As. Univ. Dr.

Vladiana Turi
0726/849298
vladiana@gmail.com
SRAA
SRAA
 Sursa principala de renina=celulele juxtaglomerulare (>>aa
af. si < in aa.ef.)

 Sintetizata ca proenzima inactiva (prorenina) + clivare =>

RENINA (enzima activa -> stocata in granulele secretorii si
elib. in urma unor stimuli)

 Prorenina = sintetizata si in alte organe (glande CSR, creier,

ovar, adipozitate viscerala, vase)

 doar la nivel RENAL = enzima activa

Introducere
 IECA + Sartanii => actioneaza prin blocarea SRAA cu
efecte benefice la pacientii cu FRCV (HTA, DZ) si cu
boli cardiace (IC, BCI)

 Cand este necesar tratamentul cu acest tip de

molecula, se incepe cu doze ↓ si se ↑ PROGRESIV
pana la atingerea dozei-tinta.
 Efectele AT II
 Vase:
 VC
 Stim. eliberarea NA, ALDO, vasopresina si ET 1

 Inima:
 Efecte inotrope si cronotrope
 VC coronariana

 Glandele adrenale:
Eliberarea ALDO si Adrenalina

 Creier:
 Elib. Vasopresina
 Elib. Subst. P, LHRH si ACTH
 Stim. centrului setei
Efectele AT II
 Renal:
 VC (a. eferenta > a. aferenta)
 Contractia celulelor mezangiale
 ↑Reabs. Na in tubul proximal
 ↑Excretia K in distal
 ↓Elib. Renina

 Trombocite:
 Stim. aderarea si agregarea pachetara
Efectele AT II
 Celulele endoteliale:
 Inactivarea NO (inhiba NO-sintetaza)
 Expresia receptorului oxLDL endotelial (LOX-1)

 SNVS:
 Imbunatateste neurotransmiterea noradrenergica
periferica
 Elib. catecolamine din medulara suprarenala
Efectele AT II
 Fibrinoliza:
 Cresterea expresiei PAI-1 and 2 (plasminogen activator
inhibitor)

 Inflamatie:
 Activarea si migrarea macrofagelor
 Cresterea expresiei moleculelor de adeziune (VCAM-1,
ICAM-1, P-selectina), proteinelor chemotactice (MCP-
1) si citokinelor (IL-6)
 Efectele AT II
 Efecte trofice:
 Hipertrofia cardiomiocitelor
 ↑. migrarii cel. musculare netede vasculare, proliferarea si
hipertrofia lor
 Stim. Proto-oncogenele (fos, myc, jun) si protein-kinazele mitogen-
activate -> MAPK (ERKs, JNK)
 ↑ productia de factori de crestere (PDGF, bFGF, IGF-1, TGFb1)
 Sinteza ↑ a proteinelor matricei extracel. (fibronectina, colagenul
tip-I si III, laminina-b1 si b2) si metaloproteinazele.

 Ateroscleroza:
o Stimularea activitatii NADH/NADPH oxidazei, productiei de anion
superoxid , si peroxidarea lipidica
Clase de medicamente – inhibitori
SRAA

1. Inhibitorii ECA (IECA)

2. BRA – blocanti ai receptorilor de ATII
- Inhibitorii duali de angiotensina si neprilizina (ARNi -
sacubitril)
1. Antagonisti ai receptorilor de aldosteron
2. Inhibitori de renina
ARNi
 Creste concentratia de ANP si BNP
 Creste natriureza, diurezaz, VD
 Inhiba SNVS
 Inhiba secretia de renina
 Implicatii >> in trat. IC
Antagonistii de ALDO
 Larga utilizare – IC
 Scad mortalitatea, spitalizarile si durata spit. la
pacientii cu IC
 Pot fi asociate cu IECA (previn fenomenul “de
scapare”) – exista controverse
Inhibitori ai reninei
 Aliskirenul – rec. in trat. HTA (monoT sau T
combinata)
 NU ca I linie de tratament, ci ca alternativa
IECA
 Blocheaza sinteza de ATII
 -II- sinteza de ALDO
 Inhiba degradarea BK
Introducere
 IECA si sartanii => au comune indicatii,
contraindicatii si efecte adverse (exc. tusea =
>>frecventa in cazul IECA)

 Monitorizarea functiei renale si a K+ seric -> necesara

pentru ↓ incidentei disfunctiei renale si a hiperK in
timpul tratamentului, mai ales la initiere/↑ dozelor
Mecanism
 Activarea SRAA joaca un rol-cheie in dezvoltarea +
progresia BCV, in special a HTA, IC si a BCI.

 IECA = cel mai utilizat si studiat tip de blocant al

SRAA si efectul lor benefic se datoreaza:
 modularii neurohormonale,
 stabilizarii placii si
 efectelor antitrombotice si
 anti-proliferative.
Mecanism
 Sartanii = proprietati farmacologice similare cu IECA,
dar sunt mai bine tolerati -> tusea nu este un efect
advers atat de frecvent.

 Dezavantaj: sartanii = mai costisitori si nu au

demonstrat beneficii clinice suplimentare fata de
IECA, asa ca sunt considerate molecule alternative
pentru pacientii cu intoleranta la IECA.
Indicatii si contraindicatii
 Majoritatea sunt comune la IECA si sartani

A. Indicatii IECA/sartani:

 HTA ± diuretic/BCC
 IC sau disfunctie VS asimptomatica
 Preventie secundara a BCI
 DZ/nefropatie diabetica
INDICATII SPECIALE: inhibitorii ECA - singura clasa de
antihipertensive recomandata indiferent de profilul de risc
Indicatiile claselor de antihipertensive pe baza trialurilor clinice si a ghidurilor
terapeutice Studiile
Afectiuni clinice
Medicamente recomandate
cu risc
Diuretic ß-blocant Inhibitor Antagonist Antagonist Antagonist
crescut
ECA receptor de de calciu aldosteroni
angiotensina c

Risc crescut     ALLHAT, HOPE,

ANPB2, LIFE,
de boala CONVINCE
coronariana
ACC/ACA Heart Failure

    
Guideline, MERIT-HF,
Insuficienta COPERNICUS, CIBIS,
cardiaca SOLVD, AIRE, TRACE,
ValHEFT, RALES

  
ACC/ACA Post-MI
IM Guideline, BHAT,
SAVE, Capricorn,
EPHESUS
Diabet      NKF.ADA
Guideline,
UKDPS, ALLHAT
Afectare   NKF Guideline,
renala Captopril Trial,
cronica RENAAL, IDNT,
REIN, AASK

Preventia   PROGRESS
AVC
recurent
IECA - Recomandari

I IIa IIb III

La toti pacientii cu FE VS < 40%, si la cei cu
diabet zaharat sau boala renala cronica, pe
termen indefinit daca nu exista contraindicatii
I IIa IIb III

Pentru toate celelalte categorii de pacienti

I IIa IIb III Pacienti cu risc mai redus, cu FE VS normala,

unde factorii de risc CV sunt bine controlati si a
fost efectuata o procedura de revascularizare:
indicatie optionala
IECA - recomandari
IECA - recomandari
IECA - recomandari
Indicatii si contraindicatii
B. Contraindicatii:
 Stenoza aortica severa (SAo)
 hiperK severa
 hTA simptomatica
 HTA renovasculara (stenoza artera renala bilaterala
sau stenoza artera renala -> rinichi unic)
 Sarcina
 Angioedem
 Cresterea creatininei >50% sau >3mg/dl
Contraindicatii IECA
Precautii
 Insuficienta renala moderata (creatinina serica
<3mg/dl)
 hiperK usoara (K<5,5mEq/L)
 Hipotensiune asimptomatica
 De retinut!

 Cand este indicata blocada SRAA, IECA ar trebui

folositi ca prima linie de tratament

 Nu exista indicatii solide pentru utlizarea sartanilor ca

folosire de rutina in tratamentul de prima linie!

 Combinatia IECA+sartani este contraindicata la

majoritatea pacientilor
 Cand este indicata blocada SRAA si IECA ≠ bine
tolerati din cauza tusei seci persistente, sartanii pot si
considerati o alterantiva viabila (sartanii => evitati la
pacientii care dezvolta insuficienta renala severa sau
hiperpotasemie sau alte efecte adverse la acest tip de
tratament)

 In cazul trecerii de la IECA la sartani, este rezonabila

oprirea IECA si inceperea trat. cu sartani ziua
urmatoare cu o doza echivalenta.
 IECA - administrare
Molecula Indicatii Doza Ajustarea dozelor

Ramipril IC Doza start: 1x2,5mg/zi p.o. ClCr < 40ml/min: start

HTA 1x1.25 mg,
max 5 mg/zi

Doza tinta: 2x5mg/zi p.o.

(NB: DT=doza-tinta)

Precautie:
- la varstnici
- afectare hepatica
Ramipril
IECA
Molecula Indicatii Doza Ajustarea dozelor

Captopril IC Start: 3x6.25 mg ClCr > 50 ml/min: 75-

DT: 3x50 mg 100% DN

ClCr 10-50ml/min:
25-50%
HTA Start: 2x12.5 mg p.o.
DT: 3x25-50 mg, max 450 mg/zi ClCr <10ml/min:
12.5%

Enalapril IC Start: 2x2.5 mg p.o. ClCr 30-80ml/min:

start 5 mg/day
HTA DT: 2x10-20 mg p.o.
ClCr 10-30ml/min:
start 2.5 mg/day
 IECA
Molecula Indicatii Doza Ajustarea dozelor

Lisinopril IC Start: 1x2.5-5mg/zi oral ClCr=30-80ml/min:

DT: 1x20-35 mg/zi start 5-10 mg/day

ClCr 10-30ml/min:
start 2.5-5 mg/day
HTA Start: 1x10-20 mg
Max. 80mg/zi ClCr<10ml/min, start
2,5mg/zi
 IECA
Molecula Indicatii Doza Ajustarea dozelor

Perindopril IC Start: 1x2.5 mg oral Max: ClCr > 60ml/min: start 5

1x5mg mg/zi

ClCr 31-60ml/min: start

2.5 mg/zi
HTA Start: 1x2.5-5 mg
DT: 1x10 mg ClCr 15-30ml/min: start
2.5 mg cu alternarea
zilelor

ClCr < 15ml/min: start 2.5

mg/zi in ziua dializei
IECA
Molecula Indicatii Doza Ajustarea dozelor

Trandolapril IC Start: 1x2.5 mg oral ClCr > 60ml/min: start 5

Max: 1x5mg mg/zi

ClCr 31-60ml/min: start

HTA Start: 1x2.5-5 mg QD 2.5 mg/zi
DT: 1x10 mg
ClCr 15-30ml/min: start
2.5 mg cu alt. zilelor

ClCr < 15ml/min: start 2.5

mg/zi in ziua dializei
IECA
 Verificati functia renala, electrolitii si interactiunile
medicamentoase

 Diureticele economisitoare de K, suplimentele cu potasiu

sau substitutele de sare alimentara pot conduce la cresterea
K si a creatininei.

 AINS => potentiala afectare renala si pierdere efectului

anti=hipertensiv.

 Captoprilul = sg. care trav. BHE (dintre IECA)

IECA
 Start – doze ↓ si ↑ progresiva (dupa min. 2 sapt) pana la
atingerea dozei-tinta.

 Monitorizarea atenta a functiei renale si a K seric.

 Efecte adverse frecvente:

1. Tuse seaca
2. hTA
3. Deterioarea functiei renale
4. Hiper K
IECA - particularitati
 Perindopril
- cel mai bun raport through to peak (87-100%)
- Dupa 6 luni de trat., imbunatateste functia endoteliala
- Reduce cantitatea de colagen la nivel ventricular
 IECA
- ↓rata evenimentelor ischemice la subiecţi cu risc
(HOPE)
- CONSENSUS: supravieţuirea în IC
- GISSI-3: mortalitatea post IM
Sartanii
Molecula Indicatii Doza Ajustarea dozelor

Candesartan IC Start: 1x4-8 mg/zi oral  Exista afectare

DT: 1x32 mg /zi heptica/renala, start cu
HTA 4mg/zi
Losartan IC Start: 1x50mg/zi oral ClCr < 20ml/min: 1x25
DT: 1x150 mg/zi mg/zi
precautie  exista
afectare hepatica
HTA 1x50-100mg/zi oral
Valsartan IC start: 2x40 mg/zi oral  Afecatre hepatica
DT: 2x160 mg/zi usoara/mderata => max.
80mg/zi
HTA 1x>80-160mg/zi
Sartanii
 Verificati functia renala, electrolitii si interactiunile
medicamentoase

 Diureticele economisitoare de K, suplimentele cu

potasiu sau substitutele de sare alimentara pot
conduce la cresterea K si a creatininei.

 AINS => potentiala afectare renala si pierdere efectului

anti=hipertensiv.
Sartanii
 Start – doze ↓ si ↑ progresiva (dupa min. 2 sapt) pana
la atingerea dozei-tinta.

 Monitorizarea atenta a functiei renale si a K seric.

 Efecte adverse frecvente:

1. hTA
2. Deterioarea functiei renale
3. Hiper K
IECA+sartani
 De obicei, NU!

 Totusi, cele mai bune rezultate => trat. nefropatiei ->

aceasta combinatie => reversia partiala a proteinuriei
si efect reno-protector la pacientii cu nefropatie
diabetica si la nefropatia pediatrica cu IgA
IECA+sartani
Noutati
 Agenția Națională a Medicamentului (ANM) a anunțat măsura
de retragere de pe piață a medicamentelor care conțin substanța
activă valsartan, fabricată de producatorul Zhejiang Huahai
Pharmaceuticals din China, și afectată de prezența
impurității N-nitrozodimetilamina, a vizat numai
medicamentele care conțin această substanță.
 În România sunt în curs de retragere de pe piață (farmacii cu
circuit deschis și închis, distribuitori angro) următoarele
produse:
Retragere de pe piata - valsartan
-VALSARTAN ZENTIVA 80mg comprimate filmate
- VALSARTAN ZENTIVA 160mg comprimate filmate
- VALSARTAN TORRENT 80 mg, comprimate filmate
- VALSARTAN TORRENT 160 mg, comprimate filmate
- VALSARTAN HIDROCLOROTIAZIDA TORRENT
160mg/12,5mg, comprimate filmate
- VALSARTAN HIDROCLOROTIAZIDA TORRENT
80mg/12,5mg, comprimate filmate
Retragere de pe piata - valsartan
 Estimările preliminare efectuate de Agenția
Europeană a Medicamentului (EMA) privind
medicamentele cu valsartan în care s-a detectat
impuritatea N-nitrozodimetilamina arată un risc de
cancer de un caz la fiecare 5.000 de pacienți care
utilizează zilnic doza cea mai mare de medicament
cu valsartan (320 mg) afectat, timp de 7 ani.
Losartan – retragere de pe piata
 UPDATE - 13 Nov 2018: FDA – a emis retragerea
voluntara a losartan/HCT de K de la compania Sandoz
Inc., cu dozajul de 100 milligram/25 milligram, lotul
JB8912.

 The FDA => <1% losartan piata US.