Farmacogenomica si terapia individualizata

Conf. Dr. Georgiana Tauser

Fenotip : responsivitatea la medicament

Polimorfismul acetilrii
Acetilatorii leni Homozigoi NAT2 (N-acetiltransferaza) alela nefunctionala prevalena: 52% caucazieni; 17% japonezi terapie standard isoniazid HIN conc plasmatic neuropatie periferic, toxic Acetilatorii rapizi eecuri ale terapiei cu isoniazid;

 25% pacieni tratai cu beta-blocante intolerana la medicament

25-40% pacieni schizofrenici = refractari la primul neuroleptic;

10-20% schizofreni responsivi - ADR semnificative clinic

sindrom extrapiramidal, sedare, cretere ponderal

Antidepresive : doza terapeutica identica variatii 40 de ori Cmax

Factorii genetici 15-30% 90% din variabilitatea rspunsului clinic la terapie

Abordarea actual trial-and error : 3 milioane de prescripii anuale ineficace terapeutic

Farmacogenetica si

Farmacogenomica

FARMACOGENETICA - variaiile individuale determinate genetic n rspunsul la medicamente:

variaii monogenice n metabolizarea medicamentelor

FARMACOGENOMICA relatia dintre responsivitatea la medicament i analiza expresiei ntregului genom uman, att n cazul medicamentelor deja utilizate n terapeutic, ct i a celor aflate n faza de dezvoltare clinic

Farmacogenomica

tehnologiile genomice, transcriptomica, proteomica,

metabolomica i bioinformatica

validarea analitica i clinica a noi biomarkeri predictivi ai rspunsului la medicamente

personalizarea medicaiei pe baza markerilor genomici specifici pacientului i afeciunii sale

card ADN chip sau un card farmacogenomic

Matching the right drug to the right patient at the right time

DIRECII DE CERCETARE IN FARMACOGENETIC

afeciunile cronice, incurabile i/sau recurente : polimedicaie,

complian redus la tratamente,

diminuarea calitii vieii, costuri ridicate pentru sistemele de sntate;

medicamente cu indice terapeutic ngust ;

medicamente asociate cu reacii adverse severe, care impun costuri ridicate de spitalizare; medicamente cu beneficiu clinic foarte ridicat, scumpe i pentru care se pot dezvolta teste diagnostice nalt predictive.

 regimurile terapeutice standard paradigma clasica: trial and error one dose fits all, perioade lungi de ajustare i optimizare a dozelor terapeutice;

 reconsiderarea post-faz II a dezvoltrii unor medicamente sau asocieri terapeutice, care sunt eficace pentru un segment predictibil al populaiei de pacieni, ns care au euat n demonstrarea unui beneficiu terapeutic pentru ntreaga cohort de pacieni ce au satisfcut inial criteriile de includere n studiul clinic;

Boli farmacogenetice
Sindromul deficienei dihidropirimidin dehidrogenazei
variabilitatea interindividual larg - farmacocinetica fereastr terapeutic ngust DPD - catabolizarea hepatic > 95% din doza

fluoropirimidinelor (5-FU, Capecitabina)

 Pacienii cu deficien enzimatic parial a DPD

ADR acute digestive i hematologice de grad 3/ 4 la terapia cu doze standard de fluoropirimidine

scurtarea duratei de supravieuire

Deficiena complet a DPD tulburri neurologice fatale Sindromul deficienei pariale sau totale a DPD
transmis autozomal recesiv 0.5% 3-5% dintre caucazieni. gena DPYD - nalt polimorfic (peste 40 mutaii)

CYP2C19

CYP2C19*2

fenotip slab metabolizator

S-Mefenitoina,

(10q24)

19154G>A
CYP2C19*3 17948G>A /

(PM) la mefenitoina,
clopidogrel, inhibitori ai pompei protonice.

