C26.

Insulina si antidiabeticele
orale
Conf. dr. Olah Neli - Kinga
 Insulina
• Hormon peptidic
o 51 aminoacizi, M = 5808 Da
o Dimer legat prin punţi sulfurice
o Se asociază în hexameri în jurul unui ion de
zinc de care se leagă prin resturi de histidină
o Forma de stocare = hexamer
o Forma activă = monomer
• Secretat de celulele beta din pancreas
• Are rol în reglarea metabolismului glucidic şi lipidic, mai ales
reglează nivelul glicemiei
• Când nivelul insulinei nu este adecvată – diabet
o Diabet tip I – insulinodependent
o Diabet tip II - insulinorezistent
• Insulina este dependentă de specie
o Insulina porcină este cea mai similară cu cea umană
 Insulina
• 1869 Paul Langerhans identifică celulele pancreatice denumite
mai târziu insulele Langerhans
• 1889 Oscar Minkowski şi Joseph von Mering studiază rolul
pancreasului în digestie, evidenţiind pentru prima dată
legătura dintre pancreas şi diabet
• 1901 Eugene Opie demonstrează clar legătura dintre insulele
Langerhans şi diabet
• 1906 George Ludwig Zuelzer
• 1911-1912 E.L. Scott, Chicago
• 1915 Israel Kleiner, Universitatea Rockefeller
o au reuşite parţiale în tratamentul diabetului cu extract de pancreas
• 1916 dr. Nicolae Paulescu, Bucureşti, reuşeşte să regleze
glicemia prin injectare de extract apos de pancreas
• 1920-1922 Frederick Banting şi colaboratorii încearcă să
prepare un extract de pancreas pentru uz medicinal
o Prima injecţie a fost prea impură şi bolnavul a murit (reacţii
alergice) - 1922
 Insulina
• 1921-1922 – Firma de medicamente Eli Lilly oferă asistenţă pentru
prepararea de medicament pe bază de extract de pancreas sau
insulină purificată
• Începutul anilor 50 – Frederick Sanger – elucidează structura insulinei
• Anii 60 – Panayotis Katsoyannis şi Helmut Zahn – prima insulină
sintetică
• 1977 – prima insulină umană sintetică obţinută prin inginerie genetică
– E. Coli
• 1982 – Eli Lilly scoate pe piaţă prima insulină biosintetică „HUMULIN”
 Insulina şi analogii de
insulină
• În mod curent se foloseşte insulina umană obţinută prin biosinteză
sau semisinteză
• Analogii de insulină = insulină modificată, dar care în organism au
acţiune hipoglicemiantă
• Clasificare
o Funcţie de origine
o Funcţie de latenţă şi durată de acţiune
• Analogii de insulină 2 tipuri
o Absorbiţi rapid de la locul de administrare – acţiune mai rapidă ca
insulina administrat subcutanat
o Retard – eliberează insulina încet, pe o anumită perioadă de timp 8-24
ore
 Insulina animală
• Insulina porcină diferă printr-un singur aminoacid
• Insulina bovină diferă prin 3 aminoacizi
o Micile diferenţe pot induce reacţii alergice grave
o Înlocuit cu insulina umană biosintetizată
 Tipuri de insuline şi
analogi
• Insulina umană
o FE: 01/2011:0838
o Pulbere albă

• Insulina lispro
o FE: 01/2008: 2085
o Pulbere albă
o Se obţine prin tehnica ADN recombinat
o Lisina şi prolina de la capătul C al catenei B este inversat
o Modificarea impiedică formarea de dimeri şi hexameri şi creşte
cantitatea de monomer activ
 Tipuri de insuline şi
analogi
• Insulina aspartat
o FE: 01/2008:2084
o Pulbere albă
o Se obţine prin tehnica ADN recombinat
o Aminoacidul 28 de pe catena B – prolină - este înlocuit cu
un acid aspartic
o Modificarea impiedică formarea de hexameri şi creşte
cantitatea de monomer activ
• Insulina glulizin
o Pulbere albă
o Se obţine prin tehnica ADN recombinat folosind E. coli
 Tipuri de insuline şi
analogi
• Insulina glarginat
o Pulbere albă
o Se obţine prin tehnica ADN recombinat
o Se modifică 3 aminoacizi
• Se adaugă 2 arginine încărcate pozitiv la capătul C al
catenei B
o Solubilitate la pH slab acid şi mai mică solubilitate
la pH fiziologic
• Înlocuirea asparaginei din poziţia 21 al catenei A cu
glicină
o Evitarea deaminării şi dimerizării argininei
o Modificarea duce la un produs cu eliberare prelungită
 Tipuri de insuline şi
analogi
• Insulina detemir
o Pulbere albă
o Se obţine prin tehnica ADN recombinat pe
Saccharomyces cerevisiae
o Eliberare prelungită până la 20 ore

