Sunteți pe pagina 1din 204

CITOGENETIC CLINIC

Citogenetica
se ocup cu studiul morfologiei cromozomilor n
contextul cariotipului, structura lor normal i
modificrile pe care le prezint asociat sindroamelor
cromozomiale.

Anomaliile cromozomiale sunt responsabile de o


parte important a bolilor genetice avnd o inciden
de 1/150 de nn vii i reprezint cauza principal a
retardului mental, a eecurilor de reproducere i a
defectelor congenitale.

Se estimeaz c 7,5% din totalul


concepiilor prezint aberaii
cromozomiale, dar majoritatea se pierd ca
avorturi n procent de 50% i 20% n
cadrul avorturilor spontane din trimestrul
I respectiv II de sarcin.
Studiile de citogenetic au identificat
peste 90 de sindroame cromozomiale la
copii, dintre care o parte poate fi ntlnit
i n patologia adultului.

Descrierea anomaliilor
cromozomice

Aberaiile cromozomice pot fi constituionale sau


dobndite.
Aberaiile cromozomice constituionale pot fi
motenite de la unul din prini sau pot aprea ca
mutaii noi n timpul gametogenezei sau
embriogenezei timpurii.
Aberaia este ntlnit de obicei n toate celulele
individului afectat i fiind prezent n celulele
germinale poate fi transmis n descenden.

Descrierea anomaliilor
cromozomice
Aberaiile cromozomice dobndite pot aprea n
timpul creterii fetale sau mai trziu n celulele carei pstreaz capacitatea de a se divide.
Aberaiile dobndite de celul vor fi transmise
tuturor descendenilor acesteia.
Unele dintre aceste aberaii sunt letale pentru
celul, dar altele sunt benigne i se pot cumula n
timp.

Descrierea anomaliilor
cromozomice

Aberaii cromozomice dobndite au fost descrise


n unele leucemii i tumori solide.

Dup aspectul modificrii, anomaliile


cromozomiale pot fi numerice sau structurale.

Anomalii cromozomiale numerice

Acestea sunt reprezentate de un numr


deviant de cromozomi fa de normal,
stare denumit aneuploidie.
Existena unui cromozom n plus ntr-o
pereche de cromozomi poart
denumirea de trisomie, iar absena unui
cromozom, monosomie.

Anomalii cromozomiale numerice


1.

trisomie omogen sau trisomie n


mozaicism.

2.

monosomie omogen sau


monosomie n mozaicism.

Cromozomul trisomic poate fi liber, neataat altui


cromozom sau translocat, lipit pe un cromozom din
aceeai pereche sau din alt pereche de cromozomi.

Se tie c la baza producerii anomaliilor stau


disjunciile patologice din meioz pentru aneuploidiile
omogene i din mitoza zigotului pentru aneuploidiile n
mozaic.

Consecutiv unei disjuncii patologice


meiotice, gameii maturi vor prezenta
dezechilibre cromozomice, cu alte cuvinte, n
garnitura lor haploid vor prezenta un
cromozom n plus sau n minus.
Participarea la fecundare a unui asemenea
gamet va duce implicit la constituirea unui
produs de concepie cu aberaie cromozomial
n toate celulele sale.

Conceptul de disomie
Individul motenete n cadrul perechii
de cromozomi cte un cromozom de la
fiecare genitor.
Ocazional poate motenii ambii
cromozomi ai unei perechi de la un singur
printe, rezultnd un gamet disomic pentru
o pereche de cromozomi.

Disomia uniparental
Se refera la mostenirea unei perechi de cromozomi de
la un singur parinte.
Ambii cromozomi proveniti de la acelasi parinte au
gene identice (de la un/o bunic/a)

= isodisomie uniparentala.

PWS/AS sunt exemple semnificative la care


fenotipul patologic poate fi cauzat i prin fenomenul
de DUP.
Majoritatea celor afectai (70%) au ca
mecanism patogenic microdeleia 15q, localizat
juxtacentromeric:
pentru PWS motenirea microdeleiei este patern,
pentru AS microdeleia este matern, prin
fenomenul de amprentare genomic (vezi amprenta
genomic).

La o parte dintre cei afectai nu s-a gsit


microdeleia i apariia fenotipului este explicat
prin disomia uniparental, astfel pentru PWS
isodisomia
este
matern,
motenind
ambii
cromozomi ai perechii 15 de la mam, iar n AS
perechea 15 de cromozomi este de origine patern.

