcese, enterocolită
neutropenică, ischemie
mezenterică
▪ EDI: nu se indică
DIAREEA - 5FU

Cel mai frecvent descrisă în asociere cu administrarea de FP și irinotecan

▪ 5FU
▪ Incidență crescută la asocierea cu leucovorin (mai ales doză mare de
500 mg/m2) și la administrarea în bolus mai frecvent decât la pev
continuă
▪ Mai frecventă la femei
▪ Prezența tumorii primitive nerezecate
▪ Profil farmacogenetic:
▪ Deficiența DPD, enzimă care inactivează 5FU în ficat
▪ Completă - rară
▪ Deficiențe ale genei DPD - mutații/polimorfism - DPYD*2A,
DPYD*13, DPYD*9B, DPYD wtype, dar probabil mecanisme
epigenetice care regularizează activitatea acestei gene -
determinarea se face din sângele periferic
▪ Variabilitatea timidilat-sintetazei, polimorfismul acestei gene care
determină sinteza deoxitimidinei poate crește toxicitatea 5FU
DIAREEA - CAPECITABINA

▪ Precursor al 5FU
▪ Cauze încă necunoscute:
▪ Efect inflamator direct asupra celulelor intestinale se opresc
din mitoză și scad numărul celulelor cu vilozități și suprafața
de rezorbție intestinală
▪ 10% din pacienții tratați cu FP au o expresie scăzută a lactazei
în mucoasa intestinală ducând la o diaree osmotică prin
intoleranța la lactoză
▪ Timpul mediu de apariție a diareei: 34 de zile, cu o durată de 5
zile.
▪ Tratament
▪ oprirea capecitabinei
▪ tratament conservator: hidratare IV hidroelectrolitică
▪ Medicație: opioide, loperamid și octreotid
MANAGEMENT: INTERVENȚII FARMACOLOGICE

• Uridin triacetat - a fost aprobat de FDA pentru tratamentul

toxicității determinate de FP: diaree, mielosupresie,
mucozită, cardiotoxicitate, neurotoxicitate
• Este antidotul FP
• Este oral:10 g la 6 h pentru 20 de doze
• Trebuie început în maximum 72 h de la ultima doză de FP
• Nu trebuie administrat decât în urgență, întrucât
interferează cu eficacitatea FP
DIAREEA - IRINOTECAN

Acută - în primele ore de la administrare plus alte simptome ale

excesului colinergic (crampe, rinită)
• Controlată de administrarea de atropină
• Premedicația cu atropină poate preveni apariția diareei acute

Tardivă - multifactorială
• Este imprevizibilă, poate fi amenințătoare de viață
• Apare in special după regimurile la 3 săptămâni și când se asociază cu 5FU+LV
• Cauza nu este cunoscută:
• Deconjugarea metabolitului 7etil-10 HO-camptotecin glucuronid de bacteriile
intestinale ducând la un efect direct al agentului activ asupra epiteliului colonic,
inducând și apoptoza celulelor intestinale
• Producerea de citokine și prostaglandine proinflamatorii ducând la diaree
inflamatorie și secretorie
• Modificarea florei intestinale din bacterii folositoare ca lactobacili/bacteroides cu
Clostridium, Salmonela, E. coli care vor agrava diareea
• Factori genetici pot influența glucuronidizarea: UDP - glucuronozil transferaza
 DIAREEA
INHIBITORII DE TIROZIN-KINAZE, ANTICORPII
MONOCLONALI

Inhibitorii tirozin-kinaze de EGFR (erlotinib, gefitinib)

• 90% din pacienți, foarte severe la 15%

Inhibitorii VEGFR (sorafenib, sunitinib):

• 75% din pacienți, foarte severe la 3-15%

Inhibitorii TK Bcr-Abl (imatinib, dasatinib):

• 30% din pacienți, foarte severe la < 5%

Anticorpii monoclonali anti-EGFR (cetuximab):

• gr. 3,4 la 2%

Mecanisme: dereglarea EGFR-ului de suprafață, distrugerea criptelor colonice,

alterarea microbiotei intestinale, tulburări de motilitate
MANAGEMENT: INTERVENȚII NONFARMACOLOGICE

Regim fără lactate, crudități (BRAT diet: bananas, rice, applesauce and toast), hidratare adecvată
p.o.; evitarea fructelor proaspete și vegetalelor

Dacă diareea este severă - dietă cu lichide clare

Se interzic: alcoolul, cafeina, laxative, vâsc, ginseng siberian, coenzima Q10, doze mari de vit. C și
ceai verde

Stop CHT la diaree gr. 2

La inhibitorii de TK,
• diareea gr 2-tratamentul se poate continua + loperamid pentru 48 h și dacă diareea scade la gr. 1, drogul se poate
continua, dar cu o scădere a dozei
• Pentru gradele 3 și 4 se întrerupe inhibitorul de TK și dacă diareea nu se reduce la gr. 1 în 14 zile, se întrerupe
permanent

Pentru lapatinib la gr. 4 se întrerupe definitiv și la gr. 3 se întrerupe și se reia cu o scădere a dozei cu
25%

Pentru inhibitorii ALK(ceritinib) - se întrerupe drogul în caz de diaree severă în ciuda tratamentului antidiareic
bine condus, si odată rezolvat, se scade doza cu 25%
MANAGEMENT: INTERVENȚII FARMACOLOGICE
Loperamid
❑Pentru gradul 1 sau 2:
• doza inițială 4 mg, urmată de 2
mg la fiecare 4 h sau 2 cp după
fiecare scaun apos
❑Pentru gradul 3 sau 4
• doza mare: 4 mg inițial și 2 mg
la fiecare 2 h
• actioneaza pe receptorii miu din
peretele intestinal inhibând
eliberarea de acetilcolină
• Atenție: în indicații este statuat să
nu depășim 16 mg/zi, dar nu se
absoarbe și se excretă în scaun și
nu apare riscul de supradozare
Diphenoxilat atropina (meperidine)
• Inhibă motilitatea excesivă a tractului
gastrointestinal
• !!! Efect colinergic și efect narcotic
central
Octreotid
• La pacienții rezistenți la loperamid ca
linia a 2-a
• Doza inițială: 100-150 mcg sc de 3 ori/zi
până la 500 mcg sc de 3 ori/zi (chiar
2000 mcg/de 3 ori/zi în cazurile
refractare)
Octreotid LAR 30 mg/luna i.m.
• Doza de CHT a ciclului următor trebuie
redusă cu 25%
ENTEROTOXICITATEA

COLITA
• Enterocolita neutropenică - pacienți neutropenici în
tratamentul de inducție
• Colita ischemică
• la 4-10 zile de la administrarea docetaxel, vinorelbină
• Colita asociată cu C. difficile
• antibiotice în doză mare și spitalizări prelungite, după
paclitaxel
• forme ușoare-fulminante
• Enterocolita mediată imun - ipilimumab
• Colita limfocitică - aflibercept; tratament: budesonid
PERFORAȚIA INTESTINALĂ
• Inhibitorii angiogenezei: bevacizumab, aflibercept
 CONSTIPAȚIA

Rar factor limitant al dozei/în faze avansate

▪ Alcaloizii de vinca (vincristina): frecvent apare după prima
administrare, nu este cumulativă, maximă în zilele 3-10
Management
▪ Regim de profilaxie
▪ Mobilizare, hidratare, regim dietetic bogat în fibre, revizuirea
medicamentelor bolilor asociate
▪ Tratament: laxative
▪ Lubrificante (ulei de parafină 10 ml/zi, săruri de magneziu)
▪ Osmotice (lactuloză 15-20 ml/de 2*/zi, săruri de magneziu -
sare amară)
▪ Rectale - clisme rectale, supozitoare cu glicerină – mai ales
pentru scaunul impactat
▪ Stimulanți intestinali: senna sau bisacodil
 CONSTIPAȚIA DUPĂ NARCOTICE

❑ Regim de profilaxie
▪ mobilizare, hidratare
▪ regim dietetic bogat în fibre, prune, cafea
❑ Tratament: laxative
• Stimulanți intestinali: senna sau bisacodil
și dacă nu răspund, se poate crește doza
• Metoclopramid 10 mg sc la 6 h
1. Greață și vărsături
2. Diaree/constipație
3. Complicațiile orale, afectarea danturii, necroza de
mandibulă
4. Reacțiile neurologice: neuropatii periferice
5. Neurotoxicitate centrală
6. Afectarea acuității vizuale, auditive
7. Reacțiile cutanate și căderea părului
8. Complicațiile port-a-cath
9. Toxicitatea tardivă
TOXICITATEA ORALĂ ASOCIATĂ CHT

• Acută: mucozită, suprainfectie, modificări ale salivației, alterări ale gustului

• Tardivă: atrofia mucozală, xerostomia
• Mucozita
• 75% din pacienții cu transplant de celule stem, frecvent de grad 3, 4
• 35-40% din pacienții care primesc CHT citotoxică (bleomicină, 5FU iv in bolus,
metotrexat)
• 30-40% din pacienții cu terapii țintite: sunitinib, sorafenib, everolimus, mai rar -
20-30% cetuximab, erlotinib
• Debut la scurt timp (2-10 zile) după administrarea CHT, peak in z7, severitate
variabilă, vindecare completă în 10-14 zile, dar poate persista mult timp
• Rar determină scăderea dozelor de CHT la ciclurile subsecvente
TOXICITATEA ORALĂ ASOCIATĂ CHT
MANAGEMENTUL MUCOZITEI

Profilaxie: igiena orală, evită mâncăruri acidulate sau fierbinți, clătirea gurii cu apă + bicarbonat,
nu cu clorhexidină, nu cu soluții pe bază de alcool, crioterapie orală la pacienții care primesc 5FU
bolus/MTX

Asociere G-CSF la regimurile intensive, de exemplu TAC

Palifermin (factorul de creștere al keratocitelor 1) pentru pacienții care primesc CHT

high-dose

Controlul durerii: topic - lidocaină 2%, fentanil

Suprainfectia: în caz de igienă defectuoasă

• Candida albicans 70% - topic clotrimazol, nistatin suspensie, foarte severe: i.v. fluconazol, amfotericina B
• Herpes virus: acyclovir + profilaxie cu acyclovir la pacienții cu leucemie acuta care primesc CHT - high dose
• CMV: ganciclovir
TOXICITATEA ORALĂ ASOCIATĂ CHT

Xerostomia
▪ reversibilă la încheierea CHT
▪ mai frecventă după RT pentru cap și gât
▪ Tratament simptomatic:
▪clătirea gurii cu soluții saline,
▪gumă de mestecat fără zahăr,
▪dropsuri cu lămâie, scorțișoară
▪substituenți de salivă – sprayuri
▪pilocarpină 5-10 mg p.o. de 3 ori/zi
Sângerări gingivale
▪ secundare trombocitopeniei
▪ epinefrina topică
Cheilita angulară
▪ creme antifungice: nystatin, ketoconazole, clotrimazol
AFECTAREA DINȚILOR DUPĂ CHT