Inhibitori ai pompei protonice:

Antidepresive: Clomipramina,

(Es)omeprazol, Pantoprazol, Rabeprazol Citalopram, Amitriptilina

Trp212stop

Fenotipul PM (3-5% Ca, 20% Pacienii cu fenotip PM:

As) se asociaz cu absena proteinei funcionale CYP2C19 i rezult din Cmax, AUC ale inhibitorilor de pomp protonic > CYP2C19*1/*1; doze (comparativ cu purttorii alelei

genotipul homozigot
CYP2C19*2 i/sau CYP2C19*3, heterozigot CYP2C19*2/*3. CYP2C19*17 -806C>T Fenotip metabolizator ultrarapid (UM).

slbatice CYP2C19*1/*1) pentru a obine

aceeai eficacitate terapeutic

Absena efectului antidepresiv al Sertralin, SSRI, la metabolizatorii ultrarapizi (genotip CYP2C19*17/*17)

CYP2C9 (10q24)

CYP2C9*2 3608C>T Arg144Cys

activitatea enzimatic (chiar cu pn la 90%), dependent de substrat, cu semnificaie clinic Carrier-ii alelelor CYP2C9*2 i CYP2C9*3 au inciden crescut a reaciilor adverse: hemoragice la warfarin, hipoglicemiante la antidiabetice, ulcerogene la antiinflamatoare nesteroidiene.

CYP2C9*3 42614A>C Ile359Leu

Homozigoii CYP2C9*3/*3 au fenotip PM (frecvena 0.3% Ca).

Testul farmacogenetic AmpliChip CYP450 n predicia fenotipului metabolizator

CLOPIDOGREL, prodrug (CYP2C19) metabolitul activ R-130964

inhibitor al receptorilor plachetari ADP P2Y12, profilaxia trombozei arteriale n IMA, stroke. fenotip UM CYP2C19*17/*17: conc plasm metabolit activ riscul accidentelor hemoragice. Fenotip PM alele nefuncionale CYP2C19*2 (*3, *4, *5) Eficacitatea antiagregant plachetara a Clopidogrel, 5-45% dintre pacieni.

(ES)OMEPRAZOL - CYP2C19 (> 80% din doz)

PM homozigot CYP2C19*2 sau CYP2C19*3; CYP2C19*2/*3 Cmax i AUC ale inhibitorilor de pomp protonic Dozele < indivizii cu genotipul slbatic CYP2C19*1/*1 = EM

SERTRALIN - antidepresiv din clasa inhibitorilor selectivi ai recaptrii serotoninei (SSRI), metabolizat pe calea major CYP2C19: PM riscul reacii adverse : Sdr. serotoninergic (confuzie, tremor, spasme musculare, hipertermie),

UM genotip CYP2C19*17/*17 absena efectului antidepresiv la

doze standard

Teste farmacogenomice predictive recomandate n prospect

Tamoxifen NOLVADEX prodrug

CYP2D6 fenotip CYP2D6 PM : Cmax Endoxifen ( metabolit activ),

FDA : AmpliChip 450 - CYP2D6, n scopul prediciei : eficacitii clinice, a riscului ADR,

recderi precoce,
OS, DSF

a interaciunilor medicamentoase cu
inhibitori puternici ai CYP2D6, (sertralina, paroxetina)

Teste farmacogenomice predictive recomandate n prospect

Atomoxetina STRATTERA

CYP2D6 IT: afeciuni cu atenie (ADHD).

Testare farmacogenetic a statusului

hiperactivitate i deficit de de metabolizator pe calea CYP2D6 (ianuarie 2003) + individualizarea dozelor la asocierea genotipul CYP2D6 PM cu un inhibitor puternic CYP2D6 reaciile adverse.

Teste farmacogenomice predictive recomandate n prospectul medicamentelor (FDA)

Irinotecan CAMPTOSAR/

UGT1A1

UGT1A1*28 (secvene repetitive

Primul test farmacogenetic aprobat de FDA n 2005, cu

noiembrie 2004

(TA)7TAA
biomarker cu specificitate bun tratament a pacienilor cu cancer colorectal cu risc crescut de reacii adverse - diaree i/sau neutropenie de grad 3/ 4 (30-40% din cazuri)

recomandri de ajustare a dozei

bazate pe genotipul UGT1A1: Third Wave Technologies,

pentru identificarea pre- Invader assay

Teste farmacogenomice predictive recomandate n prospectul medicamentelor (FDA)

Medicament/

Gena

Variabilitatea fenotipic

Test farmacogenomic predictiv

n rspunsul la terapie

recomandat n prospect

Trastuzumab HER2 HERCEPTIN

cancer de sn metastatic hiperexpresia intei

Test diagnostic imunohistochimic (FISH/ aprobat FDA n 2001)

terapeutice HER2/neu
(Genentech)/ septembrie 1998 (20-30% din cazuri)

de confirmare a hiperexpresiei intei

terapeutice HER2/neu

Teste farmacogenomice predictive recomandate n prospectul medicamentelor (FDA)

