Cap. 2.

Determinarea parametrilor farmacocinetici

Cap. 2. Determinarea parametrilor farmacocinetici

2.1. Cazul administrarii intravenoase (i.v.), in bolus – model

farmacocinetic monocompartimental

Doza D
Vd
C ke
la t = 0

2.1.1. Determinarea concentratiei initiale C0 si a constantei de

eliminare ke

Variatia concentratiei in timp este descrisa de functia

C (t )  C0e ket (1)

unde:
 C0 - concentratia plasmatica a substantei active la momentul t = 0
[mg/L]
 ke – constanta de eliminare (exprimata de obicei in ore -1)
 t – timp (ore)

Prin logaritmarea expresiei (1) se obtine:

ln C  ln C0  ket

53
 Cap. 2. Determinarea parametrilor farmacocinetici

Reprezentarea grafica a lui ln C in functie de timp va fi o dreapta cu

panta ke si ordonata la origine ln C0 .

C lnC

C0 lnC0

C0/2

t/2 t t

Determinarea constantei de eliminare se poate face prin determinarea

pantei dreptei ce trece prin doua puncte experimentale date (t1, C1) si (t2, C2).

ln C1  ln C0  ket1  ln C1  ln C2
  ke 
ln C2  ln C1  ket2  t2  t1

2.1.2. Determinarea timpului de injumatatire

Timpul de injumatatire t1/ 2 este intervalul de timp in care concentratia
substantei active ajunge la jumatate fata de concentratia initiala.
C1
Considerand C2  si
2
C1
C1 ln C
ln 1
ln C1  ln C2 C2 2  ln 2  t  ln 2
t1/2  t2  t1  ke   
t2  t1 t2  t1
1/2
t1/2 t1/2 ke

54
 Cap. 2. Determinarea parametrilor farmacocinetici

Exemplu

Se administreaza unui subiect uman 1 mg digoxina, i.v. (in bolus).

Determinand radioimunologic concentratia digoxinei in sange, intr-un
interval de 2 ore se obtin urmatoarele date experimentale:

t(min) C(ng/ml)
1 19
5 16.8
15 12.5
60 3.4
120 0.54

Pentru a verifica faptul ca farmacocinetca urmeaza un model

monocompartimental, calculam lnC si reprezentam valorile logaritmate in
functie de timp.

t(min) C(ng/ml) lnC

1 19 2.9
5 16.8 2.8
15 12.5 2.5
60 3.4 1.2
120 0.54 -0.6

Se obtine graficul din figura alaturata, punctele aparand a fi pe o

dreapta.

55
 Cap. 2. Determinarea parametrilor farmacocinetici

Dependenta logaritmului concentratiei de timp

3
2.5
2
1.5
ln c

1
0.5
0
-0.5 0 20 40 60 80 100 120 140
-1
timp (minute)

Farmacocinetica digoxinei urmeaza un model tricompartimental, ea

repartizandu-se in sange, lipide si muschiul cardiac. Dat fiind ca distributia
digoxinei in compartimentul lipidic si in muschiul cardiac este o distributie
lenta, in primele doua ore modelul aplicabil poate fi aproximat ca
monocompartimental. In aceasta ipoteza, incercam sa determinam
concentratia initiala C0, constanta de eliminare ke si timpul de injumatatire
t1/2

Punctele se inscriu cu adevarat pe o dreapta. Pentru a afla lnC0

prelungim dreapta pana intersecteaza axa Oy. Se obtine lnC03 si deci

C0  e3  20 ng/ml.
Deci concentratia initiala este foarte mare daca tinem cont ca pragul
de eficacitate al digoxinei este cam 1 ng/ml iar peste 3 ng/ml apar efecte

56
 Cap. 2. Determinarea parametrilor farmacocinetici

adverse (greata, varsaturi si aritmie). Acest lucru nu se intampla in cazul

nostru deoarece concentratia digoxinei scade in interval de circa o ora sub
pragul de toxicitate.
Pentru determinarea timpului de injumatatire, trebuie sa determinam
intai panta dreptei, care este egala cu constanta de elimnare - ke .
Se aleg punctele care sunt cele mai apropiate de dreapta. In cazul
nostru toate sunt destul de apropiate.
Sa luam de exemplu punctele de la 15 min si 120 min
c 120   c 15 0.6  2.5
ke    0.027 min 1
120  15 115
(panta apare cu minus deoarece concentratia scade in timp)
ln 2 0.693
t1    25.7 min
2 ke 0.027

