CURS II

Tipuri cinetice
Farmacocinetica viteza cu care substana medicamentoas sufer diferite procese n organism (absorbie, distribuie, metabolizare i excreie) , dar i rspunsul farmacologic, terapeutic sau toxic pe care l d substana medicamentoas la animal sau om. Farmacocinetica este util n optimizarea modului de administrare a medicamentelor dar i determinarea biodisponibilitii lor.
excretie absorbtie S.M. excretata

S.M. ( in locul de abs)

S.M. (in org)

metabolism metaboliti

Schema proceselor din organism Aceast schem este valabil n cazul administrrii orale, imtramusculare, oftalmic, rectal, cutanat ; n cazul unei administrrii i.v. S.M. trece direct n snge fr a fi necesar absorbia.
tub digestiv perete intestinal vena porta ficat

spre locul determinarii

metabolism

metabolism

un fecale

Schema procesului de eliminare prin primul pasaj hepatic Viteza - modificarea concentraiei n unitate de timp (cinetica de ordinul I) sau modificarea consistenei n unitate de timp
1

Constanta vitezei de eliminare: kel = ku + km + kb + ku - excreia urinar km - metabolizarea kb - excreia biliar c = concentraia; Q = consistena

- dac t este foarte mic atunci Viteza de transfer a substanei medicamentoase dintr-un compartiment n altul : Ecuaia generala a cineticii : poate s creasc sau s scad n compartiment. k constanta de vitez a procesului n ordinul de reacie = 0,1,2,.. Procese cuantice de ordin 0 ; (viteza de transfer sau de reacie este de ordinul zero) n=0 viteza e constant

- constanta de integrare Valoarea lui se face din constantele iniiele t = 0 ; c = c0 c = c0 kt este linearizarea ecuaiei ce exprim cinetica de ordin 0 ; ecuaia unei drepte y = a-bx

tg = - k

k - constanta cinetic de ordin 0.

Exemplu : Se injecteaz 20 cg substan, viteza de metabolizare este de 3 cg/h. Substana se metabolizeaz sau se transfort de ctre enzime n ficat, intestin, tub renal.

Relaia Michaelis Menten km- constanta de metabolizare c >>> km => v = vmax = constant km >>> c => (ordin I)

Procese cinetice de ordinul I ( viteza de transfer sau de reacie este egal de ordinal unu, deci este direct proporional cu concentraia sau diferena de concentraii ntre compartimente) Absorbia, distribuia, metabolizarea la concentraia medicamentoas, eliminarea prin excreii, absorbia renala.

Viteza depinde de concentraia n cinetica de ordin I; se modific o dat cu modificarea concentraiei; astfel n eliminare viteza scade cu scaderea concentraiei.

lnc = - k t + ln to = ln co ln c = ln cc kt expresie lineara a cineticii de ordin I tg = - k k = constanta de ordinul I

are loc o scadere exponenial a concentraiei determinat de k ln x = 2,303 log x log c = log c0 kt / 2.303 Viteza cu care se elimin substana medicamentoas nu e constant, depinde de cantitatea ramas n organism n unitate de timp. Ex: se injecteaz 10 g substan medicamentoas; fracia cu care se elimin este de 0.6/h (60% se elimina/h din cantitatea ramas) Interval de timp (h) t=0 0-1 1-2 2-3 3-4 Cantitatea eliminat 10 x 0,6 = 6 4 x 0,6 = 2,4 1,6 x 0,6 = 0,96 0,64 x 0,6 = 0,324 Cantitatea ramas 10 10-6 = 4 4-2,4 = 1,6 1,6-0,96 = 0,64 0,64-0,324 = 0,23

Valoarea constantei de viteza este de 0.6-1 = fracia de eliminare k = 0,6 x h-1 c = c0 x e-kt

Modele farmacocinetice

Compartimentul un domeniu din organism (ficat) n care s.m. se distribuie omogen; acest compartiment este caracterizat de un volum (capacitate de primire a s.m.), s.m. difuzeaz n i din acest compartiment cu o vitez caracterizat de o constant K

Modelul farmacocinetic monocompartimentat pentru administrarea iv

D (doza i.v.)

