FEDERAȚIA CULTURAL UMANITARĂ “HENRI COANDA” ORADEA

FILIALA BISTRIȚA
ȘCOALA POSTLICEALĂ “HENRI COANDA” BISTRIȚA
SPECIALIZAREA: ASISTENT MEDICAL DE FARMACIE

LUCRARE DE PROIECT

COORDONATOR:
FARMACIST
MAN COSMINA

ABSOLVENT:
BUTA MARIA TEODORA

BISTRIȚA 2015
FEDERAȚIA CULTURAL UMANITARĂ “HENRI COANDA” ORADEA
FILIALA BISTRIȚA
ȘCOALA POSTLICEALĂ “HENRI COANDA” BISTRIȚA
SPECIALIZAREA: ASISTENT MEDICAL DE FARMACIE

“INSULINA SI ANTIDIABETICE
DE SINTEZĂ”

COORDONATOR:
FARMACIST
MAN COSMINA

ABSOLVENT:
BUTA MARIA TEODORA

BISTRIȚA 2015
 CUPRINS

MOTIVATIA LUCRARII...........................................................................2

SCURT ISTORIC……………….................................................................3

CAPITOLUL I. INSULINA.........................................................................5

1.1. Structură, sinteză, depozitare, eliberare, metabolizare…...................5

1.2. Transportorii de glucoză….................................................................8
1.3. Specii de insuline................................................................................11
1.4. Indicaţii terapeutice.............................................................................17

CAPITOLUL II. ANTIDIABETICE...........................................................19

2.1. Insulinsecretagoge (antidiabetice orale).............................................19

2.2. Antidiabetice biguanide……..............................................................28
2.3. Glucagonul şi alte substanţe hiperglicemiante……............................34

CONCLUZIE…….........................................................................................35

BIBLIOGRAFIE……………………………………………………………36

1
 MOTIVATIA LUCRARII

Intr-o lume in care existenta cotideana a intrat intr-un ritm ametitor si

solicitant trebuie sa invatam cum sa ne pastram sanatatea, dar mai ales cum sa
reactionam in caz de imbolnavire. Chiar daca ne conducem in viata dupa un
motto ca acesta ,, E preferabil sa te epuizezi decat sa ruginesti,, David. J.
Schawartz (puterea magica a gandului). Trebuie sa stim si ce riscuri impune
abordarea unui stil de viata.
Am ales acest subiect deoarece diabetul este o boala metabolica foarte des
intalnita. Numarul de bolnavi diabetici este in crestere in Romania, dar si in alte
tari europene.
Diabetul reprezinta o afectiune cronica, nevindecabila in care nivelu zaharului
din sange (mai precis al glucozei) nivel numit glicemie poate deveni mai mare
decat cel considerat momentan.
Exista doua tipuri de diabet, diabetul de tip I si diabetul de tip II. La baza
diabetului indiferent de tip sta o problema legata de sinteza, secretia si
eficacitatea actiunii insulinei. Aceasta este un hormon secretat de o zona mica
aflata in pancreas(zona insulara) care are drept actiune centrala controlul
glicemiei. Dupa ce mancam gluicidele din alimente se digera si se absorb, trec in
sange catre celule, care o folosesc drept sursa de energie. In cazul diabetului
acest ciclu firesc nu poate avea loc, fie pentru ca nu exista suficienta insulina, fie
pentru ca modul in care actioneaza insulina este necorespunzator.
In diabetul de tip I care debuteaza in general la varste tinere, celulele
producatoare de insulina sunt distruse intr-un mecanism autoimun. Din cauza
varstei de debut diabetul de tip I se mai numeste si diabet juvenil, dar el poate sa
apara si catre varsta de 40 de ani. Frecvent are o componenta genetica, intr-o
familie existand mai multi membri cu aceasta boala. Tratamentul specific
diabetului de tip I este reprezentat de administrarea de insulina pe parcursul
intregi vieti.
Abordand acest subiect, am vrut sa invat cat mai multe lucruri despre aceasta
boala si despre importanta unei vieti echilibrate, mai ales sa pot transmite si
celorlalti eceste informati. Cheia evitari sau intarzieri aparitiei si a evolutiei
complicatilor este mentinerea prin tratament si masuri igieno-dietetici, glicemiei
in limite normale.
Bolnavi de diabet trebuie sa aiba la cunostinta ca, tratamentul medicamentos
este specific fiecarui tip de diabet si este prescris si monotorizat de medici
specialisti si medici de familie. Alaturi de tratamentul medicamentos o
importanta esentiala pentru diabetici o are tratamentul igieno- dietetic, pastrarea
unei greutati corporale normale, alimentatie sanatoasa, masuri dietetice.

2
 SCURT ISTORIC

Insulina este un hormon, secretat de insulele lui Langerhans  (celulele beta

ale pancreasului endocrin), ce participa la metabolismul glucidelor. Insulina este
cel mai important hormon in metabolismul glucidelor, contribuind in primul
rand la micsorarea concentratiei glucozei in sange, deoarece mareste
permeabilitatea membranei celulare pentru glucoza si are o actiunea
antagonista glucoganului.
Celulele beta sunt sediul sintezei, depozitarii si eliberarii de insulina, iar
continutul in insulina este paralel cu numarul granulelor din aceste celule,
granulele fiind considerate acumulari de insulina. Abundenta granulatiilor
depinde de echilibrul intre sinteza si nevoia de insulina a organismului, iar
zincul ar juca un rol important in mentinerea insulinei in granule, unde este gasit
in concentratii mari.
Concentratia este mai mica in capul pancreasului si mai mare in coada.
Diabetul zaharat era deja cunoscut ca boala de multa vreme, dar legatura directa
cu un organ a fost facuta in 1889 la Strassbourg, dupa ce cercetatorii germani
Joseph von Mering (1845-1908) si Oskar Minkowski (1858-1931) au facut
pancreatectomie totala la un caine, la care, apoi, au observat aparitia diabetului.
Cercetari ulterioare trebuiau sa demonstreze faptul invers si anume ca extrasul
de pancreas are influenta favorabila asupra simptomelor diabetului.
Este meritul cercetatorului francez Edouard Laguesse (1861-1927), care
incepand cu 1893 a sustinut in mod constant ideea ca secretia endocrina a
pancreasului ar putea fi produsa in “insulele lui Langerhans”. In anii care au
urmat, numerosi cercetatori precum Scobolew (1846-1919), Eugen Lindsay Opie
(1873-1962), Anton Weicheseilbaum (1845-1920), James Homer Wright (1871-
1928), Ditmar Finkler (1852-1912), Wilhelm Heiberg (1853-1920), au semnalat
modificari ale “insulelor Langerhans” la pacientii diabetici.
Minkowski, a incercat inlaturarea diabetului la cainii pancreatectomizati,
prin hranirea acestora cu pancreas proaspat, fara a avea un rezultat. In 1890, tot
acest cercetator, obtine un preparat uscat din pancreas proaspat, pe care il va
numi “Pancreatina”. Astfel de incercari vor mai fi facute si de altii, inclusiv de
savantul roman N.C.Paulescu, cu acelasi insucces.

3
 Nicolae Paulescu (1869-1931), profesor la Facultatea de Medicina din
Bucuresti, a descoperit hormonul antidiabetic eliberat de pancreas, pe care l-a
numit “Pancreina”. Efectul unui extract pancreatic asupra corpilor cetonici si
ureii (substante care apar in diabetul zaharat dezechilibrat) a fost demonstrat
pentru prima data de Paulescu in anul 1921. In sesiunea din 23 iulie 1921 a
Societatii de Biologie, Nicolae Paulescu a comunicat rezultatele cercetarilor sale
privind actiunea extractului pancreatic in cazurile de diabet, rezultate publicate
apoi in revista Societatii – “Archives Internationales de Physiologie”(articolul
“Pancreina“, in numarul din 31 august 1921) revista cu aparitie simultana in
Franta si Belgia.

In anul 1922, Paulescu a obtinut de la Ministerul Industriei si Comertului

din Romania brevetul de inventie nr. 6255, intitulat “Pancreina si procedeul sau
de fabricare”.
Paternitatea descoperirii insulinei a fost insa in intregime si in mod eronat
atribuita cercetatorilor canadieni Fr. Grant Banting si Ch. Herbert Best, carora
le-a fost acordat Premiul Nobel, in anul 1923.
Canadienii Banting si Best au lucrat in problema extrasului de pancreas in
august 1921 si produsul obtinut de ei l-au denumit initial “Isletin”, cu toate ca
belgianul Jean de Meyer a creat termenul de “Insulina” in 1909.

Nicolae Paulesc

4
 CAPITOLUL I.
INSULINA

Definitie:
Este un hormon secretat de către pancreas cu rol in micşorarea nivelul
glucozei în sânge (acţiune hipoglicemiantă),  favorizează sinteza proteinelor şi
împiedică distrugerea lipidelor. Reglarea secreţiei de insulină este directă , o
hiperglicemie (creşterea nivelului sangvin al glucozei) stimulează sintetizarea sa.

1.1 Structură, sinteză, depozitare, eliberare, metabolizare.

Insulina este secretată de celulele B pancreatice.Ea aparţine familiei

peptidelor numite “factori de creştere de tip insulinic” Molecula are Mr de
aproximativ 6.000 şi constă din 2 lanţuri polipeptidice - A (21 aminoacizi) şi B
(30 aminoacizi) – legate prin două punţi disulfidice. Insulina rezultă din
precursori. Din pre-proinsulină se formează iniţial proinsulina prin ruperea unui
segment peptidic ataşat la capătul lanţului B. Insulina rezultă din proinsulină
prin ruperea unui lanţ peptidic (peptida C), înterpus între lanţurile A şi B.
Pancreasul endocrin secretă circa 50 U insulină/zi. O unitate internaţională
prezintă o activitate de scădere a glicemiei la iepure, egală cu cea a 0,04167 mg /
41,67 micrograme preparat standard internaţional. In celulele B preproinsulina
se formează prin sinteză directă de către ADN/ARN. Ea trece în proinsulină, un
singur lanţ proteic lung. Proinsulina este prelucrată în aparatul Golgi şi
împachetată în granule, unde este hidrolizată prin endoprotează în insulină şi un
segment rezidual, peptida C, prin scoaterea a 4 aminoacizi. Insulina şi peptida C
sunt secretate ca răspuns la substanţele ce stimulează eliberarea, în special
glucoza. Granulele din celulele B pancreatice stochează insulina în cristale care
sunt formate din 6 molecule de insulină şi 2 ioni de zinc.