• Insulina degludec
o Pulbere albă
o Se obţine prin tehnica ADN recombinat
o Eliberare prelungită cu administrare o dată la 3 săptămâni
 Insuline şi analogi cu
acţiune rapidă
• Soluţii apoase de insulină amorfă sau cristalizată la pH acid
• Acţiune la 15-60 min, cu max. 1-4 ore, cu durată de 6-8 ore
• Soluţii sau suspensii injectabile, s.c.
• Insulina umană
o Actrapid, Humulin, Insuman rapid
• Insulina lispro
o Humalog, Liprolog Kwikpen
• Insulina aspartat
o Novorapid
• Insulina glulizin
o Apidra
 Insulina şi analogi cu
acţiune intermediară
• Conţin suspensie de insulină retard
• Administare exclusiv s.c.
• Latenţa de 1-2 ore, cu maxim la 4-6 ore şi durată de 10-16 ore
• Insulina umană
o Humulin LN-N, Insulatard, Insuman basal
• Insulina lispro
o Humalog NPL, Humalog basal kwikpen
• Cu debut rapid
o Insulina umană
• Actraphane, Humulin M, Insuman comb, Mixtard
o Insulina lispro
• Humalog mix
o Insulina aspartat
• Novomix
 Insuline şi analogi cu
acţiune prelungită
• Administrare s.c.
• Acţionează în 2-3 ore, cu maxim la 8 ore şi durează
18-24 ore
• Insulina glarginat
o Lantus

• Insulina detemir
o Levemir
 Insuline şi analogi
• Indicaţii
o Diabet insulinodependent
o Diabet non-insulinodependent
o Stress, traumatisme, intervenţii chirurgicale
o Infecţii grave
o Decompensare metabolică
• Reacţii adverse
o Hipoglicemie
o Formare de anticorpi
o Alergii cutanate
o Lipodistrucţie la locul administrării
• Atentionari
o Omogenizare prin întoarcerea flaconului de min. 10 ori
 Antidiabetice orale
• Biguanidine
o Ex. metformin, buformin, fenformin
• Sulfoniluree
o Ex. tolbutamida, glipizide
• Tiazolidindione = glitazone
o Ex. rosiglitazona, pioglitazona, troglitazona
• Inhibitori ai alfa-glucozidazei
o Ex. miglitol, acarboza
• Incretinmimetice
• Analogi peptidici de tip glucagon
• Inhibitori ai dipeptidil peptidazei = gliptine
o Ex. vildagliptin, sitagliptin, saxagliptin, linagliptin, etc.
 Biguanidele
• Metformin
o FE: 01/2008:0931 - HCl
o Cristale albe
o Solubil în apă şi alcool
• Buformin
o Cristale albe sau gălbui
o Solubil în apă şi alcooli
o Insolubil în eter etilic şi cloroform
o Toxic – în retragere de pe piaţă
• Fenformin
o Toxic – s-a retars de pe piaţă
Metformin
 Metformin
• Nu se metabolizează
• Este excretat prin secreţie tubulară fără a fi transformat
• Supresează producţia de glucoză în ficat – gluconeogeneza
hepatică
• Activează protein-kinaza activat de AMP – cu rol în reglarea nivelului
de secreţie a insulinei, în metabolismul glucidic şi lipidic
• Ajută activitatea periferică a insulinei
• Creşte oxidarea acizilor graşi
• Este un antihiperglicemiant, nu hipoglicemiant
 Metformin
• Indicaţii
o Diabet non-insulinodependent
o Ajută la reducerea LDL-colesterolului şi trigliceridelor
o Nu ajută acumularea în greutate
• Reacţii adverse
o Fenomene dispeptice
o Astenie, cefalee
o Acidoza lactică
o Hipoglicemie în cantităţi mari sau asociere cu alte antidiabetice
• Important
o Se întrerupe administrarea cu 48 ore înainte de operaţii sau examene
radiologice cu iod
o Contraindicat în insuficienţăcardiacă, hepatică sau renală
 Metformin
• Interacţiuni
o Antagonişti ai receptorilor H2 (ex. cimetidina) şi antibioticele beta-
lactamice reduc eliminarea metforminei
 Metformin
• Comprimate – 500, 850, 1000 mg
o Altroin, Diaformin, Dipimet, Glucophage, Medifor, Meguan,
Metfogamma, Normaglic, Siofor
• Combinaţii - comprimate
o Cu glibenclamid
• Bidiab, Glibomet, Formagliben, Gliformin, Glucovance
o Cu rosiglitazona
• Avandamet
o Cu pioglitazona
• Competact, Glubrava
o Cu sitagliptin
• Efficib, Janumet, Velmetia
o Cu vildagliptin
• Eucreas, Incandra, Zomarist
 Buformin
• Întârzie absorbţia glucidelor din tubul digestiv
• Are caracteristici asemănătoare metforminei
• Este destul de toxic – nu se prea mai foloseşte
• Silubin retard – drajeuri 100 mg
Derivaţi de sulfoniluree
o Generaţia 1
• Carbutamida
• Acetohexamida
• Clorpropamida