ke

Distribuia s.m. doar n compartimentul snge

Qo

kel

Qel

kel constanta global de eliminare (parametru farmacocinetic important) kel = km + ku +. m - metabolizare; u- urina D= doza n cinetica de ordin I: ln Q = ln Q0 kel x t kel - depinde de valoarea Q (cantitatea de substan medicamentoas) n timp
5

Q = Q0 x e-k el x t Transformanta Laplace unde e reprezint baza logaritmilor naturali Pentru liniarizare: Q0 Q = Q0 Q0 x e-k el x t (se scad termenii din Q0 ) Determinarea matematic a lui kel ln c = ln c0 kel x t kel x t = ln c0 - ln c kel x t = ln (c0 / c) kel = ln (c0 / c) x 1/t Q = Q0 x e-k el x t

Determinarea grafic a lui kel

- kel = (ln c1 ln c2 ) / (t1 t2) = tg (timp-1) ( - ) pentru c t2>t1 i arat scaderea lui kel n timp kel = 0,01 h-1 3h-1 eliminare foarte rapid (practic instantanee) ___ eliminare foarte foarte lent (practic nul )

Masurarea lui kel trebuie sa fie corect, util, precis, dar greu de utilizat, n limbaj medical se folosete frecvent t

Modelul farmacocinetic multicompartimentat pentru administrarea iv

6

n acest caz are loc o distribuie ntre compartimentele snge i esuturi cu viteze diferite. Modelul linear bicompartimental se caracterizeaz prin 2 constante de vitez k 12 de la comparimentul 1 spre 2 i k21 de la compartimentul 2 spre 1.
D(doza i.v.)

S k12 T

ke

k21

Distribuia s.m. din compartimentul snge n esuturi MODELUL BICOMPARTIMENTAT

D (doza i.v.)

T2

k13 k31 k21

ke

k12 T1

Distribuia s.m. din compartimentul snge n esuturi MODELUL TRICOMPARTIMENTAT

Timpul de injumtire biologic t ln c = ln c0 kel x t ln (c0 / 2) = ln c0 - kel x t1/2 kel x t1/2 = ln c0 - ln (c0 / 2)

= timpul n care se reduce la jumatate concentraia

substanei medicamentoase n organism prin excreie sau metabolizare.

kel x t1/2 = ln (c0 x2t/c0) = ln 2 t1/2 = ln2/kel = 0,693/ kel Cu ct S.M. se elimin mai repede, kel e mare cu att t1/2 e mai mic i invers. Exist 2 faze i : absorbia, distribuia concomitent cu eliminarea doar eliminare

Se determin t1/2 din ultima faz cnd avem doar eliminare: t1/2 = 0.693/

kel mai mare - t1/2 mic t1/2 important pentru determinarea modului de calcul al administrrii dozelor unui medicament. Administrarea repetat se face la intervale egale cu t1/2 atunci cnd valoarea acestuia este convenabil. kel , t1/2 constante biologice absolute t1/2 depinde de urmtorii factori: - natura substanei medicamentoase - variaia dozei administrate - specia animal - variaia debitului urinar (dac se elimin prin secreie urinar) - vrsta - stri patologice (insuficien renal, cardiac, hepatic)
8

- variaii n legatur cu proteinele plasmatice sau tisulare - administrarea concomitent a altor medicamente

Volumul de distributie (Vd)

Vd nu reprezint volumul real n organism, este virtual, un raport, o constanta de proporionalitate ntre cantitatea de substan existent n organism i concentraia medicamentoas plasmatic la un anumit timp ; se exprim n l/kg sau n litri.