Secreţia de insulină

La nivel circadian are 2 componente majore:

-secreţia bazală care se desfăşoară interprandial, nocturn şi în perioadele
de post. Este de aproximativ 1 u/oră (Uunităţi internaţionale; standardul
gravimetric actual este de 28,7 U/mg insulină. Secreţia este pulsatorie;
-secreţia prandială este declanşată de ingestia mai ales a hidraţilor de
carbon şi creşte de 5-10 ori faţă de nivelul bazal.
Secreţia de insulină este reglată nu numai de glucoză, dar şi de unii
hormoni cât şi de sistemul vegetativ. Glucoza crescută în sânge pătrunde în
celulele beta pancreatice prin intermediul proteinei transportoare GLUT2.
Intracelular glucoza este metabolizată de o glucokinază cu formarea şi creşterea
ATP în aceste celulele, cu blocarea canalelor de K+ dependente de ATP.

5
Scăderea efluxului de K+ prin aceste canale determină depolarizarea membranei
şi deschiderea canalelor de Ca2+ voltaj dependente. Creşterea Ca2+ i.c.
determină exocitoza pulsatilă a insulinei.
Epurarea insulinei se face în ficat şi rinichi prin hidroliza conexiunilor
disulfidice între lanţurile A şi B sub acţiunea glutation insulintranshidrogenazei
(insulinaza); în faza următoare se produce degradarea prin proteoliză.
Circa 60% din insulina secretată de pancreas este degradată în ficat şi 35 –
40% se elimină prin rinichi.Totuşi, din insulina administrată ca medicament la
diabetici 60% se elimină prin rinichi şi 30 – 40% se degradează în ficat. T1/2
plasmatic este de 5 – 6 minute. La nivel renal insulina este filtrată glomerular, se
reabsoarbe tubular şi apoi este degradată în rinichi.In celulele hepatice
complexul insulină-receptor se internalizează în mici vezicule numite endozomi,
unde este iniţiată degradarea.

Mecanism de acţiune

Insulina acţionează asupra unor receptori specifici membranari pe celule

ţintă, în special din ficat, muşchi, ţesut adipos. Cantitatea acestora este controlată
de nivelul hormonului. Receptorul insulinic este format din 2 heterodimeri,
fiecare conţine o subunitate  la exteriorul membranei şi constituie locul de
recunoaştere a insulinei şi o subunitate  care traversează membrana şi conţine
o tirozinproteinkinază. Când insulina se leagă la subunitatea  este stimulată
activitatea proteinkinazei în subunitatea . Fosforilarea porţiunii  a receptorului
caracterizează agregarea heterodimerilor  şi stabilizarea stării active a
tirozinhidroxilazei din receptor (efect autocatalitic). Au fost identificate 9
substraturi pentru receptorul insulinic activat. Primele proteine fosforilate de
către tirozinkinaza activată din receptor se numesc substratul-1 insulin receptor
(IRS-1), care are peste 22 locuri de fosforilare a tirozinei şi substratul-2 insulin
receptor (IRS-2). După fosforilarea tirozinei în diferite locuri critice, IRS-1 şi
IRS-2 se leagă şi activează alte kinaze cu fosforilări ulterioare. Fosforilarea altor
proteine în cascadă în celule este efect major şi reprezintă “mesajul secund”
deoarece se produce o translocare a unor proteine spre suprafaţa celulei şi ca
atare glucoza este transportată în celulă. In final complexul insulină-receptor
este internalizat.
Au fost descrise influenţe asupra procesului de transcripţie şi translaţie şi
creşterea consecutivă a sintezei proteice. Răspunsul terminal al acţiunii insulinei
include:
-o modificare a membranei care permite o creştere a vitezei de intrare a
glucozei, aminoacizilor şi ionilor de potasiu, magneziu şi fosfat în celulă;
-o creştere a utilizării glucozei care poate fi folosită pentru a stoca energie
(sinteza de glicogen, lipide şi proteine) sau poate fi folosită pentru ardere;

6
 -o reglare a transcripţiei unor gene specifice (exemplu – inhibiţia
transcripţiei fosfoenolpiruvat carboxikinază prin insulină explică acţiunea sa de
inhibare a gluconeogenezei).
Deci, prin legarea insulinei de receptorul său se activează transportorul
pentru glucoză GLUT-4 în muşchi şi ţesutul adipos, se acumulează K şi fosfat
în celulă, ceea ce se corelează cu transportul glucozei în unele ţesuturi şi sunt
inhibate metabolismele ce depind de adenilatciclază: lipoliza, proteoliza,
glicogenoliza.
Unii hormoni ca hidrocortizonul scad afinitatea receptorilor pentru
insulină, hormonul de creştere în exces creşte această afinitatea.

Efectele insulinei asupra celulelor ţintă

Acţiunea insulinei asupra transportorilor glucozei

Transportor Ţesut Km glucozei Funcţie

(mmol/L)
GLUT 1 toate ţesuturile, în 1–2 captarea bazală a
special hematii; glucozei;
creier transportul prin bariera
hemato-encefalică

GLUT 2 celulele beta, 15 – 20 reglarea eliberării de

pancreatice, rinichi, insulină, alte aspecte
ficat, stomac ale homeostaziei
glucozei
GLUT 3 creier, rinichi, <1 captare în neuroni, alte
placenta, alte țesuturi
țesuturi

GLUT 4 muşchi, ţesut adipos =5 captarea glucozei

mediată de insulină

GLUT 5 intestin, rinichi 1–2 absorbţia fructozei

1.2 Transportorii de glucoză

7
 Insulina are un rol important asupra moleculelor de transport care
facilitează mişcarea glucozei prin membranele celulare. Aceşti transportori sunt
implicaţi în etiologia şi manifestările diabetului. GLUT 4, cantitativ cel mai
important în scăderea glucozei din sânge, este înclus în membranele celulelor
musculare şi adipocitelor prin insulină de la veziculele de stocaj intracelulare.
Deficitul de GLUT 2, care mediază transportul glucozei în celulele B
pancreatice poate contribui la reducerea secreţiei de insulină în diabetul de tip 2.

Acţiunea insulinei la nivelul ficatului

-inversează aspectele catabolice ale deficitului de insulină

 inhibă glicogenoliza,
 inhibă conversia acizilor graşi şi aminoacizilor în cetoacizi
 inhibă conversia aminoacizilor în glucoză (gluconeogeneza).
Aceste efecte sunt realizate direct prin fosforilări induse de insulină, cu
activarea piruvatkinazei, fosfofructokinazei şi glucokinazei, cu reprimarea
enzimelor gluconeogenetice (piruvat carboxilaza, fosfoenolpiruvat
carboxikinaza, fructozo-bifosfataza şi glucozo-6-fosfataza). Insulina exercită şi
efecte indirecte de scădere a gluconeogenezei hepatice şi cetogenezei prin
reducerea fluxului de acizi graşi spre ficat datorită acţiunii sale antilipolitice la
nivelul ţesutului gras.
-acţiune anabolică
 promovează stocarea glucozei ca glicogen (induce glucokinaza şi
glicogensintetaza, inhibă fosforilaza).
-scade producerea ureei,
-scade catabolismul proteic, scade AMPC,
-promovează sinteza trigliceridelor şi formarea de VLDL,
-creşte captarea K+ şi fosfatului în hepatocit. Creşterea influxului K+ se
datorează stimulării ATP-azei Na+/K+ membranare.
Scade eliberarea glucozei prin scăderea gluconeogenezei şi creşterea
sintezei de glicogen.

Efecte la nivelul musculaturii:

8
 -creşte sinteza proteică prin:
 creşterea transportului aminoacizilor la nivelul muşchilor,
 stimularea activităţii ribozomale,
 scade catabolismul proteic şi eliberarea de aminoacizi,
-creşte intrarea de corpi cetonici în celulă;
-creşte sinteza de glicogen cu refacerea stocurilor de glicogen consumat în
activitate prin:
 creşterea transportului glucozei în celula musculară,
 activarea glicogen sintazei şi inhibarea fosforilazei;
In cazul unui bărbat de 70 kg în ţesutul muscular este stocat aproximativ
500 – 600 mg. glicogen.
-creşte intrarea K+ în fibra musculară.

Efecte la nivelul ţesutului adipos

Creşte cantitatea de trigliceride prin:

-inducerea şi activarea lipoproteinlipaza cu hidroliza trigliceridelor
din lipoproteinele circulante,
-favorizarea transportului glucozei în celulă pentru a genera
glicerofosfat ca un produs metabolic, care permite esterificarea acizilor graşi
furnizaţi prin hidroliza lipoproteinelor,
-reducerea lipolizei trigliceridelor stocate i.c. prin inhibarea directă a
lipazei i.c. probabil prin suprimarea producerii de AMPC şi defosforilarea
lipazei.

Efecte generale

Stimulează creşterea şi diferenţierea celulară.

Diabetul zaharat se caracterizează printr-un deficit relativ sau absolut de
insulină.
Diabetul zaharat juvenil sau de tip 1 insulino-dependent este mai sever şi
se datoreşte incapacităţii pancreasului endocrin de a secreta insulina.
Tratamentul cu insulină este obligatoriu.
Diabetul zaharat al adultului, de tip 2 sau non-insulinodependent se
caracterizează printr-un nivel plasmatic normal al insulinei, dar un răspuns
secretor insulinic inadecvat la creşteri ale glicemiei. In această formă de diabet
reglarea glicemiei se poate face de multe ori prin dietă sau dietă plus
antidiabetice orale.
Simptomele diabetului zaharat sunt determinate de consecinţele metabolice
ale deficitului de insulină:

9
 -insuficienţa utilizării glucozei  hiperglicemie, hiperosmolaritate
sanguină, datorită caracterului osmotic al glucozei, glicozurie, diureză osmotică,
deshidratare ce duce la senzaţia de sete şi polidipsie, scăderea producerii de
energie;
-dacă glicemia rămâne crescută mai mult timp se realizează glicozilarea
neenzimatică a unei cantităţi reduse de hemoglobină A, determină apariţia
hemoglobinei glicozilate – HbA1C ; nivelul hemoglobinei glicozilate este un
parametru utilizat în clinică, drept indice de control al DZ.
Hiperglicemia este însoţită paradoxal de un deficit intracelular de glucoză.
Cu toate acestea, celulele au nevoie de energie pentru buna lor funcţionare.
Creierul este un organ foarte sensibil la variaţii mari ale glicemiei, metabolismul
său fiind dependent de glucoză. In aceste condiţii, nevoile energetice celulare
sunt satisfăcute prin participarea rezervelor proteice, lipidice şi în urma
procesului de gluconeogeneză – sinteza de glucoză din precursori nonglucidici.
-creşterea glicogenolizei  diminuarea depozitelor de glicogen la nivel
hepatic şi muşchi striaţi şi hiperglicemie;
-scăderea sintezei proteice, creşterea gluconeogenezei pe seama
aminoacizilor hiperglicemie, azoturie, epuizare musculară,
-favorizarea lipolizei  hiperlipemie:
-formararea unor cantităţi crescute de corpi cetonici din Ac.CoA, prin
stimularea catabolismului lipidic, cetoacidoză, cetonurie,
-depleţie de K+ intracelular  kaliurie,
-hiperfagie, cu senzaţia de foame şi ingestia de alimente, care apasre în
urma unui deficit de glucoză la nivelul nucleului ventromedian din hipotalamus.
Insulina este medicamentul major al diabetului zaharat.

