CLEARANCE-UL MEDICAMENTELOR

Definitie.
Clearance-ul este unul din cei mai importanti parametri farmacocinetici, el fiind definit in
analogie cu clearance-ul creatininic, un parametru definitoriu al functionalitatii rinichiului.
Clearance-ul unei substante endogene sau al unui medicament, este definit ca fiind volumul
de sange curatat de substanta respectiva in unitatea de timp de catre rinichi sau alt organ. In
fapt el este numeric egal cu volumul de sange in care se afla cantitatea de substanta epurata in
unitatea de timp. Deci, aproximativ vorbind, daca de exmplu cantitatea epurata intr-un minut
este de 10 μg iar concentratia sa in sange este de 0.1 μg/ml, clearance-ul va fi de

10 μg*min-1 / 0.1 μg/ml = 100 ml/minut ,

aproximativ egal cu clearance-ul normal al creatininei.

In sensul celor de mai sus, dupa modelul eliminarii creatininei, vorbim despre o eliminare
totala din organul respectiv. Putem insa sa ne gandim si la o generalizare de la un organ la un
compartiment, si la o generalizare de la “eliminare” la transfer catre alt organ sau alt
compartiment. In acest context mai general, trebuie sa distingem, in mod natural, clearance-ul
reversibil de cel ireversibil.

Proprietatile clearance-ului
Daca organul in care se face eliminarea este in particular si compartiment, concentratia
substantei ce se elimina este uniforma ( nu depinde de spatiu) in tot organul si, din definitie
rezulta direct pentru cantitatea aliminata in unitatea de timp r(t)

r(t) fiind deci rata eliminarii substantei din organ.

Daca vom considera un interval de timp [t, t + dt] , avem

de unde, prin integrare se poate obtine cantitatea totala de substanta eliminata in intervalul de
timp de la t1 la t2 :

(2)
Aici trebuie sa nu uitam ca nimic nu ne garanteaza ca rata de eliminare, concentratia si
clearance-ul sunt constante in timp. Totusi, dupa cum stim din fiziologie, daca nu ne referim
la intervale de timp prea mari, clearance-ul creatininic este o “constanta’ fiziologica. Daca se
intampla acelasi lucru si cu substanta noastra, putem scoate Cl in afara integralei si scrie:

(3)

Aceasta expresie poate fi interpretata, in cazul in care clearance-ul nu este constant in timp,
ca definitie a “clearance-ului mediu”, pe care il vom nota, pentru a fi clar ca suntem in cazul
unei valori medii , prin <Cl> . Deci

(4)

1
Daca in plus, organul nu este un compartiment, si deci concentratia nu este aceiasi in tot
organul, putem scrie aceleasi ecuatii, daca ne restrangem la un volum elementar v , in cadrul
caruia putem aproxima concentratia ca fiind constanta , cantitatea de medicament epurat intr-
un interval de timp dt va fi

Pentru a calcula cantitatea eliminata din organ intr-un interval de timp mai mare, va trebui sa
integram si in raport cu timpul si in raport cu volumul:
(5)
In practica nu vom putea niciodata sti dependenta de volum a concentratiei , drept care vom
utiliza o concentratie medie in volumul V la un moment de timp dat t, definita ca raportul
intre integrala in raport cu clearance-ul in volumul V si clearance-ul total din acel volum:

(6)

Integrala dubla va deveni in acest caz o integrala simpla

(7)
Daca Cl nu depinde de t ( ceea ce se intampla intotdeauna pentru intervale de timp nu prea
mari), el va fi egal cu

(8)

Atunci cand clearance-ul total depinde de timp, egalitatea de mai sus devine definitia
clearance-ului mediu (in timp) in volumul V , pornind de la o concentratie medie a substantei

(9)

Determinarea clearance-ului

In determinarea practica a clearance-ului se foloseste formula (3) in ipotezele mentionate, dar

se ia de regula si

(10)

Numaratorul se considera a fi egal cu cantitatea totala de medicament absorbita F* D , cu D

doza administrata si F fractia absorbita. Integrala de la numitor este obtinuta prin
extrapolarea ariei de sub datele experimentale intr-un experiment de farmacocinetica.
Verificarea constantei clearance-ului se poate face de exemplu prin mentinerea concentratiei
in sange constanta printr-o rata de perfuzie adecvata si determinarea cantitatii de substanta
eliminata

Schimband intervalele de timp, va trebui sa obtinem un raport aproximativ constant.