▪ Risc de carii crescut

▪ Scurtarea sau slăbirea rădăcinilor dinților
▪ Căderea dinților
▪ Probleme cu dezvoltarea smalțului care e subțiat și
poate apărea colorarea dinților
▪ Mai ales la cei care au primit CHT pentru o perioadă
lungă de timp
▪ Mai ales la copiii care au primit CHT în perioada
dezvoltării dentiției definitive
▪ După RT
OSTEONECROZA ASOCIATĂ
TRATAMENTULUI CU BISFOSFONAȚI
▪ După administrare orală/i.v. de bisfosfonați, denosumab sau tratament
antiangiogenic
▪ În cancer de sân cu M1 osoase, mielom multiplu - cel mai frecvent
▪ Poate fi determinată de un traumatism la structurile dentoalveolare
care au o capacitate redusă de a se vindeca – extracție dentară
▪ Diagnostic diferențial: osteomielită, metastază osoasă
▪ Diagnostic:
▪ Rx panoramică - arii de scleroză, distrucție, sechestrare de os sau
fractura mandibulei
▪ TC/RMN
▪ Tratament
▪ Antibiotice sistemice+/-antifungice local/sistemice
▪ Tratamente dentale minim invazive - nu extracții
▪ Întreruperea tratamentului cu bisfosfonați - foarte important
▪ Spălături bucale cu clorhexidină
▪ Analgezice
1. Greață și vărsături
2. Diaree/constipație
3. Complicațiile orale, afectarea danturii, necroza de
mandibulă
4. Reacțiile neurologice: neuropatii periferice
5. Neurotoxicitate centrală
6. Afectarea acuității vizuale, auditive
7. Reacțiile cutanate și căderea părului
8. Complicațiile port-a-cath
9. Toxicitatea tardivă
Toxicitatea tardivă a CHT: neuropatii periferice

Pacienți cu risc de a dezvolta neuropatii:

• Diabet zaharat
• Consumatori de alcool
• Alte neuropatii toxice
• Neuropatie paraneoplazică

Neuropatie acută: paclitaxel și oxaliplatin - imediat după perfuzia i.v.

Neuropatie tardivă – săpt./luni după perfuzia i.v., cu o severitate care poate fi mai mare după
întreruperea CHT-coasting - când fenomenele de neuropatie se agravează

Neuropatie senzitivă (cisplatin)

Neuropatie senzitivă și motorie (derivații de vinca, taxani, oxaliplatin)

Mielopatie (MTX)

Ototoxicitate (cisplatin)
Toxicitatea tardivă a CHT: neuropatii periferice

Neuropatia senzitivă
• Intereseaza mâinile și picioarele,
• Apar furnicături, amorțeli, alterarea senzației la atingere,
parestezii și disestezii induse de atingere și temperaturi
calde sau reci
• Pot apărea frecvent senzații dureroase, inclusiv arsuri
spontane, înțepături sau dureri asemănătoare șocurilor
electrice
• Alodinie mecanică sau termică, sau hiperalgezie
• În cazuri severe poate duce la pierderea sensibilității;
pareză, imobilizare și dizabilitate importantă
Toxicitatea tardivă a CHT: neuropatii periferice-
tratament

REC:ASCO REC: Oncology Nursing Society

• Duloxetine • Nu sunt recomandate

• Nu sunt recomandate dar pot avea un beneficiu
dar pot avea un beneficiu • Amifostine
• Exerciții fizice • Amitriptilina
• Acupunctură • Venin de albine
• Gabapentin • Infuzii de Ca și Mg
• Antidepresive • Blocanți de calciu
triciclice • Acupunctură
• Canabinoizi oral • Gabapentin
• Calciu, Magneziu
1. Greață și vărsături
2. Diaree/constipație
3. Complicațiile orale, afectarea danturii, necroza de
mandibulă
4. Reacțiile neurologice: neuropatii periferice
5. Neurotoxicitate centrală
6. Afectarea acuității vizuale, auditive
7. Reacțiile cutanate și căderea părului
8. Complicațiile port-a-cath
Neurotoxicitate centrală

Administrarea intratecală directă a MTX

• Toxicitate acută - convulsii, comă, deces
• Toxicitate subacută la o săptămână după administrarea intratecală - simptome de deficit focal
RT cranială profilactică

Fluoropirimidine
• La cei fără DPDH - encefalopatie și comă
• Nistagmus, amețeli, ataxie,
• Tratament - timidina
Topotecan
• Cefalee, parestezii

Procarbazina
• Parestezii, comă

Ifosfamida
• Convulsii
 CHEMOBRAIN
Criterii de diagnostic imprecise

Factori multipli de confuzie

Mecanisme moleculare neclare și heterogene

Creșterea numărului de supraviețuitori de cancer

Nevoie clinică urgentă, dar nesatisfăcută

Diagnostic+
• RMN: atrofie a hipocampului
• PET-CT - hipometabolism la nivelul hipocampului
 CHEMOBRAIN: TRATAMENT

Reducerea neurogenezei și gliogenezei:

• Exerciții de memorie, fluoxetină, litiu, transplant de celule stem

Celule gliale:
• Inhibitor de microglie-minociclină, oligodendrocite rescue

Inflamația și denaturarea barierei HE

• NSAIDs: aspirin, ibuprofen. Immunosupresorii: copaxone, rituximab, and cladribine

Anticorpi monoclonali: anti-TNF, anti-IL-1, anti-IL-6

Pierderea structurii dendritice: metformina, factori neurotrofici

Regulatori ai neurotransmițătorilor
• inhibitori ai recaptării serotoninei (ISRS) și acetilcolinesterazei (tacrină, donepezil,
rivastigmină și galantamină), în depresie și respectiv boala Alzheimer
Cellular mechanisms and treatments for chemobrain:
insight from aging and neurodegenerative diseases

EMBO Mol Med, Volume: 12, Issue: 6, First published: 29 April 2020, DOI: (10.15252/emmm.202012075)
1. Greață și vărsături
2. Diaree/constipație
3. Complicațiile orale, afectarea danturii, necroza de
mandibulă
4. Reacțiile neurologice: neuropatii periferice
5. Neurotoxicitate centrală
6. Afectarea acuității vizuale, auditive
7. Reacțiile cutanate și căderea părului
8. Complicațiile port-a-cath
9. Toxicitatea tardivă
 Toxicitatea oculară

Diagnostic diferențial între M1/sindrom paraneoplazic/tratament anticancer

• S paraneoplazic e foarte rar-melanom, neuropatie optică
• M1 la tractul uveal-iris, corp ciliar, coroidă
• Metastaze coroidale apigmentare de la melanom malign
• Examinarea FO+eco +TC optică
• M1 la orbită sau nervul optic, sau retină - hemoragii intraretinale

Simptome in functie de compartimentul ocular afectat

• Corneea și segmentului anterior al ochiului: arsură, nisip în ochi, sensibilitate la lumină, vedere
blurată, conjunctivită
• Uvea - vedere încețoșată, durere oculară, roșeața ochiului-uveită-urgență!!!
• Țesutul periocular sau orbită - afectarea genelor
• Ectropion, acalazia, exces de lăcrimare, obstrucția ductului lacrimal
• Retină/nerv optic - pierderea vederii
 Toxicitatea oculară
Cataractă - busulfan, corticoizii (mai ales la cei în vârstă)

Neuropatie optică/maculopatie - carboplatin

Edem papilar/nevrită retrobulbară/nevrită optică/orbire corticală tranzitorie/alterarea vederii colorate

- cisplatin

Vedere blurată - CTX, DOX, MTX

Conjunctivite/ochi care lacrimează/stenoza tractului lacrimal - 5FU, CMF, MTX

• Examinare oculară
• Tratament local cu antibiotice și steroizi local

Scăderea acuității vizuale/cristale/depozite pe retină – tamoxifen - cu reapariție la oprirea tratamentului

• Examinare oculară la începutul tratamentului

• Mecanismul de producere nu e bine cunoscut

Neuropatie optică - VCR

• Poate fi reversibilă dacă medicamentul se oprește

 Toxicitatea oculară

Inhibitori de EGFR: cetuximab, panitumumab,

gefitinib, erlotinib
• Eroziuni corneale, tricomegalie, keratită, conjunctivite,
dermatite ale sprâncenelor
• Gefitinib - uscăciunea ochilor, blefarite, conjunctivite, tulburări
vizuale
• Tratament: lacrimi artificiale, întreruperea tratamentului?
• Subțierea corneei - este foarte rară și poate duce la
perforarea ei - transplant de cornee
• Uveită
• Orbita și țesutul periorbital - alopecie/hipertricoză, modificări
ale culorii părului, ale ratei de creștere, ale texturii, blefarite -
sunt reversibile la întreruperea tratamentului
 Toxicitatea oculară

Inhibitori de Her2 neu-trastuzumab, ado-trastuzumab

emtansin
• Uscăciunea ochilor, conjunctivite, tulburări vizuale
• Tratament: lacrimi artificiale, întreruperea tratamentului?
• Retină - edem macular, detașarea retinei - care duc la pierderea vederii

Inhibitori de BRAF
• Uscăciunea ochilor, conjunctivite, tulburări vizuale
• Uveită - după vemurafenib – tratament - corticosteroizi topic+/-
reducerea dozei
• Iridociclite după encorafenib, binimetinib
• Carcinom scuamos și veruca vulgară după vemurafenib, dabrafenib -
apar în primele 3 luni de tratament
 Toxicitatea oculară

Inhibitori de MAK (mitogen activated protein-

kinaza)
• Ocluzia venei retinale la pacientul cu glaucom, HTA, DZ
• Retinopatie - efect de clasă
• Retinopatie seroasă, retinopatie centrală, edem macular,
retinopatie, vedere blurată
• Examen oftalmologic la intervale regulate
• Întreruperea tratamentului

Inhibitori de FGFR (ponatinib, dovitinib,

erdafitinib, pemigatinib)
• Retinopatie seroasă
 Toxicitatea oculară
Inhibitori de checkpoint

Ipilimumab
• Conjunctivite, episclerite, uveite și inflamație orbitală (Graves like
ophthalmopathy)
• Fotofobie, durere, uscăciunea ochilor și vedere încețoșată
• Uveită severă bilaterală
• Tratament - corticosteroizi local/întreruperea tratamentului dacă asociază ș
alte efecte adverse imune
• Inflamația orbitei - Graves-like orbitopatia - diplopie, oftalmoplegie
• TC orbită, TSH, ATPO și anticorpi tiroglobulină - hipotiroidism
• Tratament - corticosteroizi sistemic