2.2. Modelul compartimental cu administrare extravasculara (oral,

rectal, percutan, etc)
In acest caz vorbim de doua constante si corespunzator de doi timpi
de injumatatire : de absorbtie si de eliminare. In aceste cazuri concentratia in
sange va fi data de formula
c0 ka
c(t )  (e ket  e kat )
k a  ke
reprezentarea grafica duce la o curba de tip absorbtie – eliminare ca in figura
alaturata

57
 Cap. 2. Determinarea parametrilor farmacocinetici

t c(t) lnC C1 (t) ln(-C1)

1 5.1 -5.64 1.73
5 7.7 -1.91 0.65
15 7.0 1.9 -0.08 -2.56
30 4.5 1.5 0.00
60 1.8 0.6 0.00
120 0.3 -1.2 0.00
c(t) c(t)

10.0
8.0
6.0
4.0
2.0
0.0
0 50 100 150

Dupa un timp absorbtia se termina si ramane numai eliminarea. Ca

urmare, pe coada , apare o singura exponentiala e ket . Logaritmand toate
datele, se observa ca pe “coada” se obtine o dreapta.

t lnC
30 1.5
60 0.6
120 -1.2

58
 Cap. 2. Determinarea parametrilor farmacocinetici

lnC - t

2.0

1.0

0.0
0 50 100 150
-1.0

-2.0

c 120   c  30  1.2  1.5

ke    0.030 min 1 
120  30 90
ln 2 0.693
t1    23.1min
2 ke 0.030

Determinarea tmax
In cazul functiei

C (t ) 
ka C0
k a  ke

e  ke t  e  k a t 
se calculeaza timpul concentratiei maxime tmax. Acesta reprezinta timpul
pentru care se anuleaza derivate.
dC
0
dt
dC kC
 
 a 0 ke e ketmax  ka e katmax  0  ke e ketmax  ka e katmax
dt ka  ke
ke k ln ke  ln ka
 e a e  max  ln e   ke  ka  tmax
k k t
 tmax 
ka ka ke  k a

59
 Cap. 2. Determinarea parametrilor farmacocinetici

2.3. Determinarea ariei de sub curba (ASC) prin metoda trapezelor

Metoda aproximeaza aria intr-n interval de timp prin aria trapezului

cu baza mare c(ti), baza mica c(ti+1) , baza mare c(ti) iar inaltimea ti-ti+1
Sumand aceste arii

ASC0   c(t )dt 
n
 Ci  Ci 1  ti  ti 1 
0
i 0 2

se obtine aria de sub curba pentru un interval (0, T)

Aria totala , ASC0 se obtine summand ASC0 si aria extrapolata

ASC 

ASC0  ASC0  ASC 

60
 Cap. 2. Determinarea parametrilor farmacocinetici


( ASC    C (t )dt )


Deci, ASC0  

 Ci  Ci 1  ti  ti 1    C (t )dt
i 0 2 

c( )
Se poate arata ca  C (t )dt  ke

Exemplu
Revenim la exemplul cu nivelele plasmatice ale digoxinei dar de data
aceasta dupa administrare orala a unei tablete de 0.25 mg

t c(t)
1 5.1
5 7.7
15 7.0
30 4.5
60 1.8
120 0.3

ASC0 - 1 min =
 c  0  c 1   1  0    0  5.1  1  0  2.55
2 2

ASC1 - 5 min =
 c 1  c  5   5  1   5.1  7.7    4  25.6
2 2

ASC5 - 15 min =
 c  5  c 15   15  5   7.7  7.0  10  73.5
2 2

61
 Cap. 2. Determinarea parametrilor farmacocinetici

si, mai departe

ASC0 - 5 min =ASC0 - 1 min +ASC1 - 5 min =2.55+10.2=12.75

ASC0 - 15 min =ASC0 - 1 min +ASC1 - 5 min +ASC5 - 15 min =2.55+10.2+73.5=86.25

Exercitiu:
Verificati mai departe calculul ariilor partiale si a celor cumulate

t c(t) AUC partial AUCcum 0 - tau

0 0 0 0 0
1 5.1 2.55 2.55 0-1
5 7.7 25.6 28.15 0 - 5 min
15 7 73.5 101.65 0 - 15 min
30 4.5 86.25 187.9 0 - 30 min
60 1.8 94.5 282.4 0 - 60 min
120 0.3 63 345.4 0 - 120 min