Mozaicismul
Este rezultatul unei disjuncii patologice mitotice n primele faze
de proliferare ale blastomerelor ceea ce va determina apariia a
dou sau mai multe clone celulare, cu cariotip normal i deviat
(46/47/45). Aceast situaie rezult prin disjuncie patologic
postzigotic.
De regul mozaicismul este cu dou clone celulare, una patologic
i alta normal (exemplu: 45,X/46,XX). Fenotipul n cadrul
cariotipului cu stare de mozaicism este corelat cu proporia
clonelor celulare patologice fa de clonele celulare normale,
variind astfel de la un tablou clinic complet, la manifestri reduse.

Mozaicismul

Triploidia

Se caracterizeaz prin existena a 3 seturi complete


de cromozomi n celula somatic.
La om apare de obicei prin dispermie, adic
fecundarea ovulului de ctre doi spermatozoizi sau
prin defectele diviziunii de maturaie ale ovulului sau
spermatozoidului, astfel c apare un gamet diploid.

Triploidia
Celula ou sau zigotul va avea 69 de cromozomi, iar
ftul diploid are 69,XXY (n 60%din cazuri), 69,XXX (n
30% din cazuri) sau 69,XYY (n 10% din cazuri),
depinznd de originea setului extracromozomic.
n majoritatea cazurilor setul extracromozomic este de
origine patern.
Feii triploizi sunt avortai preponderent, excepional
ajung s supravieuiasc pna la termen i au o
viabilitate redus.

Tetraploidia
(4 seturi complete de cromozomi n celula
somatic) se datoreaz n special defectelor primei
diviziuni mitotice a zigotului, formndu-se celule cu
numr dublu de cromozomi 92,XXXX sau 92,XXYY.
Celulele care au 92,XXXY sau 92,XYYY sunt
produse de erori de fertilizare. Feii tetraploizi nu
sunt viabili.

Corelaii anomalii cromozomiale i


fenotip
Recunoaterea fenotipic a unei anomalii
cromozomiale se bazeaz pe cteva criterii definitorii:

retardul de dezvoltare intrauterin al produsului de


concepie;
retardul de cretere postnatal;
retardul mental n grade variabile ;

Un patern facial caracteristic, denumit


facial, cuprinzand:

dismorfie

distanei interpupilare (hipertelorism),


prezena unui pliu cutanat n unghiul intern ocular
(epicant),
modul de orientare al fantelor palpebrale,
diverse anomalii oculare (microftalmie, enoftalmie,
colobom, cataract, etc.),

rdcina nasului nfundat,


anomalii de form ale nasului,
micro i retrognaie,
micro sau macrostomie,
palat ogival,
fisur labial+/- palatin,
implantare joas a urechilor cu anomalii de form,
mrime precum i alte modificri faciale;
anomalii ale membrelor;
malformaii viscerale.

Paralelism ntre anomaliile


cromozomiale autozomale i gonozomale
din punct de vedere citogenetic i clinic:

Citogenetic:
monosomia total autozomal la oricare dintre
perechile autozomale compromite viabilitatea
produsului de concepie determinnd avort spontan,
oprirea n evoluie sau naterea unui ft mort.

Postnatal sunt ntlnite numai sindroame


cromozomiale cu monosomie parial, exemplu:
sindromul Wolf-Hirschorn (monosomie parial 4p);

Citogenetic:
trisomia total autozomal pentru grupele de
cromozomi A,B,C are aceleai consecine ca i
monosomia total, fiind viabile numai trisomii n
mozaic, (trisomia 8 n mozaic), sau trisomie
parial (trisomia 4p).

De la grupa D de cromozomi se pot ntlni trisomii


totale la nou-nscui, definite ca sindroame cu
fenotip caracteristic uor de diagnosticat,
exemplu (trisomia 13, 18, 21);

Citogenetic:
monosomia total gonozomal este ntlnit
postnatal numai la cromozomul X la sexul feminin,
dar este cunoscut c 95-99% dintre produii de
concepie cu monosomie X sunt sortii eecului de
reproducere;
prezena n plus a cromozomului X sau a
cromozomului Y este compatibil cu naterea unui
organism viabil (exemplu : 47,XXX,
48,XXXX,49,XXXXX, 47,XXY, 48,XXXY, 49XXXXY,
47,XYY, 48XYYY).

Clinic:
anomaliile cromozomice autozomale prezint un
tablou clinic mai complex i cu mai mare gravitate
dect cele gonozomale.
Manifestrile n fenotip implic multiple organe i
sisteme, specificnd c n unele anomalii
autozomale este afectat morfogeneza i
funcionalitatea aparatului reproductor (exemplu:
criptorhidie, hipospadias n sindromul sindromul
Wolf-Hirschorn);

Clinic:
Anomaliile cromozomice gonozomale influeneaz
dezvoltarea gonadelor fiind cauz de hipogonadism,
malformaii
genitale,
insuficien
pubertar,
sterilitate i infertilitate.
Manifestrile fenotipice sunt mai puin grave,
respectnd criteriile generale de recunoatere a unei
anomalii cromozomiale (referitor la cretere,
dezvoltare mental, malformaii viscerale), exemplu
monosomia X, unde retardul de cretere poate fi
sever, cu posibile malformaii cardiace i/sau renale.

