Reacþiile

Rev. Med. Chir. adverse

Soc. Med. Nat.,ale
Ia[iterapiei
– 2009specifice în hepatita
– vol. 113, nr. 4 cronicã cu virus C

MEDICINÃ INTERNÃ - PEDIATRIE ACTUALITÃÞI

CONSIDERAÞII PRIVIND REACÞIILE ADVERSE ALE TERAPIEI

SPECIFICE ÎN HEPATITA CRONICÃ CU VIRUS C

Cãtãlina Luca1, Lucia Grigore2, A. Vâþã1, Carmen Dorobãþ1

Universitatea de Medicinã ºi Farmacie “Gr.T. Popa” Iaºi
Facultatea de Medicinã
1. Disciplina de Boli infecþioase
2. Spitalul Clinic de Boli infecþioase “Sf. Parascheva” Iaºi

CONSIDERATIONS ON ADVERSE REACTION OF SPECIFIC THERAPY OF CHRONIC

HEPATITIS C (Abstract): Hepatitis C virus infection is estimated to affect over 170 million
people worldwide. Standard treatment for chronic HCV involves an interferon-based prepara-
tion and ribavirin for 24 to 48 weeks. These therapeutic regimens are associated with numerous
adverse events, among which constitutional and neuropsychiatric symptoms, as well as
hematological abnormalities, stand out. Adverse events resulting from the treatment of hepatitis
C can jeopardize the quality of life of patients and their response to treatment. The control of
those events involves medicinal and non-medicinal interventions. The latter include a reduction
in the dosage of IFN or RBV and discontinuation of the treatment. Key words: PEGYLATED
INTERFERON, RIBAVIRIN, THROMBOPENIA, HEPATITIS

Infecþia cronicã cu VHC afecteazã aproxi-
mativ 170 milioane de persoane din lume
(~3% din populaþia globului), având ca for-
me de manifestare în 20% din cazuri infecþii
acute, 70% hepatite cronice, 40% ciroze
hepatice decompensate, 60% carcinom he-
patocelular, 40-50% din cazuri având indi-
caþie de transplant hepatic. Se preconizeazã
o creºtere a incidenþei infecþiei cu VHC de
circa 4 ori în urmãtorii 20 ani (1).
Scopul terapiei antivirale în hepatita cro-
nicã cu virus C constã în eradicarea repli-
cãrii virale, ameliorarea leziunilor histolo-
gice hepatice, prevenirea progresiei bolii
spre cirozã hepaticã ºi carcinom.
Obþinerea rãspunsului virusologic susþi-
nut (RVS), înseamnã absenþa ARN-VHC (li-
mita de detecþie = 50 mi/mL) ºi se constatã
la 24 de sãptãmâni posttratament.
Terapia combinatã cu Interferon pegylat
(PEG-IFN) ºi Ribavirinã este frecvent înso-
þitã de efecte adverse, fiind asociatã cu un
RVS în 54-56% din cazuri pentru genotipul
1, 4 ºi în 76-80% pentru genotipurile 2 ºi 3
ale VHC (2).
Anticiparea, recunoaºterea ºi manage-
mentul corelat al acestor efecte secundare
nedorite asigurã complianþa la terapie ºi
realizarea unui rãspuns virusologic susþinut.
Efectele adverse ale terapiei combinate
cu PEG-IFN ºi Ribavirinã conduc de cele
mai multe ori la ajustarea dozelor de anti-
virale – 39% din cazuri ºi uneori la între-
ruperea terapiei - 11% din cazuri (3).
Efectele secundare ale terapiei antivi-
rale în hepatita cronicã C pot fi clasificate
în funcþie de:
• severitate: uºoare sau moderate (care
apar în mod frecvent); de gravitate medie
(care se întîlnesc la sub 10% din pacienþi ºi
necesitã supraveghere ºi uneori reajustarea
dozelor); severe; letale.
• frecvenþã: foarte frecvente >10%,
frecvente: 1 – 10%, mai puþin frecvente:

991
 Cãtãlina Luca et al.

0,1 – 1%, rare: 0,01 – 0,1%, foarte rare: puþin de 750 neutrofile/mm3 este necesarã
< 0,01% reducerea dozei de PEG-IFN cu 50%. La
• de momentul apariþiei: precoce – <500 neutrofile/mm3 este necesarã oprirea
primele 4 sãptãmâni de terapie sau tardive. terapiei pânã acestea cresc la 1000/mm3,
apoi reluarea administrãrii de PEG-IFN la
REACÞIILE ADVERSE PRECOCE 50% din doza iniþialã.
Pot fi: constituþionale, dermatologice ºi Neutropenia de grad 4 (<500/mm 3) se
hematologice. întâlneºte la 5% dintre pacienþi, însoþindu-se
Cele constituþionale sunt cele mai co- de infecþii severe. Neutropenia se instaleazã
mune, apãrute imediat dupã prima dozã rapid în primele 2 sãptãmâni de la iniþierea
administratã (primele 8-24 de ore), concre- terapiei, cu ulterioarã stabilizare în urmã-
tizându-se în: fatigabilitate, febrã, mialgii, toarele 4 sãptãmâni (când se ating concen-
artralgii, frisoane, cefalee, greþuri. traþii constante de PEG-IFN). Numãrul de
Reacþiile dermatologice (efectele imuno- neutrofile revine la normal imediat dupã
modulatorii ale IFN) - datorate comporta- încetarea terapiei. Incidenþa reducerii dozei
mentului aberant al limfocitelor T ce deter- din cauza neutropeniei este de 18% PEG-
minã reacþii normale la stimuli obiºnuiþi: IFN versus 8% în tratamentul cu IFN standard.
eczema (60%), prurigo, prurit cutanat, alo- Tratamentul neutropeniei se poate face
pecie reversibilã dupã întreruperea tera- cu Filgastrim (Neopogen ®), care stimuleazã
piei; fotosensibilizare dupã ribavirinã. Aceste granulopoeza prin stimularea producþiei de
reacþii rãspund bine la emoliente, cortico- precursori medulari de granulocite (7).
steroizi topici ºi nu necesitã scãderea dozei Trombocitopenia (<10 5/mm3) se produ-
de interferon sau întreruperea terapiei. ce ca urmare a hipersplenismului care duce
Reacþiile adverse hematologice sunt: neu- la sechestrare splenicã ºi poate necesita re-
tropenia, trombocitopenia ºi anemia. ducerea dozei de PEG-IFN (3% din cazuri).
Neutropenia (<1500/mm3) constituie cel La apariþia ei mai contribuie ºi producerea
mai frecvent motiv de reducere a dozei de hepaticã inadecvatã de trombopoetinã, cito-
PEG-IFN (prin inhibiþie medularã directã). kinã ce controleazã maturarea megakarioci-
Incidenþa este de 21% în populaþie. La mai telor ºi producerea de trombocite. Pentru
TABELUL I corectarea trombocitopeniei, FDA-ul a apro-
Frecvenþa efectelor adverse (2,4,5,6) bat folosirea unui factor de creºtere a trom-
bocitelor ce stimuleazã proliferarea celu-
Reacþii adverse % cazuri
Reacþii locale la locul injectãrii 36-58
lelor stem, a precursorilor megacariocitari
Astenie 50-64 (Neumega®). Se administreazã subcutanat
Cefalee 50-62 25-50 mg/kg/zi, determinând creºterea trom-
Mialgii 42-56 bocitelor în 5-9 zile (8).
Febrã 43-56 Anemia este prezentã la 50% dintre pa-
Frisoane 24-48 cienþii trataþi, fiind cauzatã de supresia me-
Alopecie 28-36 dularã exercitatã de IFN ºi hemoliza pro-
Artralgii 27-35 dusã de Ribavirinã. Se recomandã o atitu-
Iritabilitate 24-35 dine liberalã prin reducerea drasticã a do-
Depresie 21-34
zelor sau întreruperea prematurã a terapiei,
Anorexie 14-32
Dermatite 16-21
precum ºi utilizarea în indicaþii specifice a
Anemie 12-22 factorilor de creºtere. Pentru pacienþii cu
Neutropenie 17-20 HC <8,5 g/dL se suprimã terapia pânã la
Trombocitopenie severã 3-6 revenirea valorii hemoglobinei (9,10).

