Biguanide

Baze farmacodinamice

Nu stimuleaz pancreasul fiind active i n absena acestuia i n diabetul

aloxanic precum i dup hipofizectomie i suprarenalectomie. Inhib absorbia glucozei
din intestin. Inhib neoglucogeneza i glicogenoliza hepatic i stimuleaz glicoliza
anaerob. (Shen, Bressler, 1977). La animale normale aciunea apare numai dup doze
mari.
La om efectul hipoglicemiant apare n doze terapeutice numai la diabetici cu
hiperglicemie. Aciunea este cu att mai slab cu ct diabetul este mai echilibrat.
Biguanidele favorizeaz consumul intracelular de glucoz, reactiveaz, la nivelul
muchilor, insulina inactivat prin legarea de proteine.la om aciunea ncepe dup 2-3 zile
i este maxim dup 15-30 zile.
Au efect cetogen precum i anorexigen, antilipidogen, fibrinolitic, hipotiroidian.

Baze farmacotoxicologice

Hiporexie, greuri, gust metalic, uscciunea gurii, constipaie sau diaree.

Anestezie, cefalee. Un efect advers particular, cunoscut de mult timp, este acidoza lactic,
fenomen cu inciden rar dar grav, uneori letal. Concentraia lactatului este proporional
cu doza administrat. Efectul este consecina creterii glicolizei anaerobe.

Acest efect advers este mai frecvent la finformin (PhenforminumD.C.I.,

Dibotin

, D.B.I.R , InsoralR). Datorit acestui efect, produsele care conin fenformin, au

fost supuse restriciilor sau retrase din terapeutic n unele ri (ex. R.F.G., Canada,
Norvegia, S.U.A.). n alte ri s-a considerat c se poate menine n uz substana
respectiv, dar se insist pt. respectarea anumitor indicaii, valabile pt. toate biguanidele
care reduc la minimum riscul de acidoz lactic.

Baze farmacoterapice i farmacoepidemiologice

Pt. a obine efecte terapeutice optime i a evita reaciile adverse, ndeosebi

acidoza lactic trebuie s se aib n vedere mai multe aspecte.
Prescrierea

biguanidelor

se

va

face

numai

la

diabetici

aduli,

neinsulinodependeni, fr tendin la cetoz, fie n asociere cu o sulfoniluree, fie cnd

tratamentul dietetic sau scderea ponderal sunt insuficiente sau cnd sulfonilureele nu
pot fi folosite.
Pe ct posibil, se vor evita, pentru formin, doze mai mari de 100 mg/zi:;
preparatele retard, care evit atingerea de concentraii mari, ar fi preferabile.
Se va da atenie deosebit cazurilor de contraindicaii, reprezentate de situaii
patologice care favorizeaz acidoza lactic, de ex. Insuficiena renal ( cu creatinemie
peste 1,2 mg%, SI=110 mol/l), insuficien hepatic, alcoolici, insuficien cardiac,
infarct miocardic, stri care favorizeaz hipoxia (oc cardiogen sau toxiinfecios,
hemoragii, embolie pulmonar, gangren, tulburri ale circulaiei arteriale periferice),
diete hipocalorice severe i ndeosebi strile de inaniie, administrarea de diuretice i
antihipertensive care pot afecta funcia renal, urografie.
Bolnavii la care se administreaz buguanide vor fi examinai periodic, pt. a decela
factorii i condiiile care pot favoriza acidoza lactic; va avea n vedere c persoanele
care au depit vrsta de 60 de ani sunt mai susceptibile la acest efect advers.

Bolnavii tratai i cei care i ngrijesc vor fi instruii asupra semnelor de acidoz
lactic (anorexie, greuri, vome, creterea amplitudinii i frecvenei micrilor
respiratorii, dureri abdominale, diaree, pierderea cunotinei).

Exemple de biguanide

Diabetin

(buforminum)
Productor: Sicomed
Compoziie: Comprimate retard coninnd 100 mg buformin clorhidric.
Aciune terapeutic: Antidiabetic oral de sintez, activ numai n prezena
insulinei endogene sau exogene.
Indicaii: Diabetul zaharat de tip II cnd regimul dietetic nu poate restabili
echilibrul metabolic.
Contraindicaii: Coma i precoma diabetic, acidoz, insuficiena renal i
hepatic sau cardiovascular grav, sarcin, diabetul zaharat de tip I netratat corect cu
insulin.
Reacii adverse: Dup 1-2 luni de tratament pot aprea: astenie, scderea n
greutate.
Mod administrare: Tratamentul va fi strict individualizat, tatonndu-se doza
eficient. n general sunt necesare 2-3 comprimate la pacienii cu glicemia de 200 mg %.
Doza zilnic este de dou prize (dimineaa i seara), dup mese. Doza de ntreinere este
de 1-2 comprimate pe zi, asociate la nevoie cu alte antidiabetice orale.