Anti-PD1 și anti-PDL1
• Rar doar 1%
 Ototoxicitatea
Efect secundar al cisplatinului

prin deteriorarea ireversibilă a celulelor externe din regiunea

bazală a cohleei
• pierderea auzului, în special la frecvențe înalte
• poate afecta frecvențele mai mici dacă sunt afectate părțile apicale ale cohleei
• tinitusul poate avea un impact negativ în calitatea vieții

Vârsta poate fi un factor agravant

Diagnostic - audiogramele obținute la ambele urechi înainte de

CHT și la urmărire

Prevenire - amifostina care leagă radicalii liberi

1. Greață și vărsături
2. Diaree/constipație
3. Complicațiile orale, afectarea danturii, necroza de
mandibulă
4. Reacțiile neurologice: neuropatii periferice
5. Neurotoxicitate centrală
6. Afectarea acuității vizuale, auditive
7. Reacțiile cutanate și căderea părului
8. Complicațiile port-a-cath
9. Toxicitatea tardivă
TOXICITATEA DERMATOLOGICĂ
ERITEM ACRAL/ERITRODISESTEZIA PALMOPLANTARĂ VS
REACȚIE MÂNĂ-PICIOR

SINDROM MÂNĂ- REACȚIA MÂNĂ-PICIOR

PICIOR ▪ După inhibitorii de TK: sorafenib,
▪ Capecitabina, 5FU, sunitinib, axitinib, pazopanib, regorafenib
▪ După inhibitorii BRAF: vemurafenib,
doxorubicina dabrafenib
liposomala, taxani ▪ Clinic: bătături dureroase, galbene, în
▪ Clinic: amorțeli, locurile de mare presiune/fricțiune:
călcâie, pulpa degetelor, în spatele
furnicături sau durere articulațiilor, între degete
importantă însoțită ▪ Se asociază cu amorțeală, furnicături și
de eritem, edem, senzații de arsură, piele uscată și/sau
descuamare crăpată, descuamare
▪ Apar la picioare înaintea mâinilor, spre
▪ În faze avansate: deosebire de sindromul mână-picior, care
flictene și ulcerații apare întâi la mâini
TOXICITATEA DERMATOLOGICĂ
ERITEM ACRAL/ERITRODISESTEZIA PALMOPLANTARĂ VS
REACȚIE MÂNĂ-PICIOR

SINDROM MÂNĂ-PICIOR REACȚIA MÂNĂ-PICIOR

▪ Profilaxie: ▪ Profilaxie:
▪ manichiură/ pedichiură, ▪ Evitarea activităților care
▪ încălțăminte comodă, cauzează frecare sau implică
▪ evită frecarea/presiune căldură
palme, tălpi ▪ Purtarea de pantofi moi largi,
▪ Tratament: ciorapi bumbac
▪ comprese, ▪ Tratament:
▪ băi reci, ▪ Creme hidratante/cu uree
▪ creme grase (Eucerin), ▪ Înmuierea pielii afectate cu un
amestec de săruri de baie și apă
▪ creme pe bază de uree ▪ Modificarea dozei la ½ până la
(Rombalsam) rezolvare
▪ modificări ale dozei în funcție
de severitate
TOXICITATEA DERMATOLOGICĂ
HIPERPIGMENTAREA+MODIFICĂRI UNGHII
▪ Hiperpigmentarea
▪ Cauza: toxicitate directă, stimularea melanocitelor+/- inflamație
▪ Apare în jurul articulațiilor, gurii, de-a lungul venelor în care s-au administrat
citostatice
▪ MTX, DTIC, 5FU
▪ Nu are tratament
▪ Modificări ale unghiilor
▪ Modificări în structura unghiilor - unghii friabile
▪ Pat unghial dureros
▪ Cuticule uscate
▪ Unghiile sunt cu despicături, fisuri, unghia se desprinde ușor din patul unghial,
hiperpigmentate
▪ Creșterea unghiilor este mai înceată
▪ Paronichia - inflamația
▪ Tratament: lac protector, biotină oral, tăiați scurt unghiile
▪ La taxani - gheață 15’ înainte de pev, în timpul pev și 15’ după pev
 REACȚII DE HIPERSENSIBILITATE

▪ Toxicitate care poate limita în formele severe tratamentul citostatic

▪ Poate apărea după orice citostatic
▪ Alergie cu mecanism incomplet cunoscut
Tip Semne, simptome Agenți terapeutici
I. Urticarie, prurit, angioedem, L-asparaginaza
(IgE) bronhospasm, HTA, flushing, paclitaxel, docetaxel - cel mai des
rash maculopapilar, Carboplatin, trastuzumab, cetuximab
dureri abdominale, anxietate

II. Anemie hemolitică, reacții posttrans- Irinotecan, oxaliplatin, IFNα

fuzionale
III. Depozite de complexe imune în diferite Procarbazina, mitomicina
țesuturi: vasculite, pneumonita Imatinib, rituximab
interstițială, sindrom hemolitic uremic -
apare în ore-zile

IV. Dermatita de contact (2-3 zile după Mitomicina C

LT administrare), rejetul de transplant
REACȚIILE DE HIPERSENSIBILITATE:
PROFILAXIE

▪ Medicație în noaptea dinaintea administrării tratamentului

▪ Dexa 10-20 mg p.o., cu 6 și 12 h înainte de administrare
▪ Difenhidramina 50 mg (calmaben), cu 6 și 12 h înainte de administrare
▪ În timpul tratamentului
▪ Acces i.v. obligatoriu
▪ Monitorizarea TA
▪ Adrenalina sau difenhidramina i.v. (benzedrina) să fie disponibilă
▪ Premedicație cu 30 minute înainte de administrare
▪ Ranitidină 150 mg sau cimetidină 300 mg i.v., sau famotidină 20 mg i.v.
administrare 30’, sau efedrină sulfat p.o. cu 1 h înainte (!!!angină instabilă sau
hipertensiune)
▪ Dexa 20 mg i.v.
▪ Difenhidramina 50 mg i.v.
▪ Urmărirea pacientului încă 2 h după administrare
REACȚIILE DE HIPERSENSIBILITATE
TRATAMENT

• Stop perfuzie cu citostatic • Fluide i.v. administrate rapid în f(x)

•Verificați permeabilitatea căilor de TA
respiratorii – obstrucție – intubație • O2 terapie
•Greu uneori întrucât au edem • Difenhidramină 50 mg i.v., dacă ai
laringian - traheostomă • Anti-H2 blocanți/inhibitori de
•Evaluarea stării de conștiență și pompă de protoni
a semnelor vitale • HHC 100-200 mg
• Pacient cu picioarele ridicate • Epinefrină, dacă nu se ameliorează
• EpiPen autoinjector

• Se așteaptă 30 de minute după stabilizare

•Se poate relua citostaticul cu 25% din doză și se crește ulterior
• Se monitorizează pacientul pentru reacții de hipersensibilitate 2 h după
incheierea tratamentului.
•Atenție că se poate repeta după 4-6 h la fel de sever ca și inițial!
TOXICITATEA DERMATOLOGICĂ
ALOPECIA
Severitate și timp de instalare variabile funcție de agentul chimioterapic,
doză, cale de administrare

Apare la 2-3 săptămâni după CHT care produce alopecie

• Reversibilă - regenerare în 3-4 luni de la încheierea CHT

- Frecvent după administrarea de CTX, doxorubicină, taxani

• Ireversibilă - busulfan

Tratament:
• Suport emoțional - de discutat cu pacientul că această cădere a părului este precedată de
durere, mâncărime și creșterea lui cârlionțat
• Perucă - complimentați pacienta !!!
• Folosirea pălăriilor, eșarfelor
• Evitarea expunerii la soare
1. Greață și vărsături
2. Diaree/constipație
3. Complicațiile orale, afectarea danturii, necroza de
mandibulă
4. Reacțiile neurologice: neuropatii periferice
5. Neurotoxicitate centrală
6. Afectarea acuității vizuale, auditive
7. Reacțiile cutanate și căderea părului
8. Complicațiile port-a-cath
9. Toxicitatea tardivă
COMPLICAȚII: PORT-A-CATH
• Frecvente, dar nu amenințătoare de viață
A. IMEDIATE
1. Pneumotorax/hemotorax
– frecvent subclinic – observație/oxygen high flow
– simptomatic, mare - necesită toracoscopie și montarea unui tub de drenaj
2. Injurii vasculare:
• Hematoame – mai ales la cele femurale, dar utilizarea eco Dopplerului
poate scădea riscul - se folosește accesul periferic pentru câteva zile
3. Aritmii: tahicardii supraventriculare
4. Desprinderea accidentală a cateterului
COMPLICAȚII: PORT-A-CATH
B. TARDIVE
1. VENOASE - TROMBOZE
• Sunt cele mai frecvente
• Pot apărea de la locul de intrare până în atriul drept
• Se manifestă ca o dificultate de a recolta sânge/perfuza
• TVP văzută la eco Doppler/CT cu contrast
• Prevenție: Heparinizarea cateterului in soluție salină
• Tratament:
• Anticoagularea este obligatorie pentru a preveni continuarea trombozei
• Tromboliză cu urokinază
• Îndepărtarea cateterului
COMPLICAȚII: PORT-A-CATH
2. INFECȚIOASE
▪ Factor favorizant: neutropenia și alte statusuri imunosupresante
▪ Pot apărea fenomene inflamatorii la locul de inserție la nivelul pielii
▪ Hemocultură i.v. sau din cateter
▪ Cele mai frecvente bacterii: coci gram + stafilococ epidermidis/aureus,
candida
▪ Tratament:
▪ îngrijire locală dacă e necesară
▪ antibiotice se pot administra pe cateter: 10-14 zile
▪ CHT i.v. se oprește
▪ indepărtarea cateterului se face dacă infecția continuă, în ciuda
tratamentului antibiotic efectuat/infecție recurentă/infecție fungică
1. Greață și vărsături
2. Diaree/constipație
3. Complicațiile orale, afectarea danturii, necroza de
mandibulă
4. Reacțiile neurologice: neuropatii periferice
5. Neurotoxicitate centrală
6. Afectarea acuității vizuale, auditive
7. Reacțiile cutanate și căderea părului
8. Complicațiile port-a-cath
9. Toxicitatea tardivă
Toxicitatea tardivă a CHT

▪ Riscul de carcinogeneză
➢ LAM, SMD
➢ Asociată cu agenții alkilanți sau cu inhibitorii de topoizomerază II

▪ Disfuncțiile endocrine
➢ Menopauză precoce, tulburări de creștere, disfuncție tiroidiană

▪ Disfuncția gonadală și teratogenicitatea

➢ Azoospermie, amenoree, infertilitate
➢ Agenții alkilanți
BIBLIOGRAFIE

• Perry M et al. The Chemotherapy Source Book, 5e.