992
 Reacþiile adverse ale terapiei specifice în hepatita cronicã cu virus C
Anemia indusã de PEG-IFN + Ribavi-
rinã este precoce, apãrutã în sãptãmânile 4-
8 de terapie, determinând reducerea timpu-
rie a dozelor. Orice reducere a dozei înainte
de sãptãmâna 24, afecteazã dramatic efici-
enþa terapiei.
Combaterea anemiei se poate produce
prin reducerea dozelor ºi cu agenþi de sti-
mulare ai eritropoezei (Eritropoetin beta -
Neorecormon®). Beneficiile terapiei cu eri-
tropoetinã sunt: menþinerea dozei de riba-
virinã la nivelul þintã; creºterea aderenþei
terapiei de bazã; creºterea valorilor Hb;
îmbunãtãþirea calitãþii vieþii ºi reducerea
necesarului transfuzional ºi numãrului zile-
lor de spitalizare (11,12).
REACÞII ADVERSE TARDIVE
1) Neuropsihiatrice (13): ideaþii suici-
de/ homocide, depresie (29% din pacienþi),
abuz/dependenþã de droguri, agresivitate.
Aceste reacþii se produc prin depleþia peri-
fericã de triptofan (precursor al serotoni-
nei), indusã de IFN - depleþie de serotoninã
+ reducerea cantitãþii de triptofan + creº-
terea catabolismului triptofanului. Alte efecte
asupra SNC: anxietate, vertij, insomnie,
labilitate emoþionalã, hipertonie, confuzie,
psihoze, halucinaþii, parestezii, dezordini
bipolare, manii, rar crize comiþiale.
Toþi pacienþii trebuie monitorizaþi pen-
tru surprinderea semnelor în timpul terapiei
ºi încã 6 luni de la încetarea lui. Terapia
trebuie întreruptã la cei cu depresie severã
ºi comportament agresiv, necesitând chiar
asistenþã psihiatricã (14).
2) Reacþiile gastrointestinale (15) se
concretizeazã în:
- greþuri, vãrsãturi la 1/3 din pacienþi
(de obicei moderate); dureri abdominale,
rectoragii( ischemie colonicã), afecþiuni paro-
dontale;
- colitã ulcerativã, pancreatitã acutã
(rarã, apare la 5 luni de la iniþierea terapiei
ºi dispare dupã încetarea acesteia);
- creºterea transaminazelor (asociatã
cu steatoza hepaticã ºi rãspuns virusologic
redus): creºterea moderatã reflectã acti-
vitate viralã la nonrespondenþi; creºteri
semnificative se observã ca urmare a efec-
telor imunomuodulatorii ale IFN la pacienþii
susceptibili;
- ascita/insuficienþa hepaticã/exitus -
pot apare la pacienþii cu boalã hepaticã
decompensatã ce nu tolereazã IFN.
3) Reacþii cardiovasculare (16) sunt în
general tardive, apãrând dupã 4 sãptãmâni
de la debutul terapiei.
Printre cele întâlnite în mod frecvent
amintim: hipotensiune arterialã tranzitorie
la începerea tratamentului, aritmii de tip
supraventricular, tulburãri de conducere,
HTA reversibilã dupã oprirea tratamentu-
lui, edeme periferice, palpitaþii, dureri an-
ginoase. Dintre efectele secundare rare se
citeazã: insuficienþã cardiacã congestivã,
anginã pectoralã, aritmie, fibrilaþie atrialã,
pericarditã, infarct miocardic. Dintre efec-
tele cardiovasculare grave amintim: cardio-
miopatiile (de obicei reversibile dupã opri-
rea tratamentului), diferite forme de cardio-
patie ischemicã, uneori moarte subitã prin
insuficienþã cardiacã acutã ºi/sau aritmii
ventriculare.
Se recomandã o atenþie deosebitã pacien-
þilor cu afecþiuni cardiace preexistente care
primesc tratament cu interferon. Asocierea
ribavirinei, prin anemia drog-indusã poate
agrava suferinþa cardiacã.
4) Reacþii pulmonare: bronºiolitã obli-
terantã ºi pneumonie interstiþialã (sunt de
obicei reversibile); sarcoidozã pulmonarã
(rar întâlnitã) este datoratã efectelor imu-
nomodulatorii ale IFN.
5) Reacþii endocrine (17):
Disfuncþii tiroidiene (incidenþã 6% -
hipertiroidie 1%, hipotiroidie 5%). Existã
factori predictivi pentru riscul dezvoltãrii
unei disfuncþii tiroidiene la pacienþii cu
HVC trataþi cu IFN: sexul feminin, vârsta
>60 ani, prezenþa anticorpilor antitiroi-
dieni înaintea iniþierii terapiei ºi originea
993
 Cãtãlina Luca et al.