2
Un caz special este cel al substantelor endogene1,2. Organul care elimina substanta nu face
distinctie intre originea ei engogena sau exogena. Pe de alta parte, organul care produce
substanta, isi regleaza productia in raport cu cantitatea de substanta aflata in sange. In
momentul unui aport exogen, printr-un mecanism homeostatic, se produce si o inhibare a
productiei endogene. In concluzie expresia Q=F*D ridica in mod natural intrebari privind
metodele de evaluare pentru F .

Scalarea clearance-ului
Autoritatile europene recomanda si “normalizarea” clearance-ului prin inpartire la greutatea
corporala, recomandare care nu are neaparat un suport stiintific. In fapt clearance-ul nu este
proportional cu greutatea corporala, in studii privind corelarile interspecii fiind gasita 3 o
relatie de forma

unde a este o constanta ce depinde de substanta, W greutatea corporala iar b o constanta intre
0.69 si 0.89 .
In locul scalarii prin inpartire la greutatea corporala , care normalizare nu are o semnificatie
fenomenologica, A Rescigno4 propune ca , in definitia clearance-ului
Cl*c(t) = r(t) sa inmultim si sa inpartim cu volumul organului considerat, sa zicem spre
exemplu plasma
care se poate scrie in forma

(11)

care in membrul drept are inversul constantei de turnover al substantei.

Este drept ca nu cunostem volumul plasmei cu precizia cu care cunoastem greutatea
corporala, dar il putem estima si obtine ceva care are cat de cat un sens, lucru de preferat unei
estimari precise a ceva care nu swmnifica nimic.

Timpul de recirculare ( turnover time)

Timpul de recirculare al unui organ este definit ca timpul mediu petrecut de medicament la
trecerea prin respectivul organ.
Daca luam definitia clearance-ului , o rasturnam si multiplicam cu V obtinem

. Dar V*c(t) reprezinta cantitatea de medicament aflata in organ iar rezultatul

inpartirii ei cu viteza de eliminare , ne da timpul neceasr eliminarii totale al medicamentului
in organ sau altfel spus, timpul cat acesta a ramas in organ. Deci putem sa definim tipul de
recirculare T :
1
A Mazo , A Rescigno: Pharmacokinetics of endogenous substances: some problems and some solutions, Eur J
Drug Metab Pharmacokin, 18, 77-88 (1993)
2
A Rescigno, AK Thakur, A Marzo: On definition and use of term bioavailability, Arzneim.-Forsch,44, 1167-
1169, (1994)
3
K Krishan, ME Andersen, Interspecies Scaling in Pharmacokinetics. In New Trends in Pharmacokinetics,
edited by A Rescigno and AK Thakur (Plenum Press, New York, 1991), pp. 203-226
4
A Rescigno: Foundation of Pharmacokinetics, Kluwer Academic, New York, 2003

3
 (1)

Daca suntem in situatia in care concentratia este constanta ( dar nu neaparat uniforma) Q/r
nu va mai fi timpul necesar eliminarii medicamentului , ci timpul necesar eliminarii unei
cantitati egale cu cea aflata in organ , deci realmente timpul necesar pentru trecerea prin
organ
(2)

In cazul general concentratia nu este nici uniforma si nici constanta si putem sa ne referim
doar la timpul T petrecut de medicament intr-un volum elementar dV

Efectuand o integrala de volum obtinem

Daca inpartim volumul total al organului epurat la clearance care volumul epurat in unitatea
de timp, obtinem timpul necesar eliminarii substantei din organ

(3)

care este aceiasi definitie cu (11)

Determinarea timpului de recirculare

Daca volumul organului si clearance-ul sunt cunosculte, timpul de recirculare poate fi

calculat dupa definitie, dar aceasta se intalneste totusi rar. In unele situatii particulare timpul
de recirculare se poate masura direct. Daca de exemplu medicamentul a fost administrat in
bolus, la momentul zero, ecautia care descrie evolutia in timp a cantitatii m de medicament
in organ , este

m/T fiind rata eliminarii medicamentului din organ si r rata revenirii . Inpartind cu V,
trecem la concentratii si, daca tinem cont ca la momentul initial r=0 obtinem
(4)

Deci T poate fi determinat din portiunea initiala a curbei concentratiilor plasmatice.