• De Vita et al. Cancer Principles and Practice, 8e.
• EMBO Mol Med, Volume: 12, Issue: 6, First published: 29 April 2020, DOI:
(10.15252/emmm.202012075).
• Casciato D et al. Manual of Clinical oncology, 7e.
EFECTELE ADVERSE ALE
CHIMIOTERAPIEI ȘI TERAPIEI
BIOLOGICE ȘI MANAGEMENTUL LOR

Conf. Dr. Adina Croitoru

Institutul Clinic Fundeni București
Cardiotoxicitatea

▪ Una dintre cele mai importante toxicități asociate tratamentului cancerelor

▪ Responsabilă de o considerabilă morbiditate și mortalitate

▪ Impact major asupra prognosticului și supraviețuirii pacienților cu cancer

▪ Conștientizare crescută a spectrului larg al acestei toxicități

➢ efect direct al terapiei antineoplazice asupra inimii, precum în cazul disfuncției
ventriculare stângi, insuficienței cardiace, ischemiei
➢ efect indirect, secundar modificărilor hemodinamice, evenimentelor trombotice

▪ Colaborare strânsă cardiolog-oncolog

➢ Identificarea precoce a injuriei cardiovasculare
➢ Diagnosticul corect al agresiunii toxice cardiace
➢ Implementarea unui plan eficient de monitorizare și tratament
Cardiotoxicitatea

Disfuncția ventriculară stângă și insuficiența cardiacă

▪ Complicatii relative frecvente ale terapiei oncologice, asociate cu morbiditate si mortalitate

semnficative
▪ Numeroși agenți antineoplazici au fost incriminați
 Cardiotoxicitatea
Disfuncția ventriculară stângă și insuficiența cardiacă

Tehnici de diagnostic Criterii diagnostice

Ecografia cardică FEVS: > 10% scădere sub limita normală,
• 3D-based LVEF, 2D Simpson’s LVEF, GLS GLS: > 15% scădere față de baseline sugerează
cardiotoxicitate

Imagistica nucleară cardiacă (MUGA) ➢ > 10% scădere a FEVS

cu FEVS < 50% sugerează cardiotoxicitate
RMN cardiac Utilizat dacă alte metode sunt non-diagnostice sau
pentru a confirma prezența disfuncției de VS, dacă
FEVS este borderline
Biomarkeri cardiaci: ➢ Creșterea biomarkerilor permite identificarea
• Troponina I, troponina T hs pacienților care primesc antraciclină și care ar
beneficia de IECA
• BNP, NT-proBNP ➢ Rolul determinării lor în monitorizarea pacienților
cu risc crescut rămâne de validat
Cardiotoxicitatea

ANTRACICLINELE
▪ Extensiv utilizate în tratamentul tumorilor maligne solide și hemopatiilor maligne

▪ Clasificarea cardiotoxicității induse de antracicline:

➢ Datează din anii ‘90, având la bază studii retrospective, mici; utilitate clinică incertă

➢ Cardiotoxicitatea acută:
o Rară (< 1%)
o Scădere tranzitorie acută a contractilității miocardice, aritmii supraventriculare
o Se manifestă imediat după infuzie
o Frecvent reversibilă

➢ Cardiotoxicitatea progresivă cronică

o Tipic manifestată sub forma cardiomiopatiei dilatative
o Instalare precoce: 1,6-2,1%, în timpul terapiei/în timpul primului an după tratament
o Instalare tardivă: 1,6-5%, la > 1 an de la încheierea tratamentului
 Cardiotoxicitatea
Factori de risc pentru toxicitatea cardiacă indusă de antracicline
Factor de risc Risc crescut

Vârstă > 65 de ani, < 18 ani

Sex Feminin

Metodă de administrare Administrarea intravenoasă rapidă

Doza cumulativă Daunorubicina 550-800 mg/m2, doxorubicina 400-550 mg/m2, epirubicina

Iradiere mediastinală
Chimioterapie concomitentă
900-1000 mg/m2, idarubicina 150-225 mg/m2, amsacrina 580 mg/m2,
mitoxantrona > 100-140 mg/m2
Iradierea mediastinală anterioară/concomitentă +
DC doxorubicina de 450 mg/m2
Agenți alchilanți, inhibitorii polimerizării microtubulilor

Imunoterapie/terapie țintită concomitentă

Antecedente de boală CV Hipertensiune, boala coronariană

Insuficiență renală,
Tulburări hidroelectrolitice Hipocalcemia, hipomagnezemia
Cardiotoxicitatea

AGENȚII ALCHILANȚI
▪ Ciclofosfamida
▪ Disfuncție ventriculară stângă la 7-28% dintre pacienți
▪ Tipic instalată la câteva zile de la administrarea dozelor mari de ciclofosfamidă
înainte de transplantul medular
▪ Risc dependent de doză (> 150 mg/kgc)
▪ Ifosfamida
▪ Disfuncție ventriculară stângă de 15-17%, raportată în unele studii
▪ Risc dependent de doză (> 12,5 g/m2)
▪ Cisplatin
▪ Rar determină disfuncție ventriculară
▪ Mecanisme: ischemia miocardică, supraîncărcarea volemică la pacienții cu afectare
miocardică preexistentă
Cardiotoxicitatea

INHIBITORII POLIMERIZĂRII MICROTUBULILOR

▪ Paclitaxel, docetaxel
▪ Breast Cancer Trial 001 – Incidență de 1,6% a insuficienței cardiace utilizând schema
TAC vs 0,7% la cei cu regimul DCF (p=00,9)
▪ Taxanii sunt preferabili antraciclinelor în cazul pacienților cu disfuncție ventriculară
stânga preexistentă
Cardiotoxicitatea

Terapiile anti-HER2
Trastuzumab
▪ Cardiotoxicitatea determinată de trastuzumab este principala cauză de întrerupere a
tratamentului adjuvant (13,5%) în cazul pacientelor cu cancer mamar Her2+
▪ 30% din cazuri discontinuarea tratamentului pentru insuficiență cardiacă
▪ 70% din cazuri discontinuarea tratamentului pentru scăderea asimptomatică a FEVS

▪ O metaanaliză a arătat o creștere a incidenței disfuncției ventriculare stângi de la 3,7% cu

trastuzumab în monoterapie, până la 27% dacă este administrat concomitent cu antracicline.
Cardiotoxicitatea

Factori de risc pentru cardiotoxicitatea indusă de trastuzumab

▪ Vârsta > 65 de ani

▪ Tratament anterior cu antracicline
▪ Interval scurt de timp între administrarea de antracicline și terapia anti-HER
(3 săptămâni versus 3 luni)
▪ FEVS < 55%
▪ Antecedente de boală cardiovasculară - HTA
▪ Factori de risc cardiovascular: diabet, dislipidemie, obezitate
▪ Radioterapie în antecedente

Mecanismul de producere a toxicității asociate terapiilor anti-HER2

= Modificări structurale și funcționale ale proteinelor contractile și mitocondriilor, care rar
determină moarte celulară, explicând potențialul reversibil al acestei toxicități
Cardiotoxicitatea

Pertuzumab, T-DM1, lapatinib

▪ Riscul de cardiotoxicitate este similar cu cel asociat administrării de trastuzumab

▪ Trial incluzând > 8000 de femei cu cancer mamar tratate în adjuvantă cu

trastuzumab versus trastuzumab + lapatinib
▪ Incidență a cardiotoxicității de 2-5%; 0,2% disfuncție ventriculară simptomatică
Cardiotoxicitatea

Inhibitorii VEGF
▪ Pot determina efecte reversibile sau permanente, îndeosebi în regimurile combinate cu
chimioterapia
Bevacizumab, ramucirumab
▪ Incidența disfuncției VS raportate < 3%
▪ Factori de risc: disfuncție VS preexistentă, cardiomiopatie ischemică cronică, administrare
anterioară de antracicline
Sunitinib, sorafenib, axitinib, pazopanib, vandetanib, cabozantinib, regorafenib
▪ Un efect mai profund asupra funcției cardiace
▪ O metaanaliză recentă pe > 10.000 de pacienți din 21 de trialuri de fază II, III care au primit
inhibitori tirozin-kinazici (sunitinib, sorafenib, axitinib, pazopanib, vandetanib, cabozantinib,
regorafenib)
▪ O creștere x 2,69 a incidenței disfuncției VS în grupul celor care au primit TKIs
▪ Fără creștere semnificativă a riscului de insuficiență cardiacă severă
▪ Incidența disfuncției VS este de 5% cu sorafenib și de 14% cu sunitinib administrate
pacienților cu cancer renal; cardiotoxicitatea cumulativă raportată pentru utilizarea
secvențială
Cardiotoxicitatea
Strategii pentru reducerea cardiotoxicității; posibile măsuri cardioprotective
Recomandarile Societatii Europene de Cardiologie
Toate chimioterapicele
Antracicline și analogi
Trastuzumab
➢ Identificarea și tratarea factorilor de risc CV
➢ Tratarea comorbidităților (boală coronariană, IC,
HTA)
➢ Evitarea medicației cu efect de prelungire a QT
➢ Tratarea diselectrolitemiilor
➢ Minimizarea iradierii cardiace
➢ Limitarea dozei cumulative (mg/m2)
Daunorubicin < 800, doxorubicin < 360, epirubicin
< 720, mitoxantrone < 160, idarubicin < 150
➢ Modificarea modalității de administrare -
doxorubicina lipozomală, administrarea in perfuzie
continua;
Ca alternativă - dexrazoxane
➢ IECA sau sartani
➢ Betablocante
➢ Statine
➢ Exerciții fizice de tip aerob
➢ IECA
➢ Beta-blocante
Cardiotoxicitatea

Profilaxie și tratament
Identificarea pacienților cu factori de risc cardiovascular
➢ Control strict al acestor factori

Determinare FEVS înainte și regulat în timpul tratamentului pentru diagnosticul precoce al

disfuncției ventriculare
➢ De preferat cu aceeași metodă
➢ Limita inferioară a VN pentru FEVS va fi considerată 50% (Soc. Europeană de
Cardiologie)
➢ Scăderea cu > 10% a FEVS, dar fără a scădea sub limita inferioară a normalului, va
impune monitorizarea frecventă a pacientului;
➢ Scăderea cu > 10% a FEVS sub limita normală considerată de 50% va justifica
recomandarea de tratament cu IECA, beta-blocanți, sartani (dacă nu există
contraindicații)
Cardiotoxicitatea

Hipertensiunea arterială

▪ Cea mai frecventă complicație cardiovasculară asociată tratamentului cu inhibitori VEGF

▪ Risc de apariție a HTA la 10-45% din cazuri sau de agravare a HTA preexistente
▪ Apare frecvent după câteva săptămâni de la inițierea tratamentului
▪ Severitatea variază în funcție de doză, schema de tratament, tipul de cancer (cancer renal vs
restul)
▪ Factori de risc: vârstă > 65 de ani, obezitate, fumat, HTA preexistentă
Cardiotoxicitatea

Incidența HTA induse de inhibitorii VEGF EGF

Agent Nr. de Nr. de Incidența Incidența (%)
medicamentos studii pacienți (%) HTA de HTA de grad
incluse toate 3-4
gradele
Bevacizumab 20 6754 23,6 7,9

Sunitinb 13 4999 21,6 6,8

Sorafenib 13 2492 15,3 4,4
Axitinb 10 1908 40,1 13,1
Vandetanib 11 3154 24,2 6,8
Regorafenib 5 750 44,4 12,5

ESC CPG Position Paper.