10
1.3 Specii de insuline

Preparatele obişnuite se obţin din pancreas de porc sau bovină. Insulina

bovină diferă de insulina umană prin trei aminoacizi, iar cea de porc numai
printr-un singur aminoacid. In practică se utilizează aşa numita insulină mixtă
(70% insulină bovină şi 30% insulină porcină). Preparatele monospecie, mai ales
de origine porcină şi îndeosebi umană sunt mai puţin imunogenice. Insulina
umană tinde să înlocuiască insulina monospecie porcină.
Astăzi sunt conturate tendinţe de restrângere progresivă a producerii de
insuline animale. Producţia insulinelor bovine şi a amestecurilor de insuline
bovine şi porcine a fost sistată.
Insulinele tradiţionale se obţin prin recristalizări succesive, dar preparatele
conţin impurităţi, cu proprietăţi antigenice. Ele se pot purifica prin cromatografie
pe gel obţinându-se “insuline cromatografice sau monopic (single peack
insulin)” sau şi mai bine pe coloană schimbătoare de ioni “insuline
monocomponente (single monocomponent insulin)” şi sunt slab antigenice.
Insuline umane se obţin prin tehnici de recombinare a ADN-ului. Se inseră
gena proinsulinei umane în E. coli sau celule din drojdie de bere (Sacharomices
cerevisae) şi se tratează extractul de proinsulină cu clivarea peptidlului C pentru
a forma molecule de insulină umană.
Insulina umană din E. coli se numeşte Humulin (Lilly) şi se găseşte ca
insulină regular, izofan insulină (NPH – neutral protamine Hagedorn), lentă,
ultralentă.
Insulina umană din drojdia de bere este produsă de Novo Nordisk şi se
găseşte ca insulină regular, lentă şi forme NPH: Novolin R, Monotard Human
Insulin (Novolin L) şi Novolin N. Firma produce şi Velosulin (regular) care
conţine soluţie de fosfat cu scopul de a reduce agregarea moleculelor de
insulină când se folosesc pompe de infuzie. Totuşi Velosulinul nu se amestecă
cu nici o insulină lentă din cauza tendinţei fosfatului de a precipita ionii de zinc.
O formulă premixată de 70% NPH şi 30% insulină regular umană
denumită Novolin 70/30 şi Humulin 70/30 se utilizează în diabetul de tip 2 mai
ales la bătrâni. Insulină umană se găseşte şi într-o formulă premixată 50/50 de
NPH şi regular insulină.
Analogi de insulină
Au un profil farmacodinamic, prandial şi bazal, care este mai apropiat de
dinamica secreţiei endogene de insulină.
Monomerii de insulină au tendinţa naturală de a se asocia prin legături
noncovalente şi de a forma dimeri, tetrameri şi hexameri, fenomen observat şi în
granulele secretate de celulele B pancreatice. După injectarea s.c. insulina se
diluează mult în fluidele organismului pentru a se desface în monomeri şi a se
absorbi. Aceste caracteristici agregante ale moleculelor de insulină determină o
absorbţie mai lentă.

11
 Modificări ale moleculei de insulină constituie oportunităţi pentru
modificarea caracteristicilor agregării şi ale vitezei de absorbţie a moleculei.
Insulina lispro este primul analog. La noi se importă Humalog produs de Eli
Lilly&Co şi NovoRapid produs de Novo Nordisk. Alţi analogi de insulină –
glargin cu acţiune ultralungă.
Principalele tipuri de insulină după durata de acţiune

Insuline cu acţiune rapidă

Există 2 insuline cu acţiune rapidă: insulina lispro (Humalog, Eli Lilly) şi

insulina aspart (Novolog, Novo Nordisk). Ambele sunt analogi ai insulinei
umane, care nu se autoagregă în soluţie şi deci se absorb repede. Aceste insuline
acţionează mai rapid, ceea ce face ca administrarea să se facă cu puţin timp
înaintea meselor, au durata scurtă de atingere a acţiunii maxime, ceea ce asigură
un control mai bun al glicemiei postprandial, un un risc mai mic de hipoglicemie
nocturnă. Dezavantajul este durasta scurtă de acţiune, făcând necesară o
administrare repetată zilnic.
Insulina lispro se obţine cu ajutorul unei suşe nepatogene de Escherichia
coli. Ea este produsă prin tehnica recombinantă unde doi aminoacizi de lângă
carboxilul terminal al lanţului B au fost inversaţi (lizina din poziţia B29 a fost
mutată în poziţia B28, iar prolina din poziţia B28 a fost mutată în poziţia B29).
Această inversare nu modifică legarea insulinei lispro de receptorul insulinic,
T1/2 sau imunogenitatea. Avantajul faţă de insulina regular umană este că după
injectarea s.c. disociază rapid în monomeri şi se absoarbe foarte rapid. Deaceea
insulina lispro se injectează s.c. cu 5 - 15 minute înaintea mesei, comparativ cu
insulina umană care se injectează cu 30 minute înainte în cazul diabetului de tip
1. Durata de acţiune creşte puţin la creşterea dozei. După inj. sc durata este de 3
– 5 ore.
Este condiţionată în fiole de 10 ml, rezervoare de 1,5 şi 3 ml pentru stilouri
cu insulină, stilouri preumplute cu 100 U/ml. Stabilitatea insulinei în fiole,
rezervoare şi stilouri este de 28 zile, iar în pompe exterioare este de 48 ore. Se
poate amesteca cu insulină NPH sau ultralentă, în pompe nu se amestecă cu alte
insuline.
Insulina lispro are cea mai redusă variabilitate în absorbţie (5%) comparabil cu
25% pentru insulina regular şi 25 – 50% pentru insulinele cu acţiune
intermediară sau lungă.
La administrarea cu devices de infuzie s.c. continuă sau în regimuri terapeutice
intensive controlul glicemiei este mult mai bun comparativ cu insulina regular,
fără o incidenţă mai crescută a incidenţei hipoglicemiei.
Un alt analog de insulină umană cu acţiune rapidă, insulina Aspart,
obţinută cu ajutorul Saccharomices cerevisiae. La aceasta reducerea tendinţei de
agregare a monomerilor de insulină s-a produs prin înlocuirea prolinei din
poziţia B28 cu acid aspartic, care determină electronegativitatea moleculei ce
12
împiedică agregarea. Este condiţionată în aceleaşi forme farmaceutice. Nu se va
amesteca sau dilua când se administrează cu pompe de insulină. Are aceeaşi
durată a stabilităţii

Insulină cu durată de acţiune scurtă

Există 4 insuline cu acţiune de scurtă durată: insulina obişnuită (regular) –

Humulin R, Novolin R, insulina obişnuită tamponată (Velosulin), insulină
porcină obişnuită (Iletin II Regular). Insulinele din produsele Humulin, Novolin,
Velosulin sunt insuline umane rADN, iar Iletin II Regular este o insulină
porcină. Humulin R şi Novolin R conţine pe preparat conţin 100 U/ml, iar
Humulin R şi 500 u/ml.
Insulina regular (obişnuită) este o insulină zinc cristalină solubilă, cu
durată scurtă de acţiune. După injectarea s.c. efectul apare în 30 - 60 minute, cu
un peak la 1 – 5 ore şi durează 5 –7 ore. Se administrează s.c. se face cu 30
minute înaintea meselor. Administrarea cu pompe se face cu 20 – 30 minute
înaintea prânzului.
Durata de acţiune, timpul de instalare al efectului şi intensitatea peak-ului
de acţiune creşte cu creşterea dozei. Este singura insulină care se injectează i.v.
în:
-urgenţe hiperglicemice,
-cetoacidoză diabetică,
-când necesarul de insulină se modifică rapid ( intervenţii chirurgice,
infecţii acute).
Insulinele obişnuite (regular) au avantajul posibilităţii amestecării cu
diferite alte insuline (NPH, lente, ultralente), au o durată de acţiune mai lungă,
ceea ce permite administrarea insulinei de 2 ori pe zi. Un dezavantaj este un risc
mai mare de hipoglicemie, mai ales la asocierea cu insuline cu durată mai lungă
de acţiune. Pot exista şi reacţii de hipersensibilizare la insulina de porc.

Insuline cu acţiune intermediară

Există 2 tipuri principale: lente şi NPH.

Insulinele cu acţiune intermediară după administrarea s.c. efectul începe
la 1 –2 ore, este maxim la 6 – 12 ore şi durează 18 – 24 ore.
Preparate: Lente Humulin, Lente Iletin (preparat de porc), Lente Novolin,
NPH Humulin, NPH Iletin (preparat de porc), NPH.
Insulina lentă este o mixtură de 30% insulină semilentă (un precipitat
amorf de insulină cu ioni de zinc în soluţie de acetat care are o acţiune ce începe
relativ rapid) cu 70% insulină ultralentă (o zinc insulină cristalină puţin solubilă
a cărei acţiune se instalează lent şi durează mult) Rezultă o combinaţie cu efect
ce se instalează relativ rapid şi durează mult. Insulinele porcine, bovine şi umane

13
pot forma cristale cu zinc în soluţie de acetat, dar numai insulina bovină este
hidrofobă.
Insulina NPH (neutral protamine Hagedorn sau izofan insulină) o insulină
intermediară care se injectează s.c. în 2 – 3 prize pe zi. După inj. sc protamina
este hidrolizată de enzime proteolitice insulina putându-se absorbi. Timpul de
debut şi durata acţiunii similare cu cele ale insulinei lente. Se mixează cu
insulină regular sau insulină lispro. Se utilizează în diabetul zaharat de tip 1.
Un avantaj al insulinelor lente este durata lungă de acţiune, care permite
administrarea doar de două ori pe zi, iar uneori chiar o dată. Alt avantaj este
posibilitatea amestecării cu alte insuline cu acţiune scurtă, reducând numărul de
injectări zilnice. Un dezavantaj este fluctuaţia între concentraţia maximă şi
minimă, ceea ce conduce la risc de hiperglicemie sau de hipoglicemie. Insulina
de porc poate produce hipersensibilizare.