Anomaliile autozomale produc efecte fenotipice mult


mai severe dect cele gonozomale, deleiile sunt mult
mai severe dect duplicaiile.
n concluzie anomaliile cromozomice interfereaz cu
formarea i dezvoltarea produsului de concepie.

Prezena aberaiilor cromozomiale, inclusiv a celor


echilibrate este cauz de :
incapacitatea de fecundare a gameilor (sterilitate);
constituirea unui produs de concepie cu aberaii
cromozomice, consecutiv crora n funcie de
cromozomul implicat i tipul anomaliei se poate
produce: avort spontan timpuriu (primele trei
sptmni), avort tardiv, oprirea ftului n evoluie,
natere de ft mort sau naterea unui copil cu boal
cromozomial.

Anomalii cromozomiale structuralecaracteristici generale


Raportat la consecinele fenotipice anomaliile
structurale sunt mprite n 2 tipuri:
1. anomalii balansate (echilibrate)
2. anomali nebalansate (dezechilibrate)
Pentru anomaliile balansate nu exist pierdere sau cstig de
material genetic,aceasta determinnd la nivel morfologic
schimbarea doar a poziiei genelor n cadrul aceluiai cromozom
sau de pe un cromozom pe altul. n aceast grup sunt incluse
inversia i translocaia. Acestea nu sunt detectabile n fenotipul
purttorului dar vor determina formarea de gamei neechilibrai
genetic.

Anomalii cromozomiale structuralecaracteristici generale


Gameii dezechilibrai pot cauza sterilitate,
avorturi repetate ale cuplului, oprirea n evoluie a
sarcinii, naterea unui ft mort sau naterea unui
produs de concepie cu manifestri fenotipice
patologice variabile.
Deci, purttorul de anomalii structurale
echilibrate are riscul ca acestea s se dezechilibreze
n gametogenez.

Inversia
este rezultatul unei rupturi duble n cadrul unui
cromozom i reinseria fragmentului rezultat rotit cu
180.
Inversia poate fi pericentric, dac implic centromerul,
sau paracentric, dac nu include centromerul.
Inversiile, ca i translocaiile cauzeaz
exceptional purttorului modificri fenotipice.

mod

Inversia
Cu toate acestea, inversia genei ce produce
factorul VIII al coagulrii determin hemofilia tip A
sever.
Inversile pericentrice genereaz la descendent
anomalii cromozomiale de tip deleie-duplicaie

Translocaia
este cea mai frecvent aberaie cromozomial cu o
inciden de 1/500.
Reprezint schimbul de material genetic ntre 2
segm.cromozomice neomoloage (translocaie simpl)
sau mai muli cromozomi neomologi (translocaie
complex).
Este necesar s apar rupturi n cromozomii implicai
iar repararea se va face printr-un rearanjament
anormal.

Translocaia poate fi: reciproc, robertsonian


i inserional.
Translocaia reciproc presupune schimb de
material genetic ntre 2 cromozomi neomologi.
n cazul translocaiilor balansate, aceste
rearanjamente cromozomiale nu dau manifestri
fenotipice, dar descendenii pot prezenta anomlii
cromozomiale.

Translocaia reciproc
http://www.tokyo-med.ac.jp/genet/cai-e.htm

Reciprocal Translocation

Translocaia
robertsonian
= braele scurte a 2 cromozomi omologi
acrocentrici sunt deletate i braele lungi fuzioneaz
pentru a forma un singur cromozom.
Translocatie specifica cromozomilor 13, 14, 15 i
21, 22 (braele lor p sunt foarte scurte i nu
conin material genetic esenial).
Purttorii de translocaii robertsoniene nu pierd
material genetic esenial dar prezint aparent doar
45 de cromozomi n cariotip.

Translocaia
robertsonian
http://www.tokyo-med.ac.jp/genet/caie.htm

Robertsonian
Translocation

Purttorul unei translocaii 14:21 poate


genera urmtoarele tipuri de gamei:

Translocaia inserional (nereciproc)


Presupune apariia a trei rupturi, dou ntr-un
cromozom i una n cromozomul cu care se realizeaz
schimbul.
Fragmentul rupt dintr-un cromozom se inser la
punctul de ruptur al celuilalt.
i n acest caz, purttorul este normal dar descendenii
si pot avea fie o duplicaie a unui fragment, fie o
deleie, dar niciodat amndou.