Notiunea de timp de recirculare se poate extinde de la un organ la un compartiment, T fiind in

acest caz timpul necesar medicamentului pentru a trece prin compartiment.
Indiferent de compartiment si de legaturile sale, bilantul de materiale poate fi scris in forma:

unde m(t) este cantitatea de medicament in compartiment, K este fractia eliminata in

unitatea de timp iar r(t) este rata de producere a acestuia din surse externe si/sau prin
recirculare. Timpul de recirculare este inversul fractiei eliminate in unitatea de timp

4
 (5)
De exmplu daca intr-o ora se elimina 20 % , in cinci ore, in cazul in care eliminarea este
constanta cantitativ si nu ca procent, medicamentul va fi elimiminat in cinci ore. Altfel
putem gandi ca fractia eliminata este constanta in timp dar in acest caz, timpul de recirculare
ar fi infinit, indiferent de substanta considerata. Trebuie se remarcam insa ca ecuatia noastra
considera ca rata de eliminare este constanta , deci in prima ora se elimina 20 % , in a doua
ora 20 % din ceea ce a ramas, deci 16 % din cantitatea initiala si asa mai departe.
Daca amplificam in definitia lui T cu x(t) obtinem
Inca o data raportul intre cantitatea existenta si cea eliminata, deci T ar fi natural de
caracterizat drept timpul mediu necesar eliminarii medicamentului din compartiment iar K
se va defini ca rata de eliminare.

In cazul in care avem mai multe compartimente, ne putem pune problema timpului de
reciclare al “sistemului de compartimente”. De exemplu pentru doua compartimente, avand
volumele V1 si respectiv V2 si constantele de eliminare K1 , K2 , clearance-ul primului
compartiment este V1 K1 iar al celui de al doilea V1 K2 . Conform cu definitia (1) , vom avea

Daca sistemul include mai mult de doua compartimente, timpul de recirculare total al
sistemului este dat de formula

unde Ti este timpul de recirculare al compartimentului in care intra medicamentul, Tj

timpul dnecesar ca un sistem de particule sa faca un ciclu complet si r reprezinta fractia de
particule recirculate5, 6
Rata de recirculare K se defineste ca inversul timpului de recirculare

(6)

Numarul de recirculare

Numarul de recirculare este numarul de reveniri ale unei particule in sistem . Daca particula
nu se mai intoarce , el este egal cu unu.
Pentru un compartiment , daca integram ecuatia generala care descrie transferul de masa,
obtinem:

In cazul in care sistemul este deschis medicamentul este in final eliminat complet si deci
m(∞) = 0 si deci

5
A Rescigno, E Gurpide, Estimation of average time residence, recycle and interconversion of blood-borne
compounds using tracer kinetics, J Ckin Endocrinol Metab, 36, 263-76 (1973)
6
A Rescigno, H Bushe, A B Brill, M Rusckowski, T W Griffin, D Hnatowich, Pharmacokinetic Modellind of
Radiolabeled Antibody Distribution in Man, Am J Physiologic Imaging 5,141-50 (1990)

5
Observam ca expresia din membrul stang da cantitatea totala de medicament care este
eliminata din sistem iar cea din membrul drept, cantitatea intrata initial in sistem, la care se
adauga ceea ce a intrat ulterior prin recirculare. In lipsa recircularii, membrul stang este egal
cu m(0) deoarece numarul de particule care intra este egal cu cel al particulelor care pleaca.
Daca am recirculare, deoarece particulele care recircula sunt cele care au fost introduse initial
in sistem, numarul de recirculari este egal cu raportul intre numarul particulelor ce parasesc
sistemul, impartit la numarul celor introduse initial in sistem

(7)

Daca inmultim numarul de recirculari cu timpul petrecut de o particula in sistem intr-un ciclu,
obtinem timpul de permanenta al acesteia in sistem.