Insuline cu acţiune de lunga durata

Există două insuline cu acţiune lungă: insulina glargină şi ultralente

(Humulin U)
Ultralente Humulin este o insulină zinc cristalină suspensie; durata
efectului 20 – 36 ore.
Se numesc insuline purificate cele care conţin mai puţin de 10 ppm proinsulină
ca impuritate. Proinsulina este capabilă să producă anticorpi antiinsulină.
In această grupă intră şi analogul de insulină Glargin cu acţiune ultralungă.
Molecula are ataşate 2 molecule de arginină la carboxilul terminal al lanţului B
şi o substituţie a asparaginei din poziţia A21 cu glicină. Se realizează o
electronegativitate relativă a moleculei fiind solubilă în soluţie, dar cu
precipitare după injectarea sc. Moleculele libere se desfac lent din depozitul
cristalin de la locul de injectare cu acţiune prelungită. Insulina glargină are
începutul acţiunii după 1,1 ore, un maximum nesemnificativ şi durată de acţiune
24 ore de ore. Se injectează doar s.c. Se administrează s.c. o dată pe zi fie
dimineaţa, fie seara.
Avantajele insulinei glargină constau în: o singură administrare pe zi,
absenţa unui maxim în activitate, durata de 24 ore a acţiunii şi incidenţa redusă
de hipoglicemie nocturnă. Dezavantaje: costul mai ridicat, durere la injectare şi
interdicţia amestecării cu alte tipuri de insuline.

14
 Insulinele se clasifică şi în:
-insuline prandiale –insuline cu durată scurtă de acţiune (sinonime:
regular, solubile, cristaline) - insuline cu acţiune rapidă analogi de
insulină umană.
Ele se injectează sc în regiunea abdominală cu cel puţin 30 minute înainte
de masă, analogii de insulină umană se injectează la un interval mai scurt.
Sunt soluţii clare care conţin insulină cristalină, stabilizatori şi antiseptice.
-insuline bazale – insuline cu acţiune intermediară (NPH şi lente),
-insuline cu acţiune lungă (Ultralente şi Glargin)
Au o absorbţie mai lentă şi o durată mai lungă de acţiune.
In cazul insulinelor cu acţiune intermediară întârzierea absorbţiei este
realizată prin reducerea solubilităţii lor la pH-ul fiziologic prin adaosul de
protamină, în cazul insulinelor NPH, şi prin adaosul de Zn în cazul insulinelor
lente. Sunt suspensii neomogene, cu tendinţă la precipitare. Se agită uşor înainte
de administrare. Locul de administrare este coapsa.
Substituţia bazală cu insulină ultralentă a arătat o mare variabilitate a
absorbţiei şi necesită de cele mai multe ori o administrare în 2 injecţii zilnice
Glarginul , spre deosebire de toate insulinele bazale, este o soluţie limpede,
însă datorită pH-ului acid, nu poate fi asociată cu o insulină cu durată scurtă de
acţiune.Spre deosebire de celelalte insuline bazale absorbţia glarginului
realizează o curbă plasmatică a concentraţiei în platou.

Farmacocinetică

Procesul de absorbţie a insulinei după administrarea s.c. parcurge etapele

de dizolvare în spaţiul interstiţial, disocierea până la stadiul de monomeri şi apoi
de difuziune prin peretele capilar. Absorbţia analogilor cu acţiune rapidă este
accelerată prin faptul că etapa de disociere nu mai este necesară.
Insulinele umane se absorb mai repede decât cele animale datorită unei
hidrofilii mai ridicate.
Absorbţia este mai rapidă în ţesutul subcutanat abdominal.
După absorbţie insulina circulă liberă sau legată de anticorpi (Ig G).
Degradarea şi excreţia insulinelor exogene se face în ficat (60 – 80%) şi 10
– 20% în rinichi.
Majoritatea preparatelor de insulină au 100 unităţi/ml.
Calea de administrare a insulinelor
-administrare subcutanată în regiunea abdominală - insuline prandiale şi în
regiunea anterioară a coapselor - insulinele bazale,
-administrare intravenoasă, numai insulina normală, care este solubilă în
apă –folosită în urgenţă;
-stiloul cu insulină îmbină rezervorul de insulină şi seringa într-o singură
unitate de administrare de 2 feluri: sisteme preumplute cu insulină, care se
aruncă după terminarea insulinei din rezervor şi sisteme reutilizabile, având

15
rezervoare de insulină care le pot înlocui pe cele deja epuizate; au sisteme audio
pentru stabilirea dozei, precum şi pentru terminarea insulinei din rezervor;
-hidrogeluri în sisteme de cedare autoreglabilă a insulinei – eliberarea
insulinei este asigurată de un sistem de transformare gel – sol care asigură
eliberarea insulinei din interiorul sistemului în mediul înconjurător, în funcţie de
nivelul glicemiei, tranziţia făcându-se prin modificări de pH, temperatura etc;
-pompe automate: sistemul de perfuzie în ansă deschisă asigură
introducerea programată a insulinei subcutanat, i.v. sau intraperitoneal, cu
ajutorul unor pompe automate portabile, de dimensiuni mici. Sistemul de
perfuzie în buclă închisă realizează perfuzia i.v. continuă cu insulină în funcţie
de glicemie, doza de insulină fiind comandată printr-un mecanism feed back
negativ ( un senzor citeşte automat glicemia şi un minicomputer stabileşte
cantitatea de hormon necesară). Sistemul de administrare intraperitoneală
asigura absorbţia insulinelor exogene în circulaţia portală. Se administrează prin
pompe implantabile cu cateter flotant în spaţiul peritoneal. Există risc de infecţii,
costurile sunt ridicate.
-administrarea pulmonară cu absorbţie la nivel bronhoalveolar.

Mijloace de administrare a insulinelor:

-seringi de plastic de unică folosinţă; gradaţiile în unităţi pe seringi sunt

diferite, în funcţ ie de concentraţia insulinelor folosite (se marchează pe seringi)
-creioane injectoare portabile pentru injectarea s.c. Acestea conţin cartuşe
de insulină de 100 u replasabile şi ace retractabilie;

16
 -dispozitive pentru infuzia s.c. continuă a insulinei după valorile glicemiei
(se automonitorizează). Conţin o pompă progamabilă manual.
-administrarea insulinei pe cale respiratorie ca aerosoli, cu absorbţia
hormonului prin mucoasa traheobronşică şi alveolele pulmonare.
Transplantul de celule beta este promiţător. Celulrele beta de pancreas din
donator uman sunt injectate în ficat la pacienţi cu diabet zaharat de tip I.
Incoveniente: dificultăţi în obţinerea donării, supravieţuirea de scurtă durată
după implantare, imunosupresia.

1.4 Indicaţii terapeutice

Insulina este necesară în toate cazurile de diabet zaharat neechilibrat fără

tratament hormonal:
Diabet zaharat de tip 1 (indicaţie absolută)
Diabet zaharat de tip 2
-cînd dozele maxime tolerabile ale antidiabeticelor orale nu ating
obiectivele terapeutice,
-în cursul unor episoade de stres metabolic acut (infarct de miocard,
acidente vasculare cerebrale, infecţii acute moderate şi severe),
-pre-, intra- şi postoperator când de regulă se suspendă medicaţia orală,
-insuficienţe hepatice şi renale, când sunt contraindicate antidiabeticele
orale,
-când preparatele orale nu sunt tolerate,
Diabetul gestaţional, când nu se obţin rezultate optime prin terapia
nutriţională,
Urgenţele hiperglicemice (cetoacidoză şi stare hiperglicemică
hiperosmolară).

Dozele de insulină
Dozele de insulină ar trebui să fie prin definiţie, variabile, aşa cum este
secreţia fiziologică de insulină.
Dozele de insulină necesare sunt influenţate de mulţi factori ca:
-cantitatea de glucide ingerate,
-greutatea corporală,
-regimul de activitate fizică,
-particularităţi fiziologice (pubertate, sarcină),
-rezerva endogenă de insulină,
-etapa de tratament (iniţiere, ajustare, menţinere).
Iniţierea tratamentului cu insulină se face cu 0,5 – 0,7 U/kg/24h pentru
regimurile de insulinoterapie cu 2 injecţii.

17
 In regimurile de insulinoterapie intensivă dozele prandiale sunt de 0,03-
0,15 U/kg, în funcţie de cantitatea de glucide de la masa respectivă, iar doza de
insulină bazală de 0,2-0,25 U/kg.
In cetoacidoză şi stări hiperglicemice hiperosmolare dozele de insulină cu
acţiune scurtă i.v. sunt de 0,1 U/kg/h. Dacă glicemia nu scade cu 50-70 mg/dl
după prima oră doza se dublează.
Modificarea dozelor de insulina este un proces continu şi are drept scop
menţinerea unei glicemii apropiate de valorile fiziologice.

Reacţii adverse

-reacţii hipoglicemice manifestate la început prin senzaţie de rău,

oboseală,teamă, vertij apoi greaţă, gastralgii, cefalee, tulburări de vedere,
depresie, confuzie, stare de ebrietate, agresivitate.Ca semne obiective:
tahicardie, hipertensiune, sudoraţie, tremor, paloare. Când glicemia scade mult
bolnavul intră în comă, la copii convulsii. Uneori la bătrâni leziuni neurologice
ireversibile. Hipoglicemia se combate cu ingestie de zahăr în soluţie, sucuri de
fructe, în comă perfuzie cu glucoză 5%, glucagon sc.0,5- 1 mg.
-fenomene lipodistrofice la injectarea sc în acelaşi loc (lipoatrofia
predomină mai mult la femei, lipohipertrofia subcutanată la bărbaţi);
-alergia este rară şi se manifestă prin fenomene anafilactice în cazul
preparatelor puţin purificate , mai ales insulină bovină;
-rezistenţa la insulină se recunoaşte prin necesarul foarte mare de insulină
exogenă. Ea este mediată imunologic. Este foarte rară în cazul insulinelor
umane.