Medicament Gena Variabilitatea fenotipic n rspunsul la terapie Cetuximab ERBITUX EGFR cancer colorectal metastatic EGFRTest diagnostic imunohistochimic (IHC) de confirmare a tumorii EGFR-pozitive Test farmacogenomic predictiv recomandat n prospect

pozitiv
februarie 2004

CYP2C9

Genotiparea CYP2C9 i VKORC1 n faza iniial a terapiei cu warfarin este recomandat n prospectul medicamentului (FDA - august 2007). Testul farmacogenetic aprobat: Nanosphere Verigene Warfarin Metabolism Nucleic Acid Test are specificitate bun n detectarea reaciilor adverse

Warfarina
COUMADIN

VKORC1

hemoragice (5-40% Ca; Ca=caucazieni)

(FDA, septembrie 2007).

Algoritmul terapeutic bazat pe testarea farmacogenetic: http://www.WarfarinDosing.org

Tiopurin-S-metil-transferaza (TPMT)
Inactiveaz tiopurinele (mercaptopurina i azatioprina) Tiopurinele au indice terapeutic mic Deficiena enzimatic a TPMT creterea biodisponibilitii metabolitului activ tioguanina, mielosupresie sever (neutropenie grad 4), cu potenial fatal, inciden de 1-10% la rasa alb.

Homozigoii variantelor alelice nefuncionale TPMT*3A 5% dintre Caucazieni risc crescut de mielosupresie fatal la tratamentul cu doze standard de tiopurine individualizarea terapiei = 1/10 1/15 din dozele standard i vor fi monitorizai atent pentru prevenirea mielosupresiei.

Heterozigoii variantelor alelice nefuncionale

10% dintre pacieni

individualizarea terapiei = iniierea cu doze de 30-50% din dozele standard, urmat de escaladarea dozelor sub strict monitorizare

Tiopurine: Azatioprina (IMURAN),

TPMT

Biomarkerul specificitate foarte bun pt

Testarea farmacogenetic a TPMT

farmacogenomic TPMT*3A - inclus din iulie 2003 n prospectul tiopurinelor. n practica clinic: testarea genotipului n paralel cu testarea biochimic a activitii enzimatice a TPMT n eritrocite.

6- Mercaptopurina (PURINETHOL

identificarea pacienilor cu
risc de aplazie medulara la doze standard.

Teste farmacogenomice predictive recomandate n prospectul medicamentelor (FDA)

Abacavir ZIAGEN

HLAB*5701

Genotiparea

Singurul test farmacogenetic aprobat n

prospectiv pentru alela Australia, de screening al HLA-B*5701 HLA-B*5701 reduce cu naintea instituirii tratamentului cu 50% incidena reaciilor Abacavir.

de hipersensibilizare
(5-8% Caucazieni).

Teste farmacogenomice predictive recomandate n prospectul medicamentelor (FDA)

Carbamazepina HLATEGRETOL

Asociere intens ntre i riscul apariiei

FDA recomand testarea pacienii cu genitori asiatici,

B*1502 genotipul HLA-B*1502 farmacogenetic HLA-B*1502 la

reaciilor adverse de
hipersensibilizare la chinezii Han (incidena 10%): sdr. StevensJohnson sau necroz epidermic toxic

naintea terapiei cu carbamazepin.

Clozapina

HLA-

Test farmacogenomic

Testul PGxPredict: Clozapine (Clinical Data Inc.) - riscul de a dezvolta agranulocitoz la Clozapin.

DQB1 bazat pe markerul HLA-DQB1

hiperexprimat la
pacienii ce dezvolta agranulocitoza

Teste farmacogenomice predictive recomandate n prospectul medicamentelor (FDA)

Panitumumab 2006

K-RAS

Inhibitor EGFR indicat n cancerul colorectal exclusiv pacienilor cu alela slbatic K-RAS.

Detecia variantei genice K-RAS wild-type, prin analiza PCR

Imatinib GLEEVEC 2001 Erlotinib TARCEVA (Genentech,

Bcr-abl

Leucemie mieloid cronic

Cromozomul Philadelphia (translocaie bcr-abl) prin RT-PCR

EGFR

Cancer pulmonar

Mutaii ale genei EGFR: deleia a 12-18 nucleotide n exonul 19.

2005)