VOLUMUL DE DISTRIBUTIE SI FACTORUL DE DILUTIE

Volumul de distributie initial.

Consideram ca injectam rapid un medicament intravenos si , dupa cateva minute, necesare

pentru distribuirea lui in tot sangele, ii masuram concentratia. Daca am gasit concentratia c 0
si doza administrata a fost D, raportul D/c 0 reprezinta volumul sangelui sau mai precis al
intregului compartiment apos din care face parte sangele. In practica insa, acest volum difera
foarte mult de la medicament la medicament si reprezinta mai curand un parametru ce
caracetrizeaza medicamentul decat compartimentul apos. Astfel, medicamentele lipofile si in
general toate medicamentele greu solubile in apa au volume de distributie cu mult mai mari
decat valorile fiziologice ajungand chiar la sute de litri. Explicatia apare din aceea ca aceste
medicamente se distribuie foarte rapid in compartimentul lipidic si/sau se leaga in mare
proportie de proteine inainte chiar de a se amesteca complet cu sangele. Daca se intampla ca
la administrarea de mai multe doze din acelasi medicament, volumul obtinut sa fie
aproximativ constant
(1)
atunci el este efectiv un invariant si se numeste volum initial sau volum de distributie initial.
Pentru a obtine o mai buna aproximare a lui V, se face in practica o extrapolare a
concentratiei la momentul zero
(2)

6
Pacatul acestei definitii este acela ca se bazeaza pe ipoteza ca difuzia si amestecarea
medicamentului se fac foarte rapid. O determinare independenta de aceasta ipoteza, pentru
ceea ce se chaema pur si simplu volumul de distributie se poate face pornind de la
cunoasterea clearance-ului si a timpului de recirculare a medicamentului respectiv in sange
sau in alt organ:

V=T*Cl (3)
In cazul in care amestecarea este efectiv foarte rapida, cele doua valori coincid.
Daca ne vom referi la intregul organism , ar trebui ca raportul intre cantitatea totala aflata la
un moment dat in organism si concentratia din sange sa defineasca un volum pe care putem
sa-l numim volum aparent

(4)

Definitia nu este consistenta din aceea ca atat numaratorul cat si numitorul depind de timp de
o maniera complicata. Daca se intampla insa ca raportul sa aiba o limita pentru t tinzand la
infinit , vom defini in acest fel volumul la echilibru ( stare stationara) :

Facem observatia ca in general

FACTORUL DE DILUTIE
Factorul de dilutie al unui compartiment dat se defineste ca raportul intre cantitatea de
medicament aflata in organism si cantitatea de medicament in acel compartiment. Deoarece
atat cantitatea de medicament in organism cat si cea din compartiment depind de timp,
definitia este consistenta doar atunci cand se stabileste o stare stationara sau atunci cand
consideram intervalul de timp pana la infinit. In acest din urma caz definim factorul de dilutie
prin limita raportului

daca aceasta exista.

Daca inmultim relatia de definitie cu volumul compartimentului

7
se obtine o legatura intre factorul de dilutie, volumul compartimentului si volumul la starea
stationara:

Relatia are un sens si un rost in cazul administrarilor multiple, deoarece in cazul unei singure
administrari cantitatile tind la zero.