European Heart Journal (2016) 37, 2768-2801.
Cardiotoxicitatea

Hipertensiunea arterială - profilaxie, tratament

▪ TA trebuie monitorizată înainte și periodic în timpul tratamentului oncologic
▪ Controlul durerii, anxietății este necesar pentru o evaluare corectă
▪ De avut în vedere și alte medicații concomitente - eritropoietine, antiinflamatorii
▪ Tratamentul HTA se va iniția conform ghidurilor de practică disponibile

▪ De preferat în linia I de tratament a HTA induse de inhibitorii VEGF:

✓ Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei
✓ Blocanții receptorilor de angiotensină II
✓ Blocanții canalelor de calciu (mai puțin diltiazem, verapamil, inductori ai cyt P450 3A4-
substrat al inhibitorilor VEGF )
✓ Beta-blocanții
▪ Diureticele, care pot determina tulburări hidroelectrolitice și prelungirea QT, se vor utiliza cu
precauție
▪ Pot fi necesare reduceri ale dozelor inhibitorilor VEGF și intensificarea tratamentului
antihipertensiv sau chiar discontinuarea tratamentului anti-VEGF cu reluare după controlul HTA
Cardiotoxicitatea

Boala coronariană

Agent cauzator Mec. fiziopatologic Risc de b. coronariană și s. coronarian acut

Fluoropirimidine • Injurie endotelială
(5-FU, capecitabina)
• Vasospasm
gemcitabina
Derivați de platină • Efect procoagulant
(cisplatin) • Agresiunea toxica a
endoteliului
• Tromboză arterială
Inhibitori VEGF • Efectul procoagulant
(bevacizumab, • Tromboză arterială
sunitib, sorafenib) • Injurie endotelială
➢Ischemie miocardiacă manifesta - 18%
➢Ischemie miocardică silențioasă - 7-10%
➢ Varibilitate în funcție de doză, schemă,
cale de administrare
➢ 2% risc de tromboză arterială
➢ Risc de b.coronariana > 8% la pacienții
cu c. testicular tratați anterior cu cisplatin
➢Risc de tromboză arterială:
bevacizumab 1-3,8% ,
sorafenib 1,7%, sunitinib 1,4%

ESC CPG Position Paper, European Heart Journal (2016) 37, 2768-2801.
Cardiotoxicitatea

Boala coronariana - Profilaxie și tratament

Identificarea pacienților cu boală coronariană preexistentă
➢ evaluare clinică, teste pentru detecția ischemiei miocardice
Monitorizare regulată a pacienților în tratament cu analogi de pirimidină
➢ Întreruperea tratamentului în cazul apariției ischemiei miocardice
➢ Reinițierea tratamenutului cu fluoropirimidine după vasospasmul coronarian
identificat doar în absența altei opțiuni terapeutice, cu monitorizare strânsă și
eventual profilaxia cu blocanți ai canalelor de calciu
Monitorizare de lungă durată pentru identificarea complicațiilor tardive
➢ pacienții tratați cu cisplatin pentru cancer testicular - dublarea riscului de boală
coronariană la aprox. 10 ani de la încheierea tratamentului
Cardiotoxicitatea

Boala tromboembolică

▪ Celulele tumorale pot modifica coagularea prin multiple mecanisme

➢ Efect procoagulant, antifibrinolitic și proagregant
➢ Eliberare de citokine proinflamatorii și proangiogenice

Tromboza arterială
▪ Incidenta scazuta (1%)
▪ Raportată în asociere cu utilizarea de antracicline, taxani, săruri de platină
▪ Inhibitorii VEGF cresc riscul de evenimente tromboembolice arteriale
▪ Incidența mai mare a acestor evenimente tromboembolice prin utilizarea inhibitorilor de
aromatază versus tamoxifen în cancer mamar

▪ Terapia antitrombotică, tromboliza și/sau intervențiile endovasculare se vor recomanda

individualizat de echipa cardiolog-oncolog
Cardiotoxicitatea
Agenți antineoplazici asociați cu risc crescut de tromboză venoasă
Talidomida
▪ Agentul antineoplazic cel mai frecvent asociat cu tromboza venoasă
▪ 5% incidență după utilizarea în monoterapie; 58% după utilizarea în combinație cu DXM,
CHT (doxorubicina), în absența tromboprofilaxiei
Lenalidomida
Cisplatin
Terapiile anti-VEGF
➢ Combinația CHT + terapie anti-VEGF crește x 6 riscul de trombembolism venos
IFN alfa, G-CSF, Tamoxifen
Tratament
▪ HGMM 3-6 luni pentru episodul acut de tromboza venoasa - rezultate superioare
antagoniștilor vitaminei K sub aspectul reducerii incidenței evenimentelor embolice, fără
diferențe în ceea ce privește mortalitatea și riscul de sângerare
▪ Anticoagularea cronică poate fi luată în calcul
▪ Noile anticoagulante orale, rol în curs de definire
▪ Filtru în vena cavă, la eșecul anticoagulării sau dacă aceasta este contraindicată
▪ Terapia fibrinolitică, embolectomia - în cazuri înalt selectate
 Cardiotoxicitatea
Aritmiile
Tipul de aritmie Agentul incriminat

Bradicardie Cisplatin, capecitabina, 5FU, doxorubicina, paclitaxel, trioxidul de

arsen
Tahicardie sinusală Antracicline

Bloc atrioventricular Antracicline, taxani , 5FU, trioxidul de arsen

Fibrilație atrială Agenți alchilanți (cisplatin, ciclofosfamida, ifosfamida), antracicline,

antimetaboliți (5FU, capecitabina, gemcitabina), inhibitori tirozin-
kinazici (sorafenib, sunitinib), taxani
Tahicardie supraventriculară Agenți alchilanți, antracicline, antimetaboliți

Fibrilație/tahicardie Agenți alchilanți, antracicline, antimetaboliti, IFN, inhibitorii

ventriculară proteazomilor (bortezomib)

Moarte subită Antracicline (foarte rar), trioxidul de arsen (secundar torsadei

vârfurilor), 5FU (ischemie și spasm coronarian)
Cardiotoxicitatea

Prelungirea intervalului QT
▪ Indusă în principal de antracicline, inhibitori tirozin-kinazici, trioxidul de arsen
▪ Poate determina aritmii amenințătoare de viață, inclusiv torsada vârfurilor
▪ Tulburările hidroelectrolitice induse de diaree, vărsături, alte medicații concomitente
(antiemetice, antidepresive, antibiotice) pot determina creșterea riscului
▪ Durata intervalului QT, factorii de risc pentru prelungirea intervalului QT trebuie analizate
înainte, în timpul și după tratamentul oncologic

➢ Trioxidul de arsen
▪ Deosebit de eficient în tratamentul leucemiei acute promielocitare
▪ Prelungirea intervalului QT la 26-93% dintre pacienți
▪ Prelungirea intervalului QT este observată la 1-5 săptămâni după administrare, cu
normalizare la sfârșitul săptămânii 8
▪ Risc semnificativ de tahiaritmii ventriculare amenințătoare de viață

➢ Vandetanib, nilotinib, dasatinib, lapatinib, sunitinib

▪ Prelungirea intervalului QT determinată de vandetanib - 11-20,6%, nilotinib - 1,9-4%,
▪ Risc mai scăzut de torsadă a vârfurilor
Cardiotoxicitatea

Aritmiile - tratament
▪ Terapia antiaritmică, defibrilatoare
▪ Tratament individualizat, care ia în calcul speranța de viață legată de cancer/boală cardiacă,
calitatea vieții, riscul de complicații

Prelungirea intervalului QT - profilaxie, tratament

▪ EKG în 12 derivații, înregistrarea valorii intervalului QT corectat la inițierea tratamentului
▪ Monitorizarea EKG frecventă a pacienților cu risc crescut
▪ Antecedente de prelungire a intervalului QT
▪ Bradicardie
▪ Disfuncție tiroidiană (hipotiroidie)
▪ Tulburări hidroelectrolitice
▪ Discontinuarea tratamentului dacă QTc > 500 ms, prelungirea QTc > 60 ms sau sunt
identificate aritmii

▪ Evitarea altor medicații cunoscute pentru prelungirea QT în cazul pacienților cu terapii

oncologice cunoscute pentru prelungirea QT(antiemetice, antidepresive, antihistaminice)
Nefrotoxicitatea

▪ Complicație redutabilă a utilizării agenților antitumorali, care limitează frecvent eficacitatea

terapeutică
➢ 60% dintre pacienții cu cancer prezintă o formă de afectare renală
▪ Colaborare nefrolog-oncolog recomandată
➢ Recunoașterea precoce a manifestărilor clinice și a aspectelor histopatologice
asociate toxicității renale
➢ Instituirea adecvată a unor măsuri preventive
➢ Implementarea unui plan de terapie și monitorizare eficient
▪ Susceptibilitatea rinichiului la toxice
➢ Fluxul sangvin crescut (aprox. 25% din debitul cardiac), cu eliberarea agenților
toxici la nivelul cortexului renal
➢ Mecanismele de concentrare în contracurent, care determină creșterea
concentrației drogurilor la nivelul medularei
➢ Epiteliul tubular expus la cele mai crescute concentrații toxice din organism
➢ Rata metabolică crescută a celulelor tubulare
➢ Biotransformarea diferiților agenți terapeutici de către sistemele enzimatice
prezente la nivel renal, cu apariția metaboliților toxici și a speciilor reactive de O2
Nefrotoxicitatea

Factori de risc pentru afectarea renală

▪ Factori de risc ce țin de bolnav

▪ Nemodificabili: vârsta > 60 de ani, boli renale preexistente, istoric de alergii
medicamentoase, insuficiență cardiacă sau hepatică, polimorfismul CYP450, mutații
genetice ale transportorilor tubulari
▪ Modificabili: depleția volemică, pH-ul urinar, hipokalemia și hipomagnezemia,
acidoza metabolică etc.
▪ Factori de risc ce țin de medicament
▪ Expunerea crescută și prelungită la agentul toxic
▪ Combinații de droguri nefrotoxice: AINS, substanțe de contrast, aminoglicozide
▪ Droguri insolubile în urină sau metaboliți care formează cristale în lumenul tubular
▪ Agresiunea nefrotoxică directă
▪ Factori de risc asociați tumorii
▪ Implicarea tumorală directă: mielom, limfoame, leucemii, obstrucția urinară
▪ Afectarea indirectă prin depleția volemică (diaree, ascită, pleurezie) sau prin
efectele metabolice (hiperuricemie, hipercalcemie)
Nefrotoxicitatea