Diabetin Retard

(buformine, buformin-retard, silubin-retard)

Prezentare: Comprimate de 170 mg de buformin tosilat sub form retard.
Aciune terapeutic: Biguanid antidiabetic cu efect prelungit.
Indicaiile i contraindicaiile sunt aceleai cu ale medicamentului Meguan.
Administrare: Dou prize, dimineaa i seara. Poate fi suficient un singur
comprimat, dimineaa.
Reacii adverse: Anorexie, gust metalic sau amar, grea, vom, diaree, foarte rar
acidoz lactic (risc letal, se oprete medicaia imediat i se instituie tratamentul adecvat).
Mai bine suportat dect meguanul.

Meguan

(metforminum)
Productor: Sicomed
Compoziie: Comprimate coninnd 0,500 g clorhidrat de metformin.
Aciune farmacoterapeutic: Agent hipoglicemiant din grupa biguamidelor, ce
favorizeaz consumul intracelular de glucoz i reactiveaz la nivel muscular insulina
inactivat prin legarea de proteine. Timpul de njumtire este aproximativ 3 ore; nu se
leag de proteinele plasmatice; se excret prin urin sub form nemodificat.
Indicaii: n asociere cu regimul alimentar n tratamentul diabetului noninsulinodependent de tip II, diabet la obezi, diabet pletoric, diabetul adultului
supraponderal, diabetul adultului normoponderal. n completarea tratamentului cu
insulin n diabetul zaharat de tip I, diabet instabil, diabet insulinodependent.

Contraindicaii: Insuficien renal organic sau funcional; infecie urinar,

deshidratare, vom, febr, stri infecioase, insuficien hepatocelular, intoxicaie
alcoolic acut, decompensare acidocetozic, precom diabetic, sarcin.
Reacii adverse: Tulburri gastrointestinale la nceputul tratamentului ce se
redreseaz spontan.
Mod de administrare: n diabetul noninsulinodependent: 2-3 comprimate pe zi n
timpul meselor sau dup (posologie adoptat n funcie de testele biologice); n diabetul
insulinodependent, n completarea tratamentului cu insulin, 2-3 tb./zi.
Condiii de pstrare: La adpost de lumin, umiditate i cldur.

Metformin BMS antidiabetic oral

(metforminum)
Prezentare: Conine clorhidrat de metformin BP ca substan activ; conine 500
mg metformin: comprimate filmate albe, rotunde, convexe.
Proprieti: Reducerea glucozei n snge n prezena insulinei endogene sau
exogene. Nu cauzeaz crize hipoglicemice. Efect de scdere ponderal la diabetici.
Absorbia este relativ lent, comparativ cu eliminarea rapid sub form nemodificat.
Indicaii: Diabet zaharat stabil la maturitate, necomplicat cu cetoze, n special la
supraponderali. Este necesar combinarea cu sulfoniluree n cazurile dificile.
Metformin poate fi utilizat n diabete labile ca supliment al tratamentului cu
insulin pentru a evita criza hipoglicemic.
Dozaj i administrare: Individualizat, iniial 500 mg de dou ori pe zi, la mas,
ce se poate crete gradat la maxim 1 g de trei ori pe zi. Dozajul de meninere este 1,7 g
zilnic n doz unic dimineaa sau divizat n dou doze.
Contraindicaii: Metformin este contraindicat n cetoacidoz sau com
diabetic, insuficiena sever renal sau hepatic, cardiac sau infarct miocardic recent.
Nu este recomandat administrarea n sarcin.
Alptare: nu exist informaii suficiente.

Efecte adverse: Este bine tolerat, dar se pot produce tulburri gastrointestinale
care dispar cu reducerea dozajului. Se va ncepe cu doze mici care cresc treptat. Rar,
reacii alergice uoare.
Precauii: Nu se produce hipoglicemie prin monoterapie cu Metformin. Totui,
ea se poate produce cnd se administreaz Metformin mpreun cu sulfoniluree, insulin
sau alcool. La doze excesive, se poate declana acidoza. Semne i simptome sugestive
sunt: grea, diaree, durere abdominal, dispnee.
Tratament: Este recomandat terapia intens de susinere care trebuie condus
spre corectare pierderii de lichid i a tullburrilor metabolice.