TIMPUL DE PERMANENTA

Timpul de permanenta este media timpului total petrecut de medicament in trecerile sale intr-
un compartiment dat . Deci el este egal cu produsul intre timpul de recirculare si numarul de
recirculare:

Daca la momentul t=0 au fost introduse in compartiment m0 particule iar la momentul t

Se afla m(t) particule m0 / m(t) reprezinta fractia de particule aflate in compartiment la
momentu t iar este timpul estimat de permanenta a tuturor particulelor in
compartiment.
Timpul mediu petrecut de toate particulele in compartiment va fi dat de integrala

TIMPUL DE REZIDENTA
Timpul de rezidenta R este timpul petrecut de un medicament administrat intr-un organ , in
trecerile sale printr-un alt organ. Daca m(0) este numarul de particule administrate in primul
organ la momentul t=0 si m2(t) numarul de particule aflate la momentul t in al doilea organ,
m0 / m2(t) reprezinta fractia de particule aflate in al doilea organ la momentu t . Similar ca
mai sus este timpul petrecut in al doilea organ in intervalul de timp t, t+dt , de
catre particulele intrate in primul organ

media timpului respectiv.

YIELD

Yield se defineste ca fractia de particule administrate intr-un organ ce ajunge intr-un al

doilea organ. Cat priveste traducerea termenului in limba romana, facem cateva observatii
asupra originii si evolutiei termenului in limba engleza. Se considera 7 ca originea
cuvantului ar fi termnenul preistoric germanic gelthan a plati, care a dus in germana la
gelten – a plati si geld – bani. Initial cuvantul a avut acelasi sens in engleza pentru ca, in
secolul XIII el sa se contamineze cu termenul francez rendre, surrendre transformat in
surrender care in forma refelxiva s-ar traduce cu a se preda, si a ajunge la multiplele sensuri
de azi: a produce, recolta, a ceda, produs national etc. De remarcat in mod deosebit
sensurile termenului in diverse domenii stiintifice: incovoiere, indoire ( despre o barna, o
bara) , a se rupe ( despre un gel ) in urma unui stres de forfecare etc.

7
J Ayto , Dictionary of word origins, Arcade Publ., NewYork, 1990

8
TIMPUL DE IESIRE
Timpul de iesire dintr-un organ, notat cu Ω , se defineste ca timpul de la intrarea in
organism pana la iesirea din organ. Observam ca timpul de recirculare si timpul de
permanenta se refera la perioade de timp petrecute de medicament in organ in timpul uneia
sau mai multe treceri prin acesta, timpul de iesire include si timpul petrecut in organism
inaninte de intrarea in organ , plus timpul petrecut in afara organului intre diferite treceri prin
acesta. Deci avem in general

Timpul de recirculare < Timpul de permanenta < Timpul de iesire

Cand nu avem recirculare prin organ si deci numarul de recirculare este 1 , avem

Timpul de recirculare < Timpul de permanenta

Iar cand masurarea concentratiei se face in chiar organul in care se face administrarea

Timpul de permanenta < Timpul de iesire

Cantitativ, timpul de iesire s-a putea calcula prin formula

Cand rata de recirculare este constanta se poate face simplicarea si timpul de iesire se poate
calcula ca raportul intre momentul de ordinul unu si momentul de ordinul zero al
concentratiei, deci ca momentul “relativ’ de ordinul 1:

Atunci cand ne referim la un compartiment, deoarece se poate simplifica cu volumul, in

definitia timpului de iesire, se poate inlocui direct masa m cu concentratia – c.

Raportul definit in acest fel se numeste in literatura “ timpul de rezidenta mediu in circulatia
sistemica” dar aceasta este adevarat numai atunci cand medicamentul este distribuit uniform.
Independent de aceasta ipoteza, raportul ar trebui definit ca “varsta medicamentului “ in
organ.
De exemplu, ceea ce masuram noi in sange se poate foarte bine sa fie, in functie de metoda de
extractie, concentratia aparenta in grupul de compartimente ( “pool”) ser, proteine, eritrocite.
In general, daca ne referim la doua compartimente i si j , putem calcula

In fapt, timpul real de iesire din grupul de compartimente va depinde de doua constante de
turnover referitoare la cele doua compartimente si care in general nu sunt egale intre ele:

9
TIMPUL DE TRANSFER

Sa presupunem ca medicamentul intra in compartimentul j numai din compartimentul I ( deci

I este singurul precursor pentru j ). In acest caz definim timpul de transfer de la I la j Tij :

Putem defini deci timpul de transfer de la I la j ca timpul trecut de la iesirea din I pana la
iesirea din compartimentul j.

10