Anomaliile cromozomiale nebalansate

Vor avea ntotdeauna manifestri n fenotip, severitatea


anomaliilor fiind uneori corelat cu dimensiunea
segmentului cromozomial pierdut sau excedentar.
n acest grup intr: deleiile, duplicaiile i isocromozomii.

Alte aberaii cromozomiale


structurale
http://www.tokyo-med.ac.jp/genet/caie.htm

Izocromozom

Inversie

Deleiile cromozomiale
Rezult prin ruperea i pierderea materialului genetic.
Deleia terminal reprezint rupere i pierdere ntr-un
singur punct al cromozomului (exemplu deleie 4p, 5p).

Dac au loc dou rupturi i se pierde materialul intercalar


are loc o deleie interstiial.
Fragmentul deletat care nu prezint centromer se pierde
n cursul urmtoarei diviziuni celulare, neputndu-se ataa
de filamentele fusului de diviziune.

Deleiile bitelomerice ale unui cromozom determin


apariia cromozomului n ring, sau n inel, care va
avea dificulti n cadrul disjunciei mitotice, cauznd
adesea monosomie n mozaic.
Cromozomii n inel pot aprea att n cadrul
cromozomilor autozomi, ct i la cromozomul X.

Microdeleiile sunt reprezentate de deleii care au dimensiuni sub limita


rezoluiei optice, putnd fi detectate prin tehnici de citogenetic dar sigur
utiliznd tehnica FISH. Deleile mai mici de 5Mb sunt de obicei greu de
detectat.

Duplicaia

Apare cnd o poriune a unui cromozom este


prezent n dou copii, astfel c genele din acea
poriune se gsesc n extra-doz.
Aceast parte din cromozom poate fi liber, sau
ataat cromozomului.
Dac fragmentul duplicat este orientat n poziia
iniial fa de centromer, duplicaia este direct;

Duplicaia
Dac fragmentul este orientat invers fa de
normal duplicaia este invers.
Duplicaia se ntlnete mai frecvent dect
deleia i este mai puin duntoare (exemplu:
duplicaie 4p).

Microduplicaiile
= reprezentate

de duplicaii care au dimensiuni


sub limita rezoluiei optice, putnd fi detectate
prin tehnici citogenetice dar sigur utiliznd
tehnica FISH.

Izocromozomii
Apar prin clivarea transversal a centromerului,
rezultnd separarea braului p de braul q, care prin
replicare va apare ca o imagine n oglind.
Izocromozomul prezint dou copii ale unui singur bra,
fie p, fie q.

Izocromozomii autozomali au fost ntlnii excepional,


deoarece pierzndu-se o parte substanial a informaiei
genetice produsul de concepie nu este viabil.

Izocromozomii

Mai
frecvent
sunt
izocromozomi
ai
cromozomului X, n special al braului lung
determinnd un aspect fenotipic asemntor
sindromului Turner.

A fost descris i izocromozomul 18q care este


responsabil de un fenotip similar sindromului
Edwards.

Sindromul Down

SINDROAME CROMOZOMICE
AUTOZOMALE

Au fost descrise peste 70 de sindroame cromozomice


autozomale compatibile cu nasterea.
n funcie de amploarea anomaliei cromozomiale i de
cromozomul implicat, viabilitatea postnatal este
variabil (pentru trisomia 18 supravieuirea este pna
la un an, pe cnd n trisomia 21 se atinge vrsta
adult).

Sindroame cu anomalii numerice


la cromozomii autozomi
47, XX +?

Trisomia 21 (Sindromul Down)

Epidemiologie
frecvena = 1,5/1000 de nn,
repartiia pe sexe este 3/2 pentru sexul
masculin.
este implicat vrsta matern naintat

Tablou clinic
Sindrom dismorfic, asociind
n diverse grade

Facies semnificativ:
microcefalie frecvent,
gt scurt,
ceaf plat,
facies rotund,
unghiul nazo-frontal ters,
hipertelorism sau pseudohipertelorism,
epicant,
fante palpebrale oblice,
pete Brushfield (la nivelul irisului)

pseudomacroglosie,
glosit exfoliativ,
limb scrotal (la adolescent i la adult),
gura adesea deschis,
palat ogival i strmt,
dentiie deficitar (anomalii numerice,
incisivilor laterali etc.);

agenezia

membre: scurte, brahimezofalange la degetele 2 i 5,


clinodactilia degetului 5, scobitura plantar aplatizat,

halucele separat de celelalte degete ale piciorului


printr-un an;
tegumente uscate, hiperlaxitate ligamentar;

retard psihomotor constant,


hipotonie de la natere,
retardul mental;
copii sunt afectuoi, joviali, prezint dificulti n
vorbire, le place jocul, aranjeaz obiectele n ordine,
memoria nu este afectat;

Dermatoglifele:
plic palmar unic la 75% din cazuri
pliu unic interfalangial la degetul cinci.