asiaticã. Disfuncþia tiroidianã poate persi-
sta mai mult timp la 2% dintre pacienþi,
dintre care 50% necesitã tratament medi-
camentos pe termen lung. Prezenþa anti-
corpilor antitiroidieni nu este factor pre-
dictiv pentru durata disfuncþiei tiroidiene.
Terapia pentru HVC poate fi continuatã la
aceºti pacienþi deoarece afecþiunea tiroi-
dianã rãspunde bine la tratament ºi este
reversibilã în majoritatea cazurilor.
Diabet zaharat insulino-dependent. Te-
rapia cu IFN poate duce la DZ cu apariþia
de anticorpi anti-celulã pancreaticã în tim-
pul ºi dupã tratamentul cu IFN (fãrã a se
cunoaºte mecanismul patogenic).
6) Reacþii oftalmologice: se concreti-
zeazã în hemoragii retiniene, pierderea ve-
derii în culori, edem macular, edem papilar,
nevritã opticã, obstrucþii ale arterei/ venei
retiniene care pot fi induse sau agravate de
IFN. Aceste efecte apar dupã câteva luni de
tratament, majoritatea nefiind asociate cu
pierderea semnificativã a vederii. Cea mai
gravã: retinopatia ischemicã (2-8% din ca-
zuri), este mai frecventã la pacienþii cu an-
tecedente de HTA/DZ. Se impune moni-
torizare oftalmologicã la toþi pacienþii cu
tratament cu IFN. Se mai citeazã sarcoidozã
ocularã ºi nevritã opticã.
7) Reacþii imunologice: apar rar, fiind
reprezentate de creºterea/apariþia titrului de
autoanticorpi (>50%).
Apariþia de boli autoimune manifeste (1-
2% din cazuri): disfuncþiile autoimune cli-
nic manifeste apar rar ºi afecteazã doar un
procent mic din pacienþi (17,18). Exemple:
- disfuncþii tiroidiene: hipotiroidie (cel mai
frecvent, boalã Graves, tiroidita autoimunã);
- hepatitã autoimunã (prezenþa anticorpilor
antinucleari pretratament creºte riscul dez-
voltãrii hepatitei autoimune în cursul trata-
mentului, nefiind o contraindicaþie a tera-
piei); - sindroame lupus eritematos-like,
anemie hemoliticã mediatã imun, exacer-
barea leziunilor de psoriazis.
CONCLUZII
Tratamentul antiviral este frecvent gre-
vat de apariþia unei palete largi de efecte
adverse, de intensitãþi ºi duratã variabile,
majoritatea fiind atribuabile PEG-IFN-ului.
Obþinerea unui rãspuns virusologic sus-
þinut este dependentã de cele mai multe ori
de folosirea pe toatã durata terapiei a unor
doze optime de antivirale. Apariþia efec-
telor adverse poate conduce la diminuarea
dozelor de PEG-IFN sau Ribavirinã ºi une-
ori chiar la întreruperea tratamentului (~10%
din cazuri).
Efectele adverse trebuie sa fie recunoscute,
anticipate atât de cãtre medicul curant cât ºi de
pacient ºi trebuie corect monitorizate.
Pentru majoritatea reacþiilor adverse nu
e necesarã întreruperea terapiei sau scã-
derea dozelor, exceptând cele hematologice
ºi neuropsihice.

BIBLIOGRAFIE
1. *** WHO Fact sheet - http://www.who.int/immunization/topics/ hepatitis_c/en/index.html
2. Fried MW, Hadziyannis SJ. Treatment of chronic hepatitis C infection with peginterferons plus
ribavirin. Semin Liver Dis 2004; 24 Suppl 2: 47-54.
3. Hashemi N, Rossi S, Navarro VJ, Herrine SK. Safety of peginterferon in the treatment of chronic
hepatitis C. Expert Opin Drug Saf 2008; 7 (6): 771-781.
4. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with
interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial.
Lancet 2001; 22: 958-965.
5. Hadziyannis SJ, Sette H Jr, Morgan TR et al. Peginterferon alpha2a and ribavirin combination
therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann

994
 Reacþiile adverse ale terapiei specifice în hepatita cronicã cu virus C

Intern Med 2004; 140 (5): 346-355.