• Tolbutamida

• Tolazamida
 Derivaţi de
sulfoniluree
o Generaţia 2
• Glipizida

• Gliclazida

• Glibenclamida

• Glibornurida
• Gliquidona

• Glisoxepida
• Glicopiramida
• Glimepirida
 Derivaţii de sulfoniluree
• Se leagă de canalul de K ATP dependentă din
membrana celulelor beta pancreatice şi astfel
depolarizează membrana
• Se creşte eliminarea de insulină
 Derivaţii de sulfoniluree
• Au mecanism asemănător glinidelor – nu se asociază cu ele
• Stimulează creşterea şi regenerarea celulelor
• Cresc glicogenul hepatic şi scad glicogenoliza
• Indicaţii:
o Diabet non-insulinodependent fără risc de cetoacidoză
• Reacţii adverse
o Greaţă, tulburări digestive
o Erupţii cutanate, prurit
o Cefalee, ameţeli
o Creştere ponderală
o Hipoglicemie
• Contraindicat în diabet insulinodependent sau dezechilibrat, intervenţii
chirurgicale, cetoză, acidoză, precomă - comă diabetică, alergie la
sulfamide
 Tolbutamida
• FE: 01/2011:0304
• Pulbere cristalină albă
• Insolubilă în apă
• Solubilă în alcooli şi acetonă
• Se metabolizează hepatic prin izoenzima CYP2C19
• Comprimate 500 mg

p-toluen-sulfonamida butil-izocianat
 Glibenclamida
• FE: 01/2013:0718
• Pulbere cristalină albă
• Insolubilă în apă, solubilă în alcool
• Metabolizat hepatic
• Inhibă receptorii de sulfoniluree SUR1şi se leagă de canalele de K ATP
dependente din membrana celulelor beta pancreatice
• Comprimate – 1,75; 3,5 şi 5 mg – Mannil
• Combinaţii cu metformin
 Glipizida
• FE: 01/2010: 0906
• Pulbere cristalină albă
• Insolubilă în apă, alcool
• Solubilă în acetonă
• Biodisponibilitate bună – absorbţie rapidă
• Metabolizare hepatică prin hidroxilare
• Se administrează mai ales dimineaţa
• Comprimate 5, 10 mg - Glucotrol
 Gliquidona
• Excretat rin bilă
• Absorbţie rapidă
• Se administrează dimineaţa
• Comprimate – 30 mg - Glurenorm
 Gliclazida
• FE: 01/2008: 1524
• Pulbere albă
• Insolubil în apă, puţin solubil în alcool
• 20 % se excretă urinar, fără a fi transformat
• Acţionează asupra receptorilor SUR1 şi SUR2
o Cardioprotector, pancreatoprotector
• Are şi acţiune antiagregant plachetar
• Interacţiuni
o Pot determina hiperglicemie – danazolul, clorpromazina, glucocorticoizii,
progesterona şi agoniştii beta-2
o Pot determina hipoglicemie – fenilbutazona, alcoolul, fluconazolul, beta-blocantele
• Comprimate – 30, 60, 80 mg
o Adozid, Diabrezide, Diaprel, Diclazid, Esquel, Glyclada, Glizamed
 Glimepirida
• FE: 01/2008:2223
• Pulbere albă
• Insolubilă în apă, solubilă în metanol
• Se absoarbe uşor, fără a fi influenţat de alimente
• Este excretat ca metaboliţi prin urină
• Interacţiuni
o Efect hipoglicemiant – AINS, sulfamidele, cloramfenicolul, cumarinele
o Efect hiperglicemiant – tiazidele diuretice, produsele pentru tiroidă,
contraceptivele orale, fenitoina
• Comprimate – 1, 2, 3, 4, 6 mg
o Amaryl, Amyx, Glempid, Glimal, Glimegamma, Glimeran, Glime Tad, Meglimid,
Tineril, Zoryl
• combinaţii cu rosiglitazona – comprimate – Tandemact, Avaglim
 Tiazolidindione
• Agonişti ai receptorilor nucleari RgAPP – receptor gama activat al proliferării
peroxizomale
• Favorizează adipogeneza şi captarea acizilor graşi
• Scad rezistenţa la insulină
• Scad disponibilitatea lipidelor în ficat şi muşchi
• Cresc HDL-colesterolul
• Scad tensiunea arterială
• Indicaţii
o Diabet noninsulinodependent care nu răspunde la biguanidine şi
sulfoniluree
• Reacţii adverse
o Creştere în greutate, retenţie hidro-sodată, reduc formarea osului şi
densitatea
 Tiazolidindione
• Rosiglitazona