18
 CAPITOLUL II.
ANTIDIABETICE

Definitie:
Sunt medicamente folosite in diabet, numite si antidiabetice orale, se
administreaza in primul rand pacientilor cu diabet zaharat de tip II.
Antidiabeticele orale folosite în diabetul de tip II.
1.Substanţe care stimulează secreţia de insulină (insulinsecretagoge)
-derivaţi sulfonilureici
-derivaţi nonsulfonilureici
-GLP-1
-agonişti GLP-1 DPP-IV
2.Substanţe care cresc sensibilitatea ţesuturilor la insulină (sensibilizatori
ai insuluinei)
-biguanide
-agonişti PPAR ()-tiazolidindione
-agonişti B3-adrenergici.
3.Inhibitori ai absorbţiei gastro-intestinale a glucozei
-inhibitori de glucozidază
-analogi de amilină(Pramlinitide)

2.1 Insulinsecretagoge (antidiabetice orale)

Sulfonamide antidiabetice
Structura cea mai favorabil[ pentru acest efect este cea de sulfoniluree.
In funcţie de structură, acţiune şi efecte principalii derivaţi de sulfoniluree
utilizaţii în diabetul de tip 2 se clasifică în:
-sulfamide antidiabetice de generaţia I (efect hipoglicemiant redus  doză
mare)
tolbutamid
clorpropamid
-sulfamide antidiabetice de generaţia II (efect hipoglicemiant crescut 
doză redusă) ¤glibenclamid (gliburid), glibenclamid micronizat
gliclazid
glipizid, Glipizid GITS
gliquidona
-sulfamide antidiabetice de generaţia III (efect hipoglicemiant crescut 
doză redusă) ¤glimepirid
Generaţiile II şi III sunt compuşi de 20 – 50 de ori mai potenţi, au durată
mai lungă de acţiune, reacţii adverse mai reduse, legare de proteinele plasmatice
mai reduse şi interacţiuni medicamentoase mai reduse.

19
 Mecanism de acţiune

Acţiunea sulfonilureelor asupra celulelor B pancreatice şi a secreţiei de

insulină
Acţionează pe un receptor specific al sulfonilureelor (SUR 1) localizat pe
canalele de potasiu ATP sensibile de pe celulele B pancreatice cu inhibarea
efluxului de potasiu şi depolarizarea membranei. Depolarizarea determină
deschiderea canalelor calciului voltaj dependente cu influxul calciului. Calciul în
exces se leagă de calmodulină şi activează proteinkinaze specifice, comandând
exocitoza granulelor de insulină. Experimental s-a demonstrat că există o foarte
bună corelare între blocarea canalelor potasice ATP-dependente, afintatea
compuşilor pentru locurile de fixare şi răspunsul farmacologic (eliberarea de
insulină). Ineficacitatea, care apare la o parte dintre diabetici, este atribuită unei
desensibilizări de tip “down regulation” a receptorilor care se dezvoltă în
condiţiile expunerii continue la acţiunea sulfamidelor. Oprirea tratamentului
reface reactivitatea celulelor B pancreatice.
Sulfonilureele sunt capabile să se fixeze şi pe alte canale ATP-
dependente, cum sunt cele din muşchiul cardiac şi musculatura striată, acţionând
ca inhibitori selectivi ai acestor canale.
In plus, sulfamidele antidiabetice deoarece se leagă peste 90% de proteine
sunt localizate în membranele intracelulare, inclusiv granule secretorii. Ele
potenţează exocitoza granulelor cu insulină prin acţiune directă pe aceste
proteine.
Sinteza de insulină nu este stimulată şi chiar poate fi redusă.
In administrarea acută sulfonilureicele stimulează eliberarea de insulină
atât în absenţa glucozei cât şi secreţia mediată de glucoză, influenţând ambele
faze.
In administrarea cronică s-a observat că nivelele insulinemiei revin la
valorile de dinainte de iniţierea tratamentului (excepţie glipizid). Se pare că se
produce o creştere a eficienţei cu care insulina este secretată şi utilizată.
Sulfamidele antidiabetice administrate cronic în diabetul zaharat de tip 2
reduc nivelul seric de glucagon, cu efect hipoglicemiant. Se pare că este un efect
indirect dat de eliberarea crescută de insulină şi somatostatină, care inhibă
secreţia celulelor A. S-au găsit receptori ai sulfonilureicelor pe canalele de
potasiu din membranele celulelor de tip A. Probabil se închid canalele de potasiu
cu depolarizarea celulei, influxul de calciu şi eliberarea de glucagon. Prezenţa
celulelor B în insulele pancreatice intacte previne acest răspuns pentrucă
sulfamidele antidiabetice eliberează insulină în cantitate crescută care produce
inhibiţia celulelor A.

20
 Acţiunea extrapancreatică a sulfamidelor antidiabetice

In corelaţie probabilă cu acţiunea antidiabetică:

-potenţarea acţiunii insulinei asupra preluării glucozei la nivelul
musculaturii striate şi a ţesutului adipos,
-potenţarea acţiunii insulinei asupra transportorilor de glucoză la nivel
celular,
-potenţarea acţiunii asupra activării glicogensintetazei hepatice şi a
sintezei de glicogen,
-potenţarea acţiunii insulinei asupra lipogenezei hepatice.
In corelaţie posibilă cu acţiunea antidiabetică:
-efect direct la nivel hepatic: creşte glicoliza, scade gluconeogeneza,
scade oxidarea acizilor graşi cu lanţ lung,
-efect direct la nivel muscular: creşte transportul aminoacizilor,
-inhibarea insulinazei şi scăderea clearanceului insulinei,
Independentă de acţiunea antidiabetică:
-efect direct asupra ţesutului adipos: creşterea sintezei de glicogen,
inhibarea lipolizei; unele sulfoniluree scad nivelul trigliceridelor şi
colesterolului;
-efect direct asupra ţesutului miocardic: creşterea contractilităţii, a
consumului de oxigen, a glicogenolizei, a transportului de glucoză, a glicolizei şi
oxidării piruvatului,
-unele substanţe din această clasă în administrare pe termen lung reduc
grosimea membranei bazale a capilarelor, printr-un proces de glicozilare a
proteinelor membranare. Astfel, pentru glipizid şi gliclazid s-a dovedit
experimental efecte favorabile asupra microcirculaţiei retiniene;
-creşterea sintezei şi secreţiei activatorului plasminogenului la nivelul
celulelor endoteliale,
-unele scad adezivitatea şi hiperagregarea plachetară,
-creşterea retenţei de apă în cazul sulfamidelor antidiabetice de
generaţia I (clorpropamid).

Farmacocinetică

Se absorb repede şi complet din tubul digestiv. Se fixează de proteinele

plasmatice în proporţie mare (în jur de 90%). Epurarea este în majoritate prin
metabolizare hepatică. Durata efectului variază cu compusul. Clorpropamida se
elimină în mare parte nemodificată prin urină. Gliquidona are o eliminare
aproape exclusiv hepato-biliară. Glimepirid se elimină 90% renal sub formă de
metaboliţi.

21
 Indicaţii

Diabet zaharat de tip 2, necontrolat prin optimizarea stilului de viaţă, la

persoane cu o rezervă funcţională a celulelor B pancreatice şi glicemie bazală de
 300 mg/dl. Administrarea preferabil să se facă cu 30 minute înainte de mese.
Sulfamidele antidiabetice cu durată lungă de acţiune se administrează o singură
dată pe zi (înainte mesei de dimineaţă.

Efecte adverse:
-reacţii hipoglicemice în supradozare sau în insuficienţă renală sau
hepatică în funcţie de farmacocinetica compusului, vârsta înaintată, boli
intercurente, malnutriţie, alcoolism
-creştere în greutate, cu excepţia glimepiridei,
-tulburări digestive: greţuri, disconfort abdominal - glipizid,
-cefalee, vertij, astenie,
-reacţii cutanate toxice sau alergice,
-discrazii sanguine – anemie hemolitică, agranulocitoză, pancitopenie,
trombocito-
penie rar,
-rar icter colestatic de exemplu la clorpropamid,hepatită acută la gliclazid,
hepatită granulomatoasă, hepatită colestatică la gliburid
-risc de anomalii fetale în sarcină.

Contraindicaţii:
-diabet zaharat de tip 1,
-sarcină, lactaţie,
-insuficienţă renală, hepatică,
-cetoacidoză,
-intervenţii chirurgicale mari,
-infarct miocardic acut,
-alergie la sulfamide

Interacţiuni medicamentoase:
-risc crescut de hipoglicemie la asocierea cu:
-anticoagulane cumarinice, cloramfenicol, fenilbutazonă (deplasează de
pe proteinele plasmatice, inhibă metabolizarea),
-salicilaţi în doze mari, clofibrat (deplasare de pe proteinele
plasmatice),
-alcoolul etilic în administrare acută, cimetidina (inhibă
metabolizarea),
-probenecid (inhibă eliminarea renală, risc crescut pt. sulfamidele care
se elimină renal în forma activă),

22
 -propranolol (mai ales prin mascarea reacţiilor simpato-adrenergice,
care semnalează hipoglicemia),
-acid nicotinic, insulina, biguanide antidiabetice (acţiuni metabolice
sinergice);
-scad eficacitatea sulfamidelor antidiabetice:
-barbiturice, mai ales fenobarbitalul (cresc metabolizarea prin inducţie
enzimatică),
-diuretice tiazidice, furosemidul (inhibă funcţia pancreasului B insular),
-simpatomimetice, glucocorticoizi, estrogeni (acţuni metabolice
contrare),
-ingestia de alcool în timpul tratamentului reacţii de tip disulfiram.
Diferiţii compuşi se deosebesc între ei prin potenţă şi prin comportare
farmacocinetică.
Compuşii din prima generaţie au o potenţă mică fiind activi la doze mari (1
g pe zi pentru tolbutamid şi 250 mg pe zi pentru clorpropamidă); compuşii din a
doua generaţie au potenţă mai mare fiind activi în doze cuprinse între 10 şi 100
mg pe zi.

Prima generaţie

Integritatea grupării Ar-SO2-NH-CO-NH- este absolut necesară pentru

activitate, stabilindu-se că este foarte importantă prezenţa hidrogenului de azotul
vecin grupării sulfonil. Prin gruparea NH se realizează o primă legătură cu
substratul în locul A. Gruparea R1 aflată întotdeauna în poziţia para a nucleului
aromatic poate fi o grupare simplă şi anume metil, clor, amino. Radicalul R2
este o grupare lipofilă (alchil sau cicloalil) şi un heterociclul cu azot. El este
perhidroazepinil în tolazamid şi glisopexid.