Asociaz malformaii ale unor organe i sisteme n


45% din cazuri:
cardiace (40%): canal atrio-ventricular, DSV, DSA;
digestive:stenoz duodenal, imperforaie anal;
oculare: cataract, astigmatism, miopie, strabism,
glaucom congenital;

Alte modificri :
hematologice: uneori leucoblastoz tranzitorie ce poate
recidiva n LAL sau nonlimfoblastic
imunologice: deficiene imunitare;
metabolice: hiperuricemie, modificri ale glicemiei;
sterilitate la sexul masculin;
demen presenil Alzheimer.

Citogenetic:
trisomia 21 liber i omogenn,
trisomia 21 n mozaic,
trisomia 21 cu translocaie,
trisomie 21parial,
trisomie 21 i alte anomalii cromozomiale.

trisomia 21 liber i omogen (92,5%):


cazuri sporadice (de novo)
vrsta matern este implicat
cariotip: 47, XX,+21 sau 47,XY,+21

trisomia 21 n mozaic (2,5% din cazuri)


cazuri sporadice
cariotip : 47,XX ,+21/46,XX sau 47,XY+21/46,XY
accidental postzigotic (mitotic)
mai frecvent exprimat printr-un fenotip tipic,
poate da un sindrom atenuat

Trisomia 21 cu translocaie (t rob) - 5%


Cazuri de novo prin transmiterea unei
translocaii parentale (echilibrat la ascendent),
Cariotip: 46,XX sau 46,XY cu translocaia
cromozomului 21 supranumerar cel mai
frecvent pe un cromozom al grupei D sau mai
puin frecvent pe un cromozom al grupei G;

Trisomia parial
este rar, regiunea responsabil de manifestrile
fenotipice este 21q22.3
Trisomia 21 asociat altor anomalii cromozomiale
(rar).

Diagnostic antenatal

-analiza citogenetic a lichidului amniotic, sau


biopsie de viloziti coriale,
- analiz care se efectueaz dac exist
suspiciuni:
- vrsta matern naintat,
- modificri ecografice
- sau la triplul test efectuat n timpul sarcinii.

Consultul genetic
Riscul de recuren al sindromului Down variaz n
funcie de cariotip:
n trisomia 21 liber riscul de recuren este de 1-2%
n cazul trisomiei cu translocaie t(Dq;21q) i
t(21q;22q)
riscul matern este de 15%,
riscul patern de 5%,
n cazul translocaiei t(21q;21q) riscul este de 100%.

Trisomia 18 (Sindromul Edwards)

Descris separat de ctre Edwards i Smith n 1960.

Este a doua trisomie autozomal dup sindromul


Down.

Epidemiologie
Incidena la nastere este de 1/6000-8000 de nn vii.
95% dintre produii de concepie cu trisomie 18
sunt eliminai n cursul vieii intrauterine
80% dintre nn care prezint sindromul sunt fetie.

Rata de supravieuire peste un an este de 5-10%.

Tablou clinic

Fenotipic:

microcefalie cu diametrul
bifrontal ngust i occiput
proeminent, ceea ce d craniului
aspectul caracteristic de cap de
pasre

Trisomia 18

Tablou clinic
facial:
microftalmie,
fante palpebrale scurte i orizontale,
hipertelorism,
micrognaie sau retrognaie,
gur mic,
despictur labial sau palatin,
urechi malformate i jos inserate;

Tablou clinic
membre: caracteristic este contractura a
minii, indexul acoperind degetul 3, iar
degetul 5 acoperind degetul 4,
camptodactilie;

picior n piolet, calcaneul fiind proeminent


i plant excavat;
manifestri neurologice: retard psihomotor,
hipertonie, defecte de mielinizare, agenezia
corpului calos i altele.

malformaii ale unor sisteme i organe:


malformaii cardiace (90%) : defect de sept
ventricular, defect de sept atrial, persistena
ductului arterial, coarctaia de aort;
malformaii pulmonare: hipoplazie
pulmonar cu lobulaie anormal;

malformaii gastro-intestinale: omfalocel,


malrotaie intestinal, atrezie esofagian i
ileal, imperforaie anal;
malformai genito-urinare: rinichi
polichistic, ureter dublu, agenezie renal
unilateral, precum i criptorhidie i hipospadias
la biei i hipoplazie labial i ovarian la fetie;

Cauze

n 95% din cazuri sindromul Edwards este o trisomie


omogen, mozaicismul i translocaiile fiind prezente n
procent redus.
Cromozomul 18 n plus este responsabil de
manifestrile fenotipice, mai exact regiunea 18q11-q12.