▪ Localizarea leziunilor renale

Microvascularizație renală, glomerul, tubi, interstițiu, căi urinare

▪ Mecanisme patogenice
o Afectarea vasculară glomerulară - microangiopatia trombotică
o Modificarea hemodinamicii intraglomerulare
o Toxicitatea tubulară
o Nefrita interstițială
o Nefropatia cu cristale

▪ Sindroame renale induse: HTA, glomerulonefrita, proteinuria, sindrom nefrotic,

sindrom Fanconi, nefrită cu pierdere de sare, IRA, IRC, diabet insipid nefrogenic, uropatie
obstructivă, azotemia prerenală etc.
 Nefrotoxicitatea
Agenți cu toxicitate Caracteristici Sindroame clinice
predominant histopatologice
glomerulară

Gemcitabina Microangiopatie trombotică Insuficiență renală acută

Mitomicina C
Bevacizumab
Inhibitorii tirozin-kinazici
ai VEGFR: sunitinib,
sorafenib, axitinib,
pazopanib
Anemie hemolitică microangiopatică
Hipertensiune arterială
Microangiopatie trombotică În funcție de doză -
Insuficiență renală acută
Anemie hemolitică microangiopatică
Hipertensiune arterială
Microangiopatie trombotică Proteinurie
Hipertensiune arterială
Mai rar: sindrom nefrotic,
Insuficiență renală acută
Anemie hemolitică microangiopatică
Microangiopatie trombotică Proteinurie, Hipertensiune arterială
Glomeruloscleroza focală Mai rar: sindrom nefrotic,
segmentală Insuficiență renală acută
Anemie hemolitică microangiopatică
Nefrotoxicitatea

Agenți cu toxicitate predominant glomerulară - agenții antiangiogenici

▪ Diferite clase de agenți antiangiogenici disponibile: anticorpi monoclonali anti-VEGF

(bevacizumab), inhibitori tirozin-kinazici (sunitinib, sorafenib, axitinib , cabozantinib,
lenvantinib), anticorpi anti-VEGFR (ramucirumab), blocanți ai domeniului intracelular al
VEGFR (aflibercept)

▪ VEGF este exprimat în podocite și implicat în menținerea funcției glomerulare normale și

a integrității membranei bazale glomerulare

▪ În consecință, principalele manifestări clinice ale afectării renale induse de terapia

antiangiogenică sunt proteinuria și hipertensiunea, mai rar sindrom nefrotic, insuficiență
renală acută, anemie hemolitică microangiopatică

▪ Principalul aspect histopatologic identificat: microangiopatia trombotică;

Nefrotoxicitatea

Agenți cu toxicitate predominant glomerulară - agenții antiangiogenici

➢ Proteinuria
▪ Mecanismul implicat incomplet cunoscut
▪ Factori predispozanți: boala renală preexistentă
▪ Severitatea proteinuriei este dependentă de doză
▪ Discontinuarea terapiei antiangiogenice determină scăderea severității/dispariția
proteinuriei, dar persistența proteinuriei nu este rară
▪ Terapia nefroprotectoare cu inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei ori cu blocanții
receptorilor angiotensinei este recomandată și poate avea un efect sinergic cu terapia anti-
VEGF în cazul pacienților cu cancer renal
Nefrotoxicitatea

Agenți cu toxicitate predominant glomerulară - agenții antiangiogenici

➢ Hipertensiunea

▪ Mecanismul de producere a HTA și activitatea antitumorală a agenților antiangiogenici sunt

profund intricate
▪ Apariția HTA este utilizată ca biomarker al răspunsului

HTA - prevenție, tratament

▪ Identificarea pacienților cu factori de risc cardiovascular
▪ Tratarea HTA preexistente
▪ Monitorizarea frecventă a TA după inițierea tratamentului, îndeosebi după primul ciclu de
tratament
▪ Tratarea pacienților cu TA > 130/80 mmHg sau cu creștere a TA cu > 20 mmHg față de
baseline
Nefrotoxicitatea

▪ Ghiduri de management al HTA induse de terapia angiogenică sunt disponibile

 Nefrotoxicitatea
Agenți cu toxicitate Caracteristici Sindroame clinice
predominant histopatologice
tubulară

Cisplatin Necroză tubulară acută Insuficiență renală acută

Fibroză interstițiala cronică și
formare de chisturi
Ifosfamida Necroză tubulară acută
Hipomagnezemie, nefrită cu pierdere
de sare, insuficiență renală cronică
Sindrom Fanconi,
Insuficiență renală acută
Boală renală în stadiul final

Metotrexat Nefropatie cauzată de cristale Insuficiență renală acuta non-oligurică

Pemetrexed Necroză tubulară acută Insuficiență renală acută

Nefrită interstițială acută Insuficiență renală cronică
Atrofie tubulară D. nefrogenic insipid
Fibroză interstițială
Nefrotoxicitatea
▪ Agenți cu toxicitate predominant tubulară – cisplatin

➢ Nefrotoxicitatea este principala toxicitate limitantă a dozei

➢ Manifestări clinice
▪ Insuficiența renală acută, care poate fi rapid progresivă și chiar ireversibilă
▪ Tubulopatia proximală izolată, manifestată prin proteinurie și pierdere de fosfat
▪ Sindrom Fanconi
▪ Pierderea de sare, asociată cu hipovolemie și hipotensiune ortostatică severă
▪ Hipomagnezemia, simptomatică la 10% din cazuri - slăbiciune musculară, tetanie, sindrom
confuzional, parestezii
▪ SIADH
▪ Diabet insipid nefrogenic
▪ Insuficiența renală cronică, secundară fibrozei interstițiale cronice și formării de chisturi
Nefrotoxicitatea

▪ Agenți cu toxicitate predominant tubulară - cisplatin

➢ Prevenție

▪ Evitarea administrării cisplatinului la pacienții cu factori de risc cunoscuți pentru afectare

renală cronică, precum boala cardiacă și utilizarea cronică de AINS
▪ Estimarea RFG la pacienții cu factori de risc pentru BRC cu noua ecuație CKD-EPI
(Cockcroft-Gault, clearence-ul creatininei, determină supraestimarea funcției renale)
▪ Hidratarea adecvată: 2-3 l de soluție normo-salină i.v. pe parcursul a 8-12 ore în ziua
administrării cisplatinului, utilizând diferite protocoale
▪ Manitolul este utilizat uneori pentru forțarea diurezei, dar poate determina și deteriorarea
funcției renale
▪ Suplimentarea cu magneziu oral/i.v.
▪ Amifostina poate ameliora toxicitatea renală a cisplatinului - interferența cu eficacitatea
cisplatinului este însă discutată; alți agenți nefroprotectori au utilitate incertă
Nefrotoxicitatea

▪ Agenți cu toxicitate predominant tubulară – cisplatin

➢ Tratamentul nefrotoxicității induse de cisplatin

▪ Discontinuarea administrării cisplatinului

▪ Reducerea dozei (problematica dată fiind eficacitatea dependentă
de doză a cisplatinului)
▪ Substituirea cu carboplatin, oxaliplatin în anumite situații
▪ Măsuri suportive; corectarea hipovolemiei, hipomagnezemiei pot fi
necesare
▪ Dializa nu are rol în eliminarea cisplatinului; este rezervată IRA
severe
Nefrotoxicitatea

Imunoterapia
▪ Nefrita tubulo-interstițială cu infiltrat limfocitic
Nefrotoxicitatea

Imunoterapia
▪
Nefrotoxicitatea

Agenți cu toxicitate predominant tubulară

Pierderea de magneziu asociata cu inhibitorii EGFR
▪ Reabsorbția Mg în tubulii distali este parțial dependentă de legarea EGF de receptorul său
pe membrana bazolaterală
▪ Activarea EGFR determină creșterea activității TRPM 6, care facilitează reabsorbția
intracelulară a Mg
▪ Cetuximab inhibă competitiv legarea EGF de receptorul său, blochează activarea TRPM 6,
conducând la pierderea renală a Mg
▪ Incidența hipomagnezemiei:
▪ > 50% din pacienții care primesc cetuximab, > 20% de grad 3/4 în unele studii
▪ > 30% din pacienții care primesc panitumumab, 3% de grad 3/4
▪ Tratament
✓ Administrarea intravenoasă de Mg; administrarea orală este rar eficientă
✓ Corectarea hipocalcemiei asociate, în formele severe de hipomagnezemie
✓ Discontinuarea terapiei anti-EGFR determină în general după 4-6 săptămâni
ameliorarea/dispariția pierderii de Mg
Nefrotoxicitatea

Sindromul de liză tumorală

▪ Urgența oncohematologică
▪ Mai frecvent întâlnit după inițierea terapiei citotoxice în limfoamele high-grade (îndeosebi
subtipul Burkitt) și în leucemia limfoblastică acută
▪ Poate apărea spontan în diferite cancere cu rata de proliferare crescută și sensibilitate
crescută la terapia citotoxică
▪ În tumorile solide se dezvoltă rar, exceptând cancerul pulmonar cu celule mici
▪ Distrucția celulară masivă determină tulburări metabolice severe: hiperkaliemie,
hiperfosfatemie, hipocalcemie, hiperuricemie

▪ Principalele manifestări clinice: insuficiența renală acută, aritmii cardiace

▪ Prevenție: hidratare adecvată, alcalinizarea urinei, allopurinol cu 24 de ore înainte de CHT
▪ Tratament:
▪ Hidratare i.v. pentru a menține un output urinar de 100 ml/h
▪ Alcalinizarea urinei pentru a menține un pH urinar de 6,5-7, în general prin
administrarea de bicarbonat de sodiu 100 mEq/m2 zilnic
▪ Administrarea de allopurinol, rasburicaza
▪ Dializă
Toxicitatea hepatică