Antidiabetice biguanide
Metformin i buformin
Sunt biguanide care scad glicemia crescut a diabeticilor, fr s modifice glicemia
normal. Deci sunt antihiperglicemiante, cu efect terapeutic favorabil cnd nivelul
plasmatic al glicemiei nu este peste 200 mg/dl.
Mecanism de aciune
Modalitatea de aciune nu este explicat n totalitate.
Efectul biguanidelor este condiionat de pstrarea unei funcionaliti limit a
pancreasului. El se exercit extrapancreatic i const, n principal, n promovarea
efectelor tisulare ale insulinei:
scderea producerii hepatice de glucoz prin diminuarea glicogenolizei i a
gluconeogenezei,
stimularea captrii musculare a glucozei mediat de insulin i creterea
glicolizei tisulare,
creterea captrii glucozei n esutul adipos, cu creterea oxidrii sale la acest
nivel,
creterea utilizrii splahnice a glucozei,

scderea absorbiei intestinale a glucozei, cu creterea conversiei glucozei spre

lactat n enterocite i creterea moderat a lactacidemiei.
inhibiia lipolizei i scderea nivelelor de acizi grai liberi,
reducerea nivelelor de glucagon plasmatic.
Mecanismul chimic de aciune pare a fi o fixare a extremitii lipofile a
biguanidelor asupra lipoproteinelor membranare, n timp ce partea ionic va modifica
potenalul de suprafa. La pH fiziologic biguanidele sunt protonate. Acest lucru produce
efecte metabolice diferite n funcie de celule, esuturi, organe. La diabetici efectul final
este reducerea hiperglicemiei, n timp ce la sntoi mecanismele de contra-reglare
mascheaz efectele medicamentului, iar glicemia nu este modificat.
Mecanisme celulare:
-creterea legrii insulinei de receptori,
-stimularea activitii tirozinkinazei receptorilor insulinici,
-amplificarea transportului celular al glucozei prin activarea transportului GLUT4,
-creterea activitii glicogensintetazei.
Scderea glicemiei apare doar n diabetul zaharat de tip 2. Metforminul acioneaz
mai ales asupra hiperglicemiei bazale, dar reduce i amplitudinea creterilor glicemice
postprandiale.
Biguanidele determin i o scdere moderat n greutate. Efectul nu este corelat cu
scderea glicemiei i ar putea fi explicat fie printr-un mecanism central de a reduce
ingestia caloric, fie prin creterea pierderilor de energie.
Metforminul reduce proinsulina i moleculele proinsulin-like, care par a avea rol
aterogen. Scade semnificativ nivelul trigliceridelor, VLDL i moderat al LDL-ului. Are
slab efect fibrinolitic i antiagregant plachetar. Prin aceste aciuni metforminul ar avea
efect protector mpotriva complicaiilor microvasculare din diabetul zaharat de tip 2.
Farmacocinetic
Metforminul se absoarbe repede din intestin, cca 60%. Nu se leag de proteinele
plasmatice. T1/2 scurt. Se elimin urinar nemodificat. Efectul de scdere a glicemiei

apare dup 1 2 sptmni, interval n care metforminul modific expresia genelor

enzimelor cheie implicate n metabolismul hepatic, muscular i adipocitar.
Se indic n diabetul zaharat de tip 2 la persoane supraponderale sau obeze.
Se poate asocia cu sulfamide antidiabetice, repaglinida, acarboza, tiazolidindionele.
Tratamentul ncepe cu cte 500 mg imediat dup masa de diminea i sear,
dozele putnd crete lent pn la 1,5 2 g/zi.
Efecte adverse:
-tulburri gastrointestinale: balonri, flatulen, anorexie, grea, vrsturi, diaree,
-gust metalic (disgeuzie),
-acidoza lactic, efect foarte rar la metformin. Ea s-a ntlnit la fenformin care a i
fost scos din utilizarea clinic. Cauzele favorizante sunt cetoza diabetic, insuficiena
renal, insuficiena hepatic, postul prelungit, infecii grave, consumul de buturi
alcoolice. Se manifest prin crampe musculare, dureri abdominale intense i astenie
marcat, com, colaps, polipnee, mortalitate peste 80%;
-hipoglicemia este rar asociat monoterapiei cu metformin, dar este potenat de
consumul abuziv de alcool;
-hepatotoxicitate la metformin.
Contraindicaii
-insuficiena renal,
-insuficiena cardiac,
-hepatopatii cronice,
-btrni peste 80 ani, sarcin, lactaie,
-diabet de tip 1,
-dependena de alcool,
-infecii sistemice, oc,
-deficit de vitamina B12.
Interaciuni medicamentoase
-furosemidul crete aria de sub curb a metforminului,
-nifedipina crete absorbia metforminului,
-cimetidina, amiloridul, digoxina, morfina, trimetoprimul competiioneaz cu
secreia tubular a metforminului

-AINS reduce viteza de filtrare glomerular, scade clearance-ul metforminului

-risc crescut de acidoz lactic n timpul intoxicaiei etilice, la asocierea cu
diuretice i produse iodurate de contrast.