METOTREXATUL IN PATOLOGIA

REUMATICA IMUN MEDIATA

MEDIC REZIDENT COORDONATOR

BARCAN SILVIU PROFESOR DOCTOR
ANCUTA CODRINA
MEDIC PRIMAR REUMATOLOGIE
Metotrexatul (MTX) reprezinta un drog modificator de boala (DMARD) de
referință în reumatologie, dat fiind eficacitatea sa remarcabilă în prima linie in
variate boli reumatice cu determinism imun și profilul de efecte adverse usor de
controlat. Mai mult, valoarea sa este subliniată de poziția privilegiata în
majoritatea ghidurilor de tratament, naționale și internaționale. MTX:

 este considerat gold standard terapeutic în artrita reumatoidă (AR);

 reprezintă prima opțiune în AR indiferent de forma de boală
(seropozitivă/seronegativă, precoce/avansată), activitate sau severitate;
 se poate utiliza în monoterapie sau combinat cu alte remisive sintetice
(leflunomida, sulfasalazina, hidroxicloroquina), remisive tintite (inhibitori
de janus kinaza) sau biologice (inhibitor TNF, medicație non-TNF)

Mecanisme de actiune:
 inhibă dihidrofolat reductaza, având ca rezultat blocarea sintezei acidului
tetrahidrofolic, cu reducerea formării de ADN și ARN și inhibarea
procesului de proliferare celulară;
 crește concentrația intracelulară de AICAR (5-aminoimidazol-4-
carboxamid ribonucleotid) prin inhibarea AICAR transformilazei care, la
rândul său, duce la creșterea eliberării de adenozină, compus cu efecte
antiinflamatorii; adenozina formata intracelular este transportata in afara
celulei de catre transportatorul nucleozidic extracelular (ENT1), ATP-ul
si ADP-ul extracelular este defosforilat si transformat in AMP si apoi
convertit la adenozina.
 modifică nivelul de interleukine și expresia antigenică a limfocitelor T,
monocitelor și celulelor sinoviale;
 crește nivelul de homocisteină;
 stimulează apoptoza limfocitelor T periferice activate.

Efecte terapeutice:
 imunosupresoare și antiinflamatorii;
 apar după 4-6 săptămâni și sunt complete, în general, după 6 luni de
tratament.

Doze si cai de administrare:

 se începe cu o doză de 10 mg/săptămână și se crește doza treptat cu 5 mg
la 2-4 săptămâni până la 20-25 mg/săptămână în 4-8 săptămâni;
 se poate administra oral (în 2-3 prize la 12 ore interval), subcutanat sau
intramuscular, o doză pe săptămână;
 pentru scăderea toxicității se administrează acid folic 5-10 mg/săptămână,
în ziua următoare zilei cu MTX.

Indicatii:

 artrita reumatoidă, artrita psoriazică, boli ale țesutului conjunctiv

(poli/dermatomiozita, lupus eritematos sistemic cu afectare articulară
și/sau cutanată, sclerodermie sistemică), vasculita sistemică ANCA
pozitivă, boala Still a adultului, sindrom Sjogren, artrita idopatică
juvenilă, sarcoidoza.

Contraindicatii:
 hipersensibilitate la MTX;
 sarcină, lactație;
 pacienți aflați la vârstă fertilă care doresc o sarcină;
 boala cronică de rinichi;
 supresia medulară severă;
 afectarea pulmonară severă;
 etilismul cronic;
 afecțiuni hepatice cronice;
 serozite;
 afecțiuni gastrointestinale severe (ulcer peptic, colită ulcerativă,
hemoragie gastrointestinală, perforație gastrointestinală);
 infecții

Efecte secundare:
 Hepatice: hepatotoxicitate; prevenirea acestui efect advers se face prin
evitarea administrării MTX la pacienții cu factori de risc precum: consum
cronic de alcool, infecție cronică cu virus B sau C, obezitate severă,
diabet zaharat
 Hematologice: leucopenie, trombocitopenie, anemie megaloblastică,
pancitopenie. Factorii de risc pentru mielosupresie sunt: utilizarea de
antifolați, deficitul de folați, insuficiența renală;
 Pulmonare: pneumonita survine precoce, pneumopatia interstițială poate
apare oricând în cursul terapiei și la orice doză;
  Gastrointestinale: anorexie, greață, vărsături, diaree, scădere ponderală,
stomatită. Aceste reacții sunt în general ușoare, apar precoce după
inițierea terapiei și se ameliorează după reducerea dozei, trecerea pe calea
parenterală și/sau suplimentare cu acid folic (5 mg la 24 ore după MTX);
 Cutanate: alopecie, eritem, urticarie, vasculită leucocitoclastică,
noduloză;
 Renale: insuficiență renală acută prin precipitarea în tubi la dozele mari
folosite în oncologie;
 Osoase: osteoporoză, dureri osoase;
 Neurologice: cefalee, astenie, depresie;
 Altele: simptome flu-like, efect teratogen, oligospermie, creșterea riscului
de infecții cu germeni oportuniști, limfom.