Incidena sindromului crete cu vrsta matern (90%


din cazuri cromozomul n exces este de origine
matern), nondisjuncie n meioza II.
Trisomia n mozaic rezult prin nondisjuncie
postzigotic (mitotic), acesti pacieni prezentnd un
fenotip variabil n funcie de gradul de mozaicism.

Cariotip

trisomie omogen (95%):


cariotip: 47,XX+18 sau 47,XY+18;
trisomie n mozaic (5%):
cariotip: 47,XX+18/46,XX sau 47,XY+18/46,XY;
trisomie cu translocaie - ntlnit foarte rar.

Diagnostic antenatal
Ultrasonografie (polihidroamniosul matern, datorit
abolirii reflexului de supt i nghiit al ftului, apoi
oligohidramnios n evoluie datorit malformaiilor renale,
arter ombilical unic, hipotonie fetal.
Pentru confirmare se face cariotipul prin prelevare
de lichid amniotic, viloziti coriale, snge fetal.

Pentru diagnosticul rapid


FISH i PCR.

se poate folosi tehnica

Consultul genetic
Riscul recurenei trisomiei 18 este de 1%, ns acest
risc crete substanial dac prinii sunt purttori ai
unei translocaii balansate, astfel riscul recurenei
trebuie stabilit pentru fiecare caz n parte n
conformitate cu rearanjamentele structurale i modul
de segregare.

Trisomia 13

Cea mai puin comun i cea mai sever dintre


trisomiile autozomole prezentnd anomalii multiple
dintre care majoritatea sunt incompatibile cu viaa.

Epidemiologie

Incidena este de 1/4000-1/10000 de nou-nscui.


Este mai frecvent intlnit la fetie datorit
supravieuirii reduse a bieilor.

Mortalitatea este foarte ridicat, 80% decednd n


prima lun de via, doar 10% supravieuiesc
vrstei de 1 an.

Tablou clinic
craniu:
microcefalie,
defecte ale scalpului,
urechi malformate i jos inserate;
frunte teit,
nas lat i aplatizat,
hipertelorism,
anomalii oculare:
microoftalmie, anoftalmie, aniridie, cataract, coloboma
irisului,
despictur labio-palatin

Trisomia 13

manifestri neurologice:
holoprosencefalia care este n general
semnalat de ctre malformaiile etajului
mijlociu facial;
membre:
polidactilie sau sindactilie, camptodactilie,
clinodactilia degetului mic, varus equin;

malformaii cardiace (80%): persistena


canalului arterial, defect septal atrial, defect
septal ventricular, dextrocardie;
.
malformaii genito-urinare: rinichi polichistic,
duplicaie renal, ureter dublu, agenezie
testicular i criptorhidie laDistributia
biei iar la
fetie
valorilor
hiperplazie clitoridian
i uter
inltimii
n bicorn;
populatie dup
modelul curbei lui Gauss

Cauze
Exist o asociere important ntre sindromul Patau i
Analiza ereditii staturii, arat c
vrsta matern naintat.

descendenii unui cuplu prezint


mai
degrab
statur
ncadrabil
n
Aneuploidia
rezult
n principal
datorit
nondisjunciei
valorile
ale
populaiei, dect
n meiozamedii
matern
primar.
n cele ale genitorilor.

Cariotip :
trisomie omogen (47,XX,+13 sau 47,XY,+13;
trisomie n mozaic: 47,XX,+13/46,XX sau
47,XY,+13/46,XY;
trisomie cu translocaie robertsonian cu un
extra cromozom 13 translocat altui cromozom
acrocentric, mai rar.

Diagnosticul antenatal :
suspectat antenatal:
modificri ecografice depistate (translucena
nuchal, malformaii cardiace, defecte de tub
neural),
istoric de anomalii cromozomiale
vrsta materna naintata
diagnostic de certitudine:
analiza citogenetic a lichidului amniotic,
biopsie din vilozitile coriale sau din sngele
fetal. Pentru diagnosticul rapid: tehnica FISH i
Modelul eredittii poligenice,
PCR.
multifactoriale cu prag

Consultul genetic :

Sfatul genetic i testele genetice se


adreseaz n special prinilor purttori de
traslocaii care au un copil cu trisomie 13,
pentru a preveni recurena acestei
anomali cromozomiale, riscul fiind de 1%..

Sindroame cu anomalii
structurale la cromozomii
autozomi

Sindromul Wolf-Hirschhorn
46,XX,4p-, sau 46,XY,4pDescris n 1961 de Hirschhorn, apoi n 1965
mpreun cu Wolf a adus sindromul n atenia
geneticienilor prin publicarea a mai multor cazuri
similare.