Tolbutamida

Se absoarbe repede din intestin. Se metabolizează hepatic. Prudenţă în

insuficienţa hepatică. Efect de durată relativ scurtă (6 – 12 ore). Este bine
suportată de bătrâni. Dozele 0,5 – 2 g/zi în 1,2 sau 3 prize/zi înainte de mese. Ca
reacţii adverse, în plus, s-au observat microgranuloame în diferite ţesuturi,
inclusiv în miocard.

Clorpropamida

Are T1/2 de cca 32 ore, cu efect de lungă durată. Metabolizare lentă, cu

mari variaţii individuale; unii metaboliţi sunt activi. Se elimină urinar 6 – 60%
nemodificată şi ca metaboliţi activi. Prudenţă în insuficienţa hepatică şi renală.
Poate provoca hipoglicemie prelungită, mai ales la bătrâni. Poate da tranzitoriu
leucopenie, trombocitopenie. Poate produce hiponatremie, indiferent de doză,

23
datorită secreţiei necorespunzătoare de ADH, icter colestatic. Doza 250 mg/zi
dimineaţa.
Efect antidiuretic prin stimularea secreţiei de vasopresină şi sensibilizarea
rinichiului la acţiunea hormonului. Efectul este util în unele cazuri de diabet
insipid. Acest efect este nelegat de porţiunea sulfonilureică din structura chimică
deoarece alte 3 sulfonilureice (acetohexamida, tolazamida şi gliburida) au efect
diuretic la om.

Tolazamida are potenţă similară clorpropamidei, dar durată de acţiune mai

scurtă, similară cu acetohexamida.Se absoarbe digestiv mai lent şi efectul asupra
glicemiei apare după câteva ore. Se metabolizează hepatic, iar unii metaboliţi
sunt activi.

Generaţia a doua

Pentru compuşii din generaţia a doua, în care apare şi o grupare

carboxamidă se consideră că există un al doilea punct de legare, locul de legare
B, la care participă gruparea NH din această grupă funcţională. Gruparea R1
aflată în poziţia para a nucleului aromatic poate fi un rest mai complex la
compuşii din generaţia a doua. Ciclul –CO-NH-CH2-CH2- poate fi szubstituit
cu fenil în glibenclamid, pirazină în glipizid, prolidin-onă în glimepirid, dioxo-
izochinolină în gliquidonă, izoxazol în glisopexid. Catena amido-etilenică va
duce la îmbunătăţirea activităţii, evidenţiată şi prin doze uzuale care scad până la
5 mg şi mai mult. Radicalul R2 este azabiciclo-octil în gliclazid.

Gliclazida:
-reface peak-ul precoce al secreţiei de insulină,
-măreşte sensibilitatea la glucoză a celulelor B,
-acţiune specifică pe receptorii beta-celulari (SUR1), fără efect pe
receptorii miocardici (SUR2A)
-îmbunătăţeşte acţiunea insulinei la nivelul muşchilor şi la nivelul
ficatului,
-acţiune non-metabolică vasoprotectoare:
normalizează funcţia plachetară, fibrinoliza parietală, combate
microtrombozele,
inhibă dezvoltarea leziunilor preateromatoase, reduce riscul aterogen
prin evitarea hiperinsulinemiei,
reduce peroxidarea lipidelor, creşte activitatea superoxiddismutazei,
reduce progresia retinopatiei diabetice.
Se metabolizează hepatic, se elimină urinar ca metaboliţi şi 20%
nemodificată.
Doze 80 – 160 mg/zi fracţionat dimineaţa

24
 Glipizida
Are efect de scurtă durată – 6 – 12 ore.Se metabolizează hepatic 90%,
eliminare renală 80% şi 20% biliar. Datorită acţiunii scurte cu administrare
fracţionată s-a produs glipizida GITS (Gastro Intestinal Therapeutic System)
care asigură o eliberare prelungită şi controlată a substanţei active la nivel
intestinal, cu concentraţie plasmatică constantă timp de 24 ore. Acest preparat se
administrează o singură dată pe zi. Nu afectează greutatea şi profilul lipidic.
Doză 5 – 20 mg odată pe zi. Poate da disconfort gastrointestinal şi afectare
hepatică.

Glibenclamida
Are o potenţă mare, efect până la 24 ore. Incidenţă mai mare a
hipoglicemiilor.
Este metabolizată hepatic şi eliminată renal şi biliar.Doze 2,5 – 15 mg/zi în
1 – 2 prize. Glibenclamida micronizată determină o mai bună biodisponibilitate.
Efectul este mai rapid, puternic şi prelungit. Se poate reduce doza.

Gliburida
Se metabolizează hepatic. Deşi T1/2 plasmatic este scurt, efectele
biologice persistă 24 ore după administrareaunei singure doze dimineaţa.

Generaţia a treia

Glimepirida:
-acţiune specifică pe receptorii pancreatici prin legare de o subunitate
diferită faţă de alte sulfonilureice(SURX),
-viteză crescută de asociere – disociere de receptori,
-produce un răspuns fiziologic al secreţiei de insulină, stimulează puţin
secreţia de glucagon,
-efecte extrapancreatice mai exprimate:
stimularea transportului glucozei prin defosforilarea GLUT4 şi
deplasarea acestora din microsomii intracelulari spre membrana citoplasmatică,
activarea enzimelor cheie implicate în metabolismul non-oxidativ al
glucozei la nivelul muşchiului şi ţesutului adipos,
activarea substratului receptorului de insulină pe calea
fosfatidilinozitol 3 kinazei,
-efecte cardiovasculare reduse datorită afinităţii de 30 ori mai scăzute faţă
de receptorii vasculari şi miocardici cu înfluenţarea redusă a canalelor de K+,
-efect antiplachetar,
-previne eliberarea de insulină post-effort, evitând hipoglicemia.
O doză de 1 mg odată pe zi dimineaţa este eficientă (max. 8 mg pe zi).
Ca efecte adverse: cefalee, ameţeli, hiponatremie, leucopenie,
trombocitopenie şi anemie.

25
 Meglitinide

Analogii de meglitinide sunt insulinosecretagoge rapide, diferite de

sulfamidele antidiabetice, care determină o secreţie de insulină similară cu cea
fiziologică. Sunt reprezentaţi de repaglinid (derivat de acid benzoic) şi nateglinid
(derivat de D-fenilalanină).
Mecanism de acţiune
Meglitinidele stimulează secreţia pancreatică de insulină printr-un
mecanism dependent de nivelul glucozei. Se leagă de receptorii de sulfoniluree
(SUR1), prezenţi pe celulele beta-pancreatice, dar situsul de legare este diferit.
Ca şi sulfamidele antidiabetice închid canalele de K+ dependente de ATP,
producând depolarizarea membranei, deschiderea canalelor de Ca2+ voltaj
dependente cu creşterea influxului de calciu intracelular, urmată de eliberarea
insulinei. Secreţia de insulină indusă de repaglinidă apare precoce după
administrarea medicamentului şi revine la nivelul bazal înainte de următoarea
administrarea. Sunt eficiente când există o funcţie beta-pancreatice reziduală.
Datorită structurii lor, aceste substanţe prezintă selectivitate mare pentru
canalele de potasiu din pancreas, în timp afinitatea pentru acelaşi tip de canale
situate în miocard şi muşchii striaţi este foarte mică.

Farmacocinetică

Repaglinida şi netaglinida sunt rapid absorbite după administrarea orală,

Cmax este atinsă la o oră; biodisponibilitatea pentru repaglinid este de 56% şi
pentru nateglinid este de 72%. Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de
peste 98%. Metabolizare hepatică se face prin oxidare (citocrom P-450 3A4) şi
conjugare, metaboliţii fiind inactivi.
T1/2 este de aproximativ 1 oră. El poate creşte prin asociere cu inhibitori
enzimatici sau scade la asocierea cu inductori enzimatici.
Efectele la repaglinidă apar în 30 –50 secunde, în cazul netaglinidei în 1 – 3
secunde şi durează 30 secunde.
Eliminarea metaboliţilor repaglinidei se face prin fecale (90%), 0,1% se elimină
nemodificată prin urină şi 2% prin fecale. Nateglinida este metabolizată rapid,
iar calea majoră de eliminare este cea renală
Indicaţii şi mod de administrare
-diabet zaharat de tip 2, necontrolat prin dietă şi exerciţiu fizic, cu
hiperglicemie postprandială în exces faţă de cea a jeun.
-tratamentul începe cu 0,5 mg repaglinidă (pacienţi fără tratament
anterior) – 1 mg înaintea meselor principale (de 2, 3 sau 4 ori pe zi). Ajustarea
dozelor se face după 10 – 14 zile (maximum 4 mg pe doză, sau 16 mg pe zi). Nu
se administrează în afara meselor.

26
In studii controlate placebo s-a observat scăderea glicemiei postprandiale. In
tramentul cu repaglindină profilul lipidic nu s-a modificat.

Efecte adverse:
-hipoglicemie rar,
-creştere în greutate,
-greaţă, diaree sau constipaţie,
-artralgii, cefalee,
-infecţii ale tractului respirator superior.

Contraindicaţii:
-diabet zaharat tip 1,
-cetoacidoză diabetică,
-hipersensibilitate la repanglină sau la ingredienţii inactivi din preparatul
comercial,
-insuficienţe hepatice şi renale severe.

Precauţii:
-insuficienţă hepatică moderată spre severă – ajustarea dozelor se face la
intervale mai mari şi/sau doze mai mici
-nu se recomandă în sarcină sau alăptare
-eficacitatea şi siguranţa terapeutică pentru repanglindină nu este stabilită.