Particularități ale hepatotoxicității asociate tratamentelor oncologice

▪ Factori de risc pentru hepatotoxicitatea indusă de medicamente (malnutriția, polimedicația)

frecvent asociați
▪ Multiple alte cauze care pot determina modificări ale parametrilor hepatici
▪ progresia bolii prin metastaze hepatice, tromboza de venă portă, sindroame
paraneoplazice (ex.: sdr Stauffer), creșterea FALK indusă de MTS osoase etc.
▪ Utilizarea frecventă a terapiilor alternative/complementare cu compuși hepatotoxici
▪ Incidența crescută a hepatotoxicității determinată de utilizarea unor combinații terapeutice,
terapiei high-dose, terapiei de menținere
▪ Agenți care determină reactivarea hepatitelor virale (terapia anti-CD20, de exemplu)
▪ Necesitatea reintroducerii medicației hepatotoxice, dacă toxicitatea indusă nu a fost severă,
în absența altor opțiuni terapeutice
 Toxicitatea hepatică
Mecanisme
1.Acțiunea toxică directă a medicamentului (toxicitatea intrinsecă)
▪ Acțiune predictibilă, dependentă de doză
▪ Toxicitatea directă este determinată de agresiunea toxicului asupra structurilor
esențiale ale hepatocitului - membrana celulară, organite intracelulare,
determinând citoliza
▪ Mai frecvent, medicamentele devin toxice prin formarea în timpul
biotransformării de metaboliți reactivi, care, după ce depășesc capacitatea de
inactivare, se fixează prin legături covalente de suprafața hepatocitului și induc
necroză
▪ Apare la majoritatea indivizilor expuși
▪ Apare la scurt timp (ore-zile) după expunere
▪ Se însoțește de fenomene toxice
▪ Prototip: paracetamolul
▪ Mai rar caracterizează toxicitatea indusă de terapia oncologică; se poate întâlni
în cazul utilizării dozelor crescute de agenți alkilanți (melphalan,
ciclofosfamidă), dozelor crescute de carboplatin, după administrarea cronică de
tiopurine (azatioprina), trabectedin, oxaliplatin, gemtuzumab
Toxicitatea hepatică
Mecanisme
2.Acțiunea mediată prin mecanism imunologic (toxicitatea idiosincrazică)

▪ Acțiune impredictibilă, independența de doză

▪ Caracteristicile leziunilor diferă de la o persoană la alta
▪ Incidența scăzută
▪ Apare după o perioadă de latență de variabilă (zile - săptămâni)
▪ La nivel hepatic determină infiltrat inflamator bogat - frecvent eozinofilic,
granuloame inflamatorii; se poate însoți de fenomene generale de
hipersensibilitate - febră, rash, artralgii, hipereozinofilie
▪ Trăsătura fundamentală este rolul-cheie al sistemului imun adaptativ
o Aparitia toleranței imune poate modula severitatea toxicității hepatice
▪ Majoritatea agenților chimioterapici determină injurie hepatică prin acest
mecanism
Toxicitatea hepatică

▪ Aspecte clinico-patologice
▪ Majoritatea alterărilor funcției și structurii hepatice
au o prezentare acută, identificată prin creșterea
enzimelor hepatice, cu sau fără simptome nespecifice
asociate, cu apariția icterului sau a insuficienței
hepatice acute, caracterizate de icter, encefalopatie și
coagulopatie

▪ Severitate, prognostic
▪ Severitatea se corelează cu prezența simptomelor -
icter, encefalopatie, ascită, sângerare
Toxicitatea hepatică
Modificări ale testelor hepatice/ hepatita acută

Suspiciune de toxicitate indusă de medicament

Aspecte care susțin etiologia toxică: rash, afectare renală,
Episoade anterioare de toxicitate indusă de medicamente
Anamneză minuțioasă pentru excluderea unor suplimente dietetice,
terapii pe bază de plante, medicații fără prescripție
Întreruperea oricăror medicații neesențiale

Calcularea patternului biochimic al injuriei hepatice

Hepatocelular Mixt Colestatic
R=ALT/LSN: FALK ≥5 2 >R <5 R=ALT/LSN: FALK ≤ 2

Excluderea altor cauze

Infecții virale: HVA, HVB, HVC, CMV, EB Obstrucție biliară benignă/malignă
Alcool; ischemie hepatică Colangită sclerozantă primitivă
Hepatite autoimune Colangită biliară primară

Biopsie hepatică
- în absența evoluției favorabile/ rezoluției injuriei hepatice; prezentare acută/ cronică atipică,
 Toxicitatea hepatică
Fenotip
Hepatocelular - necroza hepatică acută
Hepatocelular - hepatita acută
Colestatic
Mixt - hepatocelular și colestatic
Creșterea enzimelor hepatice fără icter
Ficat gras non-alcoolic
Hepatita cronică
Sindromul de obstrucție sinusoidală
Și hiperplazia nodulară regenerativă
Adenoame hepatice și carcinom
hepatocellular
Fibroza/ciroza
Colaps vascular
Hepatita mediată imun
Efectul la nivel celular
Efect direct asupra hepatocitelor -
necroza
Efectul direct asupra hepatocitelor
determină disfuncție celulară
Injuria membranei canaliculare și a
transportorilor
Injuria canaliculară și citoplasmică
Multifactorial
Multifactorial, incomplete definit
Citotoxicitate asupra celulelor endoteliale,
Obstrucție sinusoidală în zonele centrale,
cu necroza hepatocitară și hemoragie
Carcinogeneza
Activarea celulelor stelate
Ischemie
Răspunsul imun al limfocitelor T asupra
componentelor hepatice
Medicament
MTX, sunitinib, pazopanib, regorafenib
Lapatinib, imatinib, alți TKI
Estrogeni, clorambucil, ciclofosfamida,
temozolamida
Azatioprina, trabectedin
MTX, erlotinib, trabectedin
Tamoxifen, MTX, trabectedin
Imatinib
Doze crescute de agenți alkilanți
(ciclofosfamida), doze crescute de
mitomicina C si carboplatin, administrare
cronică de tiopurine (azatioprina),
dacarbazine, oxaliplatin , gemtuzumab
Estrogeni, androgeni
MTX
Sunitinib, pazopanib
Terapiile anti-CTLA-4, anti-PD1
Toxicitatea hepatică

Ficatul gras non-alcoolic (NAFLD)

▪ Acumularea de lipide în > 5% din hepatocite, cu sau fără inflamație sau fibroză, la
persoanele care nu consumă/consumă o cantitate moderată de alcool

▪ Metotrexat, 5FU, trabectedin, L-asparaginază, tamoxifen, corticosteroizi

▪ 5-FU a fost incriminat în dezvoltarea steatozei hepatice la 30-47% dintre pacienți, însă fără
impact major pe morbiditate și mortalitate

▪ Utilizarea MTX high-dose i.v. determină creșterea ALT, cel mai adesea reversibilă
▪ Utilizarea MTX pe termen lung a fost asociată cu infiltrarea grasă, fibroză si evoluție
asimptomatică spre ciroză hepatică

▪ Utilizarea tamoxifenului a fost asociată cu apariția ficatului gras la pacientele

supraponderale/cu obezitate si sindrom metabolic;
 Toxicitatea hepatică

Steatohepatita
▪ Irinotecanul a fost asociat cu apariția steatohepatitei la 20% dintre
pacienți, efect exacerbat de obezitate
▪ Steatohepatita crește riscul de insuficiență hepatică și riscul de
complicații postoperatorii după hepatectomia majoră
▪ Steatohepatita a fost asociată cu creșterea mortalității globale
postoperatorii
- Creșterea x 10 a mortalității la 90 de zile după hepatectomie (14,7%
vs 1,6%)
- Creșterea x 6 a riscului de deces prin insuficiența hepatică
postoperatorie (5,8% versus 0,8%)
Toxicitatea hepatică
Hiperplazia nodulară regenerativă și sindromul de obstrucție
sinusoidală (SOS)

▪ Injuria celulelor endoteliale sinusoidale determină o îngroșare a zonei de sub intima

venulelor centrale și sublobulare, cu îngustare luminală subsecventă
▪ Urmează extravazarea eritrocitelor în spațiul perisinusoidal
▪ Eritrocitele și celulele endoteliale sinusoidale embolizează în sinusoide și determină
blocarea fluxului venos
▪ În stadii mai avansate apare fibroza perisinusoidală, care duce la obliterarea
venulelor centrale

▪ Agenți incriminați: azatioprina, busulfan, bleomicina, ciclofosfamida, clorambucil,

doxorubicina, oxaliplatin (cel mai frecvent incriminat)
▪ SOS indus de oxaliplatin a fost identificat la 40-50% dintre pacienți și incriminat
pentru creșterea semnificativă a morbidității după hepatectomie, nu și a mortalității
Toxicitatea hepatică
Injuria hepatică asociată cu imunoterapia cancerului

▪ O metaanaliză recentă a arătat că terapiile anti-CTLA-4 (ipilimumab)

se asociază cu o hepatoxicitate de toate gradele și de grad 3, 4
semnificativ mai mare față de cea determinată de terapiile anti-PDL1
(atezolizumab, avelumab, duravluamb) sau anti-PD1 (pembrolizumab,
nivolumab)

▪ Prezentarea clinică poate varia de la creșterea asimptomatică a

transaminazelor la hepatita acută și insuficiența hepatică fulminantă

▪ Toxicitatea apare în general după 6-14 săptămâni de la inițierea

terapiei imune, dar poate apărea ocazional mai târziu și chiar după
discontinuarea terapiei
Toxicitatea hepatică

Injuria hepatică asociată cu imunoterapia

cancerului
▪ Injuria hepatică este responsivă în general la
terapia imunosupresivă
▪ Decizia de utilizare a corticoterapiei pentru
hepatita imună ar trebui să aparțină unei echipe
multidisciplinare
▪ Ghiduri de management al riscului prin
monitorizarea atentă a testelor hepatice sunt
disponibile
Toxicitatea hepatică
▪ Injuria hepatică asociată cu imunoterapia cancerului
Toxicitatea hepatică

Tratament

Măsuri generale
▪ Discontinuarea agentului cauzator al toxicității/reducerea dozelor
▪ Rezoluția completă sau aproape completă a afectării hepatice apare în zile-
săptămâni
▪ Se vor utiliza ghidurile terapeutice și raportul risc-beneficiu individual

Terapii specifice
▪ N-acetilcisteina trebuie recomandată precoce în tratamentul pacienților cu
insuficiență hepatică
▪ Corticoterapia este utilizată ca terapie de salvare în aceste cazuri
▪ Decizia de utilizare a corticoterapiei pentru injuria hepatică indusă de
imunoterapie trebuie să fie luată în colaborare cu hepatologii, pornind de la
ghidurile existente
Toxicitatea pulmonară

Particularități
▪ Patologia pulmonară determinată de toxicitatea terapiilor oncologice crește în
complexitate
➢ Noi agenți terapeutici și noi modalități terapeutice sunt dezvoltate
➢ Ameliorarea supraviețuirii pacienților cu cancer demască toxicitățile tardive
▪ Utilizarea regimurilor combinate de chimioterapie sau a chimioterapiei în asociere
cu radioterapia, transplantul medular sau transplantul de celule stem crește riscul
apariției toxicității pulmonare
▪ Pacienții care primesc chimioterapie sunt frecvent imunosupresați, ceea ce crește
riscul de infecții oportuniste, cu aspect radiologic nediferențiabil de cel al toxicității
induse de medicamente
▪ Cancerul poate mima o boală pulmonară, ca în cazul metastazelor pulmonare sau
pleurale sau al diseminării de tip limfangită