Epidemiologie

Incidena sindromului = 1:50.000 nn,


Prevalena pe sexe 1:2 pentru sexul feminin.
Mortalitatea = 34% n primii doi ani de via.

Tablou clinic :
statur mic;
cranio-facial, dismorfii caracteristice :
frunte proeminent,
glabel proeminent,
hipertelorism,
rdcina nasului lit,
= casc de rzboinic grec;
microcefalie,
urechi jos implantate,
despictur labio-palatin sau gur de crap;

Tablou clinic :
sistem nervos central:
retard mental sever,
agenezie de corp calos,
hidrocefalie,
malformaii cardiace, pulmonare, gastro-intestinale,
genito-urinare (la biei: criptorhidie, hipospadias;
la fetie: agenezie vaginal,de col uterin sau uter, ovare
n bandelet);
dermatoglife modificate.

Cauze
87% din cazuri apar ca deleie de novo mai ales
a cromozomului de origine patern, iar 13%
sunt
datorate
translocaiilor
reciproce
parentale.

Consultul genetic

Riscul de recuren este minim dac prinii nu


sunt purttori de translocaii balansate.
Odat cu avansarea tehnicilor moleculare este
necesar reevaluarea pacienilor diagnosticai
anterior cu cariotip normal, datorit impactului
asupra reproducerii.
Tehnica FISH poate detecta translocaiile
submicroscopice la parinii cu fenotip normal ce au
descendeni afectai.

Sindromul Lejeune
(Sd. Cri du chat)

Sindromul a fost descris


de ctre Lejeune n 1963.

Epidemiologie

Incidena sindromului = 1:50.000 de nn,


Prevalena pe sexe: sex masculin/sex
feminin de 0.72.
Mortalitatea este 6-8%,
Posibilitatea atingerii vrstei adulte a
crescut
datorit
interveniei
medicinei
moderne.

Tablou clinic
n perioada neo-natal
plnsul asemantor mieunatului pisicii, datorat
hipoplaziei laringiene i asimetriei corzilor vocale,
considerat a fi patognomonic;
greutate mic la natere,
microcefalie,
retard de cretere,
facies rotund cu pomei proemineni,
hipertelorism,
rdcina nasului lit,
microganie,
urechi jos implantate;

Tablou clinic
malformaii ale unor organe i sisteme: malformaii
cardiace, malformaii gastro-intestinale i genitourinare (criptorhidie i hipospadias);
dermatoglifele modificate cu plic transversal i un
numr crescut de arcuri i bucle la nivelul degetelor.

MICROCITOGENETICA

Tehnici noi, perfecionate de studiu


cromozomic, (bandarea de nalt rezoluie)
precum i tehnici de citogenetic molecular
(FISH) au permis vizualizarea unor anomalii
cromozomiale submicroscopice de tipul
microdeleiilor, microduplicaiilor.

Microdeleia
= pierdere de material genic, respectiv
cromozomial, de dimensiuni sub limita
rezoluiei optice (< 4 Mb)
antreneaz abolirea funciei genei/genelor
i tulburri fenotipice uor de recunoscut i
ncadrat clinic ca sindrom cu microdeleie.

Microduplicaia
duplicarea materialului genetic dintr-o gen
sau gene alturate (nvecinate, contigui)
ntr-o regiune cromozomic (la unul din
omologi).
Surplusul de material ereditar determin o
cretere a expresiei genei/genelor n fenotip
i concomitent antreneaz o stare patologic
manifest, denumit sindrom cu
microduplicaie.

Microdeleia i microduplicaia
pot fi rar observate la nivel cromozomic prin tehnica
citogenetic standard.
aceste anomalii sunt cert diagnosticate prin metode
speciale:
bandare de nalt rezoluie a cromozomilor
prometafazici i
tehnica de hibridizare fluorescent n situ (FISH).

FISH

In funcie de mecanismele moleculare care genereaz


remanieri submicroscopice, n patologia uman sunt
descrise:

Sindroame cu microdeleie cu/sau fr amprent


genomic:

sindromul Prader-Willi i sindromul Angelman;


sindromul Rubinstein Taybi;
sindromul Williams;
sindromul Di George i sindromul velo-cardio-facial;
retinoblastomul;
nefroblastomul;

Sindroame cu microduplicaie cu/sau fr


amprent genomic:
- sindromul Beckwith-Wiedemann.

Sindromul Prader-Willi i Angelman


Ambele sindroame sunt caracterizate prin aceeai regiune
cromozomial implicat n microdeleie, 15q11-13;

n Prader-Willi deleia are origine patern,


n Angelman origine matern.
Exist i posibilitatea etiologic a sindroamelor prin
mecanismul de DUP.