Terapia asociată:
-repaglinida se poate asocia cu metformin sau cu o priză de insulină
intermediară la culcare când nu se obţine echilibru glicemic prin monoterapie.
Interacţiuni medicamentoase
-ketoconazolul, miconazolul, eritromicina inhibă metabolismul
repaglindinei,
-troglitazona, rifampicina, barbiturice, carbamazepina scad nivelul seric al
repaglindinei prin inducţie enzimatică,
-antiinflamatoare nesteroidiene, salicilaţii, sulfonamide, troglitazona,
cumarinice potenţează efectul hipoglicemiant prin legarea intensă de proteinele
plasmatice.
GLP-1
Este un hormon intestinal ce stimulează eliberarea de insulină din celulele
beta, în timpul mesei, prin creşterea adenilatciclazei şi creşterea AMPc la acest
nivel. Pe lângă acest mecanism, suprimă eliberarea glucagonului şi prezintă
efecte insulinomimetice pe glucogeneza hepatică şi musculară, pe lipogeneza din
ţesutul adipos. In plus, prin întârzierea golirii stomacului, poate reduce nivelul
glicemiei postprandiale. Se administrează parenteral, iar durata de acţiune este
scurtă, fiind degradat în sânge sub acţiunea dipeptidil-dipeptidazei IV (DPP-IV),

27
ceea ce limitează utilizarea acestui compus în tratamentul de rutină al diabetului
de tip 2.
Analogi ai GLP-1, rezistenţi la degradare, se administrează parenteral, un
exemplu fiind EXENATIDA. Agonişti ai receptorilor GLP-1, Extendin 9-39, cu
administrare orală, şi inhibitori ai enzimei de degradare a GLP-1, DDP-IV, cum
este NVP-DPP728.

Amilina

Amilina este o polipeptidă secretată de celulele beta- ale pancreasului

odată cu insulina. In diabet scade şi secreţia de amilină. Mecanismul său constă
în creşterea timpului de golire al stomacului şi inhibarea secreţiei de glucagon
postprandială. Analogi ai amilinei ca pramlintidul care deşi nu produce o
reducere importantă a HgbA1c, reduce greutatea corporală la ambele tipuri de
pacienţi diabetici. Substanţe care cresc sensibiliatea la insulină,
antihiperglicemiante sau euglicemice

2.2 Antidiabetice biguanide

Metformin şi buformin

Sunt biguanide care scad glicemia crescută a diabeticilor, fără să modifice

glicemia normală. Deci sunt antihiperglicemiante, cu efect terapeutic favorabil
când nivelul plasmatic al glicemiei nu este peste 200 mg/dl.
Mecanism de acţiune
Modalitatea de acţiune nu este explicată în totalitate.
Efectul biguanidelor este condiţionat de păstrarea unei funcţionalităţi
limită a pancreasului. El se exercită extrapancreatic şi constă, în principal, în
promovarea efectelor tisulare ale insulinei:
scăderea producerii hepatice de glucoză prin diminuarea glicogenolizei
şi a gluconeogenezei,
stimularea captării musculare a glucozei mediată de insulină şi creşterea
glicolizei tisulare,
creşterea captării glucozei în ţesutul adipos, cu creşterea oxidării sale la
acest nivel,
creşterea utilizării splahnice a glucozei,
scăderea absorbţiei intestinale a glucozei, cu creşterea conversiei
glucozei spre lactat în enterocite şi creşterea moderată a lactacidemiei.
inhibiţia lipolizei şi scăderea nivelelor de acizi graşi liberi,
reducerea nivelelor de glucagon plasmatic.
Mecanismul chimic de acţiune pare a fi o fixare a extremităţii lipofile a
biguanidelor asupra lipoproteinelor membranare, în timp ce partea ionică va
modifica potenţalul de suprafaţă. La pH fiziologic biguanidele sunt protonate.

28
Acest lucru produce efecte metabolice diferite în funcţie de celule, ţesuturi,
organe. La diabetici efectul final este reducerea hiperglicemiei, în timp ce la
sănătoşi mecanismele de contra-reglare maschează efectele medicamentului, iar
glicemia nu este modificată.

Mecanisme celulare:
-creşterea legării insulinei de receptori,
-stimularea activităţii tirozinkinazei receptorilor insulinici,
-amplificarea transportului celular al glucozei prin activarea transportului
GLUT4,
-creşterea activităţii glicogensintetazei.
Scăderea glicemiei apare doar în diabetul zaharat de tip 2. Metforminul
acţionează mai ales asupra hiperglicemiei bazale, dar reduce şi amplitudinea
creşterilor glicemice postprandiale.
Biguanidele determină şi o scădere moderată în greutate. Efectul nu este
corelat cu scăderea glicemiei şi ar putea fi explicat fie printr-un mecanism
central de a reduce ingestia calorică, fie prin creşterea pierderilor de energie.
Metforminul reduce proinsulina şi moleculele proinsulin-like, care par a
avea rol aterogen. Scade semnificativ nivelul trigliceridelor, VLDL şi moderat al
LDL-ului. Are slab efect fibrinolitic şi antiagregant plachetar. Prin aceste acţiuni
metforminul ar avea efect protector împotriva complicaţiilor microvasculare din
diabetul zaharat de tip 2.

Farmacocinetică

Metforminul se absoarbe repede din intestin, cca 60%. Nu se leagă de

proteinele plasmatice. T1/2 scurt. Se elimină urinar nemodificat. Efectul de
scădere a glicemiei apare după 1 – 2 săptămâni, interval în care metforminul
modifică expresia genelor enzimelor cheie implicate în metabolismul hepatic,
muscular şi adipocitar.
Se indică în diabetul zaharat de tip 2 la persoane supraponderale sau obeze.
Se poate asocia cu sulfamide antidiabetice, repaglinida, acarboza,
tiazolidindionele.
Tratamentul începe cu câte 500 mg imediat după masa de dimineaţă şi
seară, dozele putând creşte lent până la 1,5 – 2 g/zi.
Efecte adverse
-tulburări gastrointestinale: balonări, flatulenţă, anorexie, greaţă, vărsături,
diaree,
-gust metalic (disgeuzie),
-acidoza lactică, efect foarte rar la metformin. Ea s-a întâlnit la fenformin
care a şi fost scos din utilizarea clinică. Cauzele favorizante sunt cetoza
diabetică, insuficienţa renală, insuficienţa hepatică, postul prelungit, infecţii
grave, consumul de băuturi alcoolice. Se manifestă prin crampe musculare,

29
dureri abdominale intense şi astenie marcată, comă, colaps, polipnee, mortalitate
peste 80%;
-hipoglicemia este rar asociată monoterapiei cu metformin, dar este
potenţată de consumul abuziv de alcool;
-hepatotoxicitate la metformin.
Contraindicaţii:
-insuficienţa renală,
-insuficienţa cardiacă,
-hepatopatii cronice,
-bătrâni peste 80 ani, sarcină, lactaţie,
-diabet de tip 1,
-dependenţa de alcool,
-infecţii sistemice, şoc,
-deficit de vitamina B12.
Interacţiuni medicamentoase
-furosemidul creşte aria de sub curbă a metforminului,
-nifedipina creşte absorbţia metforminului,
-cimetidina, amiloridul, digoxina, morfina, trimetoprimul
competiţionează cu secreţia tubulară a metforminului
-AINS reduce viteza de filtrare glomerulară, scade clearance-ul metforminului
-risc crescut de acidoză lactică în timpul intoxicaţiei etilice, la asocierea cu
diuretice şi produse iodurate de contrast.

Tiazolidindione (glitazone)

Sunt o clasă nouă de antihiperglicemiante utilizate în tratamentul

diabetului zaharat de tip 2. Acţiunea se datorează creşterii insulinosensibilităţii
la nivelul organelor ţintă: ţesut adipos, musculatura scheletică, ficat. In literatura
de specialitate de limbă engleză se mai numesc şi “insulinesensitisers”.
Rosiglitazona, pioglitazona sunt produşii comerciali folosiţi în prezent; alte
substanţe ca ciglitazona, englitazona şi troglitazona sunt hepatotoxice. Alt
compus darglitazona.

Mecanism de acţiune

Ţinta moleculară a tiazolidindionelor o reprezintă receptorii activaţi de

proliferarea peroxizomului (PPAR = peroxizome proliferator – activated
receptor), în timp ce ţintele celulare par a fi adipocitul, miocitul, hepatocitul,
celula B pancreatică, celula endotelială. PPAR aparţin unei superfamilii de
receptori nucleari hormonali de tip steroidian, ceilalţi fiind receptorul acidului
retinoic – RXR, receptorul hormonului tiroidian, receptorul vitaminei D.
PPAR joacă rol de factor de transcripţie în modularea homeostaziei
energetice, acţiunii insulinei, metabolismelor glucidic, lipidic, controlului

30
proceselor inflamatoare. PPAR sunt activaţi de liganzi naturali (acizi graşi,
derivaţi de acizi graşi) şi de sinteză.
După activare PPAR se cuplează cu receptorul acidului retinoic – RXR iar
heterodimerul format se leagă de zone specifice genice şi se declanşează efectul
transcripţional – stimularea sau reprimarea lui la nivelul acestor gene:
-gena GLUT1 şi GLUT4 (creşte expresia),
-gena glucokinazei (creşte expresia),
-gena fosfoenolpiruvatcarboxikinazei (creşte expresia),
-gena fosfodiesterazei (scade expresia),
-gena lipoproteinlipazei (creşterea expresiei),
-gena TNF-alfa (scăderea expresiei)
-gena leptinei (scăderea expresiei),
-gena substratului receptor al insulinei,
-gena proteinei AP2 care leagă acizii graşi (creşte expresia).
Rosiglitazona şi pioglitazona sunt agonişti direcţi ai receptorilor cu o
selectivitate crescută pentru izoforma  a PPAR, în plus pioglitazona prezintă
reactivitate încrucişată (selectivitate relativă) pentru izoforma  , cu diferenţe
între cele două substanţe pe metabolismul lipidic. PPAR sunt localizaţi
preponderent la nivel hepatic, dar în cantităţi reduse şi în rinichi, cord, intestin,
musculatura scheletală. Activarea lor induce catabolismul acizilor graşi,
stimulează transportul invers al colesterolului, creşte clearance-ul lipoproteinelor
bogate în trigliceride. PPAR sunt exprimaţi în ţesutul adipos, dar şi musculatura
scheletică, ţesut osos, pancreas, sistem imunitar.
Acţiunea majoră a acestor medicamente este de diminuare a rezistenţei la
insulină prin creşterea captării glucozei şi a metabolismului în ţesutul muscular,
adipos şi hepatic. Ele restrâng gluconeogeneza hepatică şi exercită efecte
adiţionale pe metabolismul lipidic, steroidogeneza ovariană, presiunea sanguină,
sistemul fibrinolitic.
Produc o remodelare a ţesutului adipos prin redistribuirea grăsimii din
zona viscerelor spre periferie.
Sunt considerate “euglicemice” pentru că normalizează glicemia. Scad
nivelul trigliceridelor şi cresc uşor nivelele HDL şi LDL colesterolului.
Troglitazona are efect antiTNF, o acţiune de oxidare a LDL şi proprietăţi
antioxidante explicate prin prezenţa restului de -tocoferol în structura sa.
Pot reduce presiunea arterială, iar pioglitazona are şi un efect
antiproliferativ asupra musculaturii netede vasculare.
Se metabolizează prin citocrom P450 şi pot produce inducţie enzimatică.
Pioglitazona are T1/2 de 3 – 7 ore, se elimină cametaboliţi prin urină şi
scaun.Rosiglitazona are un T1/2 lung de cca 130 ore, se elimină ca metaboliţi
prin urină şi ¼ prin scaun.
Pot produce anemie moderată, edeme periferice, creştere ponderală,
modificarea testelor funcţionale hepatice. Pot reinstaura ovulaţia la femeile la
pre-menopauză.

31
 Rosiglitazona şi pioglitazona se utilizează în diabetul zaharat de tip 2.
Folosirea tiazolidindionelor a ridicat unele probleme de toxicitate şi
carcinogeneză. Datorită toxicităţii hepatice troglitazona a fost scoasă de pe piaţă.
Ketoconazolul inhibă metabolismul pioglitazonei, cu potenţarea efectului
farmacologic. Efectul contraceptivelor orale scade prin scăderea nivelurilor de
etinilestradiol/noretindron.

Inhibitori de alfa-glucozidază

Numai monozaharidele, ca glucoza şi fructoza pot fi transportate din

lumenul intestinal în sânge. Glucidele complexe, oligo- şi dizaharidele, se
transformă prin alfa-amilaza pancreatică şi alfa-glucozidazele marginii în perie a
celulelor intestinale în molecule de monozaharide înainte de absorbţia lor din
duoden şi prima porţiune a jejunului.
Acarboza, miglitolul şi recent voglibase sunt inhibitori competitivi ai alfa-
glucozidazelor intestinale (sucraza, maltaza, glucozamilaza, dextranaza,
izomaltaza – numai miglitolul) şi modulează digestia intestinală şi absorbţia
glucidelor. Au efect mai mic pe alfa-amilază (numai acarboza) şi beta-
glucozidază (numai miglitolul). Inhibă şi sucraza din sucul pancreatic, miglitolul
de 6 ori mai mult.
Inhibitorii de alfa-glucozidază scad peak-ul postprandial al glicemiei.
Ameliorează controlul glicemiei în diabetul zaharat de tip 2 sub tratament cu
antidiabetice orale sau insulină, dar scăderea hemoglobinei glicozilate este
redusă. Nu se elimină pe cale renală, ceea ce permite administrarea chiar în
condiţii de creştere a creatininei serice.
Efecte adverse: gastrointestinale (flatulenţă, diaree, dureri abdominale).
Rar, în tratament cronic acarboza poate da lezare hepatică, reducerea absorbţiei
fierului cu anemie moderată, eritem multiform alergic.

Farmacocinetică

După administrarea orală acarboza se absoarbe în procent mic,

concentraţia maximă plasmatică se atinge într-o oră. Metaboliţii formaţi prin
bacteriile şi enzimele intestinale se absorb mai lent. Numai unul din metaboliţi
este activ. Se elimină renal.
Miglitolul este absorbit din intestin prin mecanism activ. Se elimină
nemodificat prin urină şi parţial prin scaun.
Se utilizează în diabetul zaharat de tip 2 în doze de 25 – 100 mg de 3 ori pe
zi, imediat după prima înghiţitură de aliment.
Efecte adverse
-tulburări digestive: flatulenţă, meteorism, diaree care se ameliorează cu
timpul,
-creşterea transaminazelor la doze mari.

32
 Contraindicaţii
-cetoacidoză diabetică
-afecţiuni intestinale
-ciroză hepatică, insuficienţă renală,
-sarcină şi alăptare.
Interacţiuni medicamentoase
-efect uşor hipoglicemic aditiv la asocierea cu sulfamidele antidiabetice
sau insulină,
-preparatele adsorbante (cărbune) şi enzimele digestive micşorează
eficacitatea.
Agonişti beta3-adrenergici
Sunt în studiu. Cresc termogeneza şi lipoliza mediate de catecolamine,
cresc utilizarea glucozei. Se speră să se obţină o reducere a glicemiei şi a
adipozităţii.

Inhibitori de aldoreductază

Medicamentele inhibitoare ale aldoreductazei acţionează prin împiedicarea

transformării glucozei în sorbitol. In condiţii de hiperglicemie sorbitolul în exces
prin efectul său hiperosmotic contribuie la dezvoltarea complicaţiilor tisulare ale
diabetului – neuropatie, nefropatie, retinopatie diabetică. Inhibitorii de
aldoreductază pot evita sau ameliora neuropatia diabetică. Ei nu influenţează
glicemia şi nu sunt considerate printre antidiabeticele convenţionale.
Tolrestat
Derivat complex de glicină.
Se recomandă în neuropatia diabetică 200 mg înaintea micului dejun.
Eficacitatea în nefropatia şi retinopatia diabetică este în curs de evaluare.
Au fost semnalate ameţeli şi creşteri tranzitorii ale transaminazelor.
Epalrestat alt inhibitor de aldoreductază.

33
2.3 Glucagonul şi alte substanţe hiperglicemiante

Glucagonul
Este secretat de celulele alfa2 ale insulelor pancreatice. Este o polipeptidă
de formă helicoidală cu 29 aminoacizi.
Este secretat în cantităţi mari în hipoglicemie, stres, în procesul de
absorbţie al factorilor alimentari. Hiperglicemia inhibă secreţia de glucagon.
Funcţia metabolică principală constă în creşterea glicemiei prin mărirea
glicogenolizei şi gluconeogenezei în ficat. Glicogenoliza creşte şi în miocard.
Creşte disponibilul de acizi graşi şi corpi cetonici prin stimularea lipolizei şi a
cetogenezei.
Injectarea de glucagon măreşte secreţia de insulină, catecolamine,
hidrocortizon, hormoni tiroidieni, calcitonină şi hormon somatotrop.
Glucagonul stimulează miocardul - forţa contractilă şi mai puţin frecvenţa
sinusală.
Glucagonul se fixează pe receptori specifici de pe suprafaţa hepatocitelor,
adipocitelor, celulelor miocardice, cu activarea adenilatciclazei şi creşterea
AMPc i.c.
Se utilizează în hipoglicemia insulinică, mai ales la bolnavi în comă.
Glucagonul poate fi eficace pentru combaterea deprimării cardiace produse
prin doze excesive de blocante beta-adrenergice.
Hipoglicemia produsă de insulinom sau de sulfamide antidiabetice poate fi
agravată deoarece el produce stimularea secreţiei de insulină. Hipoglicemia
produsă de alcool nu este influenţată.
Se contraindică în feocromocitom, la copii cu deficit de glucozo-
6.fosfatază.
Alte hiperglicemiante
-Diazoxid diuretic tiazidic care creşte glicemia. Se indică în tumori beta-
insulare.
-Streptozocina antibiotic cu citotoxicitate electivă pentru celulele beta-
pancreatice. Se indică deasemeni în tumori beta-insulare.

34
 CONCLUZIE

Insulina ramane in continuare unul dintre mijloacele cele mai bune de

echilibrare a metabolismului intermediar perturbat in diabetul zaharat, la peste
30-40 % din totalitatea bolnavilor. In ultimul timp concluziile, atat ale
pacientilor cat si ale cercetatorilor sunt anonime in recunoasterea ca un bolnav
cu diabet zaharat corect echilibrat cu insuina, sau cand este cazut numai cu un
regim alimentar, este un om care poate duce o viata similara cu a celui care nu
are diabet zaharat, ajungand la o medie de viata similara si fara complicatii
degenerative.
Insulina este un hormon cu structura polipeptidica cu greutate moleculara
cca. 34000, este secretata de celulele beta. Exista doua tipuri principale de
preparate insulinice, hiposolubile si suspensii apoase.
Preparatele hidrosolubile contin insulina amorfa sau cristalizata, in solutie
apoasa, la pH intens acid.
Suspensile apoase conin derivati greu solbili de insulina, la pH apropiat de
neutru. Insulina influenteaza intens metabolismul glucidic. Este activa doar ca
molecula intreaga, actioneaza direct la nivel celular inclusiv pe tesuturi izolate.
In lipsa insulinei se produce hiperglicemie cu suita de fenomene datorate
acesteia, glicozurie, poliurie, polidipsie, excretie crescuta de electroliti.
Supradozarea insulinei produce hipoglicemie cu simtome. Unele preparate de
insuina, insuficient purificate sau cele cu globina sau protamina pot aduce
fenomene alergice, cu manifestari locale(edeme, eritem, dureri)sau generale
(urticarie).
La unii bolnavii (uneori pana la 95%) tratati cu insulina clasica mai ales
bovina apare insulino-rezistenta in primele 12 saptamani. Insulina bine purificata
nu este imunogena, uneori la inceputul administrarii insulinei pot aparea edeme
si tulburari de refractiecare dispar in timp.

35
 BIBLIOGRAFIE

1. Cornelia Fica, Tehnică farmaceutică pentru cadre medii, Editura

Medicală, București, 1977.

2. Ban loan, Curs de Tehnică farmaceutică, Litografia l.M.F. Cluj-Napoca,

1982.

3. Popovici Adriana si Ban Ioan, Tehnologie farmaceutică, Editura

Tipour,Târgu-Mureş, 2004.

4. Farmacopeea Română, Ediţia X-a, Editura Medicală, Bucureşti, 1993.

5. Dr. Aurel Popescu ,,Boli Metabolice”, Ed. Triunf, 2002.

6. Revista medicala ,, Cunoasterea corpului uman ,,

7. Veronica Dinu, E. Truţia, Elena Cristea Popa, Aurora Popescu, Biochimie

medicală, Ed. Medicală, Bucureşti, 1998.

8. Legea nr. 266/2008 a farmaciei, republicată, Monitorul Oficial al

României partea I nr. 448/2009, modificată prin Ordonanţa de urgenţă a
Guvemului României nr. 130/2010, Monitorul Oficial al României partea
I nr. 890/2010.

9. Sorin Leucuţa - Tehnologie farmaceutică industrială, Ed. Dacia, 2001.

10. Farmacopeea Română, editia a X-a, Supliment 2006, Ed. Medicala, 2006.

36