Farmacogenetica IPP

Generalitati

 Inhibitorii pompei de protoni (IPP) sunt utilizați pentru a

trata afecțiuni legate de aciditatea gastrica, inclusiv boala
de reflux gastroesofagian , ulcerul peptic și infecțiile cu
Helicobacter pylori .

 Mecanismul care stă la baza acestei variabilități este

multifactorial și include factori genetici și nongenetici
care pot modifica dispoziția IPP.
 Acest răspuns se datorează în parte variabilității
genotipului CYP2C19, gena care codifică izoenzima CYP450
(CYP2C19) responsabilă pentru metabolismul IPP
 S-a pus accent pe impactul genotipului CYP2C19 asupra
rezultatelor clinice și evenimentelor adverse ale IPP, în
ceea ce privește gradul de contribuție al CYP2C19 în
metabolismul IPP
 Mecanism:

 În prezent sunt aprobate șase PPI, inclusiv omeprazole, lansoprazol,

dexlansoprazol, pantoprazol, rabeprazol și esomeprazol.
 IPP își exercită acțiunea farmacologică prin inhibarea ireversibilă a
pompelor de protoni H + / K + -ATPase în celulele parietale gastrice și,
prin urmare, inhibarea secreției de acid gastric
 Funcția pompei poate fi redobândită prin sinteza pompelor noi
 Activitatea optimă a IPP se realizează atunci când sunt administrate
pe stomacul gol, de preferință cu 30–60 min înainte de masă.
 CYP2C19:

 IPP sunt metabolizate enzimatic în ficat în principal de enzima

citocromului P450 2C19 (CYP2C19) și, într-o măsură mai mică, de
CYP3A4
 Este documentat că CYP2C19 este responsabil pentru> 80% din
metabolismul omeprazolului, lansoprazolului și al pantoprazolului
 CYP2C19 arată o activitate redusă de la naștere și pana la 6 luni.
Activitatea este crescută de-a lungul copilăriei și revine în la niveluri
similare cu cele ale adultului la pubertate.
 Starea fenotipică a activității metabolizante CYP2C19 este clasificată în
• metabolizator ultra-rapid,
• rapid,
• normal,
• intermediar
• slab
( în funcție de combinația genotipică a unui individ)
 pH-ul intragastric este mai mare în PM comparativ cu IM, NM, RM și UM
când au fost administrate doze standard de PPI ,aceastea au fost insuficiente
pentru inhibarea acidului la pacienții cu fenotip NM
 studii au demonstrat ca exista o legatura între genotipurile CYP2C19 si
parametrii PK: ASC și Cmax in inhibarea secretiei acide de catre IPP.
 persoanele care nu au alele funcționale au ASC mai mare de IPP în comparație cu
indivizii cu alele CYP2C19 cu funcție normala din cauza clearance-ului redus de
CYP2C19.
 Alela 17

 CYP2C19 * 17, o variantă de haplotip care duce la transcrierea

îmbunătățită a CYP2C19 a fost descoperită prin secvențierea regiunii
5ʹ a CYP2C19 la 107 suedezi și 126 participanți etiopieni .

 datele existente susțin că CYP2C19 * 17 este asociat cu niveluri mai

mici de IPP=> eliminare sporita=> risc crescut pentru eșec terapeutic
cu IPP.
Boala de reflux gastro-esofagian

 CYP2C19 poate afecta rezultatele terapeutice ale IPP => pH

intragastric mai mic cu un control diminuat al simptomelor BRGE și
rate mai mici de eradicare a H. pylori la pacienții cu statut de fenotip
NM.
 Furuta et al. a arătat că 89% din NM care au avut doza de lansoprazol
au scăzut de la 30 mg la 15 mg au recurență BRGE față de 79% din IM
și 50% din fenotipurile PM
 Helicobacter Pylori

 Tratamentul pentru eradicarea H. pylori include IPP împreună cu agenți

antimicrobieni.
 IPP cresc pH-ul intragastric=>bacteriile ajung în faza de creștere și devin
mai sensibile la antibiotice
=> crește stabilitatea antibioticelor, permițând
creșterea activității antimicrobiene
 genotipul CYP2C19 a afectat rezultatele eradicării lui H. pylori alelele
funcționale CYP2C19 nu au fost asociate cu rate mai mari de eradicare din cauza
scăderii clearance-ului IPP și a nivelurilor plasmatice mai mari
Reactii ADVERSE:

 infecții(C. difficile), dezechilibre electrolitice, cum ar fi

hipomagneziemie, boli renale, osteoporoză, fracturi osoase și demență
 infecțiile intestinale apar datorita suprimarii acide prelungite, indusă de
IPP => modificări ale florei intestinale și modificări ale microbiomului=>
creșterea încărcării de agenți patogeni și creșterea riscului de infecții
 exista o legatura intre genotipul CYP2C19 si doza de IPP=>aparitia
efectelor adverse la expunerea la o doza mai mare de medicament la
pacientii cu PM/IM fata de NM/RM
 Lima și colab. a evaluat asocierea dintre genotipul CYP2C19 și
evenimente adverse respiratorii, inclusiv infecții ale tractului respirator
superior și dureri în gât, folosind date dintr-un studiu clinic la pacienții
pediatri care au fost tratați cu lansoprazol
 Concluzii

 exista o relație între fenotipul CYP2C19, PK IPP și eficacitatea

IPP,definite prin pH intragastric la doze standard există dovezi
potrivit cărora PM are cele mai mari concentrații de medicamente și
cele mai mari rate de răspuns, IM, NM, RM și UM având concentrații
de medicament mai mici și rate mai scăzute de răspuns.
 valabil în special pentru omeprazol, lansoprazol și pantoprazol, care
sunt foarte dependente de CYP2C19 pentru metabolismul lor.
 Concluzii

 beneficiul potențial pentru implementarea genotipului CYP2C19 pentru

a ghida utilizarea și dozarea IPP în practica clinică.
 Dozarea ghidată de genotipuri de IPP este de natură să optimizeze
controlul BRGE și eradicarea H. pylori, precum și reduce riscul de
evenimente adverse legate de IPP.
 În prezent, ghidul de farmacogenetica oferă recomandări privind doza
pentru patru din șase IPP:
• omeprazol
• esomeperazol
• pantoprazol
• lansoprazol

 modificări ale dozei pentru IPP ale căror metabolizări depind mai mult
de CYPC19 cazul fenotipurilor UM / RM, acestea recomandă o
creștere a dozei de 400%, 200% și 100-200% pentru pantoprazol,
lansoprazol și omeprazol. Pentru esomeprazolul al cărui metabolism
este mai puțin dependent de CYPC19, recomandă o creștere a dozei de
50–100% pentru persoanele cu fenotip UM / RM.
BIBLIOGRAFIE:

 El Rouby N, Lima JJ, Johnson JA. Proton pump inhibitors: from CYP2C19
pharmacogenetics to precision medicine. Expert Opin Drug Metab Toxicol.
2018;14(4):447–460. doi:10.1080/17425255.2018.1461835
 https://www.health.harvard.edu/diseases-and-conditions/proton-pump-
inhibitors
 Dahabreh IJ, Moorthy D, Lamont JL, et al. Testing of CYP2C19 Variants and
Platelet Reactivity for Guiding Antiplatelet Treatment [Internet]. Rockville
(MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2013 Sep.
(Comparative Effectiveness Reviews, No. 125.) Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK236984/