Cauze ale PWS

PWS

Sindromul Angelman
70-80% din cazuri au microdeleie matern
20-30% - DUP paterne.
Fenotipic:
dismorfie facial particular:
cu zmbet sau rs nemotivat, asociate cu retard
mental sever, absena limbajului, convulsii, micri
ataxice.

SA

Sindromul Angelman

Sindromul Di George

Se datoreaz microdeleiei 22q11

Sindromul Di George

Sindromul velo-cardio-facial (VCF)

Sindromul
Rubinstein
Taybi

Sd. Williams
cauzat de microdeleie
7q11,

Sindromul Williams

Dismorfie facial caracteristic ( facies de


spiridu)

Retinoblastomul

una dintre cele mai frecvente tumori


embrionare ale copilului.

Retinoblastomul

Nefroblastomul
(tumora Wilms)

datorat mutaiei genei supresoare tumorale


notat WT1 cu locusul 11p13.

Sindromul Beckwith-Wiedemann

AD, expresivitate variabil, microduplicaie


11p15 i amprent genomic patern.

Sindromul Beckwith-Wiedemann

SINDROAME CROMOZOMICE GONOZOMALE


Anomaliile cromozomilor sexuali pot fi:
numerice sau structurale,
omogene sau n mozaicism.

Frecvena anomaliilor cromozomice


gonozomale la natere este 1 la 500 de nn.

Principalele semne clinice din sindroamele cu


anomalii ale cromozomilor sexuali :
afectarea sferei genitale, cu disgenezie
gonadal,
absena sau dezvoltarea ntrziat a
caracterelor sexuale secundare,
sterilitate sau infertilitate.

ABATERI DE LA CARIOTIPUL 46, XY LA SEXUL


MASCULIN

Sindromul Klinefelter (47,XXY)


Sinonime: barbatii XXY, XXYY, XXXY, XXXXY

Incidenta
1 la 500 nou nscui de sex masculin pt
47,XXY si de 1 la 300 n avorturile spontane
1/50000 pt 48,XXXY,
1/85000 pentru 49XXXXY

Cauze

Cauze

Sindrom Klinefelter

Teste de diagnostic
Cariotip standard
FSH, LH, estradiol
testosteronul ( la 12-14 ani sau la adultii
netratati)
gonadotrofine urinare = functia celulelor
Leydig anormala

Sfat genetic
Diagnostic antenatal
Riscul de recurenta nu e mai mare ca in
populatia generala.
Poate fi detectat prin amniocenteza si studiul
cariotipului fetal, parintii sunt sfatuiti privind
manifestarile clinice ale sindromului

Sindromul 47,XYY

aproximativ 3% dintre deinui i/sau pacieni


cu tulburri psihice (care necesit spitalizare),
prezint cariotip 47,XYY. Aceast constituie se
asociaz n proporie de 20% cu talia nalt.

Sindromul 47,XYY
n genere, constituia 47,XYY nu este nsoit
de dismorfii;
au fost descrise cazuri n care faciesul trdeaz
un comportament dur, agresiv; acnee juvenil,
sinostoz radio-ulnar i chiar hipogonadism.
sterilitate.

Deleii Yq
Lungimea cromozomului Y prezint variaii largi interindividuale. Acest caracter este motenit stabil, tatl i fiul
avnd cromozomi Y identici.
Anomaliile structurale ale cromozomului Y nu pot fi descrise
satisfctor doar prin studii microscopice datorita
dimensiunilor acestui cromozom.
Se folosesc markeri ADN pentru a defini cu precizie existena
anomaliilor structurale.

ABATERI DE LA CARIOTIPUL 46,XX LA SEXUL FEMININ

Sindromul Turner
(Disgenezia gonadal Bonnevie -Ullrich)

Definitie si criterii de diagnostic

prezena unui singur cromozom X,


monosomie complet sau parial prezent
n toate celulele sau numai ntr-o anumit
proporie,

Definitie si criterii de diagnostic

asociaz semne fenotipice de tipul nanism,


defecte n dezvoltarea ovarelor i diverse
malformaii viscerale.

La natere

semne patognomonice:

limfedeme la nivelul prii dorsale a minilor i picioarelor,


gt scurt i palmat,
urechi displazice i jos implantate,
uoar ptoz palpebral,
mandibul hipoplazic,
unghii distrofice .a.

Incidenta

15/1000 din sarcinile recunoscute sunt cu feti 45,X


dar 99% se termina ca avorturi spontane in primul
trimestru de sarcina

Anomalii structurale X

Izocromozomul X q
Izocromozomul Xp
Cromozomul X ring
Deleii Xp
Deletii Xq

Sindromul cu trisomie X - 47, XXX


(trisomia X)
Pacientele cu trisomie X prezint un fenotip
mai puin caracteristic.
Incidena este de 1 la 1000-1200 de nn de
sex feminin