6. Vigani AG. Adverse event management. Brazilian J Infect Dis 2007; 11 (5) Suppl 1: 66-70.
7. Soza A, Everhart JE, Ghany MG et al. Neutropenia during combination therapy of interferon alfa
and ribavirin for chronic hepatitis C. Hepatol 2002; 36 (5): 1273-1279.
8. Sulkowski MS. Management of the hematologic complications of hepatitis C therapy. Clin Liver
Dis 2005; 9 (4): 601-616.
9. Sulkowski MS, Wasserman R, Brooks L et al. Changes in haemoglobin during interferon alpha-2b
plus ribavirin combination therapy for chronic hepatitis C virus infection. J Viral Hepat 2004; 11
(3): 243-250.
10. De Franceschi L, Fattovich G, Turrini F et al. Hemolytic anemia induced by ribavirin therapy in
patients with chronic hepatitis C virus infection: role of membrane oxidative damage. Hepatol
2000; 31 (4): 997-1004.
11. Afdhal NH. Role of epoetin alfa in maintaining ribavirin dose. Gastroenterol Clin N Am 2004; 33
(1 Suppl): S25-35.
12. Devine EB, Kowdley KV, Veenstra DL, Sullivan SD. Management strategies for ribavirin-induced
hemolytic anemia in the treatment of hepatitis C: clinical and economic implication. Value Health
2001; 4 (5): 376-384.
13. Raison CL, Demetrashvili M, Capuron L, Miller AH. Neuropsychiatric adverse effects of
interferon-alpha: recognition and management. CNS Drugs 2005; 19 (2): 105-123.
14. Aspinall RJ, Pockros PJ. The management of side-effects during therapy for hepatitis C. Aliment
Pharmacol Ther 2004; 20 (9): 917-929.
15. Fried MW. Side effects of therapy of hepatitis C and their management. Hepatol 2002; 36 (5 Suppl
1): S237-44.
16. Teragawa H, Hondo T, Amano H, Hino F, Ohbayashi M. Adverse effects of interferon on the
cardiovascular system in patients with chronic hepatitis C. Jpn Heart J 1996; 37 (6): 905-915.
17. Maddrey WC. Safety of combination interferon alfa-2b/ribavirin therapy in chronic hepatitis C-
relapsed and treatment-naïve patients. Semin Liver Dis 1999; 19 Suppl 1: 67-75.
18. Russo MW, Fried MW. Side effects of therapy for chronic hepatitis C. Gastroenterol 2003; 124
(6): 1711-1719.

ARTERIOPATIA OBLITERANTÃ ATEROSCLEROTICÃ SE ASOCIAZÃ CU

CREªTEREA RISCULUI DE OSTEOPOROZÃ ªI FRACTURÃ DE ªOLD LA
BÃRBAÞII VÂRSTNICI
Arteriopatia obliterantã a membrelor inferioare (AOMI) ºi osteoporoza sunt boli cronice, ale
cãror prevalenþã creºte în funcþie de vârstã ºi disfuncþiile metabolice asociate. S-a efectuat un
studiu de cohortã prospectiv care a implicat 6 centre din S.U.A., fiind urmãriþi 5781 bãrbaþi, cu
vârsta de peste 65 de ani. Arteriopatia obliterantã a fost definitã în prezenþa unui indice gleznã-
braþ <0,9. Evoluþia osteoporozei a fost urmãritã prin osteodensitometrii seriate pe o perioadã
de 4,6 ani ºi prezenþa fracturilor a fost obiectivatã prin radiografii standard. La începutul
studiului, prevalenþa AOMI a fost de 6,2%, iar ulterior, rata medie anualã de demineralizare,
mãsuratã la nivelul ºoldului, a fost de – 0,66% la bãrbaþii cu AOMI ºi de – 0,34% la cei fãrã
boalã arterialã (p <0,001). Procentul pacienþilor cu fracturã de ºold a fost de 12% în grupul cu
AOMI faþã de 7,9% în grupul fãrã AOMI. Studii ulterioare vor preciza mecanismele fizio-
patologice ce explicã aceastã asociere (Collins TC, Ewing SK et al. Peripheral arterial disease is
associated with higher rates of hip bone loss and increased fracture risk in older men.
Circulation 2009; 119: 2305-2312).
Corina Dima-Cozma

995