▪ Frecvența estimată a toxicității pulmonare variază între 10% și 30%, în funcție de

tipul de tratament oncologic aplicat
 Toxicitatea pulmonară
▪ Frecvent diagnosticul de toxicitate pulmonară indusă de medicamente
este unul de excludere, aspectele radiologice și de laborator fiind
nespecifice, în general
▪ Diagnosticul diferențial se face cu:
✓ Infecții
✓ Boală malignă (primitivă, secundară, obstrucție limfatică)
✓ Injuria pulmonară asociată radioterapiei
✓ Sindromul de detresă respiratorie acută (edem pulmonar non-cardiogenic)
✓ Edem pulmonar cardiogenic
✓ Injuria pulmonară acută asociată transfuziei
✓ Supraîncarcarea circulatorie asociată transfuziei
✓ Boală pulmonară interstițială neasociată unei toxicități medicamentoase
✓ Embolia pulmonară
✓ Hemoragia pulmonară
Toxicitatea pulmonară

▪ Explorări funcționale pulmonare (volumetrie, capacitatea de difuzie a monoxidului de

carbon)
➢ Utilizate pentru screening și monitorizare, au valoare predictivă incertă
➢ Afectate de capacitatea de efort, concentrația hemoglobinei
▪ Evaluarea diagnostică trebuie să fie similară celei utilizate pentru evaluarea pacientului
imunocompromis cu boala pulmonară localizată sau difuză
➢ Prelevarea probelor de secreții și/sau țesut pulmonar este necesară pentru diagnostic

▪ Sindroame asociate cu toxicitatea pulmonară indusă de chimioterapie

➢ Pneumonita interstițială/Fibroza pulmonară

➢ Edem pulmonar non-cardiogenic
➢ Pneumonita de hipersensibilitate
➢ Patologia vasculară pulmonară
➢ Afectarea pleurală
➢ Reacțiile infuzionale
➢ Radiosensibilizarea
 Toxicitatea pulmonară
Agent alchilant Sindroame clinice Factori de risc Aspecte clinice

Busulfan Fibroza pulmonară - Doza cumulativă - Tuse neproductivă

(< 5% din pacienți) - Tratament combinat cu - Dispnee progresivă în expir
alt agent alchilant sau - Cu/fără febră sau scădere ponderală
radioterapie - Opacități reticulare bazale
- Apare după ani de la expunere
- Disfuncție ventilatorie restrictivă

Ciclofosfamida Pneumonita acută - Administrarea - Tuse neproductivă

concomitentă de alți - Dispnee
agenți cu toxicitate - Opacități reticulare bazale
pulmonară cunoscută - Apare după luni de la expunere
- Evoluție rapid progresivă în cazul
administrării concomitente a altor
agenți cu toxicitate pulmonară

Fibroza pulmonară - Administrare - Tuse,dispnee

îndelungată de doze mici - Opacități parenchimatoase cu
(ca terapie îngroșare pleurală bilaterală
imunosupresivă în bolile - Evoluție progresivă, poate fi fatală
autoimune)
 Toxicitatea pulmonară
Antibiotic Sindroame clinice Factori de risc Aspecte clinice
citotoxic
Bleomicina Durere toracică - Se remite la discontinuarea perfuziei
(3%) - Nu reprezintă o contraindicație pentru
administrarea ulterioară

Pneumonita - Administrarea - Tuse neproductivă, dispnee și modificări

interstițială concomitentă de alți interstițiale apărute după câteva săpt. - 6
(20%) agenți cu toxicitate luni de la administrare
pulmonară cunoscută - Poate apărea și după luni-ani în contextul
- Doza cumulativă > 400U administrării RT
- Insuficiența renală - Tratament: întreruperea administrîrii
- Vârsta > 40 de ani bleomicinei; corticosteroizii au rol
- Radioterapie controversat și beneficiu probabil minor în
formele cu fibroză avansată

Pneumonita de - Febră, eozinofilie periferică

hipersensibilitate - Alveolită eozinofilică la bronhoscopie
- Evoluție favorabilă la întreruperea
administrării bleomicinei și GCS
Toxicitatea pulmonară

Antibiotice citotoxice
Mitomicina C
▪ Bronhospasm - poate apărea în timpul administrării
▪ Sindromul de detresă respiratorie acută
▪ După administrarea în combinație cu vinblastina
▪ Pneumonita interstițială acută
▪ Cea mai frecventă manifestare
▪ După administrarea în combinație cu alcaloizi de vinca, instalare bruscă la câteva ore
de la administrare
▪ Pneumonita interstițială cu fibroză pulmonară
▪ După 3-4 luni de la administrare; frecvent după doza cumulativă > 20 mg/m2
▪ Evoluție favorabilă după corticoterapie de lungă durată
▪ Hipertensiunea pulmonară
▪ După 3-4 luni de la administrare; secundară BVO pulmonare
Actinomicina-D
▪ Pneumonita interstițială acută/subacută
▪ Exacerbarea injuriei pulmonare determinate de radioterapie (radiosensibilizare)
Toxicitatea pulmonară
Antimetabolit Sindrom clinic
Metotrexat Pneumonita de hipersensibilitate
Pneumonita interstițială subacută
Pneumonia organizată
Sindromul de detresă
respiratorie acută
Afectare pleurală
Gemcitabina Edem pulmonar non-cardiogenic
Pneumonita interstițială
Pleurezie
Fibroza pulmonară
Pneumonita de iradiere
Factori de risc Aspecte clinice
▪ Vârsta înaintată Cea mai frecventă formă de
▪ Afectarea renală prezentare
▪ Febră
Hipoalbuminemia Eozinofilie periferică
▪ Interacțiuni Rash
medicamentoase Alveolita limfocitică (LBA)
Prezentare insidioasa
Poate evolua spre fibroză
pulmonară
Descrisă în contextul artritei
reumatoide
Administrare intratecală
Pleurezie, pleurită
Prezentare subacută, cu dispnee
progresivă, febră, frisoane;
răspunde la GCS
Iradiere toracică
Toxicitatea pulmonară

Inhibitorii tirozin-kinazici

Erlotinib, gefitinib, cetuximab, panitumumab

▪ Pneumonita interstițială (< 1% din cazuri)
➢ Apare după zile-luni de la inițierea tratamentului
➢ Tratament: întreruperea medicației, măsuri suportive; GCS
Imatinib
▪ Pneumonita interstițială, pneumonie eozinofilică

Pazopanib
▪ Pneumotorax (14% incidență în unele serii de cazuri)
Toxicitatea pulmonară

Acidul all-trans-retinoic, trioxidul de arsen

▪ Sindrom de permeabilitate capilară
➢ Determinat de sindromul de diferențiere (25-30% din pacienți)
➢ Apare după zile-săptămâni de la inițierea tratamentului
➢ Tipic apar febră, edeme, efuziune pleurală și pericardică, opacități pulmonare
interstițiale, leucocitoză marcată, iar în forme severe - hemoragie alveolară difuză și
IRA
➢ Tratament: premedicație cu corticosteroizi; răspuns în general bun la GCS

Bevacizumab
▪ Hemoptizie, cu risc fatal la pacienții cu cancer pulmonar
▪ Factori de risc: histologie non-scuamoasă, localizare tumorală centrală sau în proximitatea
vaselor mari
 Toxicitatea pulmonară
Inhibitor mTOR Sindrom clinic Factori de risc Aspecte clinice

Sirolimus Pneumonită NSCLC Dispnee

Everolimus - Everolimus 8- MTS pulmonare Hipoxemie
Temsirolimus 14% Boală pulmonară Opacități pulmonare
prexistentă
- Temsirolimus 5%
- Severitate variabilă

- Apare tipic după 2-3

luni de tratament

- Răspunde la GCS

- Reapariție la
reintroducerea
medicației
Toxicitatea pulmonară

Taxanii
Paclitaxel
▪ Reacție infuzională acută (reacție de hipersensibilitate de tip I) - bronhospasm, urticarie,
hipotensiune (premedicația cu antihistaminice și GCS a scăzut incidența de la 30% la 1%)
▪ Pneumonita interstițială - incidență scăzută 1%; risc crescut de apariție dacă se utilizează în
regimuri combinate, îndeosebi cu gemcitabina (23%), irinotecan (15%) sau în asociere cu
radioterapia (47%); apare frecvent în zile-săptămâni după expunere; ameliorarea clinico-
radiologică apare la 48-96 h după administrarea GCS

Docetaxel
▪ Pneumonita interstițială - caracteristici similare celei induse de paclitaxel
▪ Sindrom de permeabilitate capilară - edem pulmonar, pleurezie, ascită, anasarcă;
premedicația cu antihistaminice și GCS scade incidența acestei complicații; nu se recomandă
utilizarea diureticelor
▪ Sindrom de detresă respiratorie acută - regimurile combinate cu gemcitabină
Toxicitatea pulmonară

Imunoterapia
▪ Pneumonita indusă de imunoterapie
➢ Incidență de 2,7% a pneumonitei de toate gradele
➢ Incidență de 0,8% a pneumonitei de grad > 3 (raportate într-o metaanaliză recentă)

➢ Factori de risc:
▪ Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici; mai rar în melanom, cancer renal
▪ Tumoră pulmonară de mari dimensiuni
▪ Afectare pulmonară preexistentă (fumat, expunere ocupațională, medicamente toxice
pulmonar)
▪ Regimurile combinate de imunoterapie utilizate (nivolumab și ipilimumab)
▪ Boli autoimune preexistente
o Permise DZ de tip1, hipotiroidia în tratament hormonal de substituție, afecțiuni
cutanate necesitând doar tratament topic (vitiligo, psoriazis)
 Toxicitatea pulmonară

Pneumonita indusă de imunoterapie

➢ Simptomatologie nespecifică
▪ Tuse seacă, dispnee progresivă
▪ Frecvent în primele două luni de tratament
➢ Aspecte radiologice
▪ CT cu substanță de contrast recomandat tuturor pacienților cu simptomatologie
respiratorie nou apărută
▪ Opacități în geam mat, pneumonită de hipersensibilitate, pneumonită interstițială,
pneumonie criptogenică în organizare
➢ Bronhoscopia cu lavaj bronhoalveolar
▪ Recomandată tuturor pacienților cu pneumonie simptomatică
▪ Permite identificarea infecțiilor
➢ Biopsia pulmonară
▪ Nu de rutină
▪ VATS + biopsie, dacă etiologia infiltratelor pulmonare este incertă
Toxicitatea pulmonară

Pneumonita indusă de imunoterapie

▪ Tratament GHID ESMO