Aria extrapolata
Pentru calculul ariei extrapolate avem nevoie de constanta de
eliminare pe coada
Selectam punctele de pe coada pentru a determina constanta de
eliminare finala
Reprezentarea grafica ne arata ca logaritmul concentratiei pe coada
depind liniar de timp

62
 Cap. 2. Determinarea parametrilor farmacocinetici

t c(t) lnc lnc final

1 5.1 1.6
5 7.7 2.0
15 7 1.9
30 4.5 1.5
60 1.8 0.6
120 0.3 -1.2

3.0
2.5 lnc
2.0
lnc final
1.5
1.0
0.5
0.0
0 50 100 150
-0.5
-1.0
-1.5

Calculam constanta de eliminare

c 120   c  30  1.2  1.5
ke    0.030 min 1
120  30 90
c( ) 0.3
deci AUC     10
ke 0.03
si, mai departe

ASC0  ASC0  ASC   345.4  10  355.4

63
 Cap. 2. Determinarea parametrilor farmacocinetici

2.4. Calculul valorilor de echilibru ale concentratiei dupa

administrari repetate intr-un model monocompartimental, in cazul
administrarii i.v.
Se considera ca se administreaza i.v. o cantitate D dintr-o substanta
activa. Concentratia substantei active la momentul initial este
D
C0  la t  0 (Vd = volumul de distributie)
Vd
Concentratia substantei active la un moment t este:
C (t )  C0e ket
Se noteaza cu  intervalul dintre doua administrari. Inainte de a doua
administrare, in organism se ajunge la o concentratie minima a substantei
active: C (  )  C0e ke . Imediat dupa a doua administrare (aceeasi cantitate D
din substanta activa), concentratia substantei active devine:
C (  )  C0  C0e ke  C0 (1  e ke )

La momentul n , concentratiile substantei active inainte si dupa

administrare sunt:
1  e nke
C (n  )  C0 (1  e ke  ...  e ( n 1) ke )e ket  C0e ket
1  e ke
1  e ( n1) ke
C (n  )  C0  C (n  )  C0 (1  e ke  ...  e nke )e  ket  C0
1  e ke
Pentru n   (in cazul unui numar foarte mare de administrari)
e nke  
In aceste conditii, expresiile concentratiilor minima si maxima sunt:

64
 Cap. 2. Determinarea parametrilor farmacocinetici

k 
 e e
C  C0 (1)
min k 
1 e e

  C0
Cmax (2)
k 
1 e e

Daca se considera ca a doua administrare se face cand concentratia

substantei active este o fractie q din concentratia initiala C0 C ( )  qC0 si

cum C ( )  C0e ke , rezulta ca e ke  q .

Concentratia maxima atinsa in sange la echilibru va fi:
 C0 C
Cmax   ke
 0 .
1 e 1 q
Daca de exemplu a doua administrare se face atunci cand concentratia
a scazut la jumatate , q=1/2 si
 C0 C C0
Cmax   ke
 0   2C0
1 e 1  q 1  1/ 2

65
 Cap. 2. Determinarea parametrilor farmacocinetici

Daca administrarea se face cand concentratia a scazut la un sfert,

vom avea
 C0 C C0 3
Cmax   ke
 0   C0
1 e 1  q 1  1/ 4 4
Pentru a afla dupa cate administrari se atinge cu aproximatie starea de
echilibru, se calculeaza raportul intre concentratia maxima dupa n
administrari si concentratia maxima dupa un numar foarte mare de
1  q n 1
C0
n
Cmax 1 q
administrari (  ): 
  1  q n 1
Cmax C0
1 q
Dupa trei administrari de exemplu, daca q=1/4
n
Cmax
 1  q n1  1  1/ 4   0.996  99.6%
4

Cmax
Deci in practica concentratiile de echilibru se obtin foarte rapid.

66