• Pioglitazona
o FE: 01/2013:2601
o Clorhidrat
o Pulbere cristalină albă
o Insolubil în apă, solubil în metanol
o Comprimate – 15, 30, 45 mg – Actos, Glustin
o Combinaţii cu metformin
 Inhibitori ai alfa-
glucozidazei
• Acţionează prin prevenirea digestiei
glucidelor
• Acarboza
o FE: 01/2008:2089
o Pulbere amorfă, albă sau gălbuie
o Solubilă în apă, metanol
o oligozaharidă

• Miglitol - monozaharidă
• Vogliboza
 Acarboza
• Inhibă enzimele responsabile de degradarea poli-, tri- şi dizaharidelor
la glucoză
• Inhibă şi alfa-amilaza pancreatică
• Indicaţii: diabet noninsulinodependent
• Reacţii adverse: diaree, flatulenţă, creşterea transaminazelor
• Contraindicat în sarcină, alăptare, cetoacidoză, ciroză, inflamaţii
intestinale
• Comprimate – 50, 100 mg - Glucobay
 Inhibitori ai dipepdidil
peptidazei 4
• Gliptinele
• Dipeptidil peptidaza 4 = DPP4 este o enzimă
responsabilă de inactivarea incretinelor
• Incretinele sunt hormoni endogeni
o Cresc sinteza şi eliberarea insulinei
o Se eliberează în intestin ca răspuns la ingestia de alimente
o Sunt dependente de glucoză
• Dacă concentraţiile sunt mari se creşte sinteza de insulină
o Concentraţii reduse de glucagon şi mai mari de insulină
producţie hepatică redusă de glucoză şi scade glicemia
o Peptidul glucagon-like 1 = PGL1
• Reduce secreţia de glucagon, încetineşte golirea stomacului
o Polipeptidul insulinotrop dependent de glucoză = PIG
 Inhibitori ai dipepdidil
peptidazei 4
• Indicaţii
o Diabet noninsulinodependent
• Reacţii adverse
o 1hipoglicemie, edeme, flatulenţă, somnolenţă
• Contraindicat în
o Diabet tip I, gastropareză diabetică, insuficienţă renală
• Risc de dezvoltare de tumori
o DPP4 limitează invazia tisulară cu celule canceroase
 Sitagliptin
• Metabolizat puţin la nivel hepatic, excretat renal
• Comprimate – 25, 50, 100 mg
o Januvia, Tesavel, Xelevia

• Combinaţii cu metformin
 Vildagliptin
• Metabolizat prin hidroxilare
• Comprimate – 50, 100 mg – Galvus, Jalra, Xiliarx
• Combinaţie cu metformin
 Saxagliptin
• Comprimate – 5 mg - Onglyza
 Incretinomimetice
• Stimulează eliberarea de insulină din pancreas
dacă concentraţia de glucoză este crescută
• Inhibă eliberarea de glucagon şi evacuarea
stomacului
• Ex. Exenatida, Liraglutida
 Exenatida
• Peptidă, care se suprapune peste GLP uman
• Agonist GLP-1
• Administrat s.c.
• Indicat în diabet tip II
• Reacţii adverse – scăderea apetitului, cefalee, nervozitate, ameţeli,
dispepsie, astenie
• Contraindicat în diabet tip I, gastropareză diabetică, insuficienţă
renală
• Soluţie injectabilă - Byetta
 Liraglutida

• Peptidă GLP umană acetilată

• Inhibă apoptoza şi stimulează
regenerarea celulelor beta
• Scade apetitul şi menţine greutatea
• Scade trigliceridele serice
• Soluţie injectabilă - Victoza
 Derivaţi de acid
carbamoil-metil-benzoic
• Glinidele
• Acţionează similar sulfonilureelor prin legarea de canalul de K ATP
dependent
• Au un control mai bun al hiperglicemiei postprandiale faţă de
sulfoniluree
• Indicat în diabet tip II
• Reacţii adverse – hipoglicemie, tulburări vizuale tranzitorii, diaree,
constipaţie, vomă, greaţă, etc.
• Contraindicat în diabet tip I sau decompensat, cetoacidoză,
tulburări hepatice şi renale
 Derivaţi de acid
carbamoil-metil-benzoic
• Repaglinida
o FE: 01/2008: 2135
o Pulbere albă
o Insolubilă în apă, solubilă în metanol
o Comprimate – 0,5; 1; 2 mg – Enyglid, Novonorm, Prandin
• Nateglinida
o FE: 04/2012:2575
o Pulbere albă
o Insolubilă în apă, solubilă în metanol
o Comprimate – 60, 120, 180 mg – Starlix, Trazec