Factorii de risc care favorizeaza aparitia efectelor secundare ale

tratamentului cu MTX si relatia lor

Monitorizare:

Înaintea inițierii MTX se impune determinarea hemoleucogramei

complete, testelor funcționale hepatice (transaminaze TGO, TGP, fosfataza
alcalină, GGT, bilirubină, albuminemie) și renale (clearance creatinină, CrCl),
markerilor virali hepatici și efectuarea radiografiei toracice. Puncția biopsie
hepatică nu se recomandă de rutină. La inițiere, puncția biopsie hepatică se
efectuează la cei cu factori de risc pentru ciroză, precum: istoric de consum
excesiv de alcool, creșterea valorilor transaminazelor, serologie pozitivă pentru
HBV sau HCV. Puncția biopsie hepatică este de asemenea recomandată dacă
transaminazele sunt persistent crescute (>3 luni) sau dacă albumina serică scade
în cursul tratamentului cu MTX. Ulterior, hemoleucograma completă, testele
funcționale hepatice și renale trebuie determinate la interval standard de 6
săptămâni. Monitorizarea poate fi efectuată și la 12 săptămâni când doza de
MTX este stabilă mai mult de 3-6 luni. Dacă pe parcursul monitorizării se
înregistrează valori anormale ale transaminazelor hepatice se impune:

 repetarea după 2-3 săptămâni dacă TGO, TGP au creșteri sub 2x valoarea
normală;
 reducerea dozei de MTX dacă au creșteri între 2-3x valoarea normală;
 întreruperea tratamentului cu MTX dacă au creșteri peste 3x valoarea
normală.

Puncția biopsie hepatică este recomandată dacă după o întrerupere a MTX timp
de 3 săptămâni, titrul transaminazelor nu se normalizează sau dacă într-un
interval de 12 luni, 5 din 8 determinări ale TGP (sau 9 din 12 în cazul evaluării
lunare) sunt anormale. În funcție de rezultatul puncției biopsie hepatice, se
recomandă:

 dacă gradul inflamației este cu scor necroinflamator ≤ 6 și/sau cel de

fibroză este stadiul 0 sau I, se reia MTX și se monitorizează ca mai sus;
 dacă gradul inflamației este cu scor > 6 și/sau cel de fibroză este stadiul 2,
3 sau 4, se întrerupe MTX.

Se impune reevaluare imagistică pulmonară (radiografie toracică) dacă apar

manifestări clinice precum tuse, dispnee inspiratorie, anomalii ale testelor
pulmonare funcționale sau periodic la 1 an în lipsa simptomatologiei.

Precauții:

 MTX trebuie oprit cu cel puțin 3 luni înainte de concepție atât la femei,
cât și la bărbați;
 MTX trebuie evitat la un clearance de creatinină (CrCl) <30ml/min sau
doza trebuie redusa cu 25% la un CrCl <80ml/min sau cu 50% la un CrCl
<50ml/min
  MTX poate fi administrat când numărul leucocitelor este >1500/mm3 , al
neutrofilelor >2000/mm3 , iar cel al trombocitelor >75000/mm3 ;
 MTX trebuie oprit dacă pacienții prezintă febră, tuse seacă, dispnee,
durere toracică, hipoxemie și infiltrate pulmonare pe radiografia toracică;
 MTX trebuie întrerupt atât timp cât există serozită;
 In cazul unor intervenții chirurgicale programate la pacienții tratați cu
MTX, se permite continuarea MTX;
 In cazul unor infecții intercurente asociate (urinare, respiratorii, digestive
etc.), MTX va fi temporar întrerupt pe o perioadă de 1-2 săptămâni.

Beneficiile MTX în boala cardiovasculară:

Boala cardiovasculară este una din comorbiditățile frecvent descrise la
pacienții cu boli reumatice; mai mult, riscul cardiovascular este crescut,
dat fiind interrelația autoimunitate – inflamație cronică – ateroscleroză
precoce accelerată, supresia inflamației prin DMARDs fiind considerată
importantă pentru reducerea riscului și prevenția evenimentelor
cardiovasculare în această populatie. MTX pare a avea efecte benefice
asupra riscului cardiovascular prin efectele antiinflamatorii (via
adenozină) și ameliorarea funcției endoteliale.

Bibliografie:
1. Codrina Ancuta, Cristina Pomirleanu: “Principii de diagnostic si tratament in
reumatologie” , Editura “Gr. T. Popa”, U.M.F. Iasi,2019
2. W. Wang, H. Zhou, L. Liu, Side effects of methotrexate therapy for rheumatoid
arthritis: A systematic review, European Journal of Medicinal Chemistry (2018), doi:
https:// doi.org/10.1016/j.ejmech.2018.09.027.
3. Friedman B, Cronstein B. Methotrexate mechanism in treatment of rheumatoid
arthritis. Joint Bone Spine (2018), https://doi.org/10.1016/j.jbspin.2018.07.004