La administrarea a dou substane medicamentoase una foarte hidrofil i una foarte lipofil n snge, concentraia plasmatic a celei hidrofile va fi mai mare. La timpul t0 se cunoate canditatea de S.M. din organism pentru c este cea administrat dup ce injectm i.v. o doz i prelevm probe la diferite perioade de timp se poate calcula Vd astfel :

calulndu-se Co

Vd are valoare diferit n funcie de hidrofilia i lipofilia lor. Ex : Zaharoza 12 L ; antipirina 40 L ; amfetamina 210 L ; digoxina 500-550 L Valoarea lui Vd nu are un neles fizic. Prin compararea a dou Vd rezult distribuia unui medicament n organism. D = 1 g, Co = 25 mg/L, Vd = 1000/25 = 40 L Sau D = 0.5 g, C0 = 10 mg/L Vd = 500mg/ 10mL = 50 mL Dac substana medicamentoas se leag de proteinele plasmatice rezult o cretere a concentraiei plasmatice. Co= 100 mg/L, Vd = 1000/100 = 10 L Substanele medicamentoase acide (penicilina, sulfamide, salicilai) au un Vd mic (10-20L) Substanele medicamentoase bazice care ptrund n esuturi n cantiti mai mari, au concentraii plasmatice mai mici, deci V d este mai mare. Vd este mai mare dect volumul lichidelor organismului. Exprimare: L sau L/g

10

Cunoaterea lui Vd are importan n administrarea dozelor de atac. Doza de atac trebuie s satureze organismul astfel n snge o s apar o concentraie optim. Determinarea volumului pentru modelul cu un singur compartiment la administrare i.v. se face astfel :

V volum de distribuie D doz C(0) concentraia s.m. la timpul t = 0 Ke constanta de eliminare ASC aria de sub curb Excreia urinar a substanei medicamentoase SM. - constanta de vitez a excreiei SM n urina (Ku) - clearance-ul (Cl) Urina este un compartiment biologic din care se poate determina uor concentraia de SM eliminat. Se recolteaz urina n anumite intervale de timp. Se msoar volumul de urin eliminat, cantitatea de SM la un moment dat eliminat. Se poate obine: - viteza de excreie urinar - cantitatea cumulativ excretat

Viteza de excretie urinar:

11

Cantitile cumulative de SM excretat n urin Q = Qo e- kel t Qo Q = Qo - Qo x e kel t Qel = Qo (1- e-kel t) Ut = U(1- e-ku t) Ut catitatea de substan medicamentoas excreat la timpul t U - cantitatea total de substan medicamentoas excretat U - Ut = U - U (1- e-ku t) = U - U + U e-ku t = U e-ku t ln(U - Ut) = ln U- ku t

Se pot folosi : viteza de excreie i cantiti cumulative rezultnd astfel constanta de viteza a excreiei SM n urin. Cnd constanta de eliminare a unei SM din snge este egal cu constanta de vitez a excreiei urinare rezult c SM se elimin doar prin excreie urinar ; deci: D = U.
12

Cnd kel ku nseamn ca eliminarea SM se face i pe alte cai dect excreia urinar. Kel = ku + km Clearance = capacitatea de epurare a SM din organism n unitatea de timp prin toate cile de eliminare : urinar, metabolizare, excreie biliar. Clearance-ul total: (CL) este exprimat n mL, este un volum fictiv din care s.m. este eliminat definitiv n unitate de timp prin excreie i metabolizare.

Viteza cu care SM este introdus n organul de eliminare este egal cu produsul dintre fluxul sanguin i concentraia n sngele arterial adic egal cu Q CA Viteza de prsire a sngelui venos este egal cu Q CV Viteza de excreie Nu se elimin prin rinichi Cl = flux sanguin Raport de excreie = capacitatea unui organ de a epura o SM Clearance-ul renal - volumul de plasm epurat n urin n unitatea de timp ; apariia SM n urin din snge se face prin: - filtrare glomerular, - secreie tubular, - reabsorbie tubular. eliminare doar prin rinichi

13

Clr = viteza de excreie renal/concentraia plasmatic

Rinichi : glucuronai, sulfai : epurare mare (sulfat de Mg; kanamicina) - fenobarbital : epurare mic Clearance-ul hepatic: Clh

i ficatul metabolizeaz SM, dar n mod diferit : - hormonii sexuali - metabolizare integral - blocante - coeficientul de extracie moderat - fenitoina - coeficientul de extracie foarte mic Clearance-ul biliar are aceeai relaie : clearance-ul total Cltotal = Clorganism = Clr + Clh + Cl = kel Vd kel viteza cu care se elimin SM dintr-un volum de distribuie Cu ct Vd este mai mare cu att kel va fi mic, iar t1/2 va